Die vorliegende Erfindung betrifft ein stereoselektives Verfahren zur Herstellung von Budesonid, einem Glucocorticoid mit entzündungshemmender Wirkung, in Form des 22R-Epimers, welches pharmakologisch wirksamer ist als das entsprechende 22S-Epimer.

Aufgrund der Gegenwart eines Acetalkohlenstoffatoms in der C22-Position existiert Budesonid, d. i. [16&agr;,17-Butylidendioxy-11&bgr;,21-dihydroxy-1,4-pregnadien-3,20-dion] in Form eines Epimers in der C22-Position. Das 22R-Epimer von Budesonid, welches manchmal als Epimer B bezeichnet wird, ist aus pharmakologischer Sicht die wirksamste Form.

Daher wurden fortwährende Anstrengungen unternommen, ein stereoselektives Verfahren zur Herstellung des 22R-Epimers wie auch Trennungsverfahren zur Isolierung von hochreinem 22R-Budesonid aus Mischungen zu entwickeln, die aus nichtstereoselektiven Verfahren erhalten wurden und sowohl das 22R- wie auch das 22S-Epimer enthalten.

EP 569 369 beschreibt ein Verfahren zur Herstellung von 22R-Budesonid ausgehend von 11&bgr;,16&agr;,17&agr;,21-Tetrahydroxy-1,4-pregnadien-3,2-dion-21-acetat durch Behandlung mit Butyraldehyd in 70–80%iger wässriger HF, gefolgt von einer Hydrolyse des Acetats zu Budesonid.

EP-A-164 636 beschreibt die Herstellung von Budesonid und von strukturell korrelierten 16,17-Pregnanacetalen in Form von Mischungen, in welchen das R-Epimer überwiegt, durch Transketalisierung der entsprechenden 16&agr;,17&agr;-Acetonide (oder 16,17-Diole) von 16&agr;-Hydroxyprednisolon mit Butyraldehyd in wässriger HF oder HCl in Konzentration von nicht mehr als 90%.

Die Verwendung der hochkorrosiven HF erfordert eine spezielle Ausrüstung, was höhere Verfahrenskosten mit sich bringt; darüber hinaus führt sie zu ernsthaften Umweltproblemen in Bezug auf die Entsorgung, insbesondere wenn HF in sehr hohen Konzentrationen verwendet wird, wie in den Verfahren, die in EP 569 369 und EP-A-164 636 beschrieben werden.

Wie sich aus den Beispielen von EP-A-164 636 schließen lässt, werden stets Mischungen der beiden Epimere erhalten, in welchen das R-Epimer niemals 90% übersteigt. Wenn in Gegenwart von wässriger HCl gearbeitet wird, verbessert sich die Ausbeute nicht und das erhaltene Produkt ist weniger rein.

EP-A-262 108 beschreibt ein Verfahren zur Herstellung einer Epimerenmischung von 11&bgr;-Hydroxy-16,17-acetalen von Pregnanderivaten durch Reaktion der entsprechenden 16,17-Diole oder 16,17-Acetonide mit Carbonylverbindungen in Gegenwart saurer Katalysatoren, vorzugsweise Perchlorsäure, in einem Kohlenwasserstofflösungsmittel, z. B. Isooctan, oder einem halogenierten Kohlenwasserstofflösungsmittel, wie Chloroform oder Methylenchlorid.

EP-A-262 108 beschreibt auch ein Verfahren zur Herstellung von vorwiegend dem 22R-Epimer: die Reaktion wird in Gegenwart großer Mengen (etwa dem 20fachen an Gewicht bezogen auf die organischen Verbindungen) eines granulierten Materials (z. B. Sand oder einem keramischen Material) in feinen Partikeln ausgeführt. Jedenfalls wird die Reaktion in Gegenwart eines der vorgenannten Lösungsmittel ausgeführt, deren Verwendung aufgrund ihrer Toxizität zu vermeiden ist.

GB 1 429 922 beschreibt die Synthese von Budesonid und seinen strukturellen Analoga durch Behandlung der entsprechenden 16&agr;,17&agr;-Diole von 11&bgr;,21-Dihydroxy-1,4-pregnadien-3,20-dionen mit Aldehyden in Dioxan in Gegenwart von Perchlorsäure. Dieses Verfahren ergibt Mischungen aus Epimeren in der C22-Position: ihre Trennung ist schwer ausführbar und kann nur durch Techniken wie Gelfiltration, wie in USP 3 928 326 oder in GB 1 428 416 beschrieben, erhalten werden, welche nur schwer auf einen größeren Maßstab gebracht werden können.

EP-A-508 900 beschreibt die Transketalisierung und Dehalogenierung von 9&agr;-Halodesonid-11&bgr;-formyloxy-Verbindungen.

Daher besteht noch immer Bedarf an einem stereoselektiven Verfahren zur Herstellung des 22R-Epimers von Budesonid, welches keine zeitaufwändigen und teuren Reinigungsverfahren erfordert und frei von den Nachteilen der Verfahren nach dem Stand der Technik ist.

Der Anmelder war überraschenderweise erfolgreich beim Erhalt des 22R-Epimers von Budesonid mit einer Reinheit von mehr als 90% durch Transketalisierung eines bestimmten Substrats, dem Desonid-Derivat mit der im Folgenden abgebildeten Formel (II) mit Butyraldehyd in Gegenwart einer wässrigen Halogenwasserstoffsäure, ausgewählt aus HBr und HI. Gegebenenfalls kann das Reaktionsprodukt durch eine oder mehrere Rekristallisationsverfahren weiter an gewünschtem 22R-Epimer angereichert werden.

Der Anmelder hat darüber hinaus unerwarteterweise gefunden, dass das Verhältnis zwischen den Epimeren in der C22-Position im Wesentlichen unverändert bleibt, wenn das vorgenannte Reaktionsprodukt einer Dehalogenierung unterzogen wird, um das endgültige Budesonid mit der unten gezeigten Formel (I) zu ergeben.

Daher ist ein stereoselektives Verfahren zur Herstellung von Budesonid in Form seines 22R-Epimers mit einer Reinheit von mehr als 90% ein Gegenstand der vorliegenden Erfindung, wobei genanntes Verfahren die folgenden Schritte umfasst:

• a) stereoselektive Transketalisierung des Desonid-Derivats mit der Formel (II)
  wobei Y ausgewählt wird aus Br und I, durch Reaktion mit Butyraldehyd in einer wässrigen Halogenwasserstoffsäure, ausgewählt aus HBr und HI, um die Verbindung mit der Formel (III) zu ergeben
  wobei Y die oben genannte Bedeutung hat;
• b) Behandlung von 9&agr;-Brombudesonid oder 9&agr;-Iodbudesonid der Formel (III) aus Schritt a) mit einem dehalogenierend wirkenden Mittel, um Budesonid mit der Formel (I) zu ergeben.

Merkmale und Vorteile des erfindungsgemäßen Verfahrens werden im Detail in der folgenden Beschreibung näher ausgeführt.

Das vorliegende Verfahren ermöglicht den Erhalt von Budesonid mit einem R/S-Epimerverhältnis an der C22-Position von mehr als 90 : 10.

Insbesondere hat der Anmelder gefunden, dass unter Transketalisierungsverhältnissen in wässriger HBr oder HI gemäß der vorliegenden Erfindung Budesonid mit einem R/S-Verhältnis von mehr als 90 : 10 im Allgemeinen in einem Zeitraum von weniger als 10 Stunden gebildet wird.

Verglichen mit der Transketalisierung in wässriger HF nach dem Stand der Technik, ist die erfindungsgemäße Reaktion in wässriger HBr oder HI überraschend vorteilhaft, da sie hochreines 22R-Budesonid in hohen Ausbeuten ergibt und, dank der geringeren Auswirkung auf die Umwelt und des höheren Lösungsvermögens von wässriger HBr, eine größere Zuverlässigkeit und Sicherheit des Verfahrens im industriellen Maßstab sichert. Der Stand der Technik vermutete demgegenüber ein vermindertes Leistungsvermögen der Halogenwasserstoffsäure von HF zu Säuren mit höheren Molekulargewichten.

Gemäß einer Ausführungsform der vorliegenden Erfindung wird in Schritt a) als Transketalisierungssubstrat ein Halohydrin mit der Formel (II) verwendet, in welchem Y ausgewählt wird aus Br und I, welches leicht aus kommerziellen Produkten hergestellt werden kann, um die entsprechenden Verbindungen mit der Formel (III) zu erhalten, 9&agr;-Brombudesonid oder 9&agr;-Iodbudesonid, welche einer Dehalogenierung in Schritt b) unterzogen werden, um Budesonid mit der Formel (I) zu ergeben.

Gemäß einer bevorzugten Ausführungsform der vorliegenden Erfindung besteht das Transketalisierungssubstrat aus der Verbindung mit der Formel (II), in welcher Y Br ist, d. i. 9&agr;-Bromdesonid.

Schritt a) wird ausgeführt, indem das Substrat mit der Formel (II) mit Butyraldehyd in einem Molverhältnis von vorzugsweise zwischen 1 : 1 und 1 : 5, und mehr bevorzugt zwischen 1 : 3 und 1 : 4, ausgedrückt als Mol an Aldehyd bezogen auf die Mole an Substrat mit der Formel (II), zur Reaktion gebracht wird.

Genannter Schritt a) wird in Gegenwart einer wässrigen Halogenwasserstoffsäure, ausgewählt aus HBr und HI, in einer Konzentration zwischen 20 Gew.-% und 70 Gew.-% ausgeführt. Vorzugsweise wird wässrige HBr in einer Konzentration von ungefähr 48% bis 62%, typischerweise von etwa 48%, oder wässrige HI in einer Konzentration von ungefähr 47% bis 67%, typischerweise von etwa 55% bis 57% verwendet, was Produkten entspricht, die kommerziell erhältlich sind.

Die Transketalisierungsreaktion aus Schritt a) wird vorzugsweise bei einer Temperatur zwischen 10°C und 20°C, mehr bevorzugt bei 20°C ausgeführt.

Genannte Reaktion wird unter Verwendung von 1 bis 20 Volumenteilen wässriger HBr oder HI pro Gewichtsteil Substrat mit der Formel (II) ausgeführt.

Gemäß einer typischen Ausführungsform der vorliegenden Erfindung wird die Transketalisierung ausschließlich in wässriger Halogenwasserstoffsäure als Reaktionslösungsmittel ausgeführt; jedenfalls können gegebenenfalls auch andere gut mit Wasser mischbare organische Lösungsmittel zugegeben werden.

Schritt a) ergibt 9&agr;-Brombudesonid oder 9&agr;-Iodbudesonid mit der Formel (III) mit einem R/S-Verhältnis der Epimere an C22-Position von etwa 90 : 10, mit Reaktionszeiten kürzer als 10 Stunden, vorzugsweise von etwa 5 Stunden.

Das Produkt mit der Formel (III) wird typischerweise von der Reaktionsmischung durch Fällung in Wasser isoliert, das auf eine Temperatur zwischen 0°C und 5°C vorgekühlt wurde, in einer Menge vongleich 10 Volumenteilen bezogen auf das Volumen der Reaktionsmischung.

Im Hinblick auf eine Anreicherung des Produktes aus Schritt a) an gewünschtem 22R-Epimer, kann das Produkt durch eine oder mehrere Kristallisationsschritte aus einem geeigneten Lösungsmittel oder aus Lösungsmittelmischung gereinigt werden.

Das vorzugsweise bei der Kristallisation der Verbindung mit der Formel (III) verwendete Lösungsmittel wird ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Wasser, Methylalkohol, Methylenchlorid, Tetrahydrofuran, Diisopropylether und Mischungen davon.

Die Temperatur, bei welcher das zu reinigende Produkt erneut gelöst wird, beträgt vorzugsweise zwischen 20°C und 40°C.

Gemäß einer bevorzugten Ausführungsform der vorliegenden Erfindung wird das Produkt aus Schritt a) durch Kristallisation aus Methylalkohol/Wasser bei einer Temperatur zwischen 20°C und 40°C gereinigt.

Das gegebenenfalls durch Kristallisation gereinigte Produkt aus Schritt a) wird dann in Schritt b) einer Dehalogenierung unterzogen, um das entsprechende Produkt mit der Formel (I) zu ergeben.

Das Verhältnis der C22-Budesonidepimere, welches bei der Transketalisierung in Schritt a) in wässriger HBr oder HI erreicht wurde, wird unerwarteterweise bei der Dehalogenierung in Schritt b) zumindest erhalten oder sogar noch um etwa 1% zugunsten des 22R-Epimers verbessert.

Die Dehalogenierungsreaktion in Schritt b) wird typischerweise bei einer Temperatur von 50°C bis 70°C ausgeführt.

Das Dehalogenierungsmittel ist typischerweise ein Organozinnhydrid wie Tributylzinnhydrid, welches typischerweise in Gegenwart eines Radikalstarters, z. B. &agr;,&agr;'-Azoisobuttersäurenitril oder Benzoylperoxid, im Allgemeinen in einem etherischen Lösungsmittel, z. B. Isopropylether, Ethylether, Tetrahydrofuran, oder in Ethylacetat, Acetonitril oder in einem aromatischen Lösungsmittel, z. B. Toluol, oder in einem aprotischen polaren Lösungsmittel, z. B. Dimethylformamid, durchgeführt.

Gemäß einer bevorzugten Ausführungsform der vorliegenden Erfindung wird in Schritt b) Tributylzinnhydrid in Gegenwart von &agr;,&agr;'-Azoisobuttersäurenitril verwendet, das Lösungsmittel ist Tetrahydrofuran und die Temperatur liegt zwischen 50°C und 70°C.

Die Stereochemie des Intermediats mit der Formel (III) und des Endproduktes mit der Formel (I) wie auch der Produkte, die gegebenenfalls durch die Reinigungsbehandlung erhalten wurden, wurde mittels HPLC-Analyse in einer geeigneten Säule ermittelt.

Die folgenden Beispiele sind zur Erläuterung der vorliegenden Erfindung aufgeführt und nicht zu deren Einschränkung.

a) Transketalisierung: 9&agr;-Bromdesonid (27 g) wurde unter Rühren bei einer Temperatur von 10°C zu einer Mischung bestehend aus 48%iger wässriger Bromwasserstoffsäure (270 ml) und Butyraldehyd (21,6 ml) gegeben. Die Reaktion wurde 6 Stunden lang fortgeführt. Die Reaktionsmasse wurde in auf 5°C vorgekühltes Wasser (2.700 ml) gegossen, um eine Suspension zu ergeben, aus welcher ein Feststoff mittels Filtration abgetrennt wurde.

Reinigung: Der Feststoff wurde bei 40°C in Diisopropylether zerkleinert (270 ml). Das zerkleinerte Produkt wurde in Methanol (400 ml) bei 40°C gelöst und erneut durch Zugabe von Wasser (400 ml) ausgefällt. Dieser Vorgang wurde zweimal wiederholt. Der Feststoff wurde anschließend in einer Mischung aus Ethylacetat (50 ml) und Tetrahydrofuran (150 ml) gelöst, welches vorher über Aktivkohle (2 g) entfärbt wurde. Die resultierende Lösung wurde im Vakuum auf ein Volumen von 40 ml eingeengt. Der Feststoff wurde mittels Zugabe von Diisopropylether (200 ml) gefällt; anschließend wurde er abfiltriert und im Vakuum bei 40°C getrocknet.

16,5 g 9&agr;-Brombudesonid (Ausbeute 59%) mit einem R/S-Verhältnis von 95 : 5 wurde erhalten.

a) Transketalisierung: 9&agr;-Bromdesonid (30 g) wurde unter Rühren bei einer Temperatur von 20°C zu einer Mischung bestehend aus 48%iger wässriger Bromwasserstoffsäure (300 ml) und Butyraldehyd (24 ml) gegeben. Die Reaktion wurde 4 Stunden lang fortgeführt. Die Reaktionsmasse wurde in auf 5°C vorgekühltes Wasser (3.000 ml) gegossen, um eine Suspension zu ergeben, aus welcher ein Feststoff mittels Filtration abgetrennt wurde.

Reinigung: Der Feststoff wurde in Tetrahydrofuran gelöst (150 ml) bei 40°C, im Vakuum eingeengt, um ein Öl zu erhalten, zu welchem Diisopropylether (150 ml) gegeben wurden. Durch Filtration wurde ein Produkt erhalten, welches dann erneut bei 40°C in Methanol (550 ml) gelöst und durch Zugabe von Wasser (550 ml) erneut ausgefällt wurde. Filtration und Trocknen im Vakuum bei 40°C ergaben 19 g 9&agr;-Brombudesonid (Ausbeute = 62%) mit einem R/S-Verhältnis von 97 : 3.

a) Transketalisierung: 9&agr;-Bromdesonid (53 g) wurde unter Rühren bei einer Temperatur von 20°C zu 48%iger wässriger Bromwasserstoffsäure (530 ml) gegeben. Anschließend wurde Butyraldehyd (42,4 ml) tropfenweise zugegeben. Die Mischung wurde 2,5 Stunden lang zur Reaktion gebracht. Die Reaktionsmasse wurde in auf 5°C vorgekühltes Wasser (4.000 ml) gegossen, um eine Suspension zu ergeben, aus welcher ein Feststoff mittels Filtration abgetrennt wurde.

Reinigung: Der Feststoff wurde in Methylenchlorid (500 ml) bei 40°C gelöst und mittels Zugabe von Wasser bei Raumtemperatur erneut ausgefällt, gefolgt von einem Einengen im Vakuum auf ein kleines Volumen und Zugabe von Diisopropylether (500 ml). Der Feststoff wurde mittels Filtration abgetrennt und bei 40°C in einer Mischung aus Methylenchlorid (600 ml) und Methanol (15 ml) erneut gelöst. Nach dem Einengen der Mischung unter Vakuum auf ein kleines Volumen wurde Diisopropylether (380 ml) zugegeben. Der so erhaltene Feststoff wurde abfiltriert und unter Vakuum bei 40°C getrocknet, um 32,4 g 9&agr;-Brombudesonid (Ausbeute = 59%) mit einem R/S-Epimerverhältnis von 97 : 3 zu ergeben.

b) Debromierung: 9&agr;-Brombudesonid (32,4 g), hergestellt wie in Beispiel 3 beschrieben, wurde in Tetrahydrofuran (324 ml) gelöst. Anschließend wurden Tributylzinnhydrid (17,8 ml) und &agr;,&agr;'-Azoisobuttersäurenitril (0,32 g) zugegeben und die Reaktionsmischung wurde 16 Stunden lang unter Rückfluss erhitzt. Nachdem das 9&agr;-Brombudesonid vollständig verschwunden war, wie mittels HPLC nachgewiesen, wurde die Mischung im Vakuum eingeengt, mit Diisopropylether (250 ml) verdünnt, auf 10°C abgekühlt und filtriert. Das feste Produkt wurde mit Diisopropylether gewaschen und schließlich an der Luft getrocknet.

24 g Budesonid (Ausbeute = 88%) mit einem R/S-Epimerverhältnis von 98 : 2 wurde erhalten.