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Dokumentenidentifikation DE69823739T2 28.04.2005
EP-Veröffentlichungsnummer 0000882451
Titel Glycin zur Vorbeugung oder Behandlung von Transplantatabstossungen
Anmelder Novartis Nutrition AG, Bern, CH
Erfinder Schneider, Heinz, 1792 Cordast, CH;
Cook, Nigel Scott, 4207 Bretzwil, CH
Vertreter Zumstein & Klingseisen, 80331 München
DE-Aktenzeichen 69823739
Vertragsstaaten AT, BE, CH, CY, DE, DK, ES, FI, FR, GB, GR, IE, IT, LI, LU, MC, NL, PT, SE
Sprache des Dokument EN
EP-Anmeldetag 03.06.1998
EP-Aktenzeichen 981100720
EP-Offenlegungsdatum 09.12.1998
EP date of grant 12.05.2004
Veröffentlichungstag im Patentblatt 28.04.2005
IPC-Hauptklasse A61K 31/198
IPC-Nebenklasse A61K 38/05   A61P 37/06   

Beschreibung[de]

Die vorliegende Erfindung betrifft eine neue Verwendung von Glycin einzeln oder in Kombination mit anderen therapeutischen Mitteln.

Es ist bekannt, ein Arzneimittel oder eine Nährmittelformulierung, umfassend Glycin, Alanin oder Serin als einen Wirkbestandteil, zum Minimieren oder Verhindern der metabolischen Wirkungen eines breiten Bereichs von Erkrankungszuständen oder Bedingungen, die durch erhöhte Tumornekrosefaktor(TNF)spiegel induziert werden, zu verwenden. WO 96/25861 offenbart die Verwendung von Glycin zum Senken von erhöhtem TNF-Spiegel, das heißt Spiegel von TNF über den Spiegel hinaus, der physiologische Homöostase und lokale Entzündung vermittelt.

WO 98/04256 offenbart, dass Glycin für die prophylaktische und/oder therapeutische Behandlung von Nierenfehlfunktion, die durch Cyclosporine oder Ascomycine induziert wird, geeignet ist.

Es wurde nun gefunden, dass Glycin angezeigt ist, um chronische Transplantatwiederabstoßung zu verhindern oder zu behandeln. Somit stellt die Erfindung bereit:

  • 1.1 Ein Verfahren zur Prävention oder Behandlung von Erscheinungsformen von chronischer Wiederabstoßung bei einem Rezipienten von Organ- oder Gewebstransplantat, beispielsweise Herz-, Lungen-, kombinierten Herz-Lungen-, Trachea-, Leber-, Darm-, Nieren- oder Pankreastransplantaten, umfassend den Schritt der Verabreichung einer therapeutisch wirksamen Menge von Glycin in freier Form oder in pharmazeutisch verträglicher Salzform an den Rezipienten.

Chronische Wiederabstoßung wird als ein Mehrfaktorenvorgang aufgefasst, bei dem nicht nur die Immunreaktion gegen das Transplantat, sondern auch die Reaktion der Blutgefäßwand in dem transplantierten Organ auf die Schädigung, eine Rolle spielt. Die Variante der chronischen Wiederabstoßung mit der schlechtesten Prognose ist eine arterioskleroseartige Veränderung, auch genannt Transplantatvaskulopathie-Transplantatgefäßerkrankung. Diese vaskuläre Läsion ist durch Wanderung und Proliferation von Glattmuskelzellen charakterisiert. Sie scheint auch durch wiederholte endotheliale Schädigung, induziert unter anderem durch Wirtsantikörper- oder Antigenantikörper-Komplexe, durch intimale Proliferation und Verdickung, Glattmuskelzellhypertrophiereparatur und schließlich schrittweise luminale Obliteration fortzuschreiten. Auch sogenannte nicht immunologische Faktoren, wie Hypertension, Hyperlipidämie, Hypercholesterolämie und so weiter, spielen eine Rolle.

Somit stellt die Erfindung weiterhin bereit:

  • 1.2 Ein Verfahren zur Prävention oder Behandlung von Vaskulopathie-Transplantatgefäßerkrankung bei einem Rezipienten von Organ- oder Gewebstransplantat.

In einer Reihe von weiteren speziellen oder alternativen Ausführungsformen stellt die vorliegende Erfindung auch bereit:

  • 2.1 Verwendung von Glycin in freier Form oder in pharmazeutisch verträglicher Salzform in Kombination mit einem Immunosuppressant oder immunomodulierenden Mittel oder einem Gemisch davon in einem wie nachstehend unter 1.1 oder 1.2 definierten Verfahren;
  • 2.2 Verwendung von Glycin in freier Form oder in pharmazeutisch verträglicher Salzform bei der Herstellung eines Arzneimittels oder einer Nährmittelformulierung für eine kombinierte Verwendung mit einem Immunosuppressant oder immunomodulierenden Mittel oder Gemisch davon bei einem wie nachstehend unter 1.1 oder 1.2 definierten Verfahren;
  • 3.1 ein Verfahren zur Prävention oder Behandlung von Vaskulopathie-Transplantatgefäßerkrankung in einem Rezipienten von Organ oder Gewebstransplantat, beispielsweise Herz-, Lungen-, kombinierten Herz-Lungen-, Trachea-, Leber-, Darm-, Nieren- oder pankreatischen Transplantaten, umfassend den Schritt des Verabreichens von Glycin in freier Form oder in pharmazeutisch verträglicher Salzform und eines Immunosuppressants oder immunomodulierenden Mittels oder eines Gemischs davon in einer therapeutisch wirksamen Menge an den Rezipienten;
  • 3.2 ein Verfahren zur Prävention oder Behandlung von Erscheinungsformen von chronischer Wiederabstoßung bei einem Rezipienten von Organ- oder Gewebstransplantat, beispielsweise Herz-, Lungen-, kombinierten Herz-Lungen-, Trachea-, Leber-, Darm-, Nieren- oder pankreatischen Transplantaten, umfassend den Schritt des Verabreichens von Glycin in freier Form oder in pharmazeutisch verträglicher Salzform und eines Immunosuppressants oder immunomodulierenden Mittels oder eines Gemischs davon in einer therapeutisch wirksamen Menge an den Rezipienten;
  • 4.1 Verwendung eines Kits oder einer Packung in einem beliebigen wie vorstehend definierten Verfahren, wobei das Kit oder die Packung eine pharmazeutische Zusammensetzung oder Nährmittelformulierung, umfassend Glycin in freier Form oder in pharmazeutisch verträglicher Salzform und eine pharmazeutische Zusammensetzung, umfassend ein Immunosuppressant oder immunomodulierendes Mittel, zusammen mit den Anwendungsanweisungen, einschließt.

Gemäß einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung ist Glycin, gegebenenfalls in Kombination mit einem Immunosuppressant oder immunomodulierenden Mittel zur Prävention oder Behandlung von Erscheinungsformen von chronischer Wiederabstoßung angezeigt.

Gemäß der Erfindung wird Glycin zweckmäßigerweise in der L-Konfiguration in freier Aminosäureform, in Form von Glycinvorstufen, insbesondere Alanin oder Serin, gleichfalls in freier Aminosäureform, in pharmazeutisch verträglicher Salzform der Aminosäuren oder in Form von Gemischen der Aminosäuren und/oder pharmazeutisch verträglichen Salzen davon angewendet. Glycin wird vorzugsweise in freier Aminosäureform, in pharmazeutisch verträglicher Salzform oder in Form eines Gemisches von Glycin in freier Aminosäureform mit Glycin in pharmazeutisch verträglicher Salzform verwendet, besonders bevorzugt ist Glycin in freier Aminosäureform. Glycin kann auch erfindungsgemäß in Form eines Dipeptids verwendet werden. Geeignete Salze schließen beispielsweise Mineral- oder organische Säuresalze des Aminosäurerests und Alkali- oder organische Salze des Carbonsäurerests ein.

Tägliche Dosierungen von Glycin, die beim Behandeln oder Verhindern von Erkrankungen und erfindungsgemäßen Zuständen erforderlich sind, werden in Abhängigkeit von beispielsweise dem Wirt, der Verabreichungsart, der Schwere des zu behandelnden Zustands und dem gegebenenfalls verwendeten (gleichzeitig, getrennt oder in Folge) Immunosuppressant oder immunomodulierenden Mittel variieren. Eine bevorzugte tägliche Dosierung von Glycin ist 1 bis 80 g, vorzugsweise 1 bis 60 g, besonders bevorzugt 15 bis 30 g. Es kann auch an den Patienten in einer Menge verabreicht werden, sodass seine Konzentration in dem Plasma des Patienten auf zwischen 0,5 bis 2,0 mM, vorzugsweise 1,0 bis 2,0 mM, erhöht wird, obwohl Konzentrationen höher als dieses angewendet werden können.

Geeignete Beispiele von Immunosuppressant oder immunomodulierenden Mitteln schließen beispielsweise Cyclosporine, Rapamycine oder Ascomycine oder deren immunosuprressive Analoga, beispielsweise Cyclosporin A, Cyclosporin G, FK-506, Rapamycin, 40-O-(2-Hydroxy)ethyl-rapamycin, Corticosteroide, Cyclophosphamid, Azathioprin, Methotrexat, Brequinar, Leflunomid, Mizoribin, Mycophenolsäure, Mycophenolatmofetil; 15-Deoxyspergualin, immunosuppressive Antikörper, beispielsweise monoclonale Antikörper für Leukozytrezeptoren, beispielsweise MHC, CD2, CD3, CD4, CD7, CD25, CD28, B7, CD45 oder CD58 oder deren Liganden; oder andere immunomodulierende Verbindungen, e. e. CTLA4lg, ein.

Wenn Glycin in Verbindung mit anderen immunosuppressiven oder immunomodulierenden Therapeutika verabreicht wird, das heißt nacheinander, getrennt oder gleichzeitig, beispielsweise wie hierin vorstehend ausgewiesen, wird die Dosierung des gleichzeitig verabreichten Immunosuppressants oder immunomodulierenden Mittels natürlich in Abhängigkeit von der Art des gleichzeitig angewendeten Arzneistoffs, beispielsweise ob es ein Cyclosporin oder ein immunosuppressiver Antikörper ist, von dem speziell angewendeten Arzneistoff, von dem zu behandelnden Zustand und so weiter variieren. Gemäß der Erfindung kann Glycin auch in Verbindung mit einer Kombination von Immunosuppressant/immunomodulierenden Mitteln, beispielsweise Cyclosporin A/Stereoiden/Azathioprin oder Mycophenolatmofetil, verabreicht werden.

Glycin kann an den Patienten enteral oder parenteral verabreicht werden. Der enterale Verabreichungsweg ist bevorzugt; insbesondere sind enterale Verabreichungswege oral und/oder Schlauchzuführung, wie nasale Zuführung, besonders orale Zuführung denkbar. Das Arzneimittel oder die Nährmittelformulierung wird herkömmlicherweise in Form einer wässrigen Flüssigkeit verabreicht. Das Arzneimittel oder die Nährmittelformulierung ist in einer für eine enterale Verabreichung geeigneten Form folglich vorzugsweise wässrig oder in Pulverform, wobei das Pulver geeigneterweise vor der Verwendung zu Wasser gegeben wird. Zur Verwendung bei der Schlauchzuführung wird die zuzugebende Wassermenge unter anderem von den Flüssigkeitserfordernissen und dem Zustand beim Patienten abhängen. Für eine akute Behandlung ist natürlich der parenterale Applikationsweg bevorzugt.

Wenn Glycin in Form eines Arzneimittels verabreicht wird, kann es zusammen mit pharmazeutisch verträglichen Verdünnungsmitteln oder Trägern, beispielsweise zur oralen oder parenteralen Verabreichung, verwendet werden.

Wenn Glycin in Form einer Nährmittelformulierung verabreicht wird, kann es in Kombination mit einer oder mehreren der nachstehenden Komponenten verwendet werden: Omega-3-polyungesättigten Fettsäuren, L-Arginin oder L-Ornithin, einer Nukleobasenquelle, beispielsweise einer Formulierung, wie in US Seriennummer 08/690476 offenbart.

Glycin kann auch in Form einer Nährmittelformulierung verabreicht werden, die einen Mahlzeitersatz darstellt, beispielsweise einen kompletten Mahlzeitersatz oder vorzugsweise eine Nahrungsergänzung, die über einen langen Zeitraum verabreicht werden kann. Gemäß der Erfindung kann Mahlzeitersatz zusätzlich zu Glycin eine Quelle für Kohlenhydrate, Lipidfett (Fettquelle), Protein (Stickstoffquelle) und gegebenenfalls weitere Nährmittelkomponenten, wie Vitaminen, Mineralien, Spurenelementen und/oder Fasern (vorzugsweise lösliche Fasern) umfassen, beispielsweise ein Mahlzeitersatz, wie offenbart in US Seriennummer 08/690476. Vorzugsweise umfassen Nahrungsergänzungen zur chronischen Verabreichung zusätzlich zu Glycin eine Quelle von Kohlenhydraten und weiteren Nährmittelkomponenten, wie Vitaminen, Mineralien, Spurenelementen und Geschmacksmitteln und gegebenenfalls Arginin.

Die Arzneimittel, Nahrungen und Formulierungen der Erfindung können in einer an sich bekannten Weise, beispielsweise durch Verabreichen der Bestandteile, erhalten werden.

Die Anwendung von Glycin beim Behandeln oder Verhindern von Krankheiten und Zuständen, wie hierin vorstehend ausgewiesen, kann in in-vitro- und in Tierversuchen gezeigt werden, beispielsweise mit den in den Beispielen beschriebenen Verfahren.

Die erfindungsgemäßen Nährmittelformulierungen werden weiterhin durch die Beispiele erläutert. Beispiel 1: Nährmittelformulierungen

MM (Mineralmischung)
Bestandteile g/100 g Maltodextrine 34,40 K-Citrat/Phosphat 34,60 Magnesiumdicitrat 8,20 Calciumchlorid 8,00 Natriumcitrat/chlorid 9,00 Zitronensäure 3,50 Cholintartrat 2,30
VM (Vitamingemisch) Bestandteile g/100 g Maltodextrine 43,44 Natriumascorbat 35,00 Vitamin E-Ac. 50% 16,00 Niacinamid 1,55 Vitamin A-Acetat 1,20 Ca-D-Panthothenat 0,98 Vitamin K1 1% 0,71 Vitamin B12 0,1% 0,30 Vitamin D3 0,28 Vitamin B6 0,20 Vitamin B1 0,17 Vitamin B2 0,15 Folsäure 0,02 Biotin 0,01
SM (Spurenelementemischung) Bestandteile g/100 g Maltodextrine 47,79 Molybdänhefe 18,00 Chromhefe 9,20 Zinksulfat 7,00 Selenhefe 7,00 Eisen(II)sulfat 6,92 Kupfer(II)gluconat 2,24 Mangan(II)sulfat 1,12 Natriumfluorid 0,70 Kaliumjodid 0,03
Zusammensetzung I, die Glycin umfasst Bestandteile g/100 g Wasser 77,40 Maltodextrine 12,28 Na/Ca-Kaseinate 4,60 Glycin 3,00 Lipide: Palmöl 2,33 Sonnenblumenöl 0,26 Emulgator Nathin E 0,13 100,00
Zusammensetzung II, die Glycin umfasst Bestandteile g/100 g Wasser 77,40 Maltodextrine 10,10 Na/Ca-Kaseinate 4,60 Glycin 3,00 Mineralmischung 2,00 Spurenelementemischung 0,05 Vitaminmischung 0,10 &bgr;-Karotin 0,03 Lipide: Palmöl 2,33 Sonnenblumenöl 0,26 Emulgator Nathin E 0,13 100,00
Zusammensetzung III, die Glycin (in Pulverform) umfasst Bestandteile g/100 g Zucker 59,163 Glycin 33,333 Natriumcitrat/chlorid 3,333 Zitronensäure 2,889 Kaliumchlorid 0,444 Frisches Aroma 0,307 Maltodextrine 0,296 Vitamin C 0,129 Magnesiumcarbonat 0,053 Calciumphosphat 0,033 Vitamin E-Ac. 50% 2,000 100,000
Zusammensetzung I, die Glycin und Arginin umfasst Bestandteile g/100 g Wasser 77,40 Maltodextrine 8,93 Na/Ca-Kaseinate 4,60 Glycin 3,00 Arginin 1,17 Mineralmischung 2,00 Spurenelementemischung 0,05 Vitaminmischung 0,10 &bgr;-Karotin 0,03 Lipide: Palmöl 2,36 Sonnenblumenöl 0,23 Emulgator Nathin E 0,13 100,00
Zusammensetzung II, die Glycin und Arginin umfasst Bestandteile g/100 g Zucker 59,937 Glycin 25,000 Arginin 15,833 Natriumcitrat/chlorid 2,499 Zitronensäure 1,667 Kaliumchlorid 0,333 Frisches Aroma 0,333 Maltodextrine 0,221 Vitamin C 0,097 Magnesiumcarbonat 4,000 Calciumphosphat 2,500 Vitamin E-Ac. 50% 1,500 100,000
Zusammensetzung, die Glycin und Fischöl (&ohgr;-3-Fettsäuren) umfasst Bestandteile g/100 g Wasser 77,40 Maltodextrine 10,10 Na/Ca-Kaseinate 4,60 Glycin 3,00 Mineralmischung 2,00 Spurenelementemischung 0,05 Vitaminmischung 0,10 &bgr;-Karotin 0,03 Lipide: Palmöl 1,32 Sonnenblumenöl 0,23 Emulgator Nathin E 0,13 Fischöl EPAX 3000 TG 1,04 100,00

Beispiel 2: Die Wirkung von Nahrungs-Glycin auf chronische Wiederabstoßung bei einem Rattenaorta-Transplantatmodell

Orthotope Aortatransplantation zwischen F-344 Ratten (Donor) und Lewisratten (Rezipient) wird über geringe Histokompatibilitätsbarrieren ausgeführt. Die Rezipienten werden mit Kontrollfutter oder Glycin enthaltendem Futter (5% Gewicht/Gewicht) für 3 Tage vor der Transplantation gefüttert. Die Ratten werden bei den gleichen Futterarten bis zur Opferung 6 oder 8 Wochen nach Transplantation gehalten. Die Transplantate werden entfernt und ein Teil wird gefroren oder in Formalin zur Bewertung fixiert. Eine Fläche von vier Bereichen des Querschnitts der Aorta (Lumen, Intima, Media und Adventitia) werden für jedes Allotransplantat bestimmt. Die Querschnitte von Aortaallotransplantaten, Intimaproliferation (Verdicken), Medianekrose (Verdünnen) und Infiltration der Adventitia (perivaskuläre Entzündung) werden in allen Transplantaten, ungeachtet der Ernährung beobachtet. Diese Merkmale sind typisch für chronische Wiederabstoßung in dem Aortatransplantatmodell, das mit Transplantatarteriosklerose bei menschlichen Transplantaten vergleichbar ist. Aortaallotransplantate aus Glycin gefütterten Rezipienten haben eine verminderte Nekrose (bei Allotransplantaten von Ratten, die mit Kontrollnahrung gefüttert wurden, wird das mediale Gebiet signifikant auf 1,5 ± 0,3 × 105 &mgr;m2, p < 0,05 vermindert, im Gegensatz zu medialen Bereichen von Allotransplantaten von mit Glycin gefütterten Ratten 3,5 ± 0,2 × 105 &mgr;m2, p < 0,05 oder medialen Bereichen von nicht transplantierten abdominalen Aortas von Fisher-344 Ratten 3,3 ± 0,3 × 105 &mgr;m2, p < 0,05) und eine verminderte perivaskuläre Entzündung (verminderte Anzahl an infiltrierten Leukozyten in Allotransplantatadventita: 202 ± 18 gegen 140 ± 13, p < 0,05). Das Nahrungsglycin erhöht die luminale Fläche der transplantierten Aorta signifikant auf 5,9 ± 0,7 gegen 3,6 ± 0,2 × 105 &mgr;m2, p < 0,05 im Vergleich mit einer nicht tranplantierten Aorta.

Außerdem verminderte Nahrungsglycin signifikant das Verhältnis von intimaler zu medialer Fläche in der transplantierten Aorta auf 0,45 ± 0,15 gegenüber 1,75 ± 0,4, p < 0,05 der Kontrollnahrung aufnehmenden Rezipienten.


Anspruch[de]
  1. Verwendung von Glycin, Glycindipeptid, Alanin, Serin und/oder einem Gemisch davon bei der Herstellung eines Arzneimittels oder einer Nährmittelformulierung zur Prävention oder Behandlung der Erscheinungsformen von chronischer Wiederabstoßung bei einem Rezipienten von Organ- oder Gewebstransplantat.
  2. Verwendung von Glycin, Glycindipeptid, Alanin, Serin und/oder einem Gemisch davon bei der Herstellung eines Arzneimittels oder einer Nährmittelformulierung zur Prävention oder Behandlung einer Vaskulopathietransplantatgefäßerkrankung bei einem Rezipienten eines Organ- oder Gewebstransplantats.
  3. Verwendung nach einem beliebigen der Ansprüche 1 bis 2, wobei das Arzneimittel oder die Nährmittelformulierung, umfassend Glycin, Glycindipeptid, Alanin, Serin und/oder ein Gemisch davon, zur gleichzeitigen, getrennten oder aufeinander folgenden Verabreichung mit einem Immunosuppressant oder einem immunomodulierenden Mittel oder einem Gemisch davon angezeigt ist.
  4. Verwendung nach einem beliebigen der Ansprüche 1 bis 3, wobei das Arzneimittel oder die Nährmittelformulierung, umfassend Glycin, Glycindipeptid, Alanin, Serin und/oder ein Gemisch davon, zusammen mit einer pharmazeutischen Zusammensetzung, umfassend ein Immunosuppressant oder immunomodulierendes Mittel, in Form eines Kits oder einer Packung bereitgestellt wird.
  5. Verwendung nach Anspruch 3 oder 4, wobei das Immunosuppressant oder immunomodulierende Mittel aus der Gruppe bestehend aus Cyclosporinen, Rapamycinen, Ascomycinen, Corticosteroiden, Cyclophosphamid, Azathioprin, Methotrexat, Brequinar, Leflunomid, Mizoribin, Mycophenolsäure, Mycophenolatmofetil, 15-Deoxyspergualin, immunosuppressiven Antikörpern, Liganden davon und CTLA4lg, ausgewählt ist.
  6. Verwendung nach Anspruch 5, wobei das Immunosuppressant oder immunomodulierende Mittel aus der Gruppe bestehend aus Cyclosporin A, Cyclosporin G, FK-506, Rapamycin, 40-O-(2-Hydroxy)ethyl-rapamycin, Corticosteroiden, Azathioprin, Mycophenolsäure und Mycophenolatmofetil, ausgewählt ist.
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