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Dokumentenidentifikation DE202004018533U1 12.05.2005
Titel Synergistische Arginin-Kombination
Anmelder Rubenack, Donald S., Bellingham, Wash., US
Vertreter Weickmann & Weickmann, 81679 München
DE-Aktenzeichen 202004018533
Date of advertisement in the Patentblatt (Patent Gazette) 12.05.2005
Registration date 07.04.2005
Application date from patent application 30.11.2004
IPC-Hauptklasse A61K 31/198
IPC-Nebenklasse A61P 9/00   A61K 33/06   A61K 31/495   

Beschreibung[de]

Die Erfindung betrifft die Verwendung einer Kombination aus Arginin und Folsäure oder einer Kombination aus Arginin, Folsäure und Magnesium oder jeweils deren physiologisch verträglichen Salzen zur Herstellung eines Mittels und zur Prophylaxe oder/und Therapie von erhöhtem arteriellen Blutdruck, allgemeiner Arteriosklerose, Spannungskopfschmerz, Dysstress, nachlassender geistiger Leistungsfähigkeit, insbesondere von Konzentrationsschwäche, sowie zur Senkung des kardiovaskulären Risikos.

Insbesondere ist das erfindungsgemäß hergestellte Mittel ein Arzneimittel, ein diätetisches Lebensmittel, eine ergänzende bilanzierte Diät, ein Nahrungsergänzungsmittel oder ein funktionelles Nahrungsmittel.

Herz-Kreislauferkrankungen gehören zu den häufigsten Krankheits- und Todesursachen.

Bluthochdruck schädigt sowohl das Herz als auch die Gefäße. Die Folgen des Bluthochdrucks sind z.B. Angina pectoris, Herzinfarkt, andere Durchblutungsstörungen, Nierenschäden und Schlaganfall. Der Bluthochdruck und andere kardiovaskuläre Krankheiten stellen die präventive und kurative Medizin vor zunehmend größere Probleme, da die Möglichkeiten der Intervention einerseits unzureichend wahrgenommen werden und andererseits auf Grund der Risiken der synthetischen Blutdrucksenker begrenzt sind. Präventive Anwendungen von synthetischen Blutdruckmitteln scheiden auf Grund des Nebenwirkungsrisikos bislang weitgehend aus. Die Anwendung von synthetischen Blutdrucksenkern ist darüber hinaus derzeit weltweit bei vielen Präparaten mit hohen Behandlungskosten verbunden. Nach der Definition der European Society of Hypertension aus dem Jahre 2003 liegt ein optimaler systolischer /diastolischer Blutdruck vor bei Werten unter 120/80 mmHg, ein normaler Blutdruck im Bereich 120–129/80–84 mmHg, ein hochnormaler Blutdruck im Bereich 130-139/85-89 mmHg, ein milder Hochdruck im Bereich 140–159/90–99 mmHg, ein moderater Hochdruck im Bereich 160–179/100–109 mmHg und ein schwerer Hochdruck bei Werten über 180/110 mmHg vor (ESH. J.Hypertens. 2003; 21: 1011– 1053). Der Bluthochdruck ist ein zentraler kardiovaskulärer Risikofaktor, der bei Vorliegen weiterer Risikofaktoren (wie Rauchen, Dislipoproteinämie, Diabetes) bereits dann ein hohes kardiovaskuläres Gesamtrisiko bedingen kann, wenn sich die Blutdruckwerte noch im hochnormalen oder milden Bereich befinden (Eur. Soc. Hypertension, J.Hypertens. 2003; 21: 1011– 1053). Aus diesem Grunde ist es erforderlich, auch den gering erhöhten Blutdruck zu bekämpfen. Es gilt diesen Risikofaktor durch gut verträgliche, nebenwirkungsarme Stoffe, idealerweise als Diätbestandteil, zu reduzieren oder auszuschalten. Das primäre Ziel aller gegen Bluthochdruck gerichteten Maßnahmen ist eine bestmögliche Reduktion des Langzeitrisikos der kardiovaskulären Morbidität und Sterblichkeit. Wahrscheinlich reduziert die Blutdrucksenkung auch das Risiko einer Demenz.

Der Typ-2-Diabetes ist die häufigste Form des Diabetes mellitus. Bei Diabetikern treten endotheliale Dysfunktion und atherosklerotische Gefäßveranderungen in Form von Mikro- und Makroangiopathien besonders früh auf und verlaufen beschleunigt. Bei Typ-2-Diabetes sind die ADMA-Konzentrationen erhöht (Lin et al.. Circulation 2002; 106: 987–992). Daher gilt es beim Typ-2-Diabetes in besonderem Maße, kardiovaskuläre Risikofaktoren durch gut verträgliche, nebenwirkungsarme Stoffe, idealerweise als Diätbestandteil, zu reduzieren oder auszuschalten.

Aufgabe der vorliegenden Erfindung ist, bilanzierte Diäten, Nahrungsergänzungsmittel, funktionelle Nahrungsmittel oder Arzneistoffe bereitzustellen, die im Vergleich zu herkömmlichen Blutdrucksenkern und Arteriosklerosemitteln ebenso wirksam sind, jedoch mit drastisch weniger Nebenwirkungen behaftet sind und somit, in Abhängigkeit vom Schweregrad der Erkrankung, allein oder in Ergänzung zu herkömmlichen Mitteln im Rahmen der komplexen Maßnahmen bei kardiovaskulären Erkrankungen auch über lange Zeit gefahrlos verwendet werden können.

Aufgabe der vorliegenden Erfindung ist ferner, wirtschaftlichere Formen der Behandlung des Bluthochdrucks und der allgemeinen Arteriosklerose bereitzustellen als sie gegenwärtig verfügbar sind.

Diese Aufgaben werden erfindungsgemäß durch die Bereitstellung einer Zusammensetzung, umfassend eine Kombination aus Arginin, Folsäure oder eine Kombination aus Arginin, Folsäure und Magnesium, wobei jeder Bestandteil jeweils unabhängig als physiologisch annehmbares Salz davon vorliegen kann, gelöst. Unter "Magnesium" ist im Rahmen der vorliegenden Erfindung stets eine physiologisch verträgliche Magnesiumverbindung zu verstehen. Gegebenenfalls kann die Zusammensetzung einen pharmazeutsich annehmbaren Träger oder/und ein pharmazeutisch annehmbares Hilfsmittel umfassen. Insbesondere betrifft die vorliegende Erfindung die Verwendung einer Kombination aus Arginin und Folsäure oder einer Kombination aus Arginin, Folsäure und Magnesium, wobei jeder Bestandteil jeweils unabhängig als physiologisch annehmbares Salz vorliegen kann, zur Herstellung eines Mittels zur Prophylaxe oder/und Therapie von erhöhtem arteriellem Blutdruck, allgemeiner Arteriosklerose, Spannungskopfschmerz, Dysstress, nachlassender geistiger Leistungsfähigkeit, insbesondere von Konzentrationsschwäche oder/und zur Senkung des kardiovaskulären Risikos. Bevorzugt sind Kombinationen aus Arginin und Folsäure oder einer Kombination aus Arginin, Folsäure und Magnesium, die außerdem die Vitamine B6 und B12 enthalten. Das erfindungsgemäße Mittel kann für bilanzierte Diäten, Nahrungsergänzungsmittel, funktionelle Nahrungsmittel oder als Arzneimittel eingesetzt werden.

Es ist bekannt, dass die Aminosäure L-Arginin die Synthese von Stickstoffmonoxid stimuliert, welches eine Verbesserung der Funktion des Gefäßendothels, zur Gefäßrelaxation und zu einer Verbesserung der arteriellen Durchblutung zur Folge hat. Bei Patienten mit essentieller Hypertonie führte eine Gabe von L-Arginin allerdings nicht zu einer signifikanten Blutdrucksenkung (Lekakis et al. Int.J.Cardiol. 2002; 86: 317–323). Bei Patienten mit Typ-II-Diabetes, die eine reduzierte Stickoxidbildung aufweisen, vermochten hohe Arginin-Dosen von 3 g pro Stunde den systolischen Blutdrucks von durchschnittlich 135 auf 123 mmHg und des diastolischen Blutdrucks von durchschnittlich 86.9 auf 80.7mmHg zu senken (Huynh and & Tayek. J.Am.CoII.Nutr. 2002; 21: 422–427). Auch bei nierentransplantierten Patienten mit Bluthochdruck konnte mit 9 g L-Arginin pro Tag deutliche Blutdrucksenkungen erzielt werden (Kelly et al.. JPEN J.Parenter.Enteral Nutr. 2001; 25: 194–202). Bei milden Formen des Bluthochdrucks ist der blutdrucksenkende Effekt von oral verabfolgtem L-Arginin gering.

Eine ähnliche Situation liegt bei Folsäure vor. Es ist bekannt, dass Folsäure über eine Reduktion der Homocysteinkonzentration im Blut ebenfalls die Funktion des Gefäßendothels verbessert. Erhöhte Homocysteinkonzentrationen werden heute als Risikofaktor für den arteriellen Hochdruck diskutiert. Eine optimale Versorgung des Organismus mit Folsäure kann das Homocystein reduzieren und damit vor Herz-Kreislauf-Erkrankungen schützen und das koronare Risiko senken (Neal et al. Eur.Heart J. 2002; 23: 1509– 1515;Vermeulen et al. Lancet 2000; 355: 517–522). Es ist insbesondere bekannt, dass Folsäure ebenfalls den erhöhten arteriellen Blutdruck leicht absenkt. Bei Hochrisiko-Individuen führt eine 4-wöchige Gabe von Folsäure zu einer Absenkung des mittleren Blutdrucks von 88 auf 83 mmHg (Mangoni et al. J.Intern.Med. 2002; 252: 497–503)). Um diesen geringen Blutdruckabfall zu erreichen, muß eine vergleichsweise hohe Folsäuremenge von 5 mg pro Tag verabreicht werden. Die Deutsche Gesellschaft für Ernährung (DGE), die Österreichische Gesellschaft für Ernährung (ÖGE), die Schweizerische Gesellschaft für Ernährungsforschung (SGE) und die Schweizerische Vereinigung für Ernährung (SVE) empfehlen als tägliche Zufuhr für Erwachsene lediglich 400 Mikrogramm Folsäure (D.A.C.H. Referenzwerte für die Nährstoffzufuhr, 1.Auflage., Hsg: DGE, ÖGE, SGE, SVE., Umschau Braus VerlagVerl., Frankfurt a.M.ISBN: 3-8295-7114-3 2000).

Oral verabreichtes Magnesium kann ebenfalls zu einer leichten Senkung des Bluthochdrucks führen. Bei Patienten mit geringem bis mäßigem Bluthochdruck wurden nach Gabe von 20 mmol Magnesium pro Tag Senkungen um durchschnittlich 2.5 mmHg systolisch und 1.4 mmHg diastolisch bei 24-Stunden-Messung festgestellt (Kawano et al.. Hypertension 1998; 32: 260–265). Eine Metaanalyse von 20 Studien mit insgesamt 1.220 Teilnehmern zeigte, dass ein blutdrucksenkender Effekt von oral aufgenommenem Magnesium bei Dosierungen von täglich 486 bis 927 Milligramm zu erwarten ist. Pro 243 mg Magnesium sinkt dabei der systolische Blutdruck durchschnittlich um 4,3 mmHg und der diastolische Blutdruck um 2,3 mmHg (Jee et al. Am.J.Hypertens. 2002; 15: 691–696). Keine nachweisbaren Blutdruck senkenden Effekte gebe es jedoch bei niedrigeren Dosierungen von bis 350 Milligramm Magnesium (Jee et al. Am.J.Hypertens. 2002; 15: 691–696).

Überraschenderweise wurde nun im Rahmen der vorliegenden Erfindung gefunden, dass eine Kombination von Arginin und Folsäure ebenso wie eine Kombination von Arginin, Folsäure und Magnesium in der Lage ist, eine wesentlich stärkere Absenkung des erhöhten Blutdrucks zu bewirken als die Summe der Wirkungen der Einzelkomponenten. Überraschenderweise wurde weiter gefunden, dass die Kombinationen insbesondere in der Lage sind, nachlassende geistige Leistungsfähigkeit, insbesondere Konzentrationsschwäche, sowie Spannungskopfschmerz und Dysstress deutlich zu verbessern. In den erfindungsgemäßen Kombinationen wird dabei als Arginin-Komponente das D- oder/und L-Isomer von Arginin verwendet, bevorzugt ist die Verwendung von L-Arginin. Wenn Mischungen aus D- und L-Isomer eingesetzt werden, so können diese die Isomere in beliebigen Anteilen enthalten, insbesondere können die Kombinationen der vorliegenden Erfindung eine racemische Mischung umfassen.

Obwohl den einzelnen Stoffen der Kombination blutdrucksenkende Eigenschaften zugeschrieben werden, gab es bislang keinerlei Hinweis, dass eine Kombination aus den Komponenten Arginin und Folsäure bzw. Arginin, Folsäure und Magnesium zu einem synergistischen Effekt führt und diese somit eine stärkere Wirkung aufweist als durch die Summe der Wirkungen der Einzelkomponenten erhalten wird. Die erfindungsgemäßen Kombinationen sind daher insbesondere als ergänzende bilanzierte Diät, Nahrungsergänzungsmittel, funktionelle Nahrung oder Arzneistoff verwendbar. Es gab bislang keinerlei Hinweis, dass die erfindungsgemäße Kombination die genannten Eigenschaften aufweist und somit zur Therapie und Prophylaxe jener Formen der arteriellen Hypertonie und der allgemeinen Arteriosklerose verwendet werden kann, die bislang einer medikamentösen Prophylaxe und Therapie aufgrund Nutzen/Risiko-Erwägungen nicht zugänglich waren. Im Stand der Technik findet sich ferner auch keinerlei Hinweis darauf, dass eine Kombination aus Arginin und Folsäure bzw. Arginin, Folsäure und Magnesium zu einer Verbesserung von nachlassender geistiger Leistungsfähigkeit, insbesondere Konzentrationsschwäche, sowie Spannungskopfschmerz und Dysstress führen kann.

Insbesondere ist der Gegenstand der vorliegenden Erfindung vorteilhaft als ergänzend bilanzierte Diät bei Arteriosklerose einsetzbar, vor allem bei milden Formen des Bluthochdrucks im Zusammenspiel mit anderen blutdrucksenkenden Maßnahmen einen qualitativ neuartigen Beitrag zur Langzeit-Prophylaxe und -Therapie des arteriellen Hochdrucks leisten kann. Sie kann insbesondere auch zur Langzeit-Prophylaxe und -Therapie jener Hypertonieformen verwendet werden, die normalerweise nicht oder noch mit den herkömmlichen synthetischen Blutdrucksenkern behandelt werden.

Die erfindungsgemäß zu verwendenden Verbindungen und ihre physiologisch verträglichen Salze können in an sich bekannter Weise zu z.B. oral verabreichbaren Arzneimittel- und Nahrungsmittelformen, insbesondere in Form von Kapseln, Tabletten, Filmtabletten, Kautabletten, Dragees, Brausetabletten, Trinkzubereitungen, Riegeln, Granulaten, Pulvern verarbeitet werden. Arginin kann als D-Isomer oder L-Isomer oder als Mischung beider Isomere eingesetzt werden, vorzugsweise wird Arginin in seiner L-Form verwendet. Das erfindungsgemäße Mittel wird vorzugsweise oral verabreicht. Vorzugsweise werden Kombinationen mit folgender Zusammensetzung pro Dosiseinheit verabreicht:

Arginin von 0,2 g bis 12 g, bevorzugt von 0,6 g bis 5 g und besonders bevorzugt von 0,4 g bis 2 g. Folsäure von 10 &mgr;g bis 900 &mgr;g, bevorzugt von 2 &mgr;g bis 800 &mgr;g , besonders bevorzugt von 40 &mgr;g bis 150 &mgr;g, noch mehr bevorzugt von 20 &mgr;g bis 100 &mgr;g. Magnesium von 5 mg bis 400 mg, bevorzugt von 10 mg bis 300 mg, mehr bevorzugt von 15 mg bis 350 mg, besonders bevorzugt von 20 mg bis 150 mg, noch mehr bevorzugt von 30 mg bis 100 mg.

Diese Mengen sind im Allgemeinen für eine 1 bis 8 malige, insbesondere für eine 2 bis 4 malige Anwendung pro Tag gedacht. Gegebenenfalls kann die Gesamtmenge einmal am Tag verabreicht werden.

Die erfindungsgemäß verwendeten Kombinationen können auch als Bestandteil von Kombinationen mit weiteren Bestandteilen verabreicht werden. Bevorzugt sind als weitere Bestandteile das Vitamin B6 (Pyridoxin), besonders bevorzugt von 0,1 mg bis 600 mg, mehr bevorzugt von 0,2 mg bis 10 mg, und das Vitamin B12 (Cyanocobalamin), besonders bevorzugt von 0,1 &mgr;g bis 5000 &mgr;g, mehr bevorzugt von 0,5 &mgr;g bis 200 &mgr;g, pro Dosiseinheit.

Die nachstehenden Beispiele sollen die Erfindung näher erläutern:

Beispiel I:

Jeweils 600 mg L-Arginin, werden mit jeweils 40 &mgr;g Folsäure und 25 mg schwerem Magnesiumoxid (entspr. 15,1 mg Magnesium) in eine Hartgelatinekapsel abgefüllt.

Beispiel II:

Jeweils 4800 mg L-Arginin, werden mit jeweils 310 &mgr;g Folsäure und 200 mg schwerem Magnesiumoxid (entspr. 120,6 mg Magnesium) als Pulver in einen Portionsbeutel gefüllt.

Beispiel III:

Jeweils 600 mg L-Arginin werden mit jeweils 150 &mgr;g Folsäure in eine Filmtablette gepresst.

Beispiel IV:

Jeweils 600 mg L-Arginin werden mit jeweils 150 &mgr;g Folsäure und 0,75 mg Vitamin B6 (Pyridoxin HCl) und 1,5 &mgr;g Vitamin B12 (Cyanocobalamin) in eine Filmtablette gepresst.


Anspruch[de]
  1. Zusammensetzung, umfassend eine Kombination aus Arginin und Folsäure, wobei jeder Bestandteil jeweils unabhängig als physiologisch annehmbares Salz vorliegen kann.
  2. Zusammensetzung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass sie zusätzlich eine physiologisch verträgliche Magnesiumverbindung enthält.
  3. Zusammensetzung nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, dass sie zusätzlich physiologisch verträgliche Verbindungen von Vitamin B6 und Vitamin B12 enthält.
  4. Pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 1, 2 oder 3, wobei Arginin L-Arginin ist.
  5. Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 1 – 4 zur Prophylaxe oder/und Therapie von erhöhtem arteriellen Blutdruck, allgemeiner Arteriosklerose, Spannungskopfschmerz, Dysstress, nachlassender geistiger Leistungsfähigkeit, insbesondere von Konzentrationsschwäche, oder/und zur Senkung des kardiovaskulären Risikos.
  6. Zusammensetzung nach Anspruch 5 zur Prophylaxe oder/und Langzeittherapie jener Formen des Bluthochdrucks, die auf Grund des geringen Schweregrades normalerweise nicht oder noch mit den herkömmlichen synthetischen Blutdrucksenkern behandelt werden.
  7. Zusammensetzung nach Anspruch 5 zur Prophylaxe oder/und Langzeittherapie jener Formen des Bluthochdrucks, die auf Grund von Arzneimittelunverträglichkeiten nicht mit den herkömmlichen synthetischen Blutdrucksenkern behandelt werden.
  8. Diätisches Lebensmittel, insbesondere für eine ergänzende bilanzierte Diät, das eine Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 1 – 7 enthält.
  9. Nahrungsmittelergänzungsstoff, der eine Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 1 – 7 enthält.
  10. Funktionelles Nahrungsmittel (functional food), das eine Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 1 – 7 enthält.
  11. Mittel in Form von Kapseln, Pulvern, Tabletten, Filmtabletten, Dragees, Brausetabletten, Kautabletten, Trinkzubereitungen, Riegeln, oder Granulaten, dass eine Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 1 – 7 enthält.
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