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Dokumentenidentifikation DE60103835T2 14.07.2005
EP-Veröffentlichungsnummer 0001208839
Titel Chelate zur Behandlung von Helicobacter pylori Infektionen
Anmelder National Institute of Agrobiological Sciences, Tsukuba, Ibaraki, JP;
Incorporated Administrative Agency National Agriculture and Bio-oriented Research Organization, Tsukuba, Ibaraki, JP
Erfinder Nagai, Toshiro, Tsukuba-shi, Ibaraki-ken, JP;
Oita, Shigeru, Zentsuji-shi, Kagawa-ken, JP
Vertreter Gille Hrabal Struck Neidlein Prop Roos, 40593 Düsseldorf
DE-Aktenzeichen 60103835
Vertragsstaaten CH, DE, FR, GB, IT, LI, NL
Sprache des Dokument EN
EP-Anmeldetag 03.03.2001
EP-Aktenzeichen 011052305
EP-Offenlegungsdatum 29.05.2002
EP date of grant 16.06.2004
Veröffentlichungstag im Patentblatt 14.07.2005
IPC-Hauptklasse A61K 31/198
IPC-Nebenklasse A61P 1/04   

Beschreibung[de]
Gebiet der Erfindung

Die vorliegende Erfindung betrifft die Verwendung eines antibakteriellen Mittels gegen Helicobacter pylori, genauer gesagt ein antibakterielles Mittel für Helicobacter pylori, wobei das Mittel als wirksame Komponente eine Chelat-Verbindung enthält, deren Sicherheit für den menschlichen Körper bestätigt ist.

Hintergrund der Erfindung

Kürzlich ist festgestellt worden, dass Helicobacter pylori in großem Maße am Auftreten von chronischer Gastritis und Magengeschwür beteiligt ist. Es wird behauptet, dass in Japan etwa 60 Millionen Menschen, entsprechend etwa der Hälfte der Gesamtbevölkerung, mit Helicobacter pylori infiziert sind (Shokunokagaku, Band 265, Seiten 87–99, 2000).

Die Heilung von chronischer Gastritis und Magengeschwür kann erreicht werden durch Entfernen des Bakteriums aus dem Magen mittels Verabreichung von Antibiotika etc. Allerdings gibt es manche Fälle, bei denen das Bakterium abhängig von den Patienten schwierig zu entfernen ist, Hinsichtlich der Antibiotika gibt es ferner einige Probleme, betreffend das Auftreten resistenter Bakterien und Nebenwirkungen.

Ferner ist es wünschenwert, das Bakterium nicht nur bei Menschen zu entfernen, welche von einer Krankheit befallen sind, sondern auch bei Menschen, welche mit einer Krankheit infiziert sind, aber dies ist wirtschaftlich schwierig, weil die Anzahl der Ziele bzw. Zielpersonen einigermaßen groß ist.

Deshalb ist ein antibakterielles Mittel für Helicobacter pylori, welches in hohem Maße sicher ist und welches einfach eingenommen werden kann, erforderlich.

Ethylendiamintetraessigsäure (hierin nachstehend manchmal abgekürzt als EDTA) besitzt eine chelatbildende Wirkung auf verschiedene Metallionen, und sie ist als Reaktionsinhibitor von Enzymen, welche Metallionen erfordern, bekannt. Ferner sind EDTA und ihre Metallsalze in vielen Ländern als Lebensmittelzusatz zugelassen, da sie einen stabilisierenden Effekt für Lebensmittelfarben besitzen.

Somit ist die Auswertung hinsichtlich Sicherheit von EDTA etc. bereits etabliert worden, und eine annehmbare tägliche Aufnahme (ADI) als Lebensmittelzusatz beläuft sich auf 2,5 mg/kg Gewicht (FAO/WHO: Codex Alimentarius Commission, Liste von Zusatzstoffen, ausgewertet hinsichtlich ihrer Sicherheit bei der Verwendung in Lebensmitteln. CAC/FAL 1-1973, 1973).

Weiterhin ist es in den U.S.A, zugelassen, daß EDTA-Dinatriumsalz Lebensmitteln innerhalb eines Konzentrationsbereichs von 36–500 ppm zugesetzt wird (Code of Federal Regulations, Title 21: Food and Drugs, US Government Printing Office, 1988).

Eine Zusammensetzung für die Behandlung von Gastritis, Gastroduodenitits und Gastroduodenal-Geschwüren, enthaltend Dinatriumethylendiamintetraessigsäure, ist in der RO-A-65968 beschrieben. Die Behandlung von Helicobacter pylori-Infektionen mit Ethylendiamintetraessigsäure wird in der WO 96/00569 beschrieben.

Eine weitere Zusammensetzung, enthaltend Fe(III)-Ethylendiamintetraessigsäure wird in der US-A-5 356 832 für die Regulierung des Innenaugendrucks beschrieben.

Zusammenfassung der Erfindung

Ein Ziel der vorliegenden Erfindung besteht darin, die Verwendung eines antimikrobiellen Mittels vorzusehen, welches eine Wirkung zur Wachstumsinhibition von Helicobacter pylori aufweist, der am Auftreten von chronischer Gastritis und Magengeschwür beteiligt ist, und worin eine hochsichere Substanz als eine effektive Komponente verwendet wird.

Die Anmelder der vorliegenden Erfindung haben nach antibakteriellen Substanzen für Helicobacter pylori unter Substanzen gesucht, welche als Lebensmittelzusätze akzeptiert sind, um das obenstehend-erwähnte Problem zu lösen, und haben festgestellt, daß ein besonderes Metallsalz von EDTA eine Wirkung zur Wachstumsinhibition von Helicobacter pylori aufweist. Somit ist die vorliegende Erfindung basierend auf dieser Feststellung bewerkstelligt worden.

Das heißt, die vorliegende Erfindung betrifft die Verwendung eines antibakteriellen Mittels in der Herstellung eines Medikamentes für Helicobacter pylori, dadurch gekennzeichnet, daß Eisen(III)-Natrium-Ethylendiamintetraacetat als eine effektive Komponente enthalten ist.

Kurze Beschreibung der Zeichnungen

In den begleitenden Zeichnungen:

ist die 1 eine Zeichnung, welche Wachstumsraten von Helicobacter pylori in Gegenwart von Dinatrium-Ethylendiamintetraacetat mit verschiedenen Konzentrationen zeigt; und

die 2 ist eine Zeichnung, welche Wachstumsraten von Helicobacter pylori in Gegenwart von Eisen(III)-Natrium-Ethylendiamintetraacetat mit verschiedenen Konzentrationen zeigt.

Ausführliche Beschreibung der Erfindung

Gemäß der Erfindung wird Eisen(III)-Natrium-EDTA als eine effektive Komponente eines antibakteriellen Mittels gegen Helicobacter pylori verwendet.

Das antibakterielle Mittel gemäß der Erfindung kann an verschiedene Formen angepasst werden. Zum Beispiel, falls notwendig, in Verwendung mit einem beliebigen Hilfsmittel bzw. Adjuvanz (wie einem Vehikel, einem Streckmittel und einem Süßmacher), um jedweden Typ eines Mittels, wie ein Pulver, ein Granulat, eine Lösung und eine Kapsel, herzustellen. Ferner kann es verwendet werden, indem es zu verschiedenen Lebensmitteln zugegeben wird. Das antibakterielle Mittel gemäß der Erfindung wird im allgemeinen oral verabreicht.

Die Dosierungen können in sachgemäßer Erwägung des ADI von EDTA, d. h. 2,5 mg/kg Gewicht, sowie denjenigen Mengen, die zur Wachstumsinhibition von Helicobacter pylori effektiv sind, und des Magenvolumens (etwa 1,5 l) des Menschen, bestimmt werden.

Um das Wachstum von Helicobacter pylori im Magen zu inhibieren, kann Eisen(III)-Natrium-EDTA für einen Erwachsenen täglich bei etwa 10–500 mg, vorzugsweise 10–150 mg, verabreicht werden, berechnet als freies EDTA. Des weiteren ist es geeignet, für einen Erwachsenen täglich eine Verabreichung bei etwa 60–300 mg, vorzugsweise 60–150 mg, vorzunehmen. Wenn im Überschuss verabreicht wird, können Nebenwirkungen auftreten. Hierin kann die Verabreichung auf einmal durchgeführt werden oder auf mehrere Male unterteilt werden.

Das antibakterielle Mittel der Erfindung kann zusammen mit anderen bekannten antibakteriellen Mitteln für Helicobacter pylori oder auch mit Protonenpumpen-Inhibitoren, wie Omeprazol oder Anti-Geschwür-Mitteln, wie Bismutsalz, verwendet werden.

Gemäß der Erfindung wird die Verwendung eines antibakteriellen Mittels für die Herstellung eines Medikamentes für Helicobacter pylori vorgesehen, worin ein besonderes Salz des hoch-sicheren EDTA, das als Lebensmittel-Zusatzstoff in vielen Ländern zugelassen ist, als effektive Komponente enthalten ist.

Das Wachstum von Helicobacter pylori, vorhanden im Verdauungssystem von Menschen, kann effektiv durch Verabreichen des antibakteriellen Mittels allein oder zusammen mit geeigneten Hilfsstoffen oder durch Einnehmen eines Lebensmittels, welches dieses enthält, inhibiert werden. Somit können gemäß der Erfindung gastrointestinale Krankheiten, bei welchen Helicobacter pylori berichtetermaßen beteiligt ist, verhindert und effektiv behandelt werden.

Beispiele

Die Erfindung wird wie folgend durch Zeigen des Beispiels veranschaulicht, aber die Erfindung ist nicht darauf beschränkt.

Beispiel 1

Helicobacter pylori (ATCC 43504-Stamm, erworben von der American Type Culture Collection) wurde unter Verwendung einer 96-Vertiefungsplatte kultiviert. D. h. jeweils 0,1 ml eines Mediums mit einer Zusammensetzung von 3% tryptischem Soja-Nährmedium (hergestellt von Difco), 10% Kälberserum für Gewebekultur (hergestellt von Wako Pure Chemical) und Dinatrium-Ethylendiamintetraacetat (hergestellt von Wako Pure Chemical) oder Eisen(III)-Natrium-Ethylendiamintetraacetat (hergestellt von Dojin Molecular Technologies) mit verschiedenen Konzentrationen, eingestellt auf pH 8,0, wurden separat in eine 96-Vertiefungsplatte gegossen. Nach Inokulierung von Helicobacter pylori wurde die Platte in ein geschlossenes Gefäß von 2,5 Liter Volumen eingeführt, in welches ebenfalls AnaeroPack-Helico (hergestellt von Mitsubishi Gas Chemical), ein Mittel zum Absorbieren von Sauerstoff und Erzeugen von Kohlendioxid, eingebracht wurde, und 5 Tage lang unter anaeroben Bedingungen bei 37°C kultiviert.

Das Wachstum von Helicobacter pylori wurde mittels eines 96-Vertiefungsplatten-Ablesegeräts unter Verwendung eines 540-nm- oder 595-nm-Filters bestimmt. Als Kontrolle für die Extinktions-Bestimmung wurde hierin ein Medium ohne EDTA verwendet. Die Ergebnisse hiervon sind in 1 und 2 gezeigt. In den Figuren wurde das Ausmaß des Wachstums von Helicobacter pylori in Abhängigkeit von der Konzentration der effektiven Komponente, wie EDTA etc., durch die Trübung gemessen, und es wird als Rate gegenüber der Trübung beim Wachstum von Helicobacter pylori im Kontrollmedium angezeigt.

Aus der 1 ist ersichtlich, daß das Wachstum des Helicobacter pylori-Stamms ATCC 43504 mittels 0,025–1 mM Dinatrium-Ethylendiamintetraacetat inhibiert wird. Ferner ist aus der 2 ersichtlich, daß das Wachstum des Helicobacter pylori-Stamms ATCC 43504 mittels 0,1–0,5 mM Eisen(III)-Natrium-Ethylendiamintetraacetat inhibiert wird.

Hierin werden 0,025–1 mM Dinatrium-Ethylendiamintetraacetat (Molekulargewicht: 372 Da) zu 9,3–372 mg/l umgewandelt, was weniger als 500 ppm ist, was wie obenstehend beschrieben, die obere Grenze der Konzentration ist, welche für Lebensmittel-Zusatzstoffe in den USA zugelassen ist.

Da man sagt, dass das Magenvolumen des Menschen etwa 1,5 l beträgt, kann das Wachstum von Helicobacter pylori ferner inhibiert werden, wenn 14–558 mg (11–438 mg als freies EDTA) Dinatrium-Ethylendiamintetraacetat eingenommen werden.

Andererseits kann für den Fall von Eisen(III)-Natrium-Ethylendiamintetraacetat (Molekulargewicht: 421 Da) gemäß der Erfindung das Wachstum von Helicobacter pylori inhibiert werden, wenn 63–316 mg eingenommen bzw. eingesetzt werden.


Anspruch[de]
  1. Verwendung eines antibakteriellen Mittels, umfassend Eisen(III)-Natrium-Ethylendiamintetraacetat für die Herstellung eines Medikamentes zur Wachstuminhibition von Helicobacter pylori.
  2. Verwendung von Anspruch 1, worin das Eisen(III)-Natrium-Ethylendiamintetraacetat in einer Menge von 0,1 bis 0,5 mM vorliegt.
Es folgt ein Blatt Zeichnungen






IPC
A Täglicher Lebensbedarf
B Arbeitsverfahren; Transportieren
C Chemie; Hüttenwesen
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