Phosphonsäuren sind organische Bestandteile, die eine oder mehrere C-PO(OH)₂-Gruppe(n) mit stabilen, kovalenten Kohlenstoff-Phosphor-Bindungen aufweisen. Phosphonate sind effektive Chelat-Komplexbildner für di- und trivalente Metallionen. Die meisten Phosphonate sind den Aminocarboxylaten, wie EDTA, NTA und DTPA, sehr ähnlich.

Außerdem inhibieren sie auch sehr wirksam Kristallwachstum und Korrosion.

Aufgrund dieser Eigenschaften werden sie bei zahlreichen technischen und industriellen Anwendungen eingesetzt. Ein wichtiger Einsatz in der Industrie ist ihr Gebrauch in Kühlwasser, Entsalzungssystemen und auf Ölfeldern, um die Korrosion zu inhibieren.

Sowohl in der Textilindustrie als auch in der Papier- und Zellstoff-Herstellung werden Phosphonate als Stabilisatoren für Bleichmittel verwendet, indem sie als Chelat-Komplexbildner fungieren, die das Peroxid inaktivieren können.

Ein Beispiel aus der Umwelt für den Gebrauch von Phosphonaten ist das Glyphosat (N-Phosphonomethylglycin), ein nicht-selektives Herbizid, welches das Pflanzenwachstum durch die Hemmung einer biochemischen Kaskade kontrolliert.

Polyphosphate stellen Polymere (Kondensationsprodukte) von Orthophosphat-Resten dar, die durch energiereiche Phosphoanhydrid-Bindungen (Sauerstoff-Brücken) gebunden sind. Polyphosphat (PolyP) wird im menschlichen Körper synthetisiert und ist in fast allen Zellen vorzufinden. Der grösste Anteil an PolyP ist in den knochenbildenden Osteoblasten anzutreffen. PolyP hat viele Funktionen, abhängig davon, welcher Körperabschnitt in Betracht gezogen wird. Es speichert energiereiches Phosphat, komplexierendes Calcium oder andere divalente Kationen, es fungiert als Gegenion für basische Aminosäuren oder als Regulator des intrazellulären Spiegels von Adenylatnucleotiden.

PolyP wird häufig in Zahnpasten verwendet, weil angenommen wird, dass es die Kariesbildung verhindert was zurückgeführt wird auf die Fähigkeit, Hydroxylapatit mineralisieren zu können und sowohl dessen Azidität als auch dessen Löslichkeit verringern zu können [Schroeder, H.C., Biochemistry, 65, 296-303 (2000)).

Die Gruppe der Bisphosphonate wird zur Behandlung von verschiedenen Knochenerkrankungen und Erkrankungen, die den Calcium-Metabolismus betreffen, eingesetzt.

Bisphosphonate sind Pyrophosphat-Analoga, bei denen die Sauerstoffbrücke durch ein Kohlenstoffatom mit variierenden Seitenketten ersetzt wird. Die P-C-P Gruppe ist gegenüber enzymatischer Hydrolyse resistent, aus diesem Grund werden Bisphosphonate nicht im Körper metabolisiert. Bisphosphonate können in drei Generationen eingeteilt werden. Sie unterscheiden sich in der Substitution des Wasserstoffes durch verschiedene Seitenketten an zwei möglichen Positionen im Molekül. Alkyl-Seitenketten (z.B. Etidronat) charakterisieren die erste Generation. Die zweite Generation der Bisphosphonate umfasst die Amino-Bisphosphonate mit einer terminalen Aminogruppe (z.B. Alendronat). Seitenketten, die Ringe aufweisen, sind typisch für die dritte Generation (z.B. Zolendronat).

In der Knochen-Szintigraphie werden Phosphonate als Diagnostika eingesetzt. Einige verschieden markierte Phosphonate, wie z.B. ^99mTC-markierte Phosphonate oder ¹⁸⁸Re-Komplexe werden als radioaktive Marker verwendet, um im Skelett das Vorhandensein, den Ort und das Ausmaß von Krankheiten, wie Osteomyelitis, Knochen-Neoplasien, Arthritis oder von Knocheninfarkten darzustellen.

Die wichtigste pharmakologische Wirkung von Bisphosphonaten ist die Hemmung der Knochenresorption. Sie haben wie das Pyrophosphat eine hohe Affinität zum Hydroxylapatit, dem Hauptbestandteil vom Knochen, und verhindern sowohl dessen Wachstum als auch dessen Auflösung. Ausserdem inaktivieren sie knochenabbauende Zellen, Osteoklasten genannt, indem sie ihre Apoptosis herbeiführen. Normalerweise arbeiten die Osteoklasten mit den knochenaufbauenden Zellen, den Osteoblasten, zusammen, um den bestehenden Knochen wieder aufzubauen. Sie visieren Knochenareale an, die eine hohe Osteoklastenaktivität aufweisen und sie tragen dazu bei, dass das normale Verhältnis zwischen Osteoblasten- und Osteoklasten-Aktivität wiederhergestellt wird.

Bisphosphonate kommen in der Therapie von Knochenkrankheiten zum Einsatz, zumeist bei Morbus Paget, Hypercalcämie, Osteoporose und Neoplasien.

Ein weiterer Vorteil dieser Gruppe ist, dass sie die Apoptose von Tumorzellen bewirken können. Deshalb spielen sie in der Krebstherapie eine große Rolle (z.B. bei Brustkrebs, bei Metastasen, bedingt durch Prostatakrebs, oder beim Multiplen Myelom).

Derivate, die aus acyclischen nucleosidischen Phosphonaten bestehen (z.B. Zidofovir oder Tenofovir) sind wirksam gegen eine große Vielfalt von DNA-Viren und Retroviren verursachte Erkrankungen. Acyclische nukleosidische Phosphonate (ANPs) sind Analoga, bei denen ein Phosphonat über eine aliphatische Kette durch eine Etherbindung an ein Purin oder ein Pyrimidin gebunden ist. Sobald diese Analoga in der Zelle phosphoryliert werden, konkurrieren sie mit den natürlich vorkommenden Nukleotiden bei der Nukleinsäure Synthese, folglich wird die Virusreplikation in den infizierten Zellen herabgesetzt oder verhindert.

Die antivirale Wirksamkeit von ANPs wird auch in der Tiermedizin ausgenutzt. Sie sind potente Inhibitoren des Feline Immunodeficiency Virus (FIV). FIV ähnelt dem HI-Virus in Bezug auf morphologische, physikalische und biochemische Eigenschaften [Vahlenkamp, T.W., Antimicrobial Agents and Chemotherapy, 39, 746-749 (1995)].

Zielgerichtete Applikation von Wirkstoffen/zielgerichtete Liganden Aufgrund der außergewöhnlichen Affinität der Bisphosphonate zu Hydroxylapatit wurde auch ihre Eignung für die zielgerichtete Applikation von pharmakologisch wirksamen Substanzen am Knochen untersucht. Ein Beispiel dafür ist die Verbindung von dem Bisphosphonat, welches eine hohe Affinität zum Knochen aufweist, und Wachstumsfaktoren (z.B. Bovines Serum Albumin), die die Fähigkeit besitzen, das Knochenwachstum zu stimulieren. Radioisotope, antineoplastische Wirkstoffe und anti-inflammatorische Substanzen sind auch bereits an diese zielgerichteten Liganden gebunden worden [Uludag, H.,Curr Pharm Des., 8, 1929-44 (2002)].

Fujisaki et al. haben ein neues Wirkstoff-Transport-System, das Osteotropic Drug Delivery System (ODDS) entwickelt. Es basiert auf einem Pro-Pharmakon, welches aus einem Bisphosphon-Rest besteht, der an einer Verbindung von Spacer-Molekül und Wirkstoff hängt [J.Drug Targeting, 3, 273-282 (1995)].

Der Ausdruck „zielgerichtete Wirkstoff-Applikation„ umfasst Substanzen, die eine zeitkontrollierte Abgabe, eine organspezifische Applikation, Schutz, verlängerte in vivo Wirkung und eine Abnahme der Toxizität der Wirkstoffe ermöglichen. Viele Trägersysteme, wie z.B. Polymere, Nanopartikel, Mikrospheren, Mizellen, Protein-Trägersysteme, DNA-Komplexe, wie auch Liposomen, sind angewendet worden, um die Zirkulationszeit von verschiedenen Molekülen zu verlängern, um sie an die gewünschten Wirkorte zu bringen, und um sie vor dem Abbau im Plasma zu schützen. Liposomen wurden bisher als Wirkstoffträger sehr vielseitig eingesetzt.

Sie weisen kolloide, vesikuläre Strukturen auf der Basis von (Phospho)-Lipid-Doppelmembranen auf.

Wegen dieser strukturellen Eigenschaften können sie sowohl hydrophile als auch hydrophobe Moleküle einlagern. Außerdem sind Liposomen bioabbaubar und im Wesentlichen ungiftig, da sie aus natürlichen Biomolekülen bestehen.

Ein limitierender Faktor der Liposomen als Wirkstoffträger stellt ihre Zersetzung durch Makrophagen (Kupfer-Zellen) in der Leber und der Milz direkt nach intravenöser Gabe dar. Die Geschwindigkeit und der Umfang ihrer Aufnahme ist abhängig von der Membran-Rigidität, der Liposomen- Größe und der Dosis. Eine Modifikation der Liposomenoberfläche kann den unerwünschten Abbau durch Makrophagen vermindern. Durch das Anbinden von PEG-Einheiten an die äußere Membran kann die Zirkulationszeit deutlich erhöht werden (langzirkulierende Liposomen). Alternativ können auch zielgerichtete Moleküle (homing molecules) an die Liposomdoppelschichten angeheftet werden, um diese Strukturen spezifisch für den Wirkort zu machen, z.B. Immunoliposomen (Liposomen, die an ihrer Oberfläche kovalentgebundene Antikörper als zielgerichteten Liganden aufweisen), diese können auch mit langzirkulierenden Eigenschaft ausgestattet sein [Crommelin, D. J. A. et al., Business Briefing: Pharmatech, 1-6 (2002)].

Otsubo und Mitarbeiter untersuchten die Wirksamkeit von Amphothericin B eingebettet in langzirkulierende Liposomen (Ambisome), welche mit einem Antikörper modifiziert wurden, der spezifisch für das Lungen-Endothelium ist und gegen die invasive Lungen-Aspergillose bei Mäusen eingesetzt wird [Antimicrobial Agents Chemother., 42, 40-44 (1995)].

Langzirkulierende Liposomen haben die Tendenz, in Geweben zu akkumulieren, welche ein durchlässiges Endothelium aufzeigen. Diese „passiven Eigenschaften der zielgerichteten Applikation„ sind sehr nützlich für die zielgerichtete Applikation an Tumorgeweben, da die Anordnung der Blugefäße der meisten Tumore ausreichend durchlässig für Liposomen ist. Da außerdem das lymphatische Gewebe in Tumoren zumeist nicht voll entwickelt ist, neigen die extravasierten Liposomen dazu, im Zwischenraum der Tumorgewebe zu bleiben.

Langzirkulierende Liposomen wurden häufig als Träger für Krebstherapeutika eingesetzt, wie z.B. Doxorubicin [Vail et al., Clin. Cancer Res., 4, 1567-1571 (1998)], Cisplatin, Vincristine und Camphotecin.

Cholesterol ist von der Struktur hergesehen ein wichtiger Bestandteil von Zellmembranen. Es beeinflusst die physikalischen Eigenschaften der Membran, insbesondere ihre Fluidität. Es wird sehr häufig in der Pharmazeutischen Industrie eingesetzt, insbesondere als Bestandteil von Liposomen. Cholesterol hat die Eigenschaft Membranen steifer zu machen. Der Zusatz von Cholesterol überführt die Membran in einen geordneten, fluiden Zustand über einen großen Temperaturbereich. Außerdem wurde der Gebrauch neusynthetisierter Cholesterolderivate schon sehr früh untersucht. Die Arbeitsgruppe von Baldeschwieler [Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 79(18):5490-3, 1982] hat verschiedene synthetische Cholesterolderivate hergestellt, wobei die Seitenketten variiert wurden, um deren Einfluss auf die Permeabilität von Vesikeln zu bestimmen.

Diese Gruppe untersuchte ebenfalls die Stabilität und die Gewebsverteilung von Lipid-Vesikeln, die durch den Einbau von einem Galactosyl-Cholesterol-Glycokonjugat modifiziert wurden.

Alanazi et al. [Int. J. Pharm., 14, 255(1-2):189-97 (2003)] enwickelten neue Antitumor-Substanzen, die Cholesterol, eine Fettkette und ein Carboran als Antitumoreinheit enthielten. In diesem Fall imitiert das Cholesterol die natürlich vorkommenden Cholesterylester (als Hauptbestandteil von LDL) in Bezug auf die chemische Struktur, um als Transportmittel zu Tumorzellen durch überexprimierte LDL-Rezeptoren fungieren zu können [Int. J. Pharm., 14, 255(1-2):189-97 (2003)].