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Dokumentenidentifikation DE69825286T2 11.08.2005
EP-Veröffentlichungsnummer 0001001761
Titel VERWENDUNG VON CHOLINESTERASEHEMMERN ZUR BEHANDLUNG VON AUFMERKSAMKEITSMANGEL-STÖRUNGEN
Anmelder Snorrason, Ernir, Reykjavik, IS
Erfinder SNORRASON, Ernir, IS-105 Reykjavik, IS;
MURRAY, Robert, James, Shaftesbury, Dorset SP7 9ND, GB
Vertreter derzeit kein Vertreter bestellt
DE-Aktenzeichen 69825286
Vertragsstaaten AT, BE, CH, CY, DE, DK, ES, FI, FR, GB, GR, IE, IT, LI, LU, MC, NL, PT, SE
Sprache des Dokument EN
EP-Anmeldetag 07.08.1998
EP-Aktenzeichen 989387592
WO-Anmeldetag 07.08.1998
PCT-Aktenzeichen PCT/GB98/02378
WO-Veröffentlichungsnummer 0099007359
WO-Veröffentlichungsdatum 18.02.1999
EP-Offenlegungsdatum 24.05.2000
EP date of grant 28.07.2004
Veröffentlichungstag im Patentblatt 11.08.2005
IPC-Hauptklasse A61K 31/27
IPC-Nebenklasse A61K 31/66   A61K 31/44   A61K 31/4406   A61K 31/40   A61K 31/435   A61K 31/55   A61P 25/00   

Beschreibung[de]

Die vorliegende Erfindung betrifft die Bekämpfung des Aufmerksamkeitsdefizitsyndroms des Kindesalters (hierin abgekürzt als ADD, "Attention deficit disorders"). Speziell betrifft die Erfindung die Verwendung bestimmter pharmazeutisch zulässiger Cholinesterase-Hemmer in der Herstellung eines Medikamentes zur Verwendung für die Bekämpfung von ADD.

Das Aufmerksamkeitsdefizitsyndrom befällt Kinder, Jugendliche und Erwachsene mit bis zu 10% der Kinder und mindestens 2% der Erwachsenen. Die Erkrankung im Kindesalter ist oftmals bekannt als Hyperkinetisches Syndrom des Kindesalters (ADHD). Symptome manifestieren sich in der Regel zuerst zwischen dem Alter von 2 bis 5 Jahren. Diese Kinder haben eine kurze Aufmerksamkeitsspanne, motorische Hyperaktivität und sind desorganisiert, vergesslich und impulsiv. ADHD kann einen schwerwiegenden Einfluss auf die intellektuelle Entwicklung des Kindes und auf das Verhalten ausüben und verursacht Spannungen in der Familie und in der Schule sowie Schwierigkeiten in der Wechselwirkung in der Bezugsgruppe des Kindes. Die Krankheit kann im Erwachsenenalter fortbestehen. Bei den Erwachsenen schließen die Hauptsymptome Ablenkbarkeit, Desorganisation und Anfälligkeit für Unfälle ein. Die Erkrankung bei Erwachsenen und Kindern ruft schwerwiegende Störungen in den normalen Mustern der Lebensführung hervor und erzeugt starke Belastungen in allen Aspekten des täglichen Lebens, zu Hause, am Arbeitsplatz und im sozialen Umfeld. ADD, wie der Begriff hierin verwendet wird, umfasst sowohl erwachsene als auch kindliche Formen der Erkrankung sowie Hyperkinetische Erkrankungen und Erkrankungen, in die alle die charakterisierenden Kriterien der "American Psychiatric Association's DSM-IV Classification of the disorders" der Krankheiten einbezogen sind.

Es sind zahlreiche Therapien vorgeschlagen worden, die sich aber nicht als zufriedenstellend erwiesen haben, was unter Anderem auf mangelnde Wirksamkeit und/oder unerwünschte Nebenwirkungen zurückzuführen ist. Zur Behandlung von ADD sind klinisch Stimulantien verwendet worden, wie beispielsweise Dexamphetamin, Methylphenidat und Pemolin. Obgleich bei ihnen festgestellt worden ist, dass sie die ersten Erscheinungsformen verbessern, wie beispielsweise motorische Aktivität, Ablenkbarkeit und Impulsivität, zumindest bei einigen Patienten, schließen deren Nebenwirkungen ein: Anorexie, Einschlafstörung, Gemütsänderungen und Exazerbation präexistenter psychotischer Symptome, mit dem möglichen Potential des Missbrauchs, schränken deren Einsetzbarkeit ein. Andere Klassen von Medikamenten, wie beispielsweise tricyclische Antidepressiva, sind in der Literatur vorgeschlagen worden, werden aber allgemein nicht als wirksame Mittel für die Behandlung von ADD angesehen.

Die WO-A-92 20328 offenbart die Verwendung von Cholinesterase-Hemmern, einschließlich Galanthamin, um den sedativen, hypnotischen oder respiratorischen depressiven Nebenwirkungen von Benzodiazepinen entgegen zu wirken, sofern Benzodiazepine verwendet werden, um bestimmte Erkrankungen zu behandeln, wie beispielsweise Hyperaktivität des Kindes.

J. L. Juncos et al., Newology, 1997, 48, S. A397, berichten über Verbesserungen in bestimmten Symptomen des Aufmerksamkeitsdefizitsyndroms in einer Versuchsreihe mit Tacrin an Patienten mit Tourette-Syndrom und schlagen die Verwendung von Tacrin als Alternative zu Dopaminblockern für die Behandlung des Tourette-Syndroms vor.

Die WO-A-95 29909 offenbart bestimmte Amid-Verbindungen zur Verstärkung der Freisetzung von Neurotransmittern, wie beispielsweise Acetylcholin, Dopamin und Serotonin, und schlägt deren Verwendung bei der Behandlung von Erkrankungen vor, die durch verstärkte Freisetzung von Acetylcholin, Dopamin oder Serotonin behandelbar sind, beispielsweise das Aufmerksamkeitsdefizitsyndrom.

Die EP-A-0229391 offenbart bestimmte Piperidin-Derivate mit Anticholinesterase-Aktivität und schlägt deren Verwendung als Medikamente auf der Basis dieser Aktivität beispielsweise zur Behandlung von Aufmerksamkeitsstörungen vor.

Die EP-A-0411534 offenbart bestimmte Tacrin-Derivate und schlägt deren Verwendung zum Behandeln von Erkrankungen cerebraler Insuffizienz vor, die durch eine verringerte cerebrale Acetylcholinproduktion oder -freisetzung gekennzeichnet sind, beispielsweise Hyperkinesie.

Die EP-A-0607864 offenbart tricyclische Verbindungen mit Acetylcholinesterase-Hemmaktivität und schlägt deren Verwendung beim Behandeln von Cholinesterase-abhängigen Erkrankungen vor, beispielsweise der Hyperkinesie.

Dementsprechend besteht eine Nachfrage nach neuartigen therapeutischen Behandlungen zur Behandlung von ADD. Die vorliegende Erfindung gewährt eine solche Behandlung.

In diesem Zusammenhang haben wir überraschend festgestellt, dass Cholinesterase-Hemmer, wie beispielsweise Galanthamin, ADD wirksam bekämpfen können.

Nach einem der Aspekte gewährt die vorliegende Erfindung ein Verfahren zum Bekämpfen von ADD, welches Verfahren das Verabreichen eines pharmazeutisch zulässigen Cholinesterase-Hemmers an einen Patienten umfasst.

Dementsprechend gewährt die Erfindung die Verwendung einer pharmazeutisch zulässigen Galanthamin-Verbindung der Formel I oder II in der Herstellung eines Medikaments zum Bekämpfen von ADD.

Der hierin verwendete Begriff "Bekämpfen" schließt sowohl die Therapie als auch die Prophylaxe ein.

Die Erfindung umfasst die Verwendung beliebiger Cholinesterase-Hemmer der Formel I oder II, selbstverständlich unter der Voraussetzung, dass diese pharmazeutisch zulässig sind.

Beispiele für Cholinesterase-Hemmer, die erfindungsgemäß verwendet werden können, schließen beliebige Pro-Drugs von diesen ein, worin der Hemmer nach den Prinzipien des auf dem Gebiet bekannten Pro-Drug-Aufbaus modifiziert sind. Beispiele für derartige Modifikationen schließen die Einführung hydrophiler oder lipophiler Gruppen zur Verstärkung der Löslichkeit oder der Penetration durch Zellmembranen ein.

Für die erfindungsgemäße Verwendung sind Acetylcholinesterase-Hemmer der Formel I oder II und speziell solche bevorzugt, die die Blut-Hirn-Schranke durchschreiten können.

Besonders bevorzugte Cholinesterase-Hemmer der Formel I oder II zur erfindungsgemäßen Verwendung schließen Galanthamin ein, Epi-Galanthamin und Nor-Galanthamin sowie Analoga, Salze und Derivate von diesen. Galanthamin war früher bekannt als "Galanthamin". Es handelt sich um ein tertiäres Alkaloid, das aus zahlreichen Schneeglöckchen-Wurzelballen extrahiert werden kann, z.B. dem Kaukasischen Schneeglöckchen Galanthus woronowii (Amaryllidaceae) und verwandten Spezies und Narzissenknollen, oder es kann mit Hilfe der chemischen Synthese hergestellt werden. Es verfügt über eine hohe Selektivität auf Acetylcholinesterase im Gegensatz zur Butyrylcholinesterase. Es ist im Wesentlichen selektiv an Nikotin-Rezeptorstellen mit überwiegend geringer Wirkung auf muscarinartige Rezeptorstellen wirksam.

Die Cholinesterase-Hemmer zur erfindungsgemäßen Verwendung sind Galanthamin und dessen Derivate der Formel (I):

worin die gestrichelte Linie eine wahlweise vorhandene Doppelbindung zwischen den Kohlenstoffatomen 3 und 4 darstellt, jedes R1 unabhängig ausgewählt ist aus: Wasserstoff Hydroxyl, geradkettigem oder verzweigtem Alkyl, Hydroxyalkyl, Carboxyalkyl, Amino, Alkylamino, Acyl, niederem Alkanoyl, Cyano, Sulfhydryl, C1–6-Alkoxy, Alkylthio, Aryloxy, Arylthio, R3-substituiertem Aryloxy, R3-substituiertem Arylthio, Aralkoxy, einer wahlweise R3-substituierten aliphatischen oder Arylcarbamyl-Gruppe, Aralkylthio, R3-substituiertem Aralkoxy, R3-substituiertem Aralkylthio, Aryloxymethyl, R3-substituiertemAryloxymethyl, Alkanoyloxy, Hydroxy-substituiertem Alkanoyloxy, Benzoyloxy, R3-substituiertem Benzoyloxy, Aryloxycarbonyl und R3-substituiertem Aryloxycarbonyl,

R2 wird ausgewählt aus: Wasserstoff, geradkettigem oder verzweigt kettigem C1–6-Alkyl, Alkenyl- oder Alkaryl-Gruppe, wahlweise substituiert mit einem Halogenatom oder ein Cycloalkyl, Hydroxy, Alkoxy, Nitro, Amino, Aminoalkyl, Acylamino, Heteroaryl, Heteroaryl-Alkyl, Aryl, Arylalkyl, Cyano, Amyl, Aroyl, Cycloalkyhnethyl, Allyl, Phenyl, R3-substituierem Phenyl, Alkylphenyl, R3-substituiertem Alkylphenyl, Heterocyclyl, ausgewählt aus &agr;- oder &bgr;-Furyl, &agr;- oder &bgr;-Thienyl, Thenyl, Pyridyl, Pyrazinyl und Pyrimidyl, Alkylheterocyclyl oder R'-substituiertem Heterocyclyl, worin R' Alkyl oder Alkoxy ist,

jedes R3 ist unabhängig ausgewählt aus: Wasserstoff, Hydroxyl, Sulfhydryl, Alkyl, Hydroxyalkyl, Aryl, Aralkyl, Alkoxy, Mercaptoalkyl, Aryloxy, Thiaryloxy, Alkaryloxy, Mercaptoalkaryl, Nitro, Amino, N-Alkylamino, N-Arylamino, N-Alkarylamino, Fluoro, Chloro, Bromo, Iodo und Trifluormethyl,

jedes R4 ist unabhängig ausgewählt aus: Wasserstoff, Halogen, Trifluormethyl oder C1–4-Alkyl,

jedes R5 ist unabhängig ausgewählt aus: Wasserstoff oder Hydroxymethyl,

R6 ist Wasserstoff oder C1–6-Alkyl oder, wenn R1 am Kohlenstoffatom 2 Hydroxyl ist, kann R6 ein Rest der Formel I sein, worin R6 Wasserstoff ist und R1 eine verknüpfende Bindung; oder

R1 am Kohlenstoffatom 2 und R6 können gemeinsam ein Semicarbazon bilden,

X ist Sauerstoff oder NR3,

Y ist Stickstoff oder Phosphor;

sowie Methylendioxy-Derivate davon und pharmazeutisch zulässige Säure-Additionssalze davon.

Von den Verbindungen der Formel I, die in dem erfindungsgemäßen Verfahren zur Anwendung gelangen können, sind bevorzugte Verbindungen solche, in denen die Alkyl-Reste 1 bis 8 Kohlenstoffatome enthalten, Halogenatome, von denen Fluor, Brom, Chlor bevorzugt sind, Aryl-Reste sind vorzugsweise Phenyl, Cycloalkyl-Gruppen sind vorzugsweise 3- bis 7-gliedrige Ringe und speziell Cyclopropyl oder Cyclobutyl, Acyl-Gruppen sind bevorzugt niedere Alkanoyl-Gruppen und Heteroaryl-Reste sind bevorzugt 5- bis 8-gliedrige Ringe, z.B. Thienyl, Furyl, Pyridyl, Pyrrolyl oder Pyridazinyl.

Bevorzugte Verbindungen der Formel I sind die Verbindungen der Formel II:

worin R1 und R2, die gleich oder verschieden sein können, jeweils ein Wasserstoffatom oder eine Acyl-Gruppe darstellen, wie beispielsweise eine niedere Alkanoyl-Gruppe, z.B. eine Acetyl-Gruppe oder eine geradkettige oder verzweigte Alkyl-Gruppe, z.B. Methyl, Ethyl, Propyl oder Isopropyl;

R3 ist eine geradkettige oder verzweigte Alkyl-, Alkenyl- oder Alkaryl-Gruppe, die wahlweise durch ein Halogenatom substituiert sein kann, oder eine Cycloalkyl-, Hydroxy-, Alkoxy-, Nitro-, Amino-, Aminoalkyl-, Acylamino-, Heteroaryl-, Heteroarylalkyl-, Aroyl-, Aroylalkyl- oder Cyano-Gruppe; und

R4 stellt ein Wasserstoffatom oder ein Halogenatom dar, das sich an mindestens einem der Ring-Kohlenstoffatome des tetracyclischen Skelettes befindet;

und pharmazeutisch zulässige Salze davon, wie beispielsweise ein Hydrobromid, Hydrochlorid, Methylsulfat oder Methiodid.

Formel II schließt Galanthamin selbst ein.

Besonders bevorzugt ist Galanthamin selbst sowie Salze davon, wie beispielsweise Halogenide, z.B. Galanthamin-hydrobromid, wobei die Verwendung dieser Verbindungen bei der Herstellung eines Medikamentes zur Bekämpfung von ADD einen weiteren Aspekt der Erfindung darstellt.

Unter diesen Verbindungen befinden sich solche, die in den EP-A-236684 und WO 88/08708 beschrieben wurden, deren Offenbarungen hiermit als Fundstelle einbezogen sind. Galanthamin und seine Derivate der Formel I und II können mit Hilfe der in diesen Veröffentlichungen beschriebenen Methoden hergestellt werden.

Die Cholinesterase-Hemmer der Formel I oder II zur Verwendung in der Erfindung schließen Verbindungen ein, die funktionell dem Galanthamin ähnlich sind. Diese sind hierin als Verbindungen festgelegt, die mindestens eine 10-fache Selektivität, bevorzugt mindestens 20-fache Selektivität, mehr bevorzugt mindestens eine 40-fache Selektivität und am meisten bevorzugt mindestens eine 50-fache Selektivität auf Acetylcholinesterase gegenüber der Butyrylcholinesterase besitzt, wenn mit Hilfe der in vivo-Methode von Thomsen und Kewitz gemessen wird: "Selective Inhibition of Human Acetylcholinesterase by Galanthamine in vitro and in vivo", Life Sciences, Bd. 46, S. 1553–1558 (1990) wird T. Thomsen, H. Kewitz und O. Pleul, J. Clin. Chem. Clin. Biochem., 26, 469–475 (1988). Bei dem von Thomsen und Kewitz in Life Sciences, Bd. 46, S. 1553–1558 (1990) beschriebenen in vitro-Test handelt es sich um denjenigen, auf den hierin Bezug genommen wird, wann immer ein zahlenmäßiger (10-fach, 20-fach, 40-fach) Bezug auf die Selektivität auf Acetylcholinesterase im Gegensatz zu Butyrylcholinesterase vorgenommen wird. Nach Thomsen und Kewitz zeigt Galanthamin-hydrobromid bei Tests nach den beschriebenen Bedingungen eine 50-fache Selektivität; dieser Wert der Selektivität wird als "Fixpunkt" genommen, wann immer hierin in vitro-Selektivitäten diskutiert werden wird lässt sich für die Aufgabe der Bestimmung der Selektivitäten für andere Cholinesterase-Hemmer der Formel I oder II als ein Eichwert verwenden, der derjenige ist, auf den jede Wiederholung des von Thomsen und Kewitz beschriebenen Experiments mit Galanthamin-hydrobromid eingestellt wird. Unter Bezugnahme auf diese Bestimmungsmethode ist ein bevorzugter Acetylcholinesterase-Hemmer ein solcher, der in der beschriebenen in vitro-Methode über eine mindestens 10-fache Selektivität für Acetylcholinesterase im Gegensatz zu Butyrylcholinesterase verfügt, wie beispielsweise eine mindestens 20-fache Selektivität für Acetylcholinesterase im Gegensatz zu Butyrylcholinesterase, z.B. mindestens eine 40-fache Selektivität für Acetylcholinesterase im Gegensatz zu Butyrylcholinesterase. Ein Selektivitätstest ist kommerziell verfügbar (bei Sigma Diagnostics).

Zur erfindungsgemäßen Verwendung kann der Cholinesterase-Hemmer, wie beispielsweise Galanthamin und Derivate und Salze davon, entsprechend konventionellen Methoden der Pharmazie zusammen mit einem oder mehreren pharmazeutisch zulässigen Trägern nach Erfordernis, mit Arzneimittelträgern oder Streckmitteln formuliert werden, wie sie beispielsweise in "Remingtons Pharmaceutical Sciences" beschrieben sind. Derartige Formulierungen können beispielsweise die Form von Tabletten haben, Kapseln, Lösungen oder Lutschtabletten, Pessarien, Cremes, Suppositorien, oder transdermale Formulierungen, wie beispielsweise Pflaster, Cremes, Salben oder Lotions, was von dem Verabreichungsweg abhängt, der zur Anwendung gelangen soll, in den enteral oder parenteral einbezogen sein können, einschließlich oral oder Injektion über die intravenösen, intramuskulären oder subcutanen Wege oder intrathekal mit Hilfe von implantierten Mitteln.

Bevorzugt sind die oralen und transdermalen Verabreichungswege.

Die genauen Dosierungsmengen und Verordnungen werden von dem einzelnen Patienten abhängen und lassen sich vom praktischen Arzt auf der Grundlage der jeweiligen Umstände festlegen. Bei oraler Verabreichung können die Dosierungen innerhalb des Bereichs von 5 bis 100 mg/Tag, wie beispielsweise 2 bis 70 mg/Tag, z.B. 10 bis 30 mg, liegen. Bei transdermaler Verabreichung kann Galanthamin in äquivalenten Tagesdosierungen zugeführt werden. Bei parenteraler Verabreichung können die Dosierungen im Bereich von 0,1 bis 100 mg/Tag liegen, wie beispielsweise 5 bis 100 mg/Tag, z.B. 10 bis 50 mg/Tag, einschließlich 5 bis 30 mg/Tag, wobei geringere Dosierungen oftmals bevorzugt sind.

Galanthamin und seine Säure-Additionssalze bilden Kristalle. In der Regel sind sie in Wasser bei Raumtemperatur nur gering löslich und sind daher normalerweise in Form einer wässrigen Suspension spritzbare Zusammensetzungen. Nach Erfordernis können pharmazeutisch zulässige Suspensionshilfsmittel eingesetzt werden. Im typischen Fall wird eine solche Suspension bei einer Konzentration von 0,1 bis 50 mg/ml eingesetzt, wie beispielsweise 1 bis 50 mg/ml, häufiger 5 bis 40 mg/ml, z.B. 5 bis 30 mg/ml oder 10 bis 40 mg/ml, wie beispielsweise 10 bis 30 mg/ml und spezie1l 20 bis 30 mg/ml Galanthamin.

Cholinesterase-Hemmer, wie beispielsweise Galanthamin und Salze davon, lassen sich als alleiniges Medikament in der Behandlung von ADD verwenden oder können gemeinsam mit anderen zur Behandlung von ADD verwendbaren Mitteln eingesetzt werden.

Die Erfindung wird nun unter Bezugnahme auf die folgenden nicht einschränkenden Beispiele beschrieben.

BEISPIEL 1 HERSTELLUNG VON GALANTHAMIN ENTHALTENDEN TABLETTEN
  • Zusammensetzung von 1 Tablette mit einem Gehalt von 1 mg Galanthamin Galanthamin-hydrobromid 0,001 g Calciumphosphat 0,032 g Lactose 0,005 g Weizenstärke 0,0056 g mikrokristalline Cellulose 0,015 g Talkum 0,0007 g Magnesiumstearat 0,0007 g
  • Zusammensetzung von 1 Tablette mit einem Gehalt von 5 mg Galanthamin Galanthamin-hydrobrorid 0,005 g Calciumphosphat 0,024 g Lactose 0,004 g Weizenstärke 0,004 g mikrokristalline Cellulose 0,04 g Talkum 0,002 g Magnesiumstearat 0,001 g
  • Zusammensetzung von 1 Tablette mit einem Gehalt von 10 mg Galanthamin Galanthamin-hydrobromid 0,010 g Lactose 0,040 g Weizenstärke 0,0234 g mikrokristalline Cellulose 0,0374 g Talkum 0,0036 g Magnesiumstearat 0,0012 g Gelatine 0,0044 g
HERSTELLUNG

Alle Tabletten wurden nach routinemäßigen Prozeduren des Tablettenpressens hergestellt.

BEISPIEL 2 BEHANDLUNG VON PATIENTEN, DIE AN ADD LEIDEN

Es wurden 3 Patienten im Alter von 9 bis 11 Jahren mit ADD diagnostiziert und mit 5 mg Galanthamin behandelt, die 3 Mal täglich für insgesamt 14 Tage gegeben wurden. Nach dieser Zeitdauer zeigten Patienten eine deutliche Verbesserung der Symptome und speziell im Bezug auf Aufmerksamkeit und Ruhelosigkeit, was mit Hilfe der ökologischen Verhaltensskala bewertet wurde (übersetzt: Barkley, RA et al., "Assessing situational variation in children's problem behaviours: The Home and School Situations Questionnaves", in RJ Prinz (Herausg.), "Advances in Behavioural Assessment of Children and Families", Bd. 3, S. 157–176, Greenwich, CT, JAI Press, Inc.).

Eine weitere Gruppe von zwei 5 Jahre alten Patienten mit ADD wurde behandelt und wiederum haben sich die Symptome generell verbessert und speziell im Bezug auf Aufmerksamkeit, was mit Hilfe der "ANT" (Amsterdam Neuropsychological Tests) gemessen wurde, wobei es sich um Standardtests handelt, mit denen die Reaktionszeiten für unterschiedliche Aufgaben gemessen werden.

Das Protokoll ist in diesem Fall zunächst eine Basisprüfung vor der Medikation und dem erneuten Testen zwei Tage nach der Medikation und anschließend nach einer Woche eines wiederholten Testens. Die ökologischen Bewertungen wurden ebenfalls zuvor verwendet und werden jetzt eine Woche nach zwei Wochen usw. zur Behandlung einer Dauer von einem Monat bewertet. Die folgende Tabelle zeigt eine Auswahl von Ergebnissen, die für diese zwei Kinder vor und nach der Behandlung mit Galanthamin erhalten wurden.

Diese Daten wurden normiert und einer Fehleranalyse unterzogen, die eine verbesserte Aufmerksamkeit (Verringerung der Zeit (Millisekunden) zur Ausführung bestimmter Aufgaben und mit weniger Fehlern) über 2,5 Standardabweichungen nach Medikation mit Galanthamin-hydrobromid 2,5 mg 3 Mal täglich zeigte.


Anspruch[de]
  1. Verwendung von Galanthamin oder eines Derivats davon der Formel I:
    worin die gestrichelte Linie eine wahlweise vorhandene Doppelbindung zwischen den Kohlenstoffatomen 3 und 4 darstellt, jedes R1 ist unabhängig ausgewählt aus Wasserstoff, Hydroxyl, geradkettiges oder verzweigtes Alkyl, Hydroxyalkyl, Carboxyalkylamino, Alkylamino, Acyl, niederes Alkanoyl, Cyano, Sulfhydryl, C1–6-Alkoxy, Alkylthio, Aryloxy, Arylthio, R3-substituiertes Aryloxy, R3-substituiertes Arylthio, Aralkoxy, eine wahlweise R3-substituiertes aliphatisches oder Arylcarbamyl-Gruppe, Aralkylthio, R3-substituiertes Aralkoxy, R3-substituiertes Aralkylthio, Aryloxymethyl, R3-substituiertes Aryloxymethyl, Alkanoyloxy, Hydroxy-substituiertes Alkanoyloxy, Benzoyloxy, R3-substituiertes Benzoyloxy, Aryloxycarbonyl und R3-substituiertes Aryloxycarbonyl;

    R2 ist ausgewählt aus Wasserstoff, einer geradkettigen oder verzweigten C1–6-Alkyl-, Alkenyl- oder Alkaryl-Gruppe, wahlweise substituiert durch ein Halogenatom oder ein Cycloalkyl, Hydroxy, Alkoxy, Nitro, Amino, Aminoalkyl, Acylamino, Heteroaryl, Heteroarylalkyl, Aryl, Arylalkyl, Cyano, Amyl, Aroyl, Cycloalkylmethyl, Allyl, Phenyl, R3-substituiertes Phenyl, Alkylphenyl, R3-substituiertes Alkylphenyl, Heterocyclyl, ausgewählt aus &agr;- oder &bgr;-Furyl, &agr;- oder &bgr;-Thienyl, Thenyl, Pyridyl, Pyrazinyl und Pyrimidyl, Alkylheterocyclyl oder R'-substituiertes Heterocyclyl, worin R' Alkyl oder Alkoxy ist;

    jedes R3 ist unabhängig ausgewählt aus Wasserstoff, Hydroxyl, Sulfhydryl, Alkyl, Hydroxylalkyl, Aryl, Aralkyl, Alkoxy, Mercaptoalkyl, Aryloxy, Thiaryloxy, Alkaryloxy, Mercaptoalkaryl, Nitro, Amino, N-Alkylamino, N-Arylamino, N-Alkarylamino, Fluor, Chlor, Brom, Iod und Trifluormethyl;

    jedes R4 ist unabhängig ausgewählt aus Wasserstoff, Halogen, Trifluormethyl oder C1–4-Alkyl;

    jedes R5 ist unabhängig ausgewählt aus Wasserstoff oder Hydroxymethyl;

    R6 ist Wasserstoff oder C1–6-Alkyl oder, wenn R1 am Kohlenstoffatom 2 Hydroxyl ist, kann R6 ein Teil von Formel I sein, worin R6 Wasserstoff ist und R1 eine verknüpfende Bindung ist; oder

    R1 am Kohlenstoffatom 2 und R6 kann gemeinsam ein Semicarbazon bilden;

    X ist Sauerstoff oder NR3;

    Y ist Stickstoff oder Phosphor;

    und Methylendioxy-Derivate davon sowie pharmazeutisch zulässige Säure-Additionssalze davon,

    in der Herstellung eines Medikaments für die Bekämpfung der Aufmerksamkeitsdefizitsyndrome.
  2. Verwendung von Galanthamin oder einem Derivat davon der Formel II
    worin R1 und R2, gleich oder verschieden sein können, jedes ein Wasserstoffatom oder eine Acyl-Gruppe darstellen, wie beispielsweise eine niedere Alkanoyl-Gruppe, z.B. eine Acetyl-Gruppe oder eine geradkettige oder verzweigte Alkyl-Gruppe, z.B. Methyl, Ethyl, Propyl oder Isopropyl;

    R3 ist eine geradkettige oder verzweigte Alkyl-, Alkenyl- oder Alkaryl-Gruppe, die wahlweise durch ein Halogenatom substituiert ist oder durch eine Cycloalkyl-, Hydroxy-, Alkoxy-, Nitro-, Amino-, Aminoalkyl-, Acylamino-, Heteroaryl-, Heteroarylalkyl-, Aroyl-, Aroylalkyl- oder Cyano-Gruppe; und

    R4 stellt ein Wasserstoff oder ein Halogenatom dar, das an mindestens einem der Ringkohlenstoffatome des tetracyclischen Gerüsts angebracht ist;

    sowie pharmazeutisch zulässige Salze davon, wie beispielsweise ein Hydrobromid, Hydrochlorid, Methylsulfat oder Methiodid in der Herstellung eines Medikaments für die Bekämpfung der Aufmerksamkeitsdefizitsyndrome.
  3. Verwendung von Galanthamin oder eines Salzes davon in der Herstellung eines Medikaments für die Bekämpfung der Aufmerksamkeitsdefizitsyndrome.
  4. Verwendung nach einem der Ansprüche 1 bis 3, wobei die Erkrankung das Aufmerksamkeitsdefizitsyndrom mit Hyperaktivität ist.
  5. Verwendung nach einem der Ansprüche 1 bis 3, wobei die Erkrankung ein hyperkinetisches Syndrom ist.
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