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Dokumentenidentifikation DE69825772T2 25.08.2005
EP-Veröffentlichungsnummer 0001025067
Titel VERFAHREN ZUR KRISTALLISIERUNG VON STERISCH GEHINDERTEN VERBINDUNGEN
Anmelder Amersham Health AS, Oslo, NO
Erfinder CERVENKA, Jan, N-0401 Oslo, NO
Vertreter Hammonds Rechtsanwälte Patentanwälte, 80539 München
DE-Aktenzeichen 69825772
Vertragsstaaten AT, BE, CH, CY, DE, DK, ES, FI, FR, GB, GR, IE, IT, LI, LU, MC, NL, PT, SE
Sprache des Dokument EN
EP-Anmeldetag 02.10.1998
EP-Aktenzeichen 989454202
WO-Anmeldetag 02.10.1998
PCT-Aktenzeichen PCT/GB98/02955
WO-Veröffentlichungsnummer 0099018054
WO-Veröffentlichungsdatum 15.04.1999
EP-Offenlegungsdatum 09.08.2000
EP date of grant 18.08.2004
Veröffentlichungstag im Patentblatt 25.08.2005
IPC-Hauptklasse C07B 63/00
IPC-Nebenklasse

Beschreibung[de]

Diese Erfindung bezieht sich auf ein Verfahren zur Kristallisation einer chemischen Spezies, die mehrfache Konformationen mit sterischer Hinderung bezüglich Übergängen zwischen derartigen Konformationen besitzt, aus einer Lösung.

Die umfangreiche Mehrzahl organischer Verbindungen ist fähig, verschiedene Konformationen anzunehmen, im Allgemeinen als eine Folge von Rotationen um Sigmabindungen. Wo die Verbindungen voluminöse Gruppen enthalten, gibt es jedoch eine signifikante sterische Hinderung bezüglich derartiger Rotationen und als eine Folge treten Übergänge zwischen stabilen (oder metastabilen) Konformationen relativ langsam auf.

Damit die Kristallisation einer Substanz auftritt, muss die Substanz die Konformation annehmen, die durch die kristalline Struktur erforderlich ist. Demgemäß kann die Kristallisation sterisch gehinderter Verbindungen relativ langsam stattfinden. Ein hoher Grad der Übersättigung ist normalerweise für die Beschleunigung der Kristallisation erforderlich, was zu einer begrenzten Reinheit im kristallinen Produkt führt.

EP-A1-747 344 offenbart die Reinigung und Kristallisation von Lopamidol durch Kochen einer Lösung des Röntgenstrahlungskontrastmittels unter Rückfluss bei atmosphärischem Druck.

US-4 250 113 offenbart Triiodphenylverbindungen. Die Reinigung der Verbindungen wird durch die Verwendung von n-Butanol unterhalb seines Siedepunktes durchgeführt.

GB-A-2 280 436 offenbart ein Verfahren zur Kristallisation von Lopamidol. Eine Destillierung wird im Kristallisationsverfahren eingesetzt, um Lösungsmittel zu entfernen und die Lösung des Lopamidols zu übersättigen.

DE-A1-44 25 340 offenbart sterisch gehinderte Amine. Die Kristallisation der Amine wird unter Siedebedingungen ausgeführt.

Dies ist der Fall zum Beispiel mit den Iodphenylverbindungen, die allgemein als Röntgenstrahlungskontrastmittel verwendet werden, und trifft speziell auf die sogenannten dimeren Verbindungen zu, die zwei Iodphenylgruppen pro Molekül enthalten, z.B. Verbindungen, wie Iodixanol und Iotrolan, die Tage brauchen können, um zu kristallisieren.

Als eine Folge ist die Herstellung derartiger Verbindungen unter den Aspekten der Zeit und der Ausrüstung extrem anspruchsvoll.

Wir haben nun gefunden, dass die Kristallisation derartiger sterisch gehinderter Verbindungen aus der Lösung beschleunigt werden kann, und/oder die Notwendigkeit eines hohen Grades der Übersättigung verringert werden kann, durch Kristallisation mit hoher thermischer Energie. Die notwendige thermische Energie kann erreicht werden durch Verwendung eines siedenden Lösungsmittels (oder einer siedenden Lösungsmittelmischung) oder Kristallisation unter Druck.

Die Kristallisation unter Druck wird bei Temperaturen oberhalb des Siedepunktes (bei atmosphärischem Druck) der Lösung ausgeführt.

Die Erfindung stellt daher ein zeitsparendes Verfahren und/oder ein Verfahren bereit, dass die Reinheit des Produktes verbessern wird.

Daher stellt die Erfindung von einem Aspekt aus gesehen ein Verfahren zur Kristallisation einer sterisch gehinderten organischen Verbindung aus einer gesättigten oder bevorzugter übersättigten (supergesättigten) Lösung der Verbindung in einem Lösungsmittel hierfür bereit, dadurch gekennzeichnet, dass die Kristallisation unter erhöhtem Druck bei einer Temperatur oberhalb des Siedepunktes der Lösung bei atmosphärischem Druck (d.h. Umgebungsdruck, z.B. 1 bar) und bis zum Siedepunkt der Lösung bei dem erhöhten Druck bewirkt wird.

Daher stellt ein bevorzugter Aspekt der Erfindung ein Verfahren zur Kristallisation einer sterisch gehinderten organischen Verbindung aus einer gesättigten oder bevorzugter übersättigten Lösung der Verbindung in einem Lösungsmittel hierfür bereit, dadurch gekennzeichnet, dass die Kristallisation beim Siedepunkt des/der verwendeten Lösungsmittels oder Lösungsmittelmischung bewirkt wird.

In den Verfahren der Erfindung kann die übersättigte Lösung zum Beispiel erzeugt werden aus einer nicht-gesättigten Lösung (z.B. durch Verdampfen eines Lösungsmittels oder durch Kühlen), oder durch Auflösen eines amorphen Materials bei erhöhten Temperaturen, oder durch die Zugabe eines Materials (z.B. eines Antisolvens), das die Löslichkeit im Lösungsmittelsystem der zu kristallisierenden Substanz verringert.

Die Kristallisation aus der übersättigten Lösung kann begonnen werden durch die Verwendung eines Kristallisationsinitiators, z.B. Impfkristalle der sterisch gehinderen Verbindung. Diese können zu der übersättigten Lösung gegeben werden bevor, während oder nachdem die Temperatur und der Druck angehoben werden.

Das in den Verfahren der Erfindung verwendete Lösungsmittel kann ein einzelnes Lösungsmittel oder eine Lösungsmittelmischung sein. Jedes Lösungsmittel oder jede Lösungsmittelmischung, das/die fähig ist, eine flüssige Lösung der sterisch gehinderten Verbindung zu bilden, kann verwendet werden, obwohl Lösungsmittel, wie Wasser, Alkohole, Ketone, Ester, Ether und Kohlenwasserstoffe bevorzugt sind, insbesondere Wasser, Alkohole, Alkoholether, Ether und Ketone, z.B. C1-4Alkohole.

Beispiele geeigneter Lösungsmittel umfassen Wasser, Methanol, Ethanol, n-Propanol, Isopropanol, n-Butanol, i-Butanol, sec-Butanol, t-Butanol, Pentanole einschließlich Isoamylalkohol, Methoxyethanol, Ethylenglykol, Propylenglykol, Aceton, Ethylmethylketon, Formaldehyd, Acetaldehyd, Dimethylether, Diethylether, Methylethylether, Tetrahydrofuran, Ethylacetat, Methylcyanid, Dimethylsulphoxid, Dimethylformamid, Benzol, Toluol, Xylol, n-Hexan, Cyclohexan, n-Heptan, etc.

Besonders bevorzugt umfasst das Lösungsmittel einen oder mehrere C1-6Alkanole, Alkoxyalkanole, lineare oder cyclische Ether, optional zusammen mit einer geringeren Menge (z.B. bis zu 10 Gew.%) Wasser.

Besonders bevorzugt ist das/die verwendete Lösungsmittel oder Lösungsmittelmischung ein niedrig siedendes oder einen moderaten Siedepunkt besitzendes Material, z.B. mit einem Siedepunkt von –10 bis +100°C bei Umgebungsdruck, insbesondere 30 bis 80°C, speziell 40 bis 70°C. Das Lösungsmittel oder die Lösungsmittelmischung sollte jedoch bei den verwendeten Temperatur- und Druckbedingungen stabil sein. Es ist auch bevorzugt, dass die Kristallisation bei einer Temperatur unter 200°C bewirkt wird, insbesondere unter 150°C und am meisten bevorzugt unter 120°C, und für eine Kristallisation unter Druck, dass dies eine Temperatur mindestens 10°, speziell mindestens 15°C oberhalb des Siedepunktes der Lösung unter Umgebungsdruck ist.

Ein zusätzlicher Vorteil des Druckkristallisationsaspektes der Erfindung ist, dass die Löslichkeit der sterisch gehinderten Verbindung höher ist bei den eingesetzten Temperaturen als bei Temperaturen unter dem Siedepunkt der Lösung bei Umgebungsdruck. Als eine Folge kann die Menge des verwendeten Lösungsmittels verringert werden, wie auch das Volumen des Kristallisatorgefäßes. Außerdem können Lösungsmittel, in denen die sterisch gehinderte Verbindung unter Umgebungsbedingungen nur relativ schlecht löslich ist, verwendbar sein, und als eine Folge kann es machbar sein, umgebungsfreundlichere Lösungsmittelsysteme für die Kristallisation (oder Rekristallisation) zu verwenden.

Die sterisch gehinderte Verbindung, die gemäß den Verfahren der Erfindung kristallisiert wird, wird bevorzugt eine Verbindung sein, die bei Umgebungstemperatur in Lösung (z.B. Wasser, C1-4Alkohol oder C1-4Ether) mindestens zwei stabile Konformationen mit einer Aktivierungsenergie bei Umgebungsbedingungen von mindestens 50 kJ/mol, bevorzugt mindestens 80 kJ/mol, und bevorzugter nicht mehr als 200 kJ/mol, für den Übergang zwischen diesen Konformationen besitzt. Diese Aktivierungsenergie kann durch Standardtechniken der Quantenchemie, etc., berechnet werden.

Im Allgemeinen sind die Verfahren der Erfindung geeignet für Verbindungen, die eine hohe Aktivierungsenergie für das Kristallwachstum, z.B. höher als 50 kJ/mol, besitzen.

Beispiele geeigneter Verbindungen umfassen Hydroxyalkyl- und/oder Acylamino- und/oder Alkylaminocarbonylderivate von 2,4,6-Triiodphenylmonomeren und -dimeren, wie jene, die als Röntgenstrahlungskontrastmittel (und speziell die nicht-ionischen Mittel) vorgeschlagen oder verwendet werden, z.B. Diatrizoat, Iobenzamat, Iocarmat, Iocetamat, Iodamid, Iodipamid, Iodixanol, Iohexol, Iopentol, Ioversol, Iopamidol, Iotrolan, Iodoxamat, Ioglicat, Ioglycamat, Iomeprol, Iopanoat, Iophenylat, Iopromid, Iopronat, Ioserat, Iosimid, Iotasul, Iothalamat, Iotroxat, Ioxaglat, Ioxitalamat, Metrizamid und Metrizoat, wie auch die Monomeren und Dimeren von WO 96/09285 und WO 96/09282.

Neben derartigen iodierten Röntgenstrahlungskontrastmitteln, sind die Verfahren der Erfindung auch anwendbar auf die Kristallisation anderer sterisch gehinderter Verbindungen, speziell pharmazeutischer Verbindungen, insbesondere Substanzen mit stark beschränkten Seitenkettenrotationen oder anderen Konformationsänderungen. Derartige Substanzen sollten natürlich bei Temperaturen, bei denen sie stabil sind, kristallisiert werden. Die Verfahren sind außerdem anwendbar auf alle Substanzen mit geringer Löslichkeit in einem ausgewählten niedrig-siedenden Lösungsmittel ungeachtet der Aktivierungsenergie der sterischen Änderungen.

Der Druck, der beim Druckkristallisationsaspekt der Erfindung angewandt wird, wird günstigerweise derart sein, dass gesichert wird, dass der Siedepunkt der gesättigten oder übersättigten Lösung relativ zu dem Siedepunkt bei Umgebungstemperatur um mindestens 10°C, insbesondere mindestens 15°C und mehr insbesondere mindestens 20°C angehoben wird. Der maximale Druck wird im Allgemeinen durch Designzwänge für die verwendete Vorrichtung diktiert sein, aber im Allgemeinen kann ein Überdruck von 0,05 bis 20 bar, speziell 0,2 bis 10 bar, insbesondere 1,5 bis 6 bar verwendet werden.

Die Kristallisation sollte deshalb in einem Gefäß ausgeführt werden, das fähig ist, den verwendeten Temperatur- und Druckbedingungen zu widerstehen. Im Allgemeinen kann ein diskontinuierlicher oder kontinuierlicher Reaktor aus rostfreiem Stahl verwendet werden, der für Rühren, Heizen ausgerüstet ist und mit Mitteln zum Anlegen und Abbauen von Druck versehen ist.

Im „Siedepunkt"-Aspekt der Erfindung wird die Wahl des Lösungsmittels nicht nur die Fähigkeit zum Bilden einer flüssigen Mischung reflektieren, sondern auch die Notwendigkeit für eine thermische Energie, um ein wirksames Kristallisationsverfahren zu erreichen. Das Verfahren ist insbesondere geeignet für die Kristallisation von Iodixanol, wobei das Lösungsmittel Methanol oder eine Mischung aus Methanol (0-100 Vol.%), Propan-2-ol (0-80 Vol.%) und Wasser (0-10 Vol.%) ist.

Die Erfindung wird nun unter Bezugnahme auf die folgenden nicht-beschränkenden Beispiele beschrieben werden.

Beispiel 1

80 g festes Iodixanol, das 3 Gew.% Wasser enthält, wurde in 374 ml Methanol unter Rückfluss und unter Umgebungsdruck aufgelöst. 48 ml Propan-2-ol wurden zugegeben und die Lösung wurde mit 1,6 g Iodixanolkristallen angeimpft. Die Mischung wurde unter Rückfluss gehalten und der Kristallisation folgte eine Überwachung des Iodixanolgehaltes der Mutterlösung. Wenn sich diese nach 24 Stunden stabilisiert hatte, wurde das kristalline Iodixanol entfernt. Ausbeute: 89% (24 Stunden).

Beispiel 2

Eine Iodixanollösung, die wie in Beispiel 1 hergestellt und angeimpft war, wurde in einen Autoklaven gebracht und 5 Stunden lang bei 90°C unter einem Überdruck von ungefähr 2 bar gerührt. Der Autoklav wurde abgekühlt und das kristalline Iodixanol wiedergewonnen.

Ausbeute: 91%.

Beispiel 3

150 g trockenes rohes Iohexol wurde in 50 ml 2-Methoxyethanol in einem Autoklaven aufgelöst. 1,5 g Iohexol-Impfkristalle wurden zugegeben und die Lösung bis auf 100°C geheizt. Ein Löslichkeitsgradient wurde durch eine geregelte Zugabe von 150 ml 2-Propanol (Sdp: 82,4°C) während einer 5-stündigen Zeitdauer bei einer konstanten Temperatur von 100°C erzeugt, gefolgt von einem gesteuerten Kühlen auf 70°C in 3 Stunden. Nach zusätzlichen 3 Stunden Herstellung des Gleichgewichts wurden die Kristalle abgefiltert und mit 2-Methoxyethanol/2-Propanol gewaschen und schließlich getrocknet.

Ausbeute: 90%.

Reinheit: 99,1%.

Ein Referenzexperiment, das unter Rückfluss lief, lieferte eine Reinheit von 98,6%.


Anspruch[de]
  1. Verfahren zur Kristallisation einer sterisch gehinderten organischen Verbindung aus einer gesättigten oder supergesättigten Lösung der Verbindung in einem Lösungsmittel hierfür, dadurch gekennzeichnet, dass die Kristallisation unter erhöhtem Druck bei einer Temperatur oberhalb des Siedepunkts der Lösung bei atmosphärischem Druck und bis zum Siedepunkt der Lösung bei dem erhöhten Druck bewirkt wird.
  2. Verfahren nach Anspruch 1, wobei die sterisch gehinderte Verbindung eine Triiodophenylgruppen enthaltende Verbindung ist.
  3. Verfahren nach Anspruch 1 oder Anspruch 2, wobei das Lösungsmittel einen Siedepunkt bei atmosphärischem Druck (1 bar) von –10 bis +100°C besitzt.
  4. Verfahren nach mindestens einem der vorangehenden Ansprüche, wobei der erhöhte Druck ein Überdruck von 0,05 bis 20 bar ist.
  5. Verfahren nach mindestens einem der vorangehenden Ansprüche, wobei die Kristallisation bei einer Temperatur von mindestens 10°C über dem Siedepunkt der Lösung bei atmosphärischem Druck (1 bar) bewirkt wird.
  6. Verfahren nach mindestens einem der vorangehenden Ansprüche, wobei das Lösungsmittel ein oder mehrere C1-6-Alkanole, Alkoxyalkanole oder lineare oder cyclische Ether, wahlweise zusammen mit bis zu 10 Gew.-% Wasser, umfasst.
  7. Verfahren nach Anspruch 6, wobei die Verbindung Iodixanol ist und das Lösungsmittel Methanol oder eine Mischung aus Methanol (0-100 Vol.-%). Propan-2-ol (0-80 Vol.-%) und Wasser (0-10 Vol.%) ist.
  8. Verfahren nach Anspruch 1 oder 2, wobei die sterisch gehinderte Verbindung Iodixanol oder Iohexol ist.
Es folgt kein Blatt Zeichnungen






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