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Dokumentenidentifikation DE69919868T2 25.08.2005
EP-Veröffentlichungsnummer 0001089745
Titel OREGANO ZUR BEHANDLUNG INTERNER PARASITEN UND PROTOZOEN
Anmelder Biotics Research Corp., Rosenberg, Tex., US
Erfinder DELUCA, L., Daryl, Sugar Land, US;
SPARKS, S., William, Bellaire, US;
RONZIO, A., Robert, Houston, US;
DELUCA, R., Denis, Katy, US
Vertreter derzeit kein Vertreter bestellt
DE-Aktenzeichen 69919868
Vertragsstaaten AT, BE, CH, DE, DK, ES, FR, GB, GR, IE, IT, LI, NL, SE
Sprache des Dokument EN
EP-Anmeldetag 16.06.1999
EP-Aktenzeichen 999275407
WO-Anmeldetag 16.06.1999
PCT-Aktenzeichen PCT/US99/13497
WO-Veröffentlichungsnummer 0099065505
WO-Veröffentlichungsdatum 23.12.1999
EP-Offenlegungsdatum 11.04.2001
EP date of grant 01.09.2004
Veröffentlichungstag im Patentblatt 25.08.2005
IPC-Hauptklasse A61K 35/78
IPC-Nebenklasse A41D 13/02   A61K 31/05   A61P 33/02   

Beschreibung[de]
Technisches Gebiet

Die Erfindung betrifft die Behandlung von Endoparasiten und Protozoen und speziell diese in Menschen. In einem der Aspekte betrifft die Erfindung eine verbesserte Behandlung parasitischer und einschließlich protozoischer Infektionen in Menschen unter Verwendung eines Extraktes von Organo.

Einschlägiger Stand der Technik

Parasitische Infektionen haben eine lange Geschichte als Ursache für Erkrankungen in Menschen und Tieren. Diese schließen Protozoen-Parasiten ein, wie beispielsweise extraintestinale Amöben, Toxoplasma und Trichomonas. Zusätzlich zu den Protozoen schließen andere Humanparasiten Helminthen ein, wie beispielsweise Nematoden, den Fadenwurm, Hakenwurm, Schistosoma und Bandwurm. Pathogene Protozoen, wie beispielsweise Giardia lamblia, Entamoeba histolytica, Dientamoeba fragilis, Cryptosporidium parvum, Cyclospora cayetanensis sowie Blastocystis hominis werden als pathogene Organismen erkannt. Siehe hierzu Gugliemetti, P. et al., "Family outbreak of Blastocystis hominis associated with gastroenteritis", Letter, Lancet 1989, Bd. 2, 1394; Udkow, MP. et al., "Blastocystis hominis: Prevalence in asymptomatic versus symptomatic hosts", JID 1993, 168: 242-4; Zierdt, CH., "Blastocystis hominis, Past and Future", Clin. Microbiol. Rev., 1991, 4: 61-79; Wilson, K., et al., "Blastocystis hominis infection: signs and symptoms in patients", bei Wilford Hall Medical Center, Military Med., 1990; 155: 394-6; Waghorn, DJ., et al., "Clinical significance of Blastocystis hominis", Letter, Lancet 1991: 337: 609; O'Gorman, M. et al., "Prevalence and characteristics of Balstocystis hominis infection in children", Clinical Pediatrics, 1993; 32: 91-96.

Bestimmte Darmparasiten werden nicht im Allgemeinen als Ursache für Symptome in solchen mit robusten Immunsystemen angesehen. In dieser Kategorie befinden sich Entamoeba nana, E. hartmanni, Entamoeba coli, Endolimax nana und Enteromonas hominis. Nichtsdestoweniger kann das Vorhandensein einer Vielzahl von Darmparasiten ein geschwächtes Immunsystem anzeigen, eine unausgewogene Darmflora und/oder eine anomale Verdauungsfunktion, wie beispielsweise Hypochlorhydrie. Die Behandlung bleibt dem Arzt überlassen. Siehe hierzu Garaveli, PL. et al.: "Blastocystis: a new disease in the acquired immunodeficiency syndrome", International J. STD&AIDS, 1990, 1: 134-135.

Zahlreiche Parasiten, die im gastrointestinalen Trakt angesiedelt sind, rufen gastrointestinale Anzeichen und Symptome hervor, wie beispielsweise Abdominalschmerzen, Blutung, Durchfall und sekundäre Kohlenhydrat-Unverträglichkeiten, einschließlich Laktoseintoleranz und unerklärlichen Gewichtsverlust. Siehe hierzu Jones, JE., "Signs and symptoms of parasitic disease", Primary Care, 1991; 12: 1-12. In einigen Fällen wird die Infektion selbst begrenzend; in anderen Fällen können Parasiten eine chronische Infektion mit zwischenzeitlichen Symptomen hervorrufen, die bis zur Behandlung dauerhaft fortbestehen können. Parasiten, wie beispielsweise E. histolytica, können die Darmschleimhautbarriere durchdringen, zu Infektionen spezieller Organe oder zu einer systemischen Infektion führen. Diese können schwieriger zu eliminieren sein.

Die weite Verbreitung zahlreicher parasitischer Infektionen in den Vereinigten Staaten spiegelt vielfache Faktoren wieder. Lebensführung, Reinheit der Trinkwasserversorgung und der Zustand des Immunsystems des Einzelnen sind entscheidende Merkmale. Der fäkal-orale Infektionsweg ist häufig, und eine schlechte Hygiene unter den Lebensmittelhändlern hat die Ausbreitung in bestimmten Gebieten verstärkt. Die Kontamination der kommunalen Wasserversorgung durch landwirtschaftliche Abwasser zusammen mit infektiöser Wasserbehandlung haben örtlich begrenzte Epidemien hervorgerufen.

Die Behandlung von Parasiteninfektionen beruht im typischen Fall auf einer Reihe von Medikationen, einschließlich Tinidazol, Metronidazol, Chinacrinhydrochlorid, Iodochinol und ähnlichen Verbindungen. Diese können erhebliche Nebenwirkungen haben, wie im Physicians Desk Reference, 49. Ausg., Medical Economics Data Production Co., 1995, einschließlich in den Seiten 1114, 2199, 2322-2324 angegeben ist.

Pflanzliche Präparate bieten eine alternative Herangehensweise an die Behandlung. Kräuter sind in der Volksmedizin seit Jahrhunderten für Durchfall und gastrointestinale Störungen verwendet worden. Allerdings sind Küchenkräuter wegen ihrer Eigenschaften als Antioxidans und antibakteriellen und antimykotischen Eigenschaften überwiegend im Zusammenhang mit der Lebensmittelkonservierung zitiert worden, nicht jedoch als Antiparasitika. Siehe hierzu Azzouz, MA, et al.: "Comparative antimycotic effects of selected herbs, spices, plant components and commercial antifungal agents", J. Food Protection, 1982; 45: 1298-1301; Conner DE. et al.: "Effects of essential oils from plants on growth of food spoilage yeasts", J. Food Science, 1984; 49: 429-34; Lagouri V. et al.: "Nutrient antioxidants of oregano", Int. J. Food Sci. Nutr., 1996; 47: 493-7.

Insbesondere hat sich von Oregano (Oreganum vulgare, Oregano des Mittelmeerraums), ein übliches Küchenkraut und seinen von ihm kommenden ätherischen Öl gezeigt, dass es das Wachstum zahlreicher Bakterienarten hemmt, siehe hierzu Belaiche P.: "Traite de Phytotherapie et d'Aromatherapie", Tome 1, L'Aromatogramme, Maloine SA. Herausg., 1979, S. 92-100.

Darüber hinaus ist das Öl von Oregano ein starker Inhibitor für Hefe und Pilze, einschließlich das potentielle Pathogen Candida albicans. Siehe hierzu Stiles JC. et al.: "The inhibition of Candida albicans by oregano", J. Applied Nutr., 1995; 47: 96-102; Sivropoulou A. et al.: "Antimicrobial and cytotoxic activities of Origanum essential oils", J. Agric. Food Chem., 1995; 44: 1202-1205.

Bisher gibt es in der wissenschaftlichen Literatur keinerlei Veröffentlichungen, in denen die Verwendung von Oregano (Oreganum vulgare) in der Behandlung von Parasiten dokumentiert ist. Eine einzige Veröffentlichung nennt "Oregano" im Zusammenhang mit der Hemmung von Giardia lamblia-Trophozyten in Kultur. Siehe hierzu Ponce-Macotela M. et al.: "Efecto antigiardiasico in vitro de 14 extractos des plantas", Rev. Invest. Clin., 1994; 46: 343-7. Ponce-Macotela, et al. untersuchten Extrakte von Pflanzen, die typischerweise in Mexiko als Mittel gegen Durchfall und/oder Antiparasitika verwendet werden. Allerdings handelte es sich bei der speziellen Pflanze, die sie als Oregano bezeichneten, um Lipia beriandieri, die zu der Genera Lippia gehört und nicht zu Oreganum vulgare. Von diesen Wissenschaftlern wurden Patienten nicht systematisch untersucht, um festzustellen, ob Parasiten tatsächlich mit Hilfe der Behandlung vernichtet werden können.

Die WO 96/37210 offenbart Oreganum vulgaris-Öl und damit Carvacrol aufweisende pharmazeutische Zusammensetzungen für die Behandlung von Toxoplasmose oder Parasitose, die durch Toxoplasma gondii hervorgerufen werden.

Antagonistische Wirkungen von Carvacrol aus Oreganum vulgare gegen das Wachstum der parasitischen Protozoen Trichomonas vaginalis wurden beschrieben in Viollon, C. et al.: "Antagonistic activities, in vitro, of some essential oils and volatile natural compounds against the growth of Trichomonas vaginalis"; Fitoterapia, (1996) 67/3 (279-281).

Das chemotherapeutische Potential von Carvacrol gegen Leishmania wurde offenbart von Khan, Naseema, N. et al.: "Screening of natural products for antileishmanial chemotherapeutic potential", Acta Hortic (1996), 426 (International Symposium on medicinal and aromatic plants, 1995), 47-56.

Offenbarung der Erfindung

Eine Aufgabe der vorliegenden Erfindung ist die Gewährung einer therapeutischen Behandlung für Human- und andere endoparasitäre Infektionen, um Parasiten zu vernichten, ohne auf Standardmedikationen zurückgreifen zu müssen. Die in Frage kommenden Endoparasiten schließen alle bekannten Typen ein, einschließlich Protozoen, wie beispielsweise intestinale Amoeben und extraintestinale Amoeben, Giardia, sowie zahlreiche Vertreter der Helminthen.

Wir haben festgestellt, dass Oregano und seine unmittelbaren Produkte, einschließlich das ätherische Öl, für die Behandlung und/oder Verhütung endoparasitärer Infektionen bei Menschen und Haustieren verwendbar sind.

Wir haben ermittelt, dass eine Zusammensetzung von Substanzen, die Öl von Oregano in emulgierter Form aufweist, einen pharmazeutisch kompatiblen Träger und ein die Auflösung verzögerndes Mittel, für eine derartige Anwendung besonders wirksam ist.

Der Mensch (oder das Tier), der die endoparasitäre Infektion hat, wird mit einem Extrakt von Oregano in einer Form behandelt, dass eine wirksame Menge des Extraktes oder ein Stoffwechselprodukt des Extraktes mit den Parasiten in Kontakt gebracht werden. Die vorstehend beschriebene Zusammensetzung ist besonders wirksam für diese Anwendung, wenn sie oral verabreicht wird. Die Behandlung erfolgt über eine Zeitdauer, die zur Verringerung der Population solcher Parasiten ausreichend ist, was im typischen Fall mehrere Tage sind.

Der Extrakt von Oregano kann auch zur Verhütung eines Befalls von Endoparasiten bei einem Tier (oder Menschen) verwendet werden, das/der derartigen Endoparasiten ausgesetzt ist, indem einem in Frage kommenden Tier oral eine Menge eines Extraktes von Oregano verabreicht wird, die zur Verhütung eines solchen Befalls wirksam ist und zwar im typischen Fall auf einer täglichen Basis während der Dauer der Exponierung oder der möglichen Exponierung. Die vorstehend beschriebene Zusammensetzung ist für diese Aufgabe ebenfalls hoch wirksam.

Wir haben darüber hinaus den Eindruck, dass der wirksame Teil in der vorstehend beschriebenen Zusammensetzung die chemische Verbindung Carvacrol ist. In einer weiteren Ausführungsform der Erfindung schlagen wir daher die Behandlung eines Säugetieres vor, das einen symptomatischen Befall von Endoparasiten hat, indem die chemische Verbindung Carvacrol in verzögerter Freisetzungsform in mehrfach unterteilten täglichen Dosismengen oral verabreicht wird, bis das Säugetier für den endoparasitären Befall symptomfrei wird.

Beste Ausführungsform der Erfindung

Gemäß der vorliegenden Erfindung ist jetzt entdeckt worden, dass Öl von Oregano oral verabreicht und speziell nach einer Emulgierung und einem Verarbeiten zu Tabletten mit verzögerter Freisetzung in der Lage ist, die Menge und Zahl von Darmparasiten zu reduzieren, die anhand einer Stuhlanalyse nachgewiesen wurden, und ist in bestimmten Fällen in der Lage, die Darmparasiten gänzlich zu vernichten. Da die Darmflora durch diese Behandlung verändert wird, kann die Ergänzung mit Milchsäure bildenden Bakterien und speziell durch Lactobacillus acidophilus und Bifodobakterien dazu beitragen, die normalen Darmbakterien wieder herzustellen.

Das Verfahren kann generell auf Menschen oder Tiere angewendet werden, die eine innere Infektion von Parasiten haben. Der Begriff "Parasit" soll Protozoen umfassen, einschließlich Amoeben und Flagellaten sowie mehrzellige Parasiten, wie beispielsweise Helminthen (Fadenwürmer) und Platyhelminthen (Plattwürmer), die im Inneren des Tieres als Wirt angesiedelt sind. Insbesondere ist die Erfindung auf Darmparasiten anwendbar.

Intestinale Amoeben schließen Entamoeba hartmanni, Blastocystis hominis und Endolimax nana ein sowie Entamoeba histolytica, die eine sehr bekannte Ursache für die Dysenterie ist.

Intestinale Flagellaten schließen Giardia lamblia ein, Dientamoeba fragilis und Trichomonas hominis.

Andere intestinale Protozoen, die in Verbindung mit Lebensmitteln Parasiteninfektionen hervorrufen, schließen Entamoeba polecki ein, Sarchocystis hominis und Toxoplasma gondii (aus Lebensmitteln und Wasser, die durch Fäkalien von Katzen kontaminiert sind).

Intestinale Helminthen schließen Parasiten ein, die durch Genuss von rohem Fisch und Fleisch übertragen werden.

Nematoden (Fadenwürmer) schließen Anasakis-species, Ascaris-species, Trichinella spiralis (Trhininosis) und Ancyclostoma-species (Hakenwurm), Trichuris trichiura (Peitschenwurm) und Enterobius vermicularis (Magenwurm) ein.

Cestodes sind Bandwürmer. Diese schließen Diphyllobothrium latum, Spirometra-Species, Taenia-Species (von nicht fertig gekochtem Schweinefleisch und Rindfleisch) und Hymenolepsis-Species (von Getreide, das durch Mehlwürmer kontaminiert ist, die von Nagetier-Fäkalien infiziert sind).

Trematoden sind Saugwürmer. Clonorchis sinensis, Opisthorchis viverrini und O. flineus repräsentieren Leber-Saugwürmer. Schistosoma haematobium und verwandte Spezies sind gut etablierte pathogene Organismen.

Intestinale Saugwürmer schließen Heterophyes heterophyes, Metagoniumus yokogawai und Echinistoma ilocaneum ein.

Andere Arten von Parasiten, die nach der Erfindung bekämpft werden können, schließen Trypanosomen ein, die von der Tsetse-Fliege übertragen werden, sowie die Leishmania-Species, die von Blut saugenden Organismen übertragen werden, sowie Trichomonas vaginalis, die sexuell übertragen werden und in ähnlicher Weise wie Darmparasiten nachgewiesen werden.

Die Patienten werden mit Präparaten des Öls von Oregano derart behandelt, dass die orale Dosierung im Bereich von 50 bis 500 mg oder mehr als Tagesdosis über mehrere Wochen und im typischen Fall für 4 bis 6 Wochen liegt, bis die Analyse, im typischen Fall eine Stuhlanalyse, die Abwesenheit der in Frage kommenden Parasiten ergibt. In einer klinischen Versuchsreihe für die Erfindung wurde Patienten nach 14-tägiger Behandlung mit Öl von Oregano weiter Lactozym verabreicht, ein Präparat aus Lactobacillus acidophilus und Bifidobacterium bifidus von der Biotics Research Corporation 3 mal täglich unmittelbar vor den Mahlzeiten verabreicht, um insgesamt 10 bis 12 Millionen Organismen bereitzustellen.

Die zum Einsatz gelangende Zusammensetzung enthielt Öl von Oregano in emulgierter Form, einen pharmazeutisch kompatiblen Träger und ein die Auflösung verzögerndes Mittel.

Der Oregano-Gehalt wurde so eingestellt, dass die Tabletten im Bereich von 50 bis 500 mg Öl von Oregano enthielten. Es wird davon ausgegangen, dass das Öl von Oregano mindestens 25 Gew.-% Carvacrol enthalten sollte und vorzugsweise mindestens 50 Gew.-%, um gute Ergebnisse zu erzielen.

Obgleich die Zusammensetzung der Tabletten über einen breiten Bereich schwanken kann, wird davon ausgegangen, dass ein Einsatz im Bereich von 1 bis 10 Gew.-% Öl von Oregano, 20% bis 80 Gew.-% Träger und 5% bis 20 Gew.-% ein die Auflösung verzögerndes Mittel allgemein gute Ergebnisse liefern wird.

Das Öl von Oregano lässt sich in einer Vielzahl von emulgierenden Mitteln emulgieren. Mit guten Ergebnissen ist Gummi arabicum verwendet worden. Bei Einsatz von Gummi arabicum als Emulgiermittel wird die Tablette im Allgemeinen im Bereich von 1% bis 10 Gew.-% Gummi arabicum enthalten. Wenn die Tablette zur Erleichterung des Tablettenpressens ein die Friktion reduzierendes Mittel enthält, wird das die Friktion reduzierende Mittel im Bereich von 0,5% bis 5 Gew.-% gute Ergebnisse liefern.

Das bevorzugte Mittel zur Verzögerung der Auflösung umfasst Hydroxypropylmethylcellulose, da es leicht verfügbar ist und seine Verwendung ermöglicht, die Auflösungsgeschwindigkeit durch Einstellung der vorhandenen Menge an Hydroxypropylmethylcellulose zu variieren. Die Auflösungsgeschwindigkeit kann so eingestellt werden, dass eine kontinuierliche Freisetzung des Öls von Oregano über eine Dauer gewährt wird, die in der Regel mehrere Stunden beträgt. Es wird angenommen, dass eine verzögerte Freisetzung des Oreganos nach einer Verdauung über eine Zeitdauer im Bereich von 3 bis 24 Stunden und bevorzugt über eine Zeitdauer im Bereich von etwa 6 bis 18 Stunden und mehr bevorzugt im Bereich von 8 bis 15 Stunden gute Ergebnisse liefern wird. Die Tablette wird außerdem in der Regel einen pharmazeutisch zulässigen Träger enthalten. Für diese Aufgabe ist Dicalciumphosphat mit guten Ergebnissen verwendet worden.

Die bevorzugten Mittel zur Herabsetzung der Friktion lassen sich aus der Gruppe auswählen, bestehend aus Magnesiumstearat, Calciumstearat, Stearinsäure und Siliciumdioxid. Am meisten bevorzugt ist Magnesiumstearat, da es mit guten Ergebnissen getestet worden ist.

Nach Erfordernis können die Tabletten Kaliumsorbat enthalten, das als ein Marker zur Erleichterung der Messung der Auflösungsgeschwindigkeit der Tablette dienen kann und auch über antimykotische Eigenschaften verfügt. Bei Verwendung wird eine Menge von Kaliumsorbat im Bereich von 2% bis 20 Gew.-% gute Ergebnisse liefern.

Die am meisten bevorzugten Tabletten zur Verwendung in der Erfindung bestehend im Wesentlichen im Bereich von 2,5% bis 7,5 Gew.-% Öl von Oregano, im Bereich von 50% bis 70 Gew.-% Dicalciumphosphat, im Bereich von 5% bis 20 Gew.-% Hydroxypropylmethylcellulose, im Bereich von 2,5% bis 7,5 Gew.-% Gummi arabicum, im Bereich von 2% bis 4 Gew.-%. Magnesiumstearat und im Bereich von 5% bis 15 Gew.-% Kaliumsorbat, da Tabletten, die die Inhaltsstoffe in diesen engen Bereichen enthalten, mit guten Ergebnissen getestet worden sind.

Tiere und speziell Säugetiere, einschließlich Menschen, können auf Endoparasiten gemäß der Erfindung behandelt werden. Es wird angenommen, dass diese Ausführungsform der Erfindung ihren größten Nutzwert zum Behandeln von Menschen und Haustieren auf intestinale Parasiten und speziell Protozoen-Parasiten hat.

Es ist in der Regel wünschenswert, zuerst einen bestätigenden Test an dem Tier auszuführen, das unter dem Verdacht steht, eine Population von Endoparasiten zu haben und nach diesem Aspekt der Erfindung behandelt werden muss. Tiere, bei denen dieser Test positiv ausfällt, werden mit einem Extrakt von Oregano in einer solchen Weise behandelt, dass eine wirksame Menge des Extraktes oder eines Stoffwechselproduktes aus dem Extrakt mit den Parasiten in Kontakt gebracht wird. Die Behandlung wird für eine Zeitdauer fortgeführt, die zur Verringerung der Population solcher Parasiten ausreichend ist.

Der Extrakt von Oregano wird in der Regel aus den Blättern einer Oreganopflanze gewonnen. Die bevorzugte Oreganopflanze umfasst Oregano vulgate, da Extrakte aus dieser Spezies mit guten Ergebnissen getestet worden sind und diese hohe Mengen des vermutlichen Wirkstoffes enthalten.

Der Extrakt wird vorzugsweise oral und am meisten bevorzugt in einer Form mit verzögerter Freisetzung verabreicht. Am meisten bevorzugt ist eine Emulsionsform des Extraktes und die am meisten bevorzugte Methode der Verabreichung oral in einer emulgierten, zu Tabletten verarbeiteten Form mit verzögerter Freisetzung. Die vorstehend beschriebenen Tabletten sind besonders gut geeignet.

Ein geeigneter Extrakt ist kommerziell als Öl von Oregano verfügbar. Vorzugsweise enthält das Öl mindestens 25 Gew.-% der Verbindung Carvacrol, da angenommen wird, dass es sich bei dieser Verbindung um den Wirkstoff handelt. Am meisten bevorzugt enthält das Öl von Oregano mindestens 50 Gew.-% Carvacrol.

Verallgemeinert lässt sich sagen, dass Öl von Oregano im Bereich von 100 bis 2.000 mg täglich oral in Form mehrfach unterteilter Tagesdosierungen und üblicherweise im Bereich von 200 bis 1.000 mg täglich verabreicht wird. Die tägliche Verabreichung wird für eine Zeitdauer im Bereich von 1 bis 10 Wochen fortgesetzt. Es wird als wünschenswert angesehen, auch natürlich auftretende Darmbakterien auf täglicher Basis während mindestens des letzteren Teils der Behandlungsdauer oral zu verabreichen. Wünschenswerte natürlich auftretende Darmbakterien schließen Lactobacillus acidophilus und Bifidobacferium bifidus ein.

Oregano lässt sich auch prophylaktisch verwenden, um einen Endoparasiten-Befall zu verhüten. Dieser Aspekt der Erfindung wird durch orale Verabreichung an einem Tier während der Dauer der möglichen Exponierung an Endoparasiten mit einer Menge eines Extraktes von Oregano vorgenommen, die zur Verhütung eines Befalls des Tieres durch die Parasiten wirksam ist. Die Extraktmenge von Oregano, die zum Einsatz gelangt, ist vorzugsweise nicht so groß, dass in dem Tier eine Erkrankung hervorgerufen wird. Die gleichzeitige Verabreichung von natürlich auftretenden Darmbakterien kann das Risiko unerwünschter Nebenwirkungen verringern.

Für diesen Zweck wird der Extrakt von Oregano in der Regel auf einer täglichen Basis verabreicht und bevorzugt als Öl von Oregano in Form einer verzögerten Freisetzung. Das Öl von Oregano wird bevorzugt mindestens 50 Gew.-% Carvacrol enthalten. Verallgemeinert lässt sich sagen, dass Öl von Oregano täglich im Bereich von 10 bis 1.000 mg verabreicht wird.

Da nach unserer Ansicht die chemische Verbindung Carvacrol der Wirkstoff ist, schlagen wir die Behandlung eines Säugetiers mit einem symptomatischen Befall von Endoparasiten durch orale Verabreichung der chemischen Verbindung Carvacrol in Form einer verzögerten Freisetzung mit mehrfach unterteilten Tagesdosismengen vor, bis das Säugetier von Endoparasiten-Befall symptomfrei ist. Bei Menschen ist zu erwarten, dass der Bereich der täglichen Verabreichung bei 10 bis 1.000 mg Carvacrol liegen wird.

Die klinischen Ergebnisse haben gezeigt, dass eine Behandlung gemäß der Erfindung mindestens zur Verringerung der Darmparasiten wirksam ist, die ausgewählt sind aus der Gruppe, bestehend aus Blastocystis hominis, Entamoeba hartmanni, Endolimax nana, Candida-Species, Kloeckeri-Species und Geotricum-Species. Es ist zu erwarten, dass die Behandlung auch zur Bekämpfung von intestinalem Befall von Protozoen-Parasiten wirksam ist, wie beispielsweise extraintestinale Amoeben, Toxoplasmen und Trichomonaden, Helminthen, wie beispielsweise Fadenwurm, Madenwurm, Hakenwurm, Schistosoma und Bandwurm, pathogene Protozoen, wie beispielsweise Giardia lamblia, Entamoeba histolytica, Dientamoeba fragilis, Cryptosporidium parvum, Cyclospora cayetanensis und Blastocystis hominis, Entamoeba nana, E. hartmanni, Entamoeba coli, Endolimax nana und Enteromonas hominis.

Beispiele Herstellung von Gummi arabicum-Lösung

Es wurde eine 50%ige Lösung von Gummi arabicum durch Auflösen von 1.000 g Gummi arabicum in 2.000 ml gereinigtem Wasser angesetzt. Vorzugsweise wurde deionisiertes Wasser verwendet, wobei jedoch Wasser durch Filtration und/oder Destillation weiter gereinigt werden kann. Sofern das Gummi arabicum nicht zuvor zur Entfernung von aktiven Sporen erhitzt worden war, sollte die Gummi arabicum-Lösung erhitzt werden. Typischerweise werden Sporen bei 90°C inaktiviert, die ansonsten eine mikrobielle Kontamination der Lösung bewirken können. Sofern eine Erwärmung ausgeführt worden war, wurde die Lösung anschließend bis Raumtemperatur gekühlt. Nach Erfordernis lässt sich die Gummi arabicum-Lösung weiter mit geeigneten antimikrobiellen Mitteln stabilisieren, wie beispielsweise Natriumbenzoat. Die auf diese Weise angesetzte Lösung ist typisch für Gummi arabicum-Lösungen, die in der pharmazeutischen Herstellung verwendet werden.

Das Öl von Oregano

Zur Verwendung in der Erfindung ist kommerziell verfügbares Öl von Oregano geeignet. Da angenommen wird, dass das wirksame antibiologische (antimykotisch, antimikrobiell und antiparasitisch) Mittel im Oregano-Öl die Verbindung Carvacrol ist, sollte das Öl von Oreganum mindestens 65% Carvacrol haben. Die meisten kommerziell verfügbaren Öle von Oreganum vulgate erfüllen diese Bedingung.

Emulgierung der Gummi arabicum-Lösung mit Ölen von Oreganum

Die vorstehend beschriebene Gummi arabicum-Lösung wurde mit 1.000 g des ausgewählten Öls von Oregano unter Verwendung eines Hochleistungsmischers und langsamem Zusatz von Öl von Oreganum emulgiert. Nach vollständiger Emulgierung besteht das Präparat aus einem Teil Öl von Oregano: aus einem Teil Gummi arabicum: zwei Teilen Wasser. Bei der Emulgierung wird es sich um eine Öl-in-Wasser-Emulsion mit einer Partikelgröße im Bereich von (95% aller Partikel) 0,5 bis 1,0 &mgr;m handeln.

Anreicherung

Zur Entfernung des Wassers aus dem emulgierten Öl von Oregano, das wie vorstehend hergestellt wurde, können zahlreiche pharmazeutische Methoden zur Anwendung gelangen. Eine dieser Methoden ist die Granulaterzeugung, wobei auch das Sprühtrocknen geeignet ist.

Verwendet man die Methode der Granulaterzeugung, so wird die Emulsionslösung zu einem geeigneten Träger zugegeben. Der Träger sollte derart sein, dass er die biologischen Eigenschaften des Präparats nicht verändert. Als solche sind Cellulose oder Dicalciumphosphat bevorzugt. Beispielsweise setzt man unter Verwendung eines Hobart-Mischers 1 kg Oregano-Öl (4 kg emulgierte Lösung) zu 11,9 kg Dicalciumphosphat-dihydrat ungemahlen hinzu. Dieses gemischte Präparat wird sodann auf Trockenschalen gegeben, wie sie für die Verwendung zur Granulaterzeugung in der pharmazeutischen Produktion typisch sind. Bei Anwendung dieses Beispiels wird die hergestellte Granulatmischung zu 4 mit Papier ausgekleideten Trockenschalen (2 ft. × 3 ft.) gegeben. Die Trockenschalen werden sodann in ein Gestell gesetzt, das sodann in einen Trockenraum gefahren wird. Dieses Präparat sollte man bei einer Mindesttemperatur von 40°C (104°F) bis zur Trockene trocknen lassen. Im typischen Fall wird der Trocknungsprozess bei dieser Temperatur 72 Stunden dauern. Das getrocknete Granulat wird entnommen und bis auf eine Siebgröße zwischen 20 und 60 Mesh gemahlen.

Verarbeitungstabletten

Das granulierte Material, wie es vorstehend beschrieben wurde, enthält 11,9 kg Calciumphosphat, 1 kg Öl von Oregano und 1 kg Gummi arabicum. Dieses Granulat wird abgemischt mit (1) einem geeigneten Mittel zur Verzögerung der Auflösung, um die Auflösung zu verzögern, und (2) einem geeigneten Mittel zur Verringerung der Friktion, das die Friktion während der Verarbeitung zu Tabletten verringert.

Das bevorzugte Mittel zur Verzögerung der Auflösung ist Hydropropylmethylcellulose (HPMC), bei dem es sich um einen anerkannten Lebensmittelzusatzstoff handelt. Kommerziell ist dieses bei der Dow Chemical Company unter dem Warenzeichen Methocel verfügbar. Die am meisten bevorzugten Methocel-Präparate, die zur Anwendung gelangen, haben die Warenzeichen Methocel K4M und Methocel K4M Premium. Diese Präparate verfügen über eine bekannte chemische Zusammensetzung mit einem Gehalt von 19 bis 24% Methoxyl- und 7 bis 12% Hydroxypropylcellulose. Dieses Mittel ist deshalb bevorzugt, weil die Auflösungsgeschwindigkeit des fertigen Präparats über den zugesetzten prozentualen Anteil von Methocel K4M (oder K4M Premium) kontrolliert werden kann.

Das/Die bevorzugte(n) Mittel zur Verringerung der Friktion, mit dem/denen die Tablettenfriktion verringert wird, schließt/schließen Magnesiumstearat, Calciumstearat, Stearinsäure und Siliciumdioxid ein.

Aus dem vorgenannten Präparat lässt sich eine bekannte Menge an Öl von Oregano dosieren. Im typischen Fall wird eine Tablette mit 50 mg Öl von Oregano hergestellt. Unter Verwendung von 1 kg Öl von Oregano lassen sich 20.000 Tabletten herstellen. Um eine typische Charge von 20.000 Tabletten anzusetzen, lässt sich die folgende Mischung verwenden:

13,9 kg emulgiertes Granulat von Öl von Oregano (mit einem Gehalt von 1 kg Öl, 1 kg Gummi arabicum und 11,9 kg Dicalciumphosphat, ungemahlen)

3,37 kg Methocel K4M

0,566 kg Magnesiumstearat.

Zu dieser Mischung kann Kaliumsorbat zugegeben werden. Bei einer Charge von 20.000 Tabletten können 2.136 kg Kaliumsorbat zugegeben werden. Das Endgewicht der 20.000 Tabletten beträgt 20,0 kg. Die Mischung wird in einem geeigneten Mischer vermengt, wie er zum Abmischen von pharmazeutischen Substanzen zur Anwendung kommt.

Unter Verwendung einer typischen Tablettenpresse kann eine Tablette mit einem Gewicht von 1 g und einem Gehalt von 50 mg Öl von Oregano gepresst werden. Eine geeignete Tablette erzeugt die typische B2-Tablettenpresse unter Anwendung einer Kraft von 2 t. Die Auflösung lässt sich über die Menge an Methocel kontrollieren, um eine gewünschte Freisetzung von emulgiertem Öl von Oregano bei oraler Einnahme zu ergeben. Diese Freisetzung ist im typischen Fall nach 12 Stunden beendet.

Von diesem Präparat wurde festgestellt, dass es die Parasitenpopulationen in Human-Stuhlproben reduziert. Es wird angenommen, dass diese Reduzierung in Folge der außerordentlichen Zunahme der Oberfläche verstärkt wird, die durch Emulgierung und die angewandte Methode der verzögerten Freisetzung möglich ist.

Klinisches Testpersonen

Es wurden 14 Patienten ausgewählt, die ein oder mehrere der folgenden Kriterien erfüllten: gastrointestinale Krämpfe, Durchfall oder Durchfall im Wechsel mit Verstopfung, Blutung und Blähung, regelmäßig geringes Fieber.

Systemische Beschwerden schließen wiederholt auftretenden Kopfschmerz ein, Müdigkeit, Gelenkschmerz, Hauterkrankungen und auftreffen von Allergien. Risikofaktoren der Lebensführung schließen Reisen in fremde Länder mit schlechten Sanitärbedingungen ein, institutionalisierte und gemeinschaftliche Lebensbedingungen, Exponierung an Kindern, die in Tagesstätten teilnehmen und Leben in den westlichen Ländern der Vereinigten Staaten mit einer auf Außenleben betonter Lebensführung. Vorgezogene Labortests haben in einigen Fällen erhöhte Blut-Eosinophile ergeben.

Unabhängig von Anzeichen und Symptomen wurden alle Patienten auf Vorhandensein von Parasiten durch ein zertifiziertes unabhängiges, klinisches Labor unter Verwendung von Stuhlproben gescreent. Darüber hinaus wurden Stuhlproben in Kultur genommen, um das Vorhandensein von Hefen und Pilzen nachzuweisen. Die Proben wurden in Bezug auf Vorherrschen von Parasiten oder Hefen auf einer Skala von +1 bis +4 bewertet. Die 14 Patienten, die auf Parasiten positiv getestet wurden, wurden sodann nach dem folgenden Protokoll behandelt:

Behandlungsprotokoll

An den Patienten wurden 5 Tabletten der vorstehend beschriebenen Zusammensetzung (Warenzeichen A.D.P.) von Biotics Research Corporation 3 mal täglich vor den Mahlzeiten für eine Woche verabreicht. Das A.D.P.-Präparat stellt 50 mg standardisiertes Öl von Oregano (aus dem Küchenkraut Oreganum vulgare) in emulgierter Form mit verzögerter Freisetzung bereit.

Nach einwöchiger Behandlung wurde die Dosierung des A.D.P. auf 3 Tabletten 3 mal täglich reduziert. Dieses Schema wurde für weitere 4 bis 6 Wochen fortgesetzt. Nach 15 Tagen Behandlung mit Öl von Oregano wurde den Patienten Laktozyme verabreicht, bei dem es sich um ein Präparat von Lactobacillus acidophilus und Bifidobacterium bifidus von der Biotics Research Corporation handelt, um insgesamt 10 bis 12 Millionen Organismen 3 mal täglich unmittelbar vor den Mahlzeiten bereitzustellen.

Ergebnisse

Die Ergebnisse sind in Tabelle 1 zusammengestellt.

Tabelle 1

Von den getesteten Patienten waren zu Beginn der Untersuchung 14 auf Parasiten positiv, 11 von ihnen beendeten das Protokoll und sämtliche Tests. Positive Ergebnisse wurden bei 11/11 Patienten erhalten.

Acht der Patienten, von denen anfänglich festgestellt wurde, dass sie Parasiten hatten, wurden nach Behandlung gemäß dem Protokoll mit Öl von Oregano negativ getestet. Die Parasiten wurden zu 72,7% (8/11) der Testpopulation vernichtet. Darin eingeschlossen sind 5 Patienten, die anfangs Blastocystis hominis hatten, 2 Patienten mit Entamoeba hartmanni und 1 Patient mit Endolimax nana.

Darüber hinaus wurden anfänglich 5 Patienten auf Candida-Species und 4 Patienten auf Geotricum positiv getestet. Nach der Behandlung wurde keiner dieser Patienten auf diese Organismen positiv getestet.

Drei Patienten der Testgruppe (27,3%, 3/11) wurden noch auf Parasiten nach der Behandlung positiv getestet, wobei jedoch die Parasiten-Bewertungen nach der Behandlung mit Öl von Oregano abfielen. Bei 2 Patienten fiel die B. hominis-Bewertung von +2 auf +1 ab. Bei einem anderen Patienten mit B. hominis betrug die anfängliche Bewertung +4 und nach der Behandlung +2. In dieser Gruppe wurden keine der anfänglich vorhandenen Candida oder Kloeckeri nach der Behandlung mit Öl von Oregano nachgewiesen. Wir schlussfolgern daraus, dass das Behandlungsprotokoll die intestinale Parasitenlast in 27,3% der Patienten verringerte und in 72,7% der symptomatischen Patienten alle intestinalen Parasiten vernichtete.


Anspruch[de]
  1. Verwendung von Extrakt von Oregano oder einem metabolischen Produkt des Extraktes von Oregano für die Herstellung eines Medikaments für Reduzierung oder Eliminierung intestinaler Amöben, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Entamoeba hartmanni, Blastocystis hominis, Endolimax nana und Entamoeba histolytica in Menschen mit Bedarf dafür, wobei ein solches Medikament zur Verabreichung in Form als eine emulgierte Tablette mit verzögerter Freisetzung konzipiert ist und als Wirkstoff Carvacrol aufweist.
  2. Verwendung nach Anspruch 1, worin der Extrakt von Oregano einen Extrakt aus den Blättern einer Oreganopflanze umfasst.
  3. Verwendung nach Anspruch 2, worin die Oreganopflanze Oreganum vulgaris umfasst.
  4. Verwendung nach einem der vorgenannten Ansprüche, worin der Extrakt oral verabreicht wird.
  5. Verwendung nach Anspruch 4, worin der Extrakt in Form einer Tablette verabreicht wird, die aufweist:

    Öl von Oregano in emulgierter Form;

    einen pharmazeutisch kompatiblen Träger und

    ein die Auflösung verzögerndes Mittel;

    worin das Öl von Oregano unter Erzeugung einer Wasser-in-Öl-Emulsion mit einer Partikelgröße im Bereich von 0,5 bis 1,0 &mgr;m (Mikrometer) emulgiert ist.
  6. Verwendung nach Anspruch 5, worin die Tablette ferner ein die Reibung verringerndes Mittel aufweist, das die Reibung während des Tablettenpressens verringert.
  7. Verwendung nach Anspruch 5 oder 6, worin die Tablette aufweist:

    Öl von Oregano im Bereich von 1% bis 10 Gew.-%;

    einen Träger im Bereich von 20% bis 80 Gew.-% und

    ein die Auflösung verzögerndes Mittel im Bereich von 5% bis 20 Gew.-%.
  8. Verwendung nach Anspruch 7, worin die Tablette ferner aufweist:

    Gummi arabicum im Bereich von 1% bis 10 Gew.-% und

    ein die Reibung verringerndes Mittel im Bereich von 0,5% bis 5 Gew.-%.
  9. Verwendung nach Anspruch 7 oder 8, worin das die Auflösung verzögernde Mittel Hydroxypropylmethylcellulose aufweist.
  10. Verwendung nach einem der Ansprüche 7 bis 9, worin der Träger Dicalciumphosphat aufweist.
  11. Verwendung nach einem der Ansprüche 6 bis 10, worin das die Reibung verringernde Mittel ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus Magnesiumstearat, Calciumstearat, Stearinsäure und Siliciumdioxid.
  12. Verwendung nach einem der Ansprüche 5 bis 11, worin die Tablette ferner Kaliumsorbat im Bereich von 2% bis 20 Gew.-% aufweist.
  13. Verwendung nach einem der Ansprüche 4 bis 12, worin der Extrakt Öl von Oregano aufweist.
  14. Verwendung nach einem der Ansprüche 4 bis 13, worin der Extrakt mindestens 25 Gew.-% Carvacrol enthält.
  15. Verwendung nach Anspruch 13, worin das Öl von Oregano mindestens 50 Gew.-% Carvacrol enthält.
  16. Verwendung nach Anspruch 15, worin 100 bis 2.000 mg Öl von Oregano täglich oral als mehrfach unterteilte Dosis verabreicht werden.
  17. Verwendung nach Anspruch 16, ferner umfassend das orale Verabreichen von natürlich vorkommenden Darmbakterien auf täglicher Basis.
  18. Verwendung nach Anspruch 17, worin die natürlich vorkommenden Darmbakterien Lactobacillus acidophilus und Bifidobacterium bifidus einschließen.
  19. Verwendung nach einem der Ansprüche 16 bis 18, worin Carvacrol im Bereich von 10 bis 1.000 mg dem Menschen täglich verabreicht werden.
Es folgt kein Blatt Zeichnungen






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