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Dokumentenidentifikation DE60104450T2 15.09.2005
EP-Veröffentlichungsnummer 0001357977
Titel CHROM ENTHALTENDE ZUSAMMENSETZUNG ZUR BEHANDLUNG VON DIABETES, ZUR VERBESSERUNG DER INSULINSENSITIVITÄT UND ZUR REDUKTION VON HYPERGLYKÄMIE, HYPERCHOLESTEROLÄMIE UND DES KÖRPERFETTANTEILS
Anmelder Nutrition 21, Inc., Purchase, N.Y., US
Erfinder KATZ, P., David, Dobbs Ferry, US;
KOMOROWSKI, R., James, Trumbull, US;
GREENBERG, Danielle, Waccabuc, US
Vertreter Dr. Weber, Dipl.-Phys. Seiffert, Dr. Lieke, 65183 Wiesbaden
DE-Aktenzeichen 60104450
Vertragsstaaten AT, BE, CH, CY, DE, DK, ES, FI, FR, GB, GR, IE, IT, LI, LU, MC, NL, PT, SE, TR
Sprache des Dokument EN
EP-Anmeldetag 20.09.2001
EP-Aktenzeichen 019752625
WO-Anmeldetag 20.09.2001
PCT-Aktenzeichen PCT/US01/29422
WO-Veröffentlichungsnummer 0002024180
WO-Veröffentlichungsdatum 28.03.2002
EP-Offenlegungsdatum 05.11.2003
EP date of grant 21.07.2004
Veröffentlichungstag im Patentblatt 15.09.2005
IPC-Hauptklasse A61P 31/00
IPC-Nebenklasse A61K 31/555   A61K 31/455   A61K 31/20   A61K 31/045   

Beschreibung[de]
Hintergrund der Erfindung Gebiet der Erfindung

Diese Anmeldung beansprucht Priorität der vorläufigen Anmeldung, die am 21. September 2000 eingereicht wurde und die Anmeldenummer US 60/234,474 hat, sowie die Priorität der vorläufigen Anmeldung, die am 6. Juni 2001 mit der Anmeldenummer US 60/296,688 eingereicht wurde. Die beschriebene Erfindung betrifft Zusammensetzungen, die für die Behandlung von Diabetes Typ 1, die Verminderung von Körperfett, Verbesserung der Insulinsensitivität, Verminderung von Hyperglykämie und Verminderung von Hypercholesterolämie brauchbar sind. Speziell betrifft sie Zusammensetzungen, die Chromkomplexe in Verbindung mit konjugierten Verbindungen, wie Isomeren von konjugierten Fettsäuren oder konjugierten Fettalkoholen, umfassen.

Beschreibung der verwandten Techniken Insulin-abhängige Diabetes

Diabetes ist eine chronische Stoffwechselstörung, an der 16 Millionen Menschen in den Vereinigten Staaten von Amerika leiden, wobei mehr als 1 1/2 Millionen derselben die ernsthafteste Form von ihr besitzen, Kindheitsdiabetes (auch Jugend Typ 1 oder Insulin-abhängige Diabetes genannt). Insulin-abhängige Diabetes tritt plötzlich auf, am häufigsten bei Kindern und jungen Heranwachsenden und schreitet rasch voran. In dieser Form hört die Bauchspeicheldrüse auf, Insulin zu produzieren, ein für die Nahrung, welche wir zur Umwandlung in Energie für den Körper essen, notwendiges Hormon. In den Vereinigten Staaten ist Diabetes der als vierter führende Todesfall, wobei jedes Jahr mehr als 162.000 Menschen getötet werden. Bemerkenswerterweise nimmt die Mortalitätsrate von Patienten mit Insulin-abhängiger Diabetes nach 15 Jahren Dauer dieser Krankheit dramatisch zu. Außerdem wird fast jedes größere Organsystem in dem Körper durch Diabetes angegriffen. Komplikationen können Blindheit, Nierenversagen, Herzkrankheiten, Schlaganfall, Amputierung von Extremitäten, Verlust von Nervengefühl, vorzeitiger Zahnverlust, stark riskante Schwangerschaften und mit Geburtsfehlern geborene Babies sein.

Insulin-Widerstandsfähigkeit ist durch Verminderungen der Glukoseaufnahme im Skelettmuskel gekennzeichnet. Derzeit ist eine Insulin-Injektion die einzige mögliche Behandlungsweise, die für die über 1,5 Millionen Diabetes-Erkrankten mit Typ 1 verfügbar ist und wird der eventuelle Verlauf der Krankheit für viele der mehr als 16 Millionen Diabetes-Typ 2-Erkrankten in den USA. Nährstofftherapien, die positiv die Glukoseaufnahme in Anbetracht unzureichender Insulinmengen positiv beeinflussen, hätten einen stärkeren Effekt auf die mit Diabetesvorsorge verbundenen Langzeitbehandlungskosten.

Übergewicht

Mehr als die Hälfte der Jugendlichen in den USA sind übergewichtig und nahezu ein Viertel der Jugendlichen in USA werden als fettleibig angesehen. Die zunehmende Verbreitung von Übergewicht und Fettleibigkeit ist eine größere öffentliche Aufgabe, da Übergewicht mit mehreren chronischen Erkrankungen verbunden ist. Beispielsweise sind Übergewicht und Fettleibigkeit bekannte Risikofaktoren für Diabetes, Herzerkrankung, Schlaganfall, Hypertension, Gallenblasenerkrankung, Osteoarthritis, Schlaf-Apnoe und einige Formen von Krebs, wie Uterus-, Brust-, Dickdarm, Nieren- und Gallenblasenkrebs. Weiterhin ist Fettleibigkeit mit hohem Cholesterolspiegel, mit Komplikationen bei Schwangerschaften, Menstrualunregelmäßigkeiten, Hirsutismus und steigenden Operationsrisiken verbunden.

Arzneimittel, die derzeit durch die FDA für die Behandlung von Übergewicht zugelassen sind, erzeugen Gewichtsverluste von etwa 10% des Anfangskörpergewichts in jedem Jahr bei einmaliger Anwendung. Kombinationstherapie mit Phentermin und Fenfluramin produzierte Gewichtsverluste von etwa 15% des Anfangskörpergewichts in einem Jahr. Phenylpropanolamin (PPA) ist ein über den Ladentisch verkauftes Arzneimittel, das nicht über fange Zeiträume getestet wurde und für die Verwendung nur etwa während 12 Wochen empfohlen wird. Mit Ausnahme von PPA erfordern alle diese Arzneimittel ärztliche Verschreibung und sind allgemein recht teuer. Nebenwirkungen treten mit allen diesen Arzneimitteln auf. Beispielsweise führte die Verabreichung von Fenfluramin und Phentermin für die Behandlung von Übergewichtigkeit zu Herzklappenstörung bei einigen Patienten und führten letztlich zu der Absetzung von Fenfluramin vom Markt. Zwei der neuesten Arzneimittel für die Behandlung von Übergewicht haben Nebenwirkungen, die ihre Verwendung beschränken. Sibutramin steigert den Blutdruck in einem Patienten, und Orlistat kann unangenehme Magen-Darm-Nebenwirkungen haben.

Die Rolle von Chromkomplexen bei der Behandlung von Insulin-abhängigen Krankheiten

Chrompicolinat soll, wie berichtet, mäßigen Gewichtsverlust und Veränderungen der Körperzusammensetzung (Kaats, 1998, Cefalu, 1999) erzeugen. Chrom ist ein nährstoffmäßig essentielles Spurenelement. Die Wichtigkeit von Chrom in der Nahrung wurde 1959 von Schwanz festgestellt, wie in Present Knowledge in Nutrition, Seite 571, 5. Auflage (1984, Nutrition Foundation, Washington, DC) erwähnt ist. Chrommangel ist durch die Störung von Glukose-, Lipid- und Proteinstoffwechsel gekennzeichnet und durch eine verkürzte Lebensdauer. Chrom ist wesentlich für optimale Insulinaktivität in allen bekannten Insulin-abhängigen Systemen (Boyle et al., Southern Med. J. 70:1449–1453, 1977). Ungenügend Chrom in der Nahrung wurde sowohl mit bei Reife beginnender Diabetes als auch bei Herzkranzgefäß-Erkrankung verbunden.

Die Hauptenergiequellen für den Körper sind Glukose und Fettsäuren. Chrommangel führt zu biologisch unwirksamem Insulin und einem Kompromiß von Glukosestoffwechsel. Unter diesen Bedingungen muß der Körper primär auf den Fettstoffwechsel bauen, um seine Energieerfordernisse zu decken, was zur Produktion übermäßiger Mengen von Acetyl-CoA und Ketonkörpern führt. Einiges des dokumentierten Acetyl-CoA leitet sich von gesteigerter Cholesterolbiosynthese her und führt zu Hypercholesterolämie. Diabetes mellitus ist zu einem großen Teil durch Glykosurie, Hypercholesterolämie und oftmals Ketoazidose gekennzeichnet. Das beschleunigte Atheroskleroseverfahren, das man bei Diabetikern sieht, ist mit Hypercholesterolämie verbunden (Boyle et al., a.a.O.).

Nahrungsmittelergänzung von Chrom bei normalen Individuen führte, wie berichtet, zu Verbesserungen der Glukosetoleranz, der Serumlipidkonzentrationen einschließlich Lipoprotein-Cholesterol hoher Dichte, Insulin und Insulinbindung (Anderson, Clin. Psychol. Biochem. 4:31–41, 1986). Ergänzendes Chrom in der dreiwertigen Form, z. B. Chromchlorid, ist mit Verbesserungen der Risikofaktoren verbunden, die mit Diabetes von Jugendlichen (Typ 2) und Herzkranzgefäßerkrankungen verbunden sind.

Chrom fungiert als ein Cofaktor für Insulin. Es bindet an den Insulinrezeptor und potenziert viel und vielleicht alle seine Funktionen (Boyle et al., a.a.O.). Diese Funktionen schließen, aber nicht ausschließlich, die Regulierung von Kohlenhydrat- und Lipidmetabolismus ein. (Present Knowledge in Nutrition, a.a.O., Seite 573–577). Die Einführung anorganischer Chromverbindungen an sich in Individuen ist nicht besonders günstig. Chrom muß endogen in einen organischen Komplex umgewandelt oder muß als ein biologisch aktives Molekül verbraucht werden. Nur etwa 0,5% von verdautem anorganischem Chrom werden im Körper assimiliert (Recommended Daily Allowances, 9. überarbeitete Auflage, The National Academy of Sciences, Seite 160, 1980). Nur 1 bis 2% der meisten organischen Chromverbindungen werden im Körper assimiliert.

Die US-Patentschrift Re. 33,988 beschreibt, daß, wenn wesentliche Metalle ausgewählt werden, einschließlich Chrom, sie Säugetieren als exogen synthetisierte Koordinationskomplexe von Picolinsäure verabreicht werden und sie direkt für Absorption ohne Konkurrenz anderer Metalle verfügbar sind. Dieses Patent beschreibt eine Zusammensetzung und ein Verfahren zur selektiven Ergänzung der essentiellen Metalle in der Menschennahrung und zur Erleichterung der Absorption dieser Metalle durch Darmzellen. Diese Komplexe sind sicher, billig, biologisch verträglich und leicht herzustellen. Diese exogen synthetisierten essentiellen Metallkoordinationskomplexe von Picolinsäure (Pyridin-2-Carbonsäure) haben die folgende Strukturformel:

worin M das metallische Kation wiedergibt und n gleich der Valenz des Kations ist. Beispielsweise, wenn M Cr ist und n = 3, dann ist die Verbindung Chromtripicolinat. Andere Chrompicolinate, die beschrieben sind, enthalten Chrommonopicolinat und Chromdipicolinat.

Die US-empfohlene tägliche Einnahme (RDI) von Chrom beträgt 120 &mgr;g. Die US-Patentschrift 5,087,623 beschreibt die Verabreichung von Chromtripicolinat für die Behandlung von Jugendlichen-Anlaufdiabetes in Dosierungen im Bereich von 50 bis 500 &mgr;g. Die internationale Patentanmeldung WO96/35421 beschreibt die Verwendung hoher Dosierungen von Chromtripicolinat (1.000 bis 10.000 &mgr;g Chrom/Tag) für die Verminderung von Hyperglycämie und Stabilisierung des Glukoseserumspiegels bei Menschen mit Diabetes vom Typ 2. Die US-Patentschrift 5,789,401 beschreibt eine Chromtripicolinat-Biotinzusammensetzung und deren Verwendung bei der Herabsetzung der Blutglukosespiegel in Menschen mit Diabetes Typ 2.

Die US-Patentschriften 5,087,623, 5,087,624 und 5,175,156 beschreiben die Verwendung von Chromtripicolinat zur Ergänzung von Nahrungsmittelchrom, zur Verminderung von Hyperglykämie und zur Stabilisierung von Serumglukose, Steigerung magerer Körpermaße und Reduzierung von Körperfett sowie Steuerung der Blutserumlipidspiegel einschließlich einer Senkung unerwünscht hoher Blutserumspiegel von LDL-Cholesterol und Anhebung des Blutserums HDL-Cholesterolspiegel. Die US-Patentschriften 4,954,492 und 5,194,615 beschreiben einen verwandten Komplex, Chromnicotinat, der auch zur Ergänzung von Nahrungsmittel durch Chrom und zur Senkung der Serumlipidspiegel verwendet wird. Picolinsäure und Nicotinsäure sind Positionsisomere mit den folgenden Strukturen:

Nicotinsäure und Picolinsäure bilden Koordinationskonvexe mit einwertigen, zweiwertigen und dreiwertigen Metallionen und erleichtern die Absorption dieser Metalle durch ihren Transport quer durch die Darmzellen und in den Blutstrom. Chromabsorption bei Ratten nach oraler Verabreichung von CrCl3 wurde durch die nicht-steroiden anti-inflammatorischen Arzneimittel (NSAIDs) Aspirin und Indomethan (Davis et al., J. Nutrition Res. 15:202–210, 1995; Kamath et al., J. Nutrition 127:478–482, 1997) erleichtert. Diese Arzneimittel hemmen die Enzymcyclooxygenase, die Arachidonsäure zu verschiedenen Prostaglandinen umwandelt, was zur Hemmung von Darmschleimbildung und zur Senkung des Darm-pH-Wertes, der die Chromabsorption erleichtert.

Zusätzliche pharmakologische Behandlungen für Erkrankungen, die durch falsche Glukoseaufnahme verursacht oder verschlimmert werden, werden benötigt. Speziell wären Zusammensetzungen für die Behandlung von Diabetes und Übergewicht eine große Wohltat für die Patienten, die unter diesen Krankheitszuständen leiden. Eine neue wirksamere, billigere Behandlung für Diabetes und Übergewicht mit minimalen Nebenwirkungen wäre eine äußerst günstige Angelegenheit für die Behandlung und Verhütung von Fettleibigkeit.

Kurze Beschreibung der Figuren

1 zeigt die Wirkung von konjugierter Linolensäure (CLA) auf die Glukoseaufnahme in einer menschlichen Grundgerüstmuskelkultur.

2 ist eine grafische Darstellung des Effektes von CP + CLA auf die Glukoseaufnahme in menschlichen Grundgerüstmuskelkulturen.

3 erläutert die Wirkung von CP + CLA auf die Glukoseaufnahme in einer menschlichen Grundgerüstmuskelkultur.

Zusammenfassung der Erfindung

Die beschriebene Erfindung ist auf Zusammensetzungen gerichtet, die zur Behandlung von Insulin-abhängiger Diabetes, nicht Insulin-abhängiger Diabetes, Verminderung von Körperfett, Verbesserung von Insulinsensitivität, Verminderung von Hyperglykämie und Verminderung von Hypercholesteroläme gerichtet ist. Die beschriebene Erfindung ist eine Zusammensetzung, die wenigstens einen Chromkomplex und konjugierte Fettsäure oder konjugierten Fettalkohol einschließt. Vorzugsweise ist der Chromkomplex Chrompicolinat oder Chromnicotinat. Günstigerweise ist die konjugierte Fettsäure konjugierte Linolsäure.

Nach einem Aspekt der Erfindung enthält die Zusammensetzung gegebenenfalls ein Chelatisiermittel. Das Chelatisiermittel kann Picolinsäure, Nicotinsäure oder beides sein.

Die erwähnten Zusammensetzungen werden in einen pharmazeutisch wirksamen Träger eingearbeitet. Der pharmazeutisch wirksame Träger kann eine Tablette, eine Kapsel, eine Mikroperle, eine Emulsion, ein Pulver, eine Granalie, eine Suspension, ein Sirup oder ein Elixier sein. Bevorzugt ist die Mikroperle, wenn der Träger eine Mikroperle ist, ein Zuckerperlchen oder ein mikrokristallines Celluloseperlchen. Günstigerweise sind der Chromkomplex und die konjugierte Linolsäure auf dem Perlchen beschichtet. Gegebenenfalls ist die Tablette, Kapsel oder Mikroperle mit einem im Magen unlöslichen Überzug versehen.

Nach einem anderen Aspekt der Erfindung liegen der Chromkomplex und die konjugierte Fettsäure oder der konjugierte Fettalkohol in einem Verhältnis zwischen etwa 1:666 bis etwa 1:200 (Gew./Gew.) vor.

Weitere Komponenten können in die Zusammensetzung eingeschlossen werden. Beispielsweise kann die Zusammensetzung statt wenigstens eines Cyclooxygenaseinhibitors ein mucolytisches oder ein salicinhaltiges Kraut enthalten. Der Cyclooxygenaseinhibitor kann Indomethacin, Ibuprofen, Acetaminophen oder Naproxen sein. Vorteilhafterweise kann das salicinhaltige Kraut Boswellia serrata (frankincense) enthalten. Betula lenta (Süßbirke), Betula pubescens (Weißbirke), Filipendula ulmaria (Wiesenliebchen), Gaultheria procumbens (Wintergrün), Populus balsamifera, Populus jackil (Balsam von Gilead) und Salix alba (Weißweide). Das Mucolytikum kann Guafenesin sein.

Ausführungsformen der Erfindung liefern ein Verfahren zur Behandlung von Diabetes Typ 1 in einem Patienten. Das Verfahren zur Behandlung schließt eine Verabreichung einer pharmazeutisch wirksamen Dosis einer konjugierten Fettsäure oder eines konjugierten Fettalkohols in Verbindung mit wenigstens einem Chromkomplex ein. Der Chromkomplex kann Chrompicolinat, Chromnicotinat, Chromtripicolinat, Chrompolynicotinat, Chromchlorid, Chromhistidinat oder Chromhefe sein. Gegebenenfalls enthält die Zusammensetzung weiterhin wenigstens ein Chelatisierungsmittel. Das Chelatisierungsmittel kann Picolinsäure, Nicotinsäure oder beides sein.

Eine Behandlung von Fettleibigkeit in einem Patienten ist ähnlich zu betrachten. Das Verfahren zur Behandlung schließt eine Verabreichung einer pharmazeutisch wirksamen Dosis von konjugierter Fettsäure oder konjugiertem Fettalkohol in Verbindung mit wenigstens einem Chromkomplex an einen Patienten ein. Der Chromkomplex kann Chrompicolinat, Chromnicotinat, Chromtripicolinat, Chrompolynicotinat, Chromchlorid, Chromhistidinat oder Chromhefe sein. Gegebenenfalls enthält die Zusammensetzung weiterhin wenigstens ein Chelatisierungsmittel. Das Chelatisierungsmittel kann Picolinsäure, Nicotinsäure oder beides sein.

Detaillierte Beschreibung der bevorzugten Ausführungsform

Die beschriebene Erfindung betrifft Zusammensetzungen für die Behandlung von Diabetes Typ 1. Insbesondere können diese Zusammensetzungen verabreicht werden, um die Notwendigkeit einer Verabreichung von Insulin bei bestimmten Patienten mit Diabetes Typ 1 zu reduzieren oder sogar auszuschalten. Weiterhin werden sie in Verfahren zur Erleichterung der Glukoseaufnahme und der Nutzung durch Zellen verwendet. Bestimmte Personen mit Diabetes Typ 2 werden Insulin erfordern. Die Erfindung betrifft auch die Behandlung von Diabetes Typ 2, der Insulin benötigt. Zusätzlich werden Methoden zur Behandlung von Übergewicht und Steigerung der mageren Körpermaße in Betracht gezogen. Eine Primärbasis der vorliegenden Erfindung ist die neue und unerwartete Feststellung, daß Zusammensetzungen, die eine wirksame Dosis eines Chromkomplexes in Kombination mit einer konjugierten Fettsäure oder einem konjugierten Fettalkohol umfassen, eine synergistische Wirkung auf Glukoseaufnahme in einem Patienten erzeugen, wenn er sie benötigt. Außerdem zeigen die gemeinsame Verabreichung eines Chromkomplexes mit einer konjugierten Fettsäure oder einem konjugierten Fettalkohol oder einem Isomer hiervon eine synergistische Gewichtsabnahmewirkung.

Die in dieser Beschreibung verwendete Terminologie soll nicht in irgendeiner beschränkten oder eingeengten Weise interpretiert werden, einfach deswegen, da sie benutzt wird in Verbindung mit einer detaillierten Beschreibung bestimmter spezieller Ausführungsformen der Erfindung. Weiterhin können Ausführungsformen der Erfindung mehrere neue Merkmale einschließen, von denen keines alleine für die erwünschten Merkmale verantwortlich ist oder welches essentiell für die Durchführung der Erfindung hier beschrieben ist.

Der Ausdruck "konjugierte Verbindung" betrifft eine Verbindung mit wenigstens einem Teil, der ein Kohlenwasserstoff mit wenigstens drei aufeinanderfolgenden Kohlenstoff-Kohlenstoff-Bindungen ist, so daß Kohlenstoffeinfach- und -doppelbindungen in einer alternierenden Weise zu finden sind. Somit wird die Verbindung die Untereinheit C=C-C=C (Wasserstoffe und andere nicht gezeigte Substituenten) einschließt. Zwei bevorzugte Kategorien konjugierter Verbindungen sind Fettsäuren und Fettalkohole. Es sollte bemerkt werden, daß diese di- oder polyungesättigten Verbindungen hier unter Verwendung der allgemeinen Namen der entsprechenden natürlich vorkommenden Verbindungen mit der gleichen Anzahl von Kohlenstoffatomen und ungesättigten Bindungen bezeichnet werden. Obwohl solche natürlich vorkommenden Verbindungen nicht notwendigerweise konjugiert sind, nämlich infolge der Anordnung ihrer Kohlenstoff-Kohlenstoff-Doppelbindungen, wird doch in dem Inhalt der vorliegenden Erfindung verstanden, daß nur konjugierte Versionen dieser Verbindungen betrachtet werden. Das heißt die Anordnung der Doppelbindungen wird derart sein, daß sie die Unterstruktur C=C-C=C enthalten. Obwohl Verbindungen mit so wenig wie 4, 5, 6, oder 7 Kohlenstoffatomen berücksichtigt werden, haben die bevorzugten konjugierten Verbindungen 8, 9, 10, 12, 14, 16 oder mehr Kohlenstoffatome, vorzugsweise nicht mehr als 32, 30, 28 oder 26 Kohlenstoffatome. Es sei bemerkt, daß die Begriffe „konjugierte Fettsäure" oder „konjugierter Fettalkohol", wie hier verwendet, auch Isomere von Fettsäuren und Fettalkoholen einschließen sowie auch irgendwelche andere poly-ungesättigte Bindungen, die synergistisch mit Chromkomplexen zusammenwirken, um die Glukoseaufnahme in dem Patienten zu fördern, der sie benötigt. Geeignete konjugierte Fettsäuren schließen ohne Beschränkung hierauf konjugierte Versionen von Linolsäure, Linolensäure, gamma-Linolensäure, Arachidonsäure, Metsäure, Stearidonsäure, alpha-Elaeostearinsäure, Elaeostearinsäure, Pinolensäure, Docosatetraensäure, 9,12-Octadecadiensäure, Octadecatriensäure, Eicosatetraensäure, Eicosapentensäure, Docosahexaensäure, Docosapentaensäure und alle anderen zweifach ungesättigten und mehrfach ungesättigten Fettsäuren. Bei einer bevorzugten Ausführungsform ist die konjugierte Fettsäure konjugierte Linolsäure (CLA). Wie hier verwendet, enthält der Begriff „konjugierte Fettalkohole" ohne Beschränkung hierauf konjugierte Versionen von Linolalkohol, Linolenalkohol, gamma-Linolenalkohol, Arachidonalkohol, Metalkohol, Stearidonalkohol, alpha-Elaeostearinalkohol, Elaeostearinalkohol, Pinolenalkohol, Docosadienalkohol, Docosatetraenalkohol, Octadecadienalkohol, Octadecatrienalkohol, Eicosatetraenalkohol, Eicosapentaenalkohol, Docosahexaenalkohol, Docosapentaenalkohol und alle anderen zweifach ungesättigten und mehrfach ungesättigten Fettalkohole. Die vorliegende Erfindung enthält weiterhin die Verwendung anderer konjugierter Verbindungen mit wenigstens 4, 5, 6, 7 oder 8 Kohlenstoffatomen, die synergistisch mit einem Chromkomplex zusammenwirken, um die Glukoseaufnahme und den Verbrauch durch Zellen zu erleichtern. (Eine solche Funktion kann leicht getestet werden, wie nachfolgend beschrieben wird). Man bemerke, daß die vorliegende Erfindung Alkohole und Säuren einschließt, worin eine oder mehrere der Doppelbindungen zu einem cis-Isomer führen und jene, in denen ein oder mehr der Doppelbindungen sich befinden, zu einem trans-Isomer führen. In einigen Fällen sind alle Doppelbindungen cis, während in anderen sie alle trans sind und in noch anderen Fällen sie gemischte cis- und trans-Verbindungen sind.

Bei einer bevorzugten Ausführungform ist die konjugierte Fettsäure der Zusammensetzung konjugierte Linolsäure. Über konjugierte Linolsäure (CLA) wurde in zahllosen Publikationen berichtet, um Fettgewinn in wachsenden Tieren um 25 bis 70% (Park et all, 1997) zu reduzieren. Minimaluntersuchungen am Menschen wurden durchgeführt. In einer Vorabstudie von Atkinson et al. gab es keinen Effekt von CLA alleine bei übergewichtigen Personen, wenn es zu einer Standarddiät zugesetzt wurde und Leibesübungen durchgeführt wurden. Eine Untergruppe von Personen, die nicht dem Diät- und Leibesübungsprogramm gut folgte, und die eine magere Körpermasse bekamen, ergab eine Reduktion der Fettmasse in den CLA-Personen und eine Steigerung der Fettmasse in den Placebo-Personen (Atkinson, 2000). Diese Daten zusammen mit den Tierdaten schlagen vor, daß CLA am wirksamsten eher bei der Verhinderung von Fettansammlung als bei der Erzeugung von Fettverlust ist. Zwei Hypothesen wurden entwickelt, um die Rolle von CLA in Gewichtsverlust zu erklären: 1) CLA kann als ein ß-3-Agonist wirken und 2) CLA verändert die Nahrungsmittelaufteilung in Muskeln, um eher die Fettoxidation zu fördern als die Kohlenhydratoxidation (CHO) zu unterstützen (Park et al., 1999).

Ausführungsformen der vorliegenden Erfindung schließen Zusammensetzungen ein, die eine konjugierte Fettsäure oder einen konjugierten Fettalkohol in Kombination mit wenigstens einem Chromkomplex enthalten. Außerdem ist die Verwendung der hier beschriebenen Zusammensetzungen für die Behandlung von Diabetes und/oder Fettleibigkeit erbracht. Die gemeinsame Verabreichung einer konjugierten Fettsäure oder eines konjugierten Fettalkohols und wenigstens eines Chromkomplexes ergibt eine Anzahl von Vorteilen gegenüber herkömmlichen Vorschriften für die Behandlung von Diabetes und die Gewichtsverlustförderung. Ein Vorteil der hier beschriebenen Zusammensetzungen gegenüber herkömmlichen Behandlungsmethoden für Diabetes (wie Injektion von Insulin), und Gewichtsverlust ist jene Zusammensetzung, die eine konjugierte Verbindung, wie eine konjugierte Fettsäure oder einen konjugierten Fettalkohol und wenigstens einen Chromkomplex umfassen. Sie haben keine bekannten Nebenwirkungen, während sie noch Wirksamkeit bei der Glukoseaufnahme und Gewichtsverlust haben. Unter Bezugnahme auf 1 wird man beobachten, daß eine konjugierte Fettsäure, wie CLA, alleine keine Wirkung auf die Glukoseaufnahme bei Kulturen menschlicher Skelettmuskulatur sowohl unter grundsätzlichen (ohne Insulin) und stimulierten (mit Insulin) Bedingungen ergab. Die auf der vertikalen Achse der 1 und 2 bezeichneten Einheiten sind pico-Mol je Milligramm Glukoseaufnahme. Die bezeichnete Einheit auf der vertikalen Achse von 3 ist die prozentuale Zunahme der Aufnahme von Glukose in der Kultur von menschlichem Muskel. Der Begriff „grundsätzlich", der in den 1 und 2 verwendet wird, bedeutet menschliche Skelettmuskelkultur ohne Insulin. Während der Begriff „stimuliert" menschliche Skelettmuskelkultur mit Insulin anzeigt. Jene Balken in den 1, 2 und 3, die Chrompicolinat (CP) und konjugierte Linolsäure (CLA) repräsentieren, werden in Nanogramm je Milliliter gemessen.

Die Verabreichung von CLA in Kombination mit einem Chromkomplex, wie Chrompicolinat (CP) (wie in 2 gezeigt) steigert signifikant die Glukoseaufnahme in der Kultur von menschlichem Skelettmuskel unter beiden grundsätzlichen (ohne Insulin) und stimulierten (mit Insulin) Bedingungen. Für CP und CLA konnte unter grundsätzlichen Bedingungen gezeigt werden, daß sie einen größeren Effekt als Insulin alleine haben.

Schließlich wird bei Rückkehr zu 3 ersichtlich, daß CLA plus ein Chromkomplex eine synergistische Hilfe in der prozentualen Steigerung der Aufnahme von Glukose in Kulturen von menschlicher Skelettmuskulatur zeigten.

Bei einigen Ausführungsformen werden Zusammensetzungen, die eine wirksame Dosis eines Chromkomplexes umfassen, vorgesehen. Wie hier verwendet, schließen die Begriffe „Chromkomplexe" oder „Chromkomplex" ohne Beschränkung Chrompicolinat, Chromtripicolinat, Chromnicotinat, Chrompolynicotinat, Chromchlorid, Chromhistidinat und Chromhefe ein. Beispielsweise konnte für Chrompicolinat gezeigt werden, daß es mäßige Gewichtsverluste und Veränderungen in der Körperzusammensetzung erzeugt.

Die Zusammensetzungen der beschriebenen Erfindung schließen außerdem eine wirksame Dosis von konjugierter Verbindung, wie einer konjugierten Fettsäure oder eines konjugierten Fettalkohols, des oben beschriebenen Typs ein. Bei bevorzugten Ausführungsformen ist die konjugierte Fettsäurekomponente der Zusammensetzung Linolsäure (CLA). Geeignete Formen von CLA sind beispielsweise Isomere mit Doppelbindungen an den Kohlenstoffatomen 9, 11; den Kohlenstoffatomen 10, 12; oder ein Gemisch hiervon. Bevorzugt schließen die Zusammensetzungen 10,12 von CLA ein, um Körperfett zu reduzieren und eine magere Körpermasse zu fördern. Vorteilhaft wird die Zusammensetzung die konjugierte Verbindung in einerDosis von wenigstens 50 Gew.-% der Formulierung einschließen. Stärker bevorzugt liegt die wirksame Dosis der konjugierten Verbindung für einen 70 kg schweren Menschen zwischen etwa 100 mg bis etwa 10 g. In einer am meisten bevorzugten Ausführungsform ist die wirksame Dosis der konjugierten Verbindung 75 mg, 100 mg, 250 mg, 500 mg, 750 mg, 1000 mg, 2 g, 5 g, 7 g oder 10 g.

Während die Chromkomplexe die Absorption von Chrom durch Darmzellen unterstützen, werden in einigen Ausführungsformen chelatisierende Mittel mit Vorteil in die Zusammensetzungen eingeschlossen, um die Absorption von anderem eingenommenem Chrom sowie die Einnahme anderer Metalle zu erleichtern, wie beispielsweise, aber nicht ausschließlich, Kupfer, Eisen, Magnesium, Mangan und Zink. Geeignete Chelatisiermittel sind etwa Picolinsäure, Nicotinsäure oder beide, nämlich Piconlinsäure und Nicotinsäure. So sind die Zusammensetzungen der beschriebenen Erfindung leicht absorbierbare Formen von Chrom, was auch die Absorption anderer essentieller Metalle in der menschlichen Nahrung erleichtert.

Die Chromkomplexe der beschriebenen Erfindung haben die gleiche Anwendung, wie für Chromtripicolinat in den US-Patentschriften 5,087,623, 5,087,624 und 5,174,156 beschrieben, nämlich als Nahrungsmittelergänzungsstoff Chrom, was die Blutglukosespiegel in Nahrungsmitteln senkt, Serumlipidspiegel vermindert und die magere Körpermasse steigert. Zusätzlich wirken die Chromkomplexe der vorliegenden Erfindung so, daß sie mit Übergewicht und Fettleibigkeit verbundene Symptome behandeln.

Günstigerweise sind die Chromkomplexe synthetisch. Die Synthese und Verwendung von Chrompicolinaten ist in den US-Patentschriften Re. 33,988 und 5,087,623 beschrieben. Chromtripicolinat ist in Gesundheitsnahrungsläden, Warenhäusern und anderen Handelsquellen erhältlich. Die Synthese und Verwendung von Chrompolynicotinat ist in der US-Patentschrift 5,194,615 beschrieben.

Die Chelatisierungsmittel, wie Picolinsäure und Nicotinsäure, sind bei vielen gewerblichen Quellen erhältlich, wie bei Sigma-Aldrich (St. Louis, MO) (Picolinsäure; Katalog Nr. P5503; Nicotinsäure; Katalog Nr. PN4126). Vorzugsweise liegt das Verhältnis des Chromkomplexes zu dem Chelatisierungsmittel bei etwa 10:1 bis etwa 1:10 (Gewicht/Gewicht), stärker bevorzugt von etwa 5:1 bis etwa 1:5 (Gewicht/Gewicht).

Verschiedene Abgabesysteme sind verfügbar, um die Zusammensetzungen an einen Patienten, der sie benötigt, abzugeben. Vorzugsweise werden die Zusammensetzungen der beschriebenen Erfindung durch Einarbeitung der Verbindungen in einen pharmazeutisch verträglichen Träger, einschließlich aber nicht ausschließlich in Tabletten, Kapseln und Mikroperlen, vorzugsweise Zuckerperlchen oder mikrokristalline Cellulose, hergestellt.

Für orale Verabreichung kann der Chromkomplex in eine Tablette, in wäßriger oder öliger Suspension dispergierbares Pulver oder Granulat, Mikroperlen, eine Emulsion, harte oder weiche Kapseln, Sirup oder Elixier eingearbeitet werden. Die Komponenten der Zusammensetzungen können auch getrennt verabreicht werden. Zusammensetzungen können gemäß irgendeiner Methode, die in der Technik der Herstellung pharmazeutisch vertiäglicher Zusammensetzungen bekannt sind, hergestellt werden, und solche Zusammensetzungen können ein oder mehrere der folgenden Mittel enthalten: Süßungsmittel, Geschmacksstoffe, Färbemittel und Konservierungsmittel. Tabletten, die die aktiven Bestandteile im Gemisch mit ungiftigen pharmazeutisch annehmbaren Hilfsstoffen enthalten, welche für Tablettenherstellung geeignet sind, sind annehmbar. „Pharmazeutisch annehmbar" bedeutet, daß das Mittel in dem Sinne annehmbar ist, daß es mit den anderen Bestandteilen der Formulierung verträglich ist (sowie nicht schädlich für den Patienten). Solche Hilfsstoffe sind beispielsweise inerte Verdünnungsmittel, wie Calciumcarbonat, Natriumcarbonat, Laktose, Calciumphosphat oder Natriumphosphat, Granulier- und die Zerlegungsmittel, wie com-Stärke und Alginsäure, Bindemittel, wie Stärke, Gelatine oder Akazie, und Schmiermittel, wie Magnesiumstearat, Stearinsäure oder Talkum. Tabletten können unbeschichtet oder mit bekannten Techniken beschichtet sein, um die Zerlegung und Absorption im Magen-Darm-Kanal zu verzögern und dabei eine verzögerte Abgabe über längere Zeitdauer hinauszuschieben. Beispielsweise kann ein Material mit Zeitverzögerung, wie Glycerylmonostearat oder Glycerylstearat alleine, oder mit einem Wachs vermischt verwendet werden.

Bei einer anderen bevorzugten Ausführungsform werden Tabletten, Kapseln oder Mikroperlen mit einem magensaftbeständigen Überzug versehen, welcher ein Auflösen in der sauren Umgebung des Magens verhindert. Statt dessen löst sich dieser Überzug in dem Dünndarm bei einem neutraleren pH-Wert. Da bestimmte Chromkomplexe stabiler bei diesem neutralen pH-Wert als bei dem sauren pH-Wert des Magens sind, bekommt man verbesserte Absorption, da die Chromkomplexe im wesentlichen intakt bleiben, bis sie den Dünndarm erreichen. Solche magensaftbeständig überzogenen Zusammensetzungen sind von Bauer et al. in Coated Pharmaceutical Dosage Forms: Fundamentals, Manufacturing Techniques, Biopharmaceutical Aspects; Test Methods and Raw Materials, CRC Press, Washington, DC, 1998, beschrieben.

Formulierungen für orale Verwendung können auch als harte Gelatinekapseln dargereicht werden, worin der aktive Bestandteil mit einem inerten festen Verdünnungsmittel, wie beispielsweise Calciumcarbonat, Calciumphosphat oder Kaolin oder als weiche Gelatinekapseln, worin der aktive Bestandteil mit Wasser oder einem Ölmedium, wie Erdnußöl, flüssigem Paraffin oder Olivenöl gemischt wird, dargereicht werden.

Wäßrige Suspensionen können die Chromkomplexe nach der Erfindung in einem Gemisch mit Hilfsstoffen für die Herstellung wäßriger Suspensionen enthalten. Solche Hilfsstoffe sind beispielsweise Suspendiermittel, Dispergier- oder Netzmittel, ein oder mehrere Konservie rungsstoffe, ein oder mehrere Färbemittel, ein oder mehrere Geschmacksstoffe und ein oder mehrere Süßungsmittel, wie Rohrzucker oder Saccharin.

Ölsuspensionen können so formuliert werden, daß man den aktiven Bestandteil in einem pflanzlichen Öl, wie Arachisöl, Olivenöl, Sesamöl oder Kokosnußöl, oder in einem Mineralöl, wie flüssigem Paraffin, suspendiert. Die Ölsuspension kann ein Verdickungsmittel, wie Bienenwachs, Hartparaffin oder Cetylalkohol enthalten. Ein Süßungsmittel, wie jene, die oben angegeben wurden, und Geschmacksstoffe können zugesetzt werden, um ein oral einzunehmendes Mittel zu bekommen. Diese Zusammensetzungen können durch ein zugesetztes Antioxidationsmittel, wie Ascorbinsäure, geschützt werden. Dispergierbare Pulver und Granulate nach der Erfindung, die für die Herstellung einer wäßrigen Suspension durch Zugabe von Wasser brauchbar sind, liefert der aktive Bestandteil im Gemisch mit einem Dispergier- oder Netzmittel, einem Suspendiermittel oder einem oder mehreren Konservierungsmitteln. Zusätzliche Hilfsstoffe, beispielsweise Süßungsmittel, Geschmacksstoffe und Färbemittel, können ebenso vorhanden sein.

Sirupe und Elixiere können mit Süßungsmitteln, wie Glycerin, Sorbit oder Sucrose, vermischt werden. Solche Formulierungen können auch ein Demulgiermittel, ein Konservierungsmittel, einen Geschmacksstoff oder ein Färbemittel enthalten.

Die oralen Formulierungen, die oben beschrieben wurden, können auch Aspririn (Acetylsalicylsäure) oder Salicylate oder ein anderes NSAID enthalten, wie Indomethacin, Ibuprofen, Acetaminophen, Naproxen oder irgendein anderes Mittel, das die Cyclooxygenase hemmen kann, so daß der Weg zur Prostaglandinsynthese führt. Diese führt zu einer Abnahme der Darmschleimproduktion und zu niedrigerem Darm-pH, was die Absorption der Chromzusammensetzung bei vor liegender Erfindung erleichtert. Die oral einzunehmenden Zusammensetzungen können weiterhin Mucolytika einschließen, wie Guaifenesin und dergleichen, um die intestinale Schleimproduktion und/oder Säuren, wie Ascorbinsäure, Zitronensäure und dergleichen, zu hemmen, und den Darm-pH-Wert zu senken. Einschluß einer oder beider dieser Verbindungen verbessert weiterhin die Chromabsorption. Es gibt zwei Formen von Cyclooxygenase (cox), cox1 und cox2, die sich in ihrer Sensitivität gegenüber der Hemmung von NSAIDs unterscheiden. Das cox2-Isocym fördert Prostaglandinbildung an Entzündungsstellen, doch nicht an anderen Stellen, wie im Magen-Darm-Kanal. Im Gegensatz dazu erleichtert relativ selektive Hemmung von cox1 Chromtripicoclinat- und Chrompolynicotinatabsorption. Obwohl die selektive Hemmung von cox1 erwünscht ist, kann irgendein Hemmstoff von cox1 oder cox2 formuliert werden, mit den Chromtripicolinat- und Chrompolynicotinat-Zusammensetzungen nach der Erfindung. Cox-Inhibitoren, Säuren und Mucolytika können auch mit dem Chromtripicolinat und Chrompolynicotinat in Zusammensetzungen nach der Erfindung verabreicht werden. Die Menge dieser Arzneimittel, die mit den Chromtripicolinat-Zusammensetzungen nach der Erfindung formuliert oder gemeinsam mit den Chromtripicolinat-Zusammensetzungen nach der Erfindung verabreicht werden, sind folgende: cox-Inhibitoren zwischen etwa 50 mg und 500 mg; Mucolytika zwischen etwa 10 mg und 250 mg und Säuren zwischen etwa 50 mg und etwa 1000 mg.

Die gemeinsame Verabreichung oder Formulierung salicylathaltiger Pflanzen mit den Zusammensetzungen nach der Erfindung ist auch zu erwägen. Kräuter der Klasse 1, wie in dem American Herbal Products Association's Botanical Safety Handbook dokumentiert (Kräuter, die sicher konsumiert werden können, wenn sie in geeigneter Weise verwendet werden), wie Boswellia serrata (frankincense) enthalten. Betula lenta (Süßbirke), Betula pubescens (Weißbirke), Filipendula ulmaria (Wiesenliebchen), Gaultheria procumbens (Wintergrün), Populus balsamifera, Populus jackil (Balsam von Gilead) und Salix alba (Weißweide) sind alle salicinhaltige Pflanzen mit salicylatartigen Eigenschaften. Diese Kräuter unterdrücken Prostaglandinsynthesse durch cox-Hemmung und verbessern dadurch die Absorption der Chromkomplexe nach der Erfindung. Diese Pflanzen sind relativ frei von Magengeschwür erzeugenden Wirkungen (Singh et al., Agents and Actions 18:407–412, 1986). Außerdem zeigten vorklinische akute Toxizitätsuntersuchungen, daß salicinhaltige Pflanzen hämatologische Störungen nicht verursachen (American Herbal Products Association, Botanical Safety Handbook, 1997).

Die oben beschriebenen Verbindungen und Kräuter bewirken alle gute Physiologie durch Hemmung der Prostaglandinsynthese, vermindern die Schleimproduktion und senken den Magen-Darm-pH-Wert. Der Einnschluß dieser Verbindungen sowie eines magensaftbeständigen Überzuges in die oralen Chrompicolinat-oder Chromnicotinat-Zusammensetzungen nach der Erfindung führt zu einem multikomponenten Abgabesystem, welches die Abgabe dieser Mittel an den Magen-Darm-Kanal erlaubt, wo sie mit den anderen Verbindungen zusammen die Chromabsorption erleichtern.

In einer bevorzugten Ausführungsform wird der Chromkomplex auf Mikroperlen als Beschichtung aufgebracht. In einer besonders bevorzugten Ausführungsform sind diese Mikroperlen Zuckerperlchen verschiedener Größen. Auch bekannt als unvergleichlich und im Handel beispielsweise bei SmithKline Beecham erhältlich. Wenn die Mikroperlen verwendet werden sollen, um die Zusammensetzungen nach der Erfindung an diabetische Patienten zu verabreichen, ist die Verabreichung anderer Typen von Mikroperlen, wie mikrokristalline Cellulose, bevorzugt. Mikrokristalline Cellulose ist im Handel erhältlich und kann zu Perlen verschiedener Größen durch Mikronisieren verarbeitet werden, also einer in der Technik wohlbekannten Methode. Die Mikroperlen sind im wesentlichen ein Träger für die Zusammensetzung nach der Erfindung. Für eine Beschreibung beschichteter Perlchen siehe beispielsweise Carstensen, J. T., Pharmaceutical Principles of Solid Dosage Forms, Technonic Publishing Co., Inc., Lancaster, PA, Seiten 228–230, 1993. Wäßrige Lösungen, die die Chromkomplexe mit oder ohne Chelatisierungsmittelkomponenten, wie Nicotinsäure und Picolinsäure enthalten, werden auf die Mikroperlen nach bekannten Methoden aufgesprüht, indem die Mikroperlen in einem aufwärts strömenden Luftstrom suspendiert werden und ein feiner Sprühstrom der aktiven Bestandteile entsteht, der einen Überzug auf der Außenseite der Mikroperlen bildet, die man dann trocknen läßt. Die erwünschten Chromkomplexkomponenten mit oder ohne Chelatisierungsmittel können zu ein und derselben Lösung kombiniert oder unter Verwendung getrennter Lösungen aufgebracht werden. Gegebenenfalls können die beschichteten Mikroperlen weiter mit einer Substanz überzogen werden, um die auf den Perlen als Überzug aufgebrachten aktiven Bestandteile, wie Latex, zu schützen. Die Mikroperlen können zur Verabreichung in eine Kapsel gegeben werden. Bei einer anderen bevorzugten Ausführungsform werden die Kapsel oder die Mikroperlen mit einem magensaftbeständigen Überzug versehen, um ein Auflösen zu verhindern, bis sie den Dünndarm erreichen.

Typischerweise ist der Dosierungsbereich von verabreichtem Chrom zu einem individuellen in der Form von Chrompicolinat, Chromnicotinat oder anderen Chromkomplexen zwischen etwa 50 und 10.000 Mikrogramm je Tag Chrom, vorzugsweise zwischen 100 und 1.000 Mikrogramm pro Tag, noch stärker bevorzugt zwischen etwa 200 und 500 Mikrogramm je Tag.

In einigen Ausführungsformen werden Verfahren zur Steigerung der Glukoseaufnahme durch Zellen oder durch Organismen, wie Säugetiere und Menschen, Insulin-abhängige Diabetes behandelt, Körperfett vermindert, Insulinsensitivität verbessert, Hyperglykämie reduziert und Hypercholesterolämie reduziert, wobei die Chromkomplexe und konjugierten Verbindungen, wie konjugierte Fettsäuren oder konjugierte Fettalkohole, als Isomere von Fettsäuren sowie als Isomere von Fettalkoholen angesehen. Vorteilhafterweise wird einem Patienten eine pharmazeutisch wirksame Dosis eines Chromkomplexes verabreicht. Bei einer Ausführungsform wird die konjugierte Verbindung im wesentlichen gleichzeitig mit dem Chromkomplex verabreicht. In einer alternativen Ausführungsform wird der Chromkomplex zuerst verabreicht, und dann wird die konjugierte Verbindung als zweites aufgebracht. Bei noch einer anderen Ausführungsform wird die konjugierte Verbindung zuerst verabreicht. Vorzugsweise werden der Chromkomplex und die konjugierte Verbindung einem Patienten jeweils 24 Stunden verabreicht. In einer besonders bevorzugten Ausführungsform werden der Chromkomplex und die konjugierte Verbindung in einer Stunde gemeinsam verabreicht.

Die folgenden Beispiele lehren bestimmte Methoden und Zusammensetzungen für die Behandlung von Diabetes und Fettleibigkeit durch Verabreichung wenigstens eines Chromkomplexes in Verbindung mit einer konjugierten Verbindung. Der Patient kann vorteilhafterweise ein Wirbeltier, Säugetier oder Vogel sein, ist vorzugsweise aber ein Mensch, eine Katze oder ein Hund. Es liegt jedoch auf der Hand, daß der wenigstens eine Chromkomplex zunächst verabreicht werden kann und dann die konjugierte Verbindung. Alternativ kann die konjugierte Verbindung zunächst verabreicht werden und dann der Chromkomplex. Wie in den folgenden Beispielen erläutert, kann die Zusammensetzung gegebenenfalls Picolinsäure, Nicotinsäure oder beides, nämlich Picolinsäure und Nicotinsäure in Kombination mit einem Chromkomplex und konjugierten Verbindungen einschließen. Diese Beispiele erläutern nur und sind nicht dazu bestimmt, den Gedanken der hier beschriebenen Erfindung zu beschränken. Die nachfolgenden Behandlungsmethoden können unter Verwendung empirischer Techniken, die dem Fachmann wohlbekannt sind, optimiert werden. Außerdem wären Fachleute in der Lage, die technische Lehre zu befolgen, die in den nachfolgenden Beispielen angegeben ist, um die Gesamtheit der hier beschriebenen Erfindung zu praktizieren.

Beispiel 1

Ein übergewichtiges Menschenkind wird als Patient identifiziert. Der Patient erhält oral eine Tablette verabreicht, die etwa 300 &mgr;g Chrom als Chrompicolinat und 1 g konjugierte Linolsäure enthält, und zwar zweimal pro Tag. Die Tablette umfaßt zusätzlich Ibuprofen in einer pharmazeutisch wirksamen Dosis von 200 mg. Über den Verlauf von mehreren Wochen wird eine Abnahme der Körpermasse beobachtet. Das Chrompicolinat in Verbindung mit konjugierter Linolsäure vermindern synergistisch die Körpermasse des Patienten.

Es liegt auf der Hand, daß, obwohl spezielle Ausführungsformen der Erfindung hier zum Zwecke einer Erläuterung beschrieben sind, verschiedene Modifikationen vorgenommen werden können, ohne den Erfindungsgedanken zu verlassen. Demnach ist die Erfindung nicht beschränkt, ausgenommen durch die beigefügten Ansprüche.

Beispiel 2

Ein unter Insulin-abhängiger Diabetes leidender Patient wird identifiziert. Der Patient bekommt eine tägliche Dosis von einer Tablette verabreicht, die etwa 500 &mgr;g Chrom als Chromnicotinat und 500 mg konjugierte Linolsäure enthält. Über den Verlauf von mehreren Tagen wird eine Verbesserung der Glukoseaufnahme bei dem Patienten beobachtet, und die Insulinabhängigkeit wird reduziert. Das Chromnicotinat in Verbindung mit Linolsäure wirken synergistisch zusammen, um die Glukosetoleranz des Patienten zu verbessern und die Diabetes des Patienten zu behandeln.


Anspruch[de]
  1. Zusammensetzung zur Verminderung des Körperfettes, zur Verbessern der Insulinempfindlichkeit, zur Verminderung von Hyperglykämie und zur Verminderung von Hypercholesterolämie, wobei diese Zusammensetzung im wesentlichen aus einem Chromkomplex und einer konjugierten Fettsäure oder einem konjugierten Fettalkohol besteht.
  2. Zusammensetzung nach Anspruch 1, worin die konjugierte Fettsäure aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus einer konjugierten Version von Linolsäure, Linolensäure, gamma-Linolensäure, Arachidonsäure, Metsäure, Stearidonsäure, alpha-Elaeostearinsäure, Elaeostearinsäure, Pinolensäure, Docosadiensäure, Docosatetraensäure, Octadecadiensäure, Octadecatriensäure, Eicosatetraensäure, Eicosapentaensäure, Docosahexaensäure und Docosapentaensäure besteht.
  3. Zusammensetzung nach Anspruch 1, worin die konjugierte Fettsäure konjugierte Linolsäure ist.
  4. Zusammensetzung nach Anspruch 1, worin der konjugierte Fettalkohol aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus einer konjugierten Version von Linolalkohol, Linolenalkohol, gamma-Linolenalkohol, Arachidonalkohol, Metalkohol, Stearidonalkohol, alpha-Elaeostearinalkohol, Elaeostearinalkohol, Pinolenalkohol, Docosadienalkohol, Docosatetraenalkohol, Octadecadienalkohol, Octadecatrienalkohol, Eicosatetraenalkohol, Eicosapentaenalkohol, Docosahexaenalkohol, Docosapentaenalkohol und allen anderen di-ungesättigten und polyungesättigten Fettalkoholen besteht.
  5. Zusammensetzung nach Anspruch 1, worin der Chromkomplex Chrompicolinat oder Chromnicotinat ist.
  6. Zusammensetzung zum Vermindern des Körperfettes, zur Verbesserung der Insulinempfindlichkeit, Verminderung der Hyperglykämie und Verminderung der Hypercholesterolämie, wobei diese Zusammensetzung im wesentlichen aus wenigstens einem Chromkomplex, einer konjugierten Fettsäure oder einem konjugierten Fettalkohol sowie einem Chelatisiermittel besteht.
  7. Zusammensetzung nach Anspruch 6, worin das Chelatisiermittel Picolinsäure, Nicotinsäure oder beides ist.
  8. Zusammensetzung nach Anspruch 1, worin die Zusammensetzung in einen pharmazeutisch wirksamen Träger eingearbeitet ist.
  9. Zusammensetzung nach Anspruch 8, worin der pharmazeutisch wirksame Träger aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus einer Tablette, einer Kapsel, einer Mikroperle, einer Emulsion, einem Pulver, einem Granulat, einer Suspension, einem Sirup und einem Elixier besteht.
  10. Zusammensetzung nach Anspruch 9, worin die Mikroperle ein Zuckerperlchen oder mikrokristallines Celluloseperlchen ist und wenigstens ein Chromkomplex und die konjugierte Linolsäure als Überzug auf dem Perlchen sich befinden.
  11. Zusammensetzung nach Anspruch 9, worin die Tablette, Kapsel oder Mikroperle mit einem enteralem Überzug versehen ist.
  12. Zusammensetzung nach Anspruch 1, worin der Chromkomplex und die konjugierte Fettsäure oder der konjugierte Fettalkohol in einem Verhältnis zwischen etwa 1 : 3000 und 1 : 50 (Gewicht/Gewicht) vorliegen.
  13. Zusammensetzung zur Verminderung des Körperfettes, Verbesserung der Insulinempfindlichkeit, Verminderung der Hyperglykämie und Verminderung der Hypercholesterolämie, wobei diese Zusammensetzung im wesentlichen aus wenigstens einem Chromkomplex, einer konjugierten Fettsäure oder einem konjugierten Fettalkohol sowie wenigstens einem Cyclooxygenaseinhibitor, einem Schleimlöser und einer salicinhaltigen Pflanze besteht.
  14. Zusammensetzung nach Anspruch 13, worin der Cyclooxygenaseinhibitor aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus Indometacin, Ibuprofen, Acetaminophen und Naproxen besteht.
  15. Zusammensetzung nach Anspruch 13, worin die salicinhaltige Pflanze aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus Boswellia serrata (Weihrauchbaum), Betula lenta (Zuckerbirke), Betula pubescens (Moorbirke), Filipendula ulmaria (Echtes Mädesüß), Gaultheria procumbens (Scheinbeere), Populus balsamifera (Balsampappel), Populus jackii (Sarg) und Salix alba (Silberweide.) besteht.
  16. Zusammensetzung nach Anspruch 13, worin der Schleimlöser Gualfenesin ist.
  17. Verwendung einer Zusammensetzung, die im wesentlichen aus einer pharmazeutisch wirksamen Dosis von Chromkomplex aus der Gruppe Chrompicolinat, Chromnicotinat, Chromtripicolinat, Chrompolynicotinat, Chromchlorid, Chromhistidinat und Chromhefe sowie einer pharmazeutisch wirksamen Dosis von konjugierter Fettsäure oder konjugiertem Fettalkohol bei der Herstellung eines Arzneimittels für Verabreichung an einen Patienten, der dieses für die Behandlung von Fettleibigkeit braucht.
  18. Verwendung nach Anspruch 17, bei der die konjugierte Fettsäure aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus einer konjugierten Version von Linolsäure, Linolensäure, gamma-Linolensäure, Arachidonsäure, Metsäure, Stearidonsäure, alpha-Elaeostearinsäure, Elaeostearinsäure, Pinolensäure, Docosadiensäure, Docosatetraensäure, Octadecadiensäure, Octadecatriensäure, Eicosatetraensäure, Eicosapentaensäure, Docosahexaensäure und Docosapentaensäure besteht.
  19. Verwendung nach Anspruch 17, worin die konjugierte Fettsäure konjugierte Linolsäure ist.
  20. Verwendung nach Anspruch 17, worin der konjugierte Fettalkohol aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus der konjugierten Version von Linolalkohol, Linolenalkohol, gamma-Linolenalkohol, Arachidonalkohol, Metalkohol, Stearidonalkohol, alpha-Elaeostearinalkohol, Elaeostearinalkohol, Pinolenalkohol, Docosadienalkohol, Docosatetraenalkohol, Octadecadienalkohol, Octadecatrienalkohol, Eicosatetraenalkohol, Eicosapentaenalkohol, Docosahexaenalkohol, Docosapentaenalkohol und allen anderen di-ungesättigten und polyungesättigten Fettalkoholen besteht.
  21. Verwendung einer Zusammensetzung, die im wesentlichen aus einer pharmazeutisch wirksamen Dosis von Chromkomplex, der aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus Chrompicolinat, Chromnicotinat, Chromtripicolinat, Chrombrompolynicotinat, Chromchlorid, Chromhistidinat und Chromhefe besteht, einer pharmazeutisch wirksamen Dosis von konjugierter Fettsäure oder von konjugiertem Fettalkohol und wenigstens einem unkomplexierten Chelatisiermittel besteht, bei der Herstellung eines Arzneimittels zur Verabreichung an einen Patienten, der dieses für die Behandlung von Fettleibigkeit braucht.
  22. Verwendung nach Anspruch 21, wobei das Chelatisiermittel Picolinsäure, Nicotinsäure oder beides ist.
  23. Verwendung einer Zusammensetzung, die im wesentlichen aus einer pharmazeutisch wirksamen Dosis von Chromkomplex, der aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus Chrompicolinat, Chromnicotinat, Chromtripicolinat, Chrompolynicotinat, Chromchlorid, Chromhistidinat und Chromhefe besteht, und einer pharmazeutisch wirksamen Dosis von konjugierter Fettsäure oder konjugiertem Fettalkohol bei der Herstellung eines Arzneimittels für die Verabreichung an einen Patienten, der dieses zur Verminderung von Körperfett braucht.
  24. Verwendung nach Anspruch 23, bei der die konjugierte Fettsäure aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus einer konjugierten Version von Linolsäure, Linolensäure, gamma-Linolensäure, Arachidonsäure, Metsäure, Stearidonsäure, alpha-Eicostearinsäure, Eicostearinsäure, Pinolensäure, Docosadiensäure, Docosatetraensäure, Octadecadiensäure, Octadecatriensäure, Eicosatetraensäure, Eicosapentaensäure, Docosahexaensäure und Docosapentaensäure besteht.
  25. Verwendung nach Anspruch 23, wobei die konjugierte Fettsäure konjugierte Linolsäure ist.
  26. Verwendung nach Anspruch 23, bei der der konjugierte Fettalkohol aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus einer konjugierten Version von Linolalkohol, Linolenalkohol, gamma-Linolenalkohol, Arachidonalkohol, Metalkohol, Stearidonalkohol, alpha-Elaeostearinalkohol, Elaeostearinalkohol, Pinolenalkohol, Docosadienalkohol, Docosatetraenalkohol, Octadecadienalkohol, Octadecatrienalkohol, Eicosatetraenalkohol, Eicosapentaenalkohol, Docosahexaenalkohol, Docosapentaenalkohol und allen anderen di-ungesättigten und polyungesättigten Fettsäuren besteht.
  27. Verwendung einer Zusammensetzung, die im wesentlichen aus einer pharmazeutisch wirksamen Dosis von Chromkomplex, der aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus Chrompicolinat, Chromnicotinat, Chromtripicolinat, Chrompolynicotinat, Chromchlorid, Chromhistidinat und Chromhefe besteht, einer pharmazeutisch wirksamen Dosis von konjugierter Fettsäure oder konjugiertem Fettalkohol und wenigstens einem unkomplexierten Chelatisiermittel besteht, bei der Herstellung eines Arzneimittels für die Verabreichung an einen Patienten, der dieses braucht zur Verminderung von Körperfett.
  28. Verwendung nach Anspruch 27, bei der das Chelatisiermittel Picolinsäure, Nicotinsäure oder beides ist.
  29. Verwendung einer Zusammensetzung, die im wesentlichen aus einer pharmazeutisch wirksamen Dosis von Chromkomplex, der aus der Gruppe Chrompicolinat, Chromnicotinat, Chromtripicolinat, Chrompolynicotinat, Chromchlorid, Chromhistidinat und Chromhefe ausgewählt ist, und einer pharmazeutisch wirksamen Dosis von konjugierter Fettsäure oder konjugiertem Fettalkohol bei der Herstellung eines Arzneimittels zur Verabreichung an einen Patienten, der es zur Verbesserung der Insulinempfindlichkeit benötigt.
  30. Verwendung nach Anspruch 29, bei der die konjugierte Fettsäure aus der Gruppe einer konjugierten Version von Linolsäure, Linolensäure, gamma-Linolensäure, Arachidonsäure, Metsäure, Stearidonsäure, alpha-Elaeostearinsäure, Elaeostearinsäure, Pinolensäure, Docosadiensäure, Docosatetraensäure, Octadecadiensäure, Octadecatriensäure, Eicosatetraensäure, Eicosapentaensäure, Docosahexaensäure und Docosapentaensäure ausgewählt ist.
  31. Verwendung nach Anspruch 29, bei der die konjugierte Fettsäure konjugierte Linolsäure ist.
  32. Verwendung nach Anspruch 29, bei der der konjugierte Fettalkohol aus der Gruppe einer konjugierten Version von Linolalkohol, Linolenalkohol, gamma-Linolenalkohol, Arachidonalkohol, Metalkohol, Stearidonalkohol, alpha-Elaeostearinalkohol, Elaeostearinalkohol, Pinolenalkohol, Docosadienalkohol, Docosatetraenalkohol, Octadecadienalkohol, Octadecatrienalkohol, Eicosatetraenalkohol, Eicosapentaenalkohol, Docosahexaenalkohol und Docosapentaenalkohol ausgewählt ist.
  33. Verwendung einer Zusammensetzung, die im wesentlichen aus einer pharmazeutisch wirksamen Dosis von Chromkomplex, der aus der Gruppe Chrompicolinat, Chromnicotinat, Chromtripicolinat, Chrompolynicotinat, Chromchlorid, Chromhistidinat und Chromhefe ausgewählt ist, einer pharmazeutisch wirksamen Dosis von konjugierter Fettsäure oder konjugiertem Fettalkohol und wenigstens einem unkomplexierten Chelatisiermittel besteht, bei der Herstellung eines Arzneimittels für die Verabreichung an einen Patienten, der es zur Verbesserung der Insulinempfindlichkeit braucht.
  34. Verwendung nach Anspruch 33, bei der das Chelatisiermittel Picolinsäure, Nicotinsäure oder beides ist.
  35. Verwendung einer Zusammensetzung, die im wesentlichen aus einer pharmazeutisch wirksamen Dosis von Chromkomplex aus der Gruppe Chrompicolinat, Chromnicotinat, Chromtripicolinat, Chrompolynicotinat, Chromchlorid, Chromhistidinat und Chromhefe und einer pharmazeutisch wirksamen Dosis von konjugierter Fettsäure oder konjugiertem Fettalkohol besteht, bei der Herstellung eines Arzneimittels für die Verabreichung an einen Patienten, der es für die Verminderung von Hyperglykämie benötigt.
  36. Verwendung nach Anspruch 35, bei der die konjugierte Fettsäure aus der Gruppe einer konjugierten Version von Linolsäure, Linolensäure, gamma-Linolensäure, Arachidonsäure, Metsäure, Stearidonsäure, alpha-Elaeostearinsäure, Elaeostearinsäure, Pinolensäure, Docosadiensäure, Docosatetraensäure, Octadecadiensäure, Octadecatriensäure, Eicosatetraensäure, Eicosapentaensäure, Docosahexaensäure und Docosapentaensäure besteht.
  37. Verwendung nach Anspruch 35, worin die konjugierte Fettsäure konjugierte Linolsäure ist.
  38. Verwendung nach Anspruch 35, bei welcher der konjugierte Fettalkohol aus der Gruppe einer konjugierten Version von Linolalkohol, Linolenalkohol, gamma-Linolenalkohol, Arachidonalkohol, Metalkohol, Stearidonalkohol, alpha-Elaeostearinalkohol, Elaeostearinalkohol, Pinolenalkohol, Docosadienalkohol, Docosatetraenalkohol, Octadecadienalkohol, Octadecatrienalkohol, Eicosatetraenalkohol, Eicosapentaenalkohol, Docosahexaenalkohol und Docosapentaenalkohol ausgewählt ist.
  39. Verwendung einer Zusammensetzung, die im wesentlichen aus einer pharmazeutisch wirksamen Dosis von Chromkomplex, der aus der Gruppe Chrompicotinat, Chromnicotinat, Chromtripicolinat, Chrompolynicotinat, Chromchlorid, Chromhistidinat und Chromhefe ausgewählt ist, und einer pharmazeutisch wirksamen Dosis von konjugierter Fettsäure oder konjugiertem Fettalkohol und wenigstens einem umkomplexierten Chelatisiermittel besteht, bei der Herstellung eines Arzneimittels für die Verabreichung an einen Patienten, der es für die Verminderung von Hyperglykämie benötigt.
  40. Verwendung nach Anspruch 39, bei der das Chelatisiermittel Picolinsäure, Nicotinsäure oder beides ist.
  41. Verwendung einer Zusammensetzung, die im wesentlichen aus einer pharmazeutisch wirksamen Dosis von Chromkomplex, der aus der Gruppe Chrompicolinat, Chromnicotinat, Chromtripicolinat, Chrompolynicotinat, Chromchlorid, Chromhistidinat und Chromhefe ausgewählt ist, und einer pharmazeutisch wirksamen Dosis von konjugierter Fettsäure oder konjugiertem Fettalkohol besteht, bei der Herstellung eines Arzneimittels zur Verabreichung an einen Patienten, der es zur Verminderung von Hypercholesterolemie benötigt.
  42. Verwendung nach Anspruch 41, bei der die konjugierte Fettsäure aus der Gruppe einer konjugierten Version von Linolsäure, Linolensäure, gamma-Linolensäure, Arachidonsäure, Metsäure, Stearidonsäure, alpha-Elaeostearinsäure, Elaeostearinsäure, Pinolensäure, Docosadiensäure, Docosatetraensäure, Octadecadiensäure, Octadecatriensäure, Eicosatetraensäure, Eicosapentaensäure, Docosahexaensäure und Docosapentaensäure besteht.
  43. Verwendung nach Anspruch 41, bei der die konjugierte Fettsäure konjugierte Linolsäure ist.
  44. Verwendung nach Anspruch 41, bei der die konjugierte Fettsäure aus der Gruppe ausgewählt ist, die eine konjugierte Version von Linolalkohol, Linolenalkohol, gamma-Linolenalkohol, Arachidonalkohol, Metalkohol, Stearidonalkohol, alpha-Elaeostearinalkohol, Elaeostearinalkohol, Pinolenalkohol, Docosadienalkohol, Docosatetraenalkohol, Octadecadienalkohol, Octadecatrienalkohol, Eicosatetraenalkohol, Eicosapentaenalkohol, Docosahexaenalkohol und Docosapentaenalkohol besteht.
  45. Verwendung einer Zusammensetzung, die im wesentlichen aus einer pharmazeutisch wirksamen Dosis von Chromkomplex aus der Gruppe Chrompicolinat, Chromnicotinat, Chromtripicolinat, Chrompolynicotinat, Chromchlorid, Chromhistidinat und Chromhefe ausgewählt ist, einer pharmazeutisch wirksamen Dosis von konjugierter Fettsäure oder konjugiertem Fettalkohol und wenigstens einem unkomplexierten Chelatisiermittel besteht, bei der Herstellung eines Arzneimittels zur Verabreichung an einen Patienten, der es zur Verminderung seiner Hypercholesterolemie benötigt
  46. Verwendung nach Anspruch 45, bei der das Chelatisiermittel Picolinsäure, Nicotinsäure oder beides ist.
Es folgen 3 Blatt Zeichnungen






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