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Dokumentenidentifikation DE69825988T2 15.09.2005
EP-Veröffentlichungsnummer 0000983217
Titel VERFAHREN ZUR ENTFERNUNG VON SCHWERMETALLEN AUS ORGANISCHEN VERBINDUNGEN
Anmelder Zambon Group S.p.A., Vicenza, IT
Erfinder FANTUCCI, Mario, I-20144 Milano, IT
Vertreter WINTER, BRANDL, FÜRNISS, HÜBNER, RÖSS, KAISER, POLTE, Partnerschaft, 85354 Freising
DE-Aktenzeichen 69825988
Vertragsstaaten AT, BE, CH, DE, DK, ES, FI, FR, GB, GR, IE, IT, LI, LU, NL, PT, SE
Sprache des Dokument EN
EP-Anmeldetag 04.05.1998
EP-Aktenzeichen 989282264
WO-Anmeldetag 04.05.1998
PCT-Aktenzeichen PCT/EP98/02629
WO-Veröffentlichungsnummer 0098051647
WO-Veröffentlichungsdatum 19.11.1998
EP-Offenlegungsdatum 08.03.2000
EP date of grant 01.09.2004
Veröffentlichungstag im Patentblatt 15.09.2005
IPC-Hauptklasse C07B 63/02

Beschreibung[de]

Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zum Entfernen von Schwermetallen von organischen Verbindungen durch Ausfällung als Sulfide, und insbesondere betrifft sie ein Verfahren zum Entfernen von Schwermetallen aus wässrigen oder hydroalkoholischen Lösungen von organischen Verbindungen durch Ausfällung als Sulfide.

Schwermetalle wie z. B. Palladium, Zinn und Nickel werden umfangreich bei synthetischen industriellen Verfahren zum Herstellen von verschiedenen organischen Verbindungen, die in vielen praktischen Gebieten nützlich sind, verwendet.

Palladium ist insbesondere in Kupplungsreaktionen das am üblichsten verwendete Schwermetall.

Aufgrund der hohen Löslichkeit von Palladium oder anderen Schwermetallkomplexen kann noch eine deutliche Menge an solchen Metallen als schwer entfernbare Verunreinigungen in organischen Verbindungen verbleiben.

Deshalb stellt in dem Falle, in welchem die Verwendung von solchen Verbindungen einen hohen Reinheitsgrad in Bezug auf den Schwermetallgehalt erfordert, ihre Gegenwart einen bemerkenswerten Nachteil aus industrieller Sicht dar.

Ein solcher Nachteil scheint z. B. im Falle von pharmakologisch aktiven organischen Verbindungen, für welche es bekannt ist, dass der Schwermetallgehalt besonders gering sein muss, besonders relevant zu sein.

Für eine allgemeine Literaturangabe für Verfahren zum Nachweis des Schwermetallgehalts in pharmakologisch aktiven Verbindungen siehe z. B. The United States Pharmacopeia, USP 23, NF 18, Seite 1727 (1995).

In der Literatur sind einige Verfahren zum Entfernen von Schwermetallen, insbesondere aus Industrieabwässern bekannt.

In der US Patentschrift 4678584 (Cx/Oxytech. Inc.) ist ein Verfahren zum Entfernen von Palladium und anderen Schwermetallen aus Abwasser oder aus anderen industriellen Fluids durch Ausfällung als Sulfid beschrieben, die die Verwendung eines Alkali- oder Erdalkalitrithiocarbonats als Ausfällungsmittel einschließt.

Nichtsdestotrotz scheint das vorliegende Verfahren insofern sehr lästig zu sein, dass die Verwendung des Ausfällungsmittels besorgniserregend, das wiederum durch Umsetzung von Schwefelkohlenstoff mit einem Sulfid oder einem Alkali- oder Erdalkalihydroxid hergestellt wird.

In der Patentanmeldung EP-A-526997 ist ein Verfahren zum Entfernen von Metallionen aus wässrigen Flüssigkeiten, die Ionen in Form von Chelaten enthalten, mit Alkylenpolyaminpolyessigsäuren oder deren Salzen beschrieben. Das Verfahren beinhaltet die Ausfällung von Kupfer durch Behandlung mit Natriumsulfid.

In der Patentanmeldung EP-A-306436 sind Verfahren zum Entfernen von freien Schwermetallionen aus wässrigen Lösungen von Schwermetall-Farbstoff-Komplexen durch Behandlung mit wasserlöslichen Sulfiden beschrieben.

In den Patent Abstracts von Japan, Band 17, Nr. 274 (C-1064) ist die Herstellung von 2-Alkinyladenosinderivaten beschrieben. Das Verfahren umfasst die Ausfällung von Metallionen aus einer Methanollösung durch Einbringen von Schwefelwasserstoffgas.

Nach unserer Kenntnis wurden Verfahren zum Entfernen von Palladium oder anderen Schwermetallen aus organischen Verbindungen unter Beteiligung der Verwendung eines Sulfids als Ausfällungsmittel in der Literatur nicht beschrieben.

Nun fanden wir, und es ist die Aufgabe der vorliegenden Erfindung, ein Verfahren zum Entfernen von Schwermetallen, ausgewählt aus Palladium, Zinn und Nickel, aus Schwermetallkomplexen mit organischen Verbindungen in wässrigen oder hydroalkoholischen Lösungen durch Ausfällung als Sulfide, dadurch gekennzeichnet, dass solche Lösungen mit einem wasserlöslichen Sulfid behandelt werden.

Das vorliegende Verfahren wird leicht industriell angewandt und gewährt die effiziente Entfernung von Schwermetallen unter besonders sanften Reaktionsbedingungen.

Ein solches Verfahren scheint allgemein für eine Vielzahl von organischen Substraten anwendbar zu sein und gewährt ihre Isolierung mit hoher Ausbeute und einem besonders geringen Gehalt an Schwermetallen von gleich oder weniger als 10 ppm.

In der vorliegenden Beschreibung bedeutet, wenn nicht anders angegeben, der Begriff „hydroalkoholische Lösung" eine wässrige Lösung, die C1-C4-Niederalkohole gegebenenfalls in Mischung enthält.

In der hydroalkoholischen Lösung sind spezifische Alkohole, z. B. Methanol, Ethanol, Isopropanol, n-Butanol oder ein Gemisch davon.

Vorzugsweise umfasst die hydroalkoholische Lösung Methanol, Ethanol oder deren Gemische.

Das Gewichtsverhältnis Wasser:Alkohol in der hydroalkoholischen Lösung ist vorzugsweise zwischen 1:4 und einer oberen Grenze von 100% in Wasser eingeschlossen.

Die Entfernung von Schwermetallen gemäß dem vorliegenden Verfahren wird direkt in den wässrigen oder hydroalkoholischen Lösungen der organischen Verbindungen durch ihre Behandlung mit löslichem Sulfid wie z. B. Ammonium- oder Alkali- oder Erdalkalimetallsulfid durchgeführt. Spezifische nützliche Alkali- oder Erdalkalimetallsulfide sind z. B. Natrium-, Lithium-, Kalium-, Calcium- und Magnesiumsulfid.

Vorzugsweise wird Natriumsulfid verwendet.

Solche Verbindungen sind leicht zu entsorgen und im Handel erhältlich.

Gemäß der Verfahrensaufgabe der vorliegenden Erfindung wird das ausgewählte Sulfid der organischen Verbindungslösung sowohl als Feststoff als auch in einer anderen Ausführungsform als wässrige Lösung zugesetzt.

So wird in diesem letzten Fall eine vorgebildete Lösung des ausgewählten Sulfids zu der wässrigen oder hydroalkoholischen Lösung der organischen Verbindung zugesetzt.

Es ist dem Fachmann klar, dass die Menge des zu verwendenden Sulfids von der Menge des zu entfernenden Schwermetalls abhängt.

Vorzugsweise liegt das Molverhältnis Sulfid:Schwermetall zwischen 1:1 und 100:1.

Aus industrieller Sicht sind noch größere Sulfidmengen gleichermaßen wirksam, jedoch nutzlos.

Die durch Zugabe des Sulfids zu der das Schwermetall enthaltenden Lösung der organischen Verbindung erhaltene Suspension wird bei ausgewählter Temperatur und Zeit unter Rühren gehalten.

Das erhaltene unlösliche Schwermetallsulfid wird dann gleich durch Filtration gemäß herkömmlichen Verfahren aus dem Reaktionsmedium entfernt.

Die Verfahrensaufgabe der vorliegenden Erfindung ist allgemein für verschiedene organische Verbindungen, die in Wasser oder in den vorstehenden hydroalkoholischen Lösungen löslich sind, anwendbar.

Vorzugsweise wird die Verfahrensaufgabe der vorliegenden Erfindung zum Entfernen von Palladium verwendet.

Für eine allgemeine Literaturangabe über die Verwendung von Palladium in organischen Syntheseverfahren siehe z. B. Jiro Tsuji, Palladium Reagents and Catalysts, John Wiley & Sons (1995).

Insbesondere wird Palladium sowohl in heterogenen als auch in homogenen Katalyseverfahren umfangreich als Katalysator verwendet.

Bei Katalysatoren auf Basis von Palladium in homogenen Katalyseverfahren handelt es sich z. B. um die Komplexe, die aus Palladium (0) und Palladium(II) in Gegenwart von geeigneten Liganden, insbesondere Triphenylphosphin gebildet werden.

Für eine allgemeine Literaturangabe über die Verwendung der Katalysatoren siehe z. B. Chem. Rev. 1995, 95, 2457-2483 und die schon erwähnte „Palladium Reagents and Catalysts".

Die Verwendung solcher Katalysatoren legt nahe, dass ziemlich relevante Mengen des Metalls wie Palladium (0) oder Palladium(II) im Reaktionsmedium in Lösung verbleiben.

Deshalb enthalten die isolierten Reaktionsprodukte schwer entfernbare Palladiummengen.

In der internationalen Patentanmeldung WO 98/28284 mit dem Titel „Process for the preparation of hereoaryl-phenylalanines" im Namen desselben Anmelders ist ein Verfahren zur Herstellung von Heteroarylphenylalaninen der Formel

beschrieben, wobei

R ein Wasserstoffatom, eine lineare oder verzweigte C1-C4-Alkylgruppe oder eine Benzylgruppe ist;

Het eine gegebenenfalls substituierte 5- oder 6-gliedrige aromatische heterocyclische Gruppe mit 1 oder 2 Heteroatomen, ausgewählt aus Stickstoff, Sauerstoff und Schwefel, ist;

das die Vernetzungskupplungsreaktion zwischen einem Phenylalaninderivat und einem Heteroarylzinkhalogenid in Gegenwart von Katalysatoren auf Basis von Palladium (0) umfasst.

Die erhaltenen Verbindungen der Formel I können als Zwischenverbindungen für die Synthese von pharmakologisch wirksamen Derivaten verwendet werden.

Deshalb wird die Verfahrensaufgabe der vorliegenden Erfindung in einer bevorzugten Ausführungsform zum Entfernen von Palladium aus den wässrigen oder hydroalkoholischen Lösungen von in der vorstehend erwähnten Internationalen Patentanmeldung beschriebenen Heterophenylalaninen der Formel I, gegebenenfalls als Säureadditionssalze verwendet.

In einer bevorzugten Ausführungsform der Verfahrensaufgabe der vorliegenden Erfindung wird eine geeignete Menge des ausgewählten Sulfids in wässriger Lösung zu einer entsprechenden Menge einer wässrigen oder hydroalkoholischen Lösung der organischen Verbindung, z. B. einer gemäß eines durch Palladium katalysierten Vernetzungskupplungsverfahrens hergestellten Verbindung zugesetzt.

Die erhaltene Suspension wird bei Raumtemperatur für die ausgewählte Zeitdauer unter kräftigem Rühren gehalten.

Anschließend wird das gebildete Palladiumsulfid durch Filtration durch ein Celite-Pad entfernt.

Durch Aufarbeitung gemäß Standardisolierungstechniken, z. B. durch Extraktion in Gegenwart eines organischen Lösungsmittels, Auftrennung der Phasen und Entfernung des organischen Phasenlösungsmittels, wird die gewünschte Verbindung mit hoher Ausbeute und mit einem Palladiumgehalt von gleich oder unter 10 ppm erhalten.

Die so behandelten organischen Verbindungen können z. B. direkt als solche oder als synthetische Zwischenverbindungen zur Herstellung von pharmakologisch wirksamen Derivaten verwendet werden.

Die Verfahrensaufgabe der vorliegenden Erfindung ist industriell leicht anwendbar und gewährt die Entfernung von Palladium, Zinn oder Nickel aus organischen Verbindungen in wässrigen oder hydroalkoholische Lösungen effektiv durch Einsetzen von üblich verwendeten und leicht entsorgbaren Ausfällungsreagenzien wie der vorstehend genannten Sulfide.

Außerdem wird ein solches Verfahren unter sanften Reaktionsbedingungen durchgeführt und kann allgemein für eine Vielzahl von organischen Substraten angewandt werden.

Mit dem Ziel der Veranschaulichung der vorliegenden Erfindung sind nun die vorliegenden Beispiele bereitgestellt.

Beispiel 1 Entfernung von Palladium aus 4-(2-Thiazolyl)-L-phenylalaninmethylesterdichlorid in Gegenwart von Natriumsulfid-Nonahydrat

Natriumsulfid-Nonahydrat (15 g; 0,06 mol) und Kohle (35 g) wurden einer unter Stickstoff bei Raumtemperatur gehaltenen Lösung von 4-(2-Thiazolyl)-L-phenylalaninmethylesterdichlorid (821 g; 2,14 mol) in Wasser (1,6 l), die wie in der Internationalen Patentanmeldung WO 98/28284 im Namen desselben Anmelders beschrieben hergestellt wurde, zugesetzt.

Die Suspension wurde bei einer Temperatur von 20-25°C für eine Dauer von 30 Min. unter Rühren gehalten und anschließend, nach Zugabe von Celite (20 g) und Filtration, der Rückstand mit Wasser (2 × 0,1 l) gewaschen.

Toluol (1,3 l) und ein 28%ige, wässrige Ammoniumhydroxidlösung (0,45 l) wurden der erhaltenen gelb-orangenen wässrigen Lösung bis zu einem pH-Wert von 8 zugesetzt, indem die Temperatur bei 20-25°C gehalten wurde.

Das Gemisch wurde für eine Dauer von 30 Minuten bei Raumtemperatur unter Rühren gehalten, und die Phasen wurden getrennt.

Die abgetrennte organische Phase wurde unter reduziertem Druck bei 60°C eingedampft, wodurch 4-(2-Thiazolyl)-L-phenylalaninmethylester (0,52 g: HPLC-Titer 94,2%) als festes Produkt mit einem Palladiumgehalt unter 10 ppm erhalten wurde.

Beispiel 2 Entfernung von Palladium aus 4-(2-Thiazolyl)-L-phenylalaninmethylesterdichlorid in Gegenwart von Natriumsulfid-Nonahydrat und Ammoniumhydroxid

Natriumsulfid-Nonahydrat (2,76 g; 0,0115 mol) und nach 5 Minuten eine 30%ige Ammoniumhydroxidlösung (0,0256 l) bis zu einem pH-Wert von 3-3,5 wurden einer Lösung von 4-(2-Thiazolyl)-L-phenylalaninmethylesterdichlorid (128,5 g; 0,38 mol) in Wasser (0,257 l), die wie in Beispiel 1 beschrieben hergestellt war und 2700 ppm Palladium enthielt, zugesetzt.

Nach 5 Minuten unter Rühren wurde entfärbende Kohle (6 g) zugesetzt und nach weiteren 15 Min. die Suspension durch ein Celite-Pad filtriert, indem der Rückstand mit Wasser (3 × 0,2 l) gewaschen wurde.

Das unter Rühren bei Raumtemperatur gehaltene Filtrat wurde durch Zugabe von Kaliumhydrogencarbonat (42,2 g) bis zu einem pH-Wert von 8 alkalisch gestellt und mit Methylenchlorid (200 ml) extrahiert.

Die organische Phase wurde über Natriumsulfat getrocknet und dann zur Trockene eingeengt, wodurch 4-(2-Thiazolyl)-L-phenylalaninmethylester (100 g) als öliger Rückstand mit einem Palladiumgehalt unter 10 ppm erhalten wurde.

Beispiel 3 Entfernung von Palladium und Zinn aus 4-(2-Thiazolyl)-L-phenylalaninmethylesterdichlorid in Gegenwart einer wässrigen Lösung von Natriumsulfid

Eine Lösung von Natriumsulfid-Nonahydrat (50 g; 0,21 mol) in Wasser (0,25 l) wurde einer Lösung von 4-(2-Thiazolyl)-L-phenylalaninmethylesterdichlorid (278 g; 0,83 mol) in Wasser (2 l), die ausgehend von Zinnderivaten in Gegenwart eines Katalysators auf der Basis von Palladium(0) wie beschrieben in der Internationalen Patentschrift WO 97/24342 im Namen desselben Anmelders hergestellt war und 690 ppm Zinn und 250 ppm Palladium enthielt, zugesetzt.

Nach 1 Stunde unter Rühren bei Raumtemperatur wurde die erhaltene Suspension über einem Celite-Pad filtriert, indem der Rückstand mit Wasser (3 × 0,1 l) gewaschen wurde.

Das unter Rühren bei Raumtemperatur gehaltene Filtrat wurde durch Zugabe von Kaliumhydrogencarbonat (200 g) bis zu einem pH-Wert von 8 alkalisch gestellt und mit Methylenchlorid (1 l und 0,5 l) extrahiert.

Entfärbende Erde (50 g) wurde dann den vereinigten organischen Phasen zugesetzt, diese wurden mit Wasser (0,15 l) gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet.

Das Gemisch wurde unter Vakuum filtriert und der Rückstand mit Methylenchlorid (3 × 0,2 l) gewaschen.

Die erhaltene Lösung wurde zur Trockene eingedampft, wodurch 4-(2-Thiazolyl)-L-phenylalaninmethylester (183 g) als öliger Rückstand mit einem Palladium- und Zinngehalt unter 10 ppm erhalten wurde.


Anspruch[de]
  1. Verfahren zum Entfernen von Schwermetallen, ausgewählt aus Palladium, Zinn und Nickel, aus Schwermetallkomplexen mit organischen Verbindungen in wässrigen oder wasserhaltigen niederen C1-C4-Alkoholen, gegebenenfalls in einem Lösungsgemisch durch Ausfällung als Sulfide, dadurch gekennzeichnet, dass solche Lösungen mit einem wasserlöslichen Sulfid behandelt werden.
  2. Verfahren nach Anspruch 1 zur Entfernung von Palladium.
  3. Verfahren nach Anspruch 1, wobei die niederen Alkohole ausgewählt sind aus Methanol und Ethanol.
  4. Verfahren nach Anspruch 1, wobei das Gewichtsverhältnis von Wasser:Alkohol in der hydroalkoholischen Lösung zwischen 1:4 und einer oberen Grenze von 100 in Wasser liegt.
  5. Verfahren nach Anspruch 1, wobei das wasserlösliche Sulfid ausgewählt ist aus Ammoniumsulfid oder einem Alkali- oder Erdalkalimetallsulfid.
  6. Verfahren nach Anspruch 5, wobei das Sulfid Natriumsulfid ist.
  7. Verfahren nach Anspruch 1, wobei die wässrigen oder hydroalkoholischen Lösungen mit einem wasserlöslichen Sulfid in wässriger Lösung behandelt werden.
  8. Verfahren nach Anspruch 1, wobei das Molverhältnis von Sulfid:Schwermetall zwischen 1:1 und 100:1 liegt.
  9. Verfahren zum Entfernen von Palladium aus Heteroarylphenylalaninen der Formel
    wobei

    R ein Wasserstoffatom, eine lineare oder verzweigte C1-C4-Alkylgruppe oder eine Benzylgruppe ist;

    Het eine gegebenenfalls substituierte 5- oder 6-gliedrige aromatische heterocyclische Gruppe mit 1 oder 2 Heteroatomen, ausgewählt aus Stickstoff, Sauerstoff und Schwefel, ist;

    in wässrigen oder wasserhaltigen niederen C1-C4-Alkoholen, gegebenenfalls in einem Lösungsgemisch durch Ausfällung als Sulfide, dadurch gekennzeichnet, dass solche Lösungen mit einem wasserlöslichen Sulfid behandelt werden.
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