Die vorliegende Erfindung betrifft eine Verbesserung bei einem Verfahren zur Herstellung von Steroiden. Genauer betrifft die Erfindung Verbesserungen bei einem Verfahren zur Herstellung von Steroiden wie 3-Oxo-4-azasteroiden durch Hydrieren des entsprechenden Steroidalkens. Es ist bekannt, dass diese Verbindungen bei der Herstellung von Verbindungen mit 5&agr;-Reduktase-Inhibitoraktivität nützlich sind.

Steroid-5&agr;-Reduktasen katalysieren die Umwandlung von Testosteron zu DHT in einer von NADPH abhängigen Weise, wie in Schema A gezeigt.

Man nimmt an, dass die Inhibierung der Umwandlung von Testosteron zu DHT bei der Behandlung einer Vielzahl von auf Androgen ansprechenden Erkrankungen, z. B. gutartiger Prostatahyperplasie, Prostatakrebs, Akne, androgenetischer Alopezie und Hirsutismus, nützlich ist. Folglich waren 5&agr;-Reduktase-Inhibitoren der Gegenstand aktiver Forschung weltweit. Siehe zum Beispiel: Hsia, S. und Voight, W., J. Invest. Derm., 62, 224 (1973); Robaire, B. et al., J. Steroid Biochem., 8, 307 (1977); Petrow, V. et al., Steroids, 38, 121 (1981); Liang, T. et al., J. Steroid Biochem., 19, 385 (1983); Holt, D. et al., J. Med. Chem., 33, 937 (1990); U.S. Patent Nr. 4,377,584, U.S. Patent Nr. 4,760,071 und U.S. Patent Nr. 5,017,568. Ein besonders vielversprechender 5&agr;-Reduktase-Inhibitor ist MK-906 (Merck), welcher unter dem Freinamen Finasterid bekannt ist und unter dem Warenzeichen Proscar vermarktet wird und welcher ein Inhibitor von 5&agr;-Reduktase Typ 2 ist. Zusätzlich sind zweifache Inhibitoren von menschlicher 5&agr;-Reduktase Typ 1 und Typ 2 in WO 95/07926 und WO 95/07927, deren Inhalte hier durch Bezugnahme aufgenommen sind, offenbart.

Verfahren zur Herstellung der 5&agr;-Reduktase-Inhibitoren werden in WO 95/07926, WO 95/07927, US 4,760,071, US 4,377,584, US 4,179,453, US 5,670,643 und Bhattacharya, A. et al., J. Am. Chem. Soc., 110, 3318 (1988) beschrieben. Wichtige Zwischenprodukte bei der Herstellung von 5&agr;-Reduktase-Inhibitoren sind 4-Aza-5&agr;-androstan-3-one, z. B. 3-Oxo-4-aza-androst-17&bgr;-carbonsäure, welche über eine Hydrierung des entsprechenden 4-Aza-androst-5-en-3-on, z. B. 3-Oxo-4-aza-androst-5-en-17&bgr;-carbonsäure, hergestellt werden können. WO 95/07926 und WO 95/07927 beschreiben ein Verfahren, über welches ein 17&bgr;-substituiertes 4-Aza-androst-5-en-3-on in das entsprechende 17&bgr;-substituierte 4-Aza-5&agr;-androstan-3-on durch Hydrierung umgewandelt wird. Zum Beispiel kann die Hydrierung in Essigsäure bei 60 bis 70°C und 276 bis 414 kPa (40 bis 60 psi) Wasserstoffdruck in Gegenwart von katalytischem Platinoxid durchgeführt werden.

Das Problem, das durch die vorliegende Erfindung gelöst wird, ist die Bereitstellung eines hervorragenden und stärker selektiven Verfahrens zur Hydrierung von Steroidalkenen.

Schema 1 zeigt die Hydrierung eines Steroids, 3-Oxo-4-aza-androst-5-en-17&bgr;-carbonsäure, zu den entsprechenden 5&agr;-Androstan- und 5&bgr;-Androstan-Isomeren. Das unter der Verwendung der Reaktion hergestellte 5&agr;-Androstan-Isomer kann bei der Herstellung von 5&agr;-Reduktase-Inhibitoren verwendet werden. Für eine Herstellung im Großmaßstab war ein Hydrierverfahren gewünscht, welches bei Atmosphärendruck durchgeführt werden konnte. Wie durch die Experimente nachstehend gezeigt wird, wurden jedoch beträchtliche Probleme, welche die Verhältnisse von &agr; : &bgr; betrafen, aufgedeckt, als die Hydrierung bei Atmosphärendruck durchgeführt wurde.

Die Erfinder haben ein Verfahren zur Hydrierung von Steroidalkenen gefunden, welches bei Atmosphärendruck durchgeführt werden kann. Das Problem von niedrigen Verhältnissen von &agr; : &bgr; wurde gelöst, indem die Hydrierung in Gegenwart von Ammoniumacetat, Ammoniumformiat oder Ammoniumpropionat durchgeführt wurde.

Demgemäß stellt die vorliegende Erfindung ein Verfahren zur Hydrierung von Steroidalkenen bereit, umfassend den Schritt des Hydrierens einer oder mehrerer Doppelbindungen in Gegenwart von Ammoniumacetat, Ammoniumformiat, Ammoniumpropionat, oder Gemischen davon und einem geeigneten Katalysator.

Eine weitere Ausführungsform der Erfindung ist die Verwendung des Verfahrens der Erfindung bei der Herstellung eines 5&agr;-Reduktase-Inhibitors.

Das durch die vorliegende Erfindung bereitgestellte Hydrierverfahren kann anstelle früherer Hydrierverfahren bei der Herstellung von 5&agr;-Reduktase-Inhibitoren verwendet werden, zum Beispiel bei der Herstellung von 5&agr;-Reduktase-Inhibitoren, wie in WO 95/07926, WO 95/07927, US 4,377,584, US 4,760,071, US 4,179,453, US 5,670,643, und Bhattacharya, A. et al., J. Am. Chem. Soc., 110, 3318 (1988) beschrieben.

In einer Ausführungsform stellt die Erfindung ein Verfahren zur Herstellung eines Steroids bereit, welches die Hydrierung des entsprechenden Steroidalkens in Gegenwart von Ammoniumacetat, Ammoniumformiat und/oder Ammoniumpropionat und einem geeigneten Katalysator umfasst. Bevorzugt ist das Steroid ein 3-Oxo-4-azasteroid. Bevorzugt ist das Steroidalken ein 4-Aza-androsten-3-on.

In einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung ist das 3-Oxo-4-azasteroid eine Verbindung der Formel (I)

• 1) das gegebenenfalls unabhängig mit einem oder mehreren Niederalkylresten substituiert ist;
• 2) das gegebenenfalls ein Sauerstoff- oder Schwefelatom enthält;
• 3) wobei gegebenenfalls zwei Methylengruppen des 3- bis 12-gliedrigen Rings mit einem (C_1-6)-Alkylenrest verbunden sind, um ein bicyclisches Ringsystem zu bilden; und

Bevorzugt ist das 4-Aza-androsten-3-on 4-Aza-androst-5-en-3-on. Stärker bevorzugt ist das 4-Aza-androst-5-en-3-on eine Verbindung der Formel (II):

Wie hier verwendet, bedeutet der Ausdruck „Nieder" in Beziehung auf Alkyl und Alkoxy 1 bis 6 Kohlenstoffatome, insbesondere 1 bis 4, geradkettig oder verzweigt. Wie hier verwendet, bedeutet der Ausdruck „verzweigtes (C_4-7)-Alkyl" 3 bis 6 Kohlenstoffatome, welche über ein quartäres Kohlenstoffatom aneinandergefügt sind, z. B. t-Butyl, t-Amyl, usw.

Wie hier verwendet, bedeutet der Ausdruck „heteroaromatischer Rest" Ringe, welche ein oder mehrere aus Stickstoff-, Schwefel- und Sauerstoffatomen ausgewählte Heteroatome enthalten. Beispiele eines 5-gliedrigen Rests schließen Thiophen, Thiazol, Pyrrol, Pyrazol, Imidazol und Furan ein, während 6-gliedrige Reste Pyridyl, Pyrazyl und Pyrimidyl einschließen.

Wie hier verwendet, bedeutet der Ausdruck „Halogen" Fluor, Chlor, Brom und Iod.

Wie hier verwendet, bedeutet der Ausdruck „Steroid" ein tetracyclisches Cyclopenta[a]phenanthren.

Wie hier verwendet, bedeutet der Ausdruck „Steroidalken" ein Steroid mit einer oder mehreren Doppelbindungen.

Bevorzugt bedeutet R¹ Wasserstoff.

Bevorzugt bedeutet R² Wasserstoff.

Bevorzugt bedeutet R³ Wasserstoff, OH, C_1-4-Alkyl, C_1-4-Alkoxy oder NHQ. Stärker bevorzugt bedeutet R³ Wasserstoff.

Bevorzugt bedeutet Q Wasserstoff, OH, geradkettiges oder verzweigtes C_1-6-Alkyl, geradkettiges oder verzweigtes C_1-6-Alkoxy, oder (B)

Es ist selbstverständlich, dass die vorliegende Erfindung alle Kombinationen von geeigneten, passenden und bevorzugten Resten, welche hier vorstehend beschrieben sind, abdeckt.

Das Hydrierverfahren wird geeigneterweise in Gegenwart von Ammoniumacetat, Ammoniumformiat und/oder Ammoniumpropionat durchgeführt. Ammoniumacetat, Ammoniumformiat, Ammoniumpropionat oder ein Gemisch davon sind geeigneterweise im Vergleich zum Substrat im Bereich von 1 bis 25% Gew./Gew., bevorzugt 2 bis 10%, stärker bevorzugt 2,5 bis 5%, am stärksten bevorzugt ungefähr 2,5%, vorhanden. Das Hydrierverfahren wird bevorzugt in Gegenwart von Ammoniumacetat durchgeführt. Bevorzugt wird das Ammoniumacetat, Ammoniumformiat und/oder Ammoniumpropionat am Beginn der Umsetzung zu dem Reaktionsgemisch gegeben.

Geeignete Katalysatoren für die Hydrierungsreaktion sind: Pt₂O, Pt/C, Pd/C, Pd(OH)₂ und Ni-Katalysatoren. Bevorzugt ist der Katalysator Pt₂O, Pt/C, Pd/C oder Pd(OH)₂, stärker bevorzugt Pt₂O.

Das Verfahren der Erfindung wird geeigneterweise in einem Druckbereich von 103 bis 3447 kPa (15 bis 500 psi) durchgeführt. Bevorzugt beträgt der Druckbereich 103 bis 414 kPa (15 bis 60 psi).

Das Verfahren der Erfindung wird geeigneterweise bei einer Temperatur von 50 bis 75°C durchgeführt. Bevorzugt bei ungefähr 55°C.

4-Aza-androsten-3-one können über jedwedes Verfahren, welches auf dem Fachgebiet für die Herstellung von Verbindungen analoger Struktur bekannt ist, hergestellt werden. Zum Beispiel ist ein geeignetes Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der Formel (II) in WO 95/07926 offenbart.

Der Fachmann wird erkennen, dass es bei der Herstellung der Verbindung der Formel (I) oder eines Solvates davon notwendig und/oder wünschenswert sein kann, einen oder mehrere empfindliche Reste im Molekül zu schützen, um unerwünschte Nebenreaktionen zu verhindern. Die Schutzgruppen, welche bei der Herstellung der Verbindung der Formel (I) verwendet werden, können in einer herkömmlichen Weise verwendet werden. Siehe zum Beispiel Protective Groups in Organic Chemistry, Herausg. J. F. W. McOmie, Plenum Press, London (1973) oder Protective Groups in Organic Synthesis, Theodora Green, John Wiley and Sons, New York (1981).

Das erfindungsgemäße Verfahren kann bei der Herstellung von 5&agr;-Reduktase-Inhibitoren über jedwedes auf dem Fachgebiet bekannte Verfahren, wie zum Beispiel in WO 95/07926, WO 95/07927, US 4,377,584, US 4,760,071, US 4,179,453, US 5,670,643, Bhattacharya, A. et al., J. Am. Chem. Soc., 110, 3318 (1988) beschrieben und wie in den Beispielen gezeigt, verwendet werden. Eine weitere Ausführungsform der Erfindung ist deshalb die Verwendung des Verfahrens der Erfindung bei der Herstellung eines 5&agr;-Reduktase-Inhibitors wie 17&bgr;-(N-t-Butylcarbamoyl)-4-aza-5&agr;-androst-1-en-3-on oder 17&bgr;-N-(2,5-Bis(trifluormethyl))phenylcarbamoyl-4-aza-5&agr;-androst-1-en-3-on. Mit anderen Worten, ein 5&agr;-Reduktase-Inhibitor wie 17&bgr;-(N-t-Butylcarbamoyl)-4-aza-5&agr;-androst-1-en-3-on oder 17&bgr;-N-(2,5-Bis(trifluormethyl))phenylcarb&agr;moyl-4-aza-5&agr;-androst-1-en-3-on kann unter Verwendung eines Verfahrens, welches das erfindungsgemäße Verfahren umfasst, hergestellt werden. Für die Herstellung von 5&agr;-Reduktase-Inhibitoren gilt als vereinbart, dass das erfindungsgemäße Verfahren entweder für die Beseitigung einer Doppelbindung an einer Zwischenstufe bei der Herstellung des 5&agr;-Reduktase-Inhibitors oder als der letzte Hauptschritt in einer Herstellungssequenz verwendet werden kann. Zum Beispiel kann bei der Herstellung von 17&bgr;-N-(2,5-Bis(trifluormethyl))phenylcarbamoyl-4-aza-5&agr;-androst-1-en-3-on das Hydrierverfahren für die Beseitigung einer Doppelbindung an einer Zwischenstufe bei der Herstellung verwendet werden, siehe zum Beispiel Schema 2 nachstehend. Bevorzugt wird 17&bgr;-N-(2,5-Bis(trifluormethyl))phenylcarbamoyl-4-aza-5&agr;-androst-1-en-3-on über ein Verfahren hergestellt, welches das erfindungsgemäße Verfahren umfasst, z. B. Hydrieren einer Verbindung der Formel (II) zu einer Verbindung der Formel (I), gefolgt von:

• (i) Dehydrieren, z. B. einer Verbindung der Formel (I) wie 4-Aza-5&agr;-androstan-3-on-17&bgr;-carbonsäure, um eine Doppelbindung zwischen die Kohlenstoffatome 1 und 2 einzufügen;
• (ii) Umsetzung mit der Verbindung der Formel (III)
  und
• (iii) wenn notwendig und/oder gewünscht, Aussetzen der so erhaltenen Verbindung einer oder mehrerer weiterer Umsetzungen, umfassend;
• (a) Entfernen jedweder Schutzgruppe oder -gruppen; und/oder
• (b) Umwandeln der Verbindung oder ein Solvat davon in ein pharmazeutisch verträgliches Solvat davon.

Die folgenden Beispiele veranschaulichen Ausführungsformen dieser Erfindung.

Eine Lösung von Natriumperiodat (183 kg, 7,9 Äquiv.) und Kaliumpermanganat (1,4 kg, katalytisch) in Wasser (410 l) wurde auf 75 bis 80°C mit Rühren erwärmt, um eine Lösung zu bewirken. Ein Gemisch von 3-Oxo-4-androsten-17&bgr;-carbonsäure (CCI4837, 17-ADCA) (34,0 kg, 1 Äquiv.), Na₂CO₃ (29 kg, 2,5 Äquiv.), tert-Butanol (580 l) und Wasser (60 l) wurde unter Rückfluss (75 bis 80°C) unter einer Stickstoffatmosphäre erwärmt. Die wässrige Lösung von Natriumperiodat/Kaliumpermanganat wurde zu der unter Rückfluss stehenden CCI4837/t-Butanol/Wasser-Aufschlämmung gegeben, wobei eine Entwicklung von Kohlendioxid mit einer kontrollierten Geschwindigkeit ermöglicht wurde. Wasser (25 l) wurde als eine Leitungswaschflüssigkeit, welche der Zugabe folgte, verwendet. Das Gemisch wurde unter Rückfluss (75 bis 80°C) für etwa 1 Stunde erwärmt. Das Gemisch wurde gekühlt und Essigsäure (135 l) wurde zugegeben, während der Inhalt weiter gekühlt wurde. Das Gemisch wurde filtriert und der Filterkuchen wurde mit tert-Butanol (130 l) und Essigsäure (135 l) gewaschen. Das Filtrat/Waschflüssigkeit wurde über einen Filter zurück in den Reaktionsbehälter überführt und bei < 65°C vakuumdestilliert. Wasser (1.000 l) wurde zugegeben, während die Aufschlämmung gerührt wurde. Das Produkt wurde über Filtration gesammelt, mit Wasser gewaschen und im Vakuum bei bis zu 80°C mit einer Stickstoffspülung getrocknet. Gewichtsbereich: 20 bis 23 kg (58 bis 66% Theorie, 59 bis 67% Gew./Gew.).

Ein Gemisch der Seco-Säure 1 (54,0 kg, 1 Äquiv.), NH₄OAc (47 kg, 4,1 Äquiv.) und HOAc (190 l) wurde unter Rückfluss für mindestens drei Stunden gerührt. Das Gemisch wurde gekühlt und Wasser (190 l) wurde zugegeben. Das Gemisch wurde für mindestens 2 Stunden gerührt. Das Produkt wurde über Filtration isoliert, mit Wasser gewaschen und bei bis zu 55°C unter Vakuum mit einer Stickstoffspülung getrocknet. Gewichtsbereich: 45 bis 51 kg (85 bis 95% Theorie, 83 bis 93% Gew./Gew.).

Der Hydrierbehälter wurde mit Essigsäure (530 l), 3-Oxo-4-aza-5-androsten-17&bgr;-carbonsäure 2 (33,5 kg) und Ammoniumacetat (1,0 kg, 0,1 Äquiv.) beschickt. Nach Spülen bei 20 bis 25°C mit Stickstoff wurde der Platinoxid-Katalysator (3,0 kg) zugegeben, der Rührer wurde gestartet und die Temperatur wurde auf 20 bis 25°C angepasst. Nach Spülen mit Wasserstoff wurde ermöglicht, dass die gerührte Beschickung Wasserstoff aufnahm. Nach 30 Minuten bei ≤ 30°C wurde die Temperatur auf 60 bis 65°C angepasst und das Rühren wurde fortgeführt, bis die Wasserstoffaufnahme endete. Nach Spülen mit Stickstoff wurde Solka Floc (1,7 kg) zugegeben und das heiße Reaktionsgemisch wurde durch einen Filter im Kreislauf geführt, bis die Lösung klar war. Das heiße Reaktionsfiltrat wurde in einen sauberen Behälter überführt. Der Reaktor wurde mit heißer Essigsäure (100 l) gespült und die Spülflüssigkeit wurde als eine Waschflüssigkeit durch den Filter im Kreislauf geführt. Die kombinierten Filtrate/Waschflüssigkeiten wurden unter Vakuum bei ≤ 70°C auf etwa 3,6 Volumenteile destilliert. Die resultierende Aufschlämmung wurde auf ≤ 25°C gekühlt. Methanol (130 l) wurde zugegeben und das Gemisch wurde für mindestens 2 Stunden bei ≤ 25°C gerührt. Das Produkt wurde über Filtration gesammelt; der Filterkuchen wurde mit Methanol gewaschen und im Vakuum bei ≤ 60°C getrocknet. Gewichtsbereich: 25 bis 28,5 kg (75 bis 85% Theorie, 75 bis 85 Gew./Gew.).

Der Reaktionsbehälter wurde mit Dioxan (180 l), 4-Aza-5&agr;-androstan-3-on-17&bgr;-carbonsäure 3 (20,0 kg, 1 Äquiv.) und 2,3-Dichlor-5,6-dicyanobenzochinon (DDQ (15,6 kg, 1,1 Äquiv.) beschickt. Bis(trimethylsilyl)trifluoracetamid (BSTFA) (78 l, 4,7 Äquiv.) wurde zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde zum Rückfluss erwärmt und bei Rückfluss für 2 bis 4 Stunden gehalten. Das Gemisch wurde auf ≤ 30°C gekühlt und in einen zweiten Behälter überführt, der ein gerührtes Gemisch von Dichlormethan (440 l) und eine 1%ige wässrige Lösung von Natriummetabisulfit (150 l) enthielt. Dioxan (80 l) wurde als eine Behälter- und Leitungswaschflüssigkeit verwendet, um eine vollständige Überführung sicher zu stellen. Das resultierende Gemisch wurde bei < 25°C für 45 bis 90 Minuten gerührt. Das Gemisch wurde filtriert, der Filterkuchen wurde mit Dichlormethan (105 l) gewaschen und die kombinierten Filtrate ließ man vor der Phasentrennung absetzen. Die organische Schicht wurde mit 1 N Salzsäure (125 l) gewaschen, mit Acetonitril (220 l) verdünnt und im Vakuum auf acht Volumenteile konzentriert. Acetonitril (220 l) wurde zugegeben und die resultierende Aufschlämmung wurde auf ≤ 5°C gekühlt. Das Rohprodukt wurde über Filtration gesammelt und mit Acetonitril (40 l) gewaschen. Das Rohprodukt wurde wieder in unter Rückfluss stehendem Acetonitril (200 l) für mindestens 1 Stunde aufgeschlämmt, gekühlt und man ließ es für mindestens 1 Stunde bei ≤ 5°C reifen. Der Feststoff wurde über Filtration gesammelt, mit Acetonitril (30 l) gewaschen und im Vakuum bei ≤ 60°C getrocknet. Gewichtsbereich: 14 bis 18 kg (70 bis 85% Theorie, 70 bis 85% Gew./Gew.).

Ein Gemisch von 4-Aza-5&agr;-androst-1-en-3-on-17&bgr;-carbonsäure 4 (18,0 kg, 1 Äquiv.), Toluol (540 l), Pyridin (11,2 kg, 2,5 Äquiv.) und Dimethylformamid (0,2 kg, kat.) wurde gerührt und auf ≤ 5°C gekühlt. Thionylchlorid (8,1 kg, 1,2 Äquiv.) in Toluol (9 l) wurde mit einer Geschwindigkeit zugegeben, dass die Temperatur bei ≤ 0°C blieb. Das Gemisch wurde für 2 bis 3 Stunden bei 15 bis 25°C gehalten. Zu dem Gemisch wurden 2,5-Bis(trifluormethyl)anilin (14,2 kg, 1,1 Äquiv.) und Dimethylaminopyridin (0,14 kg, kat.) unter Verwendung von Toluol (9 l) als eine Leitungswaschflüssigkeit, um eine vollständige Überführung sicher zu stellen, gegeben. Das Gemisch wurde bei 95 bis 105°C für 18 bis 24 Stunden erwärmt. Die Vollendung der Reaktion konnte durch in-Prozeß-Kontrolle (HPLC) kontrolliert werden. Nach dem Kühlen wurden die Feststoffe über Filtration entfernt und mit Ethylacetat (270 l) gewaschen. Das kombinierte Filtrat/Waschflüssigkeit wurde viermal mit 10% Kaliumhydroxid (jeweils 57 l) extrahiert. Die organische Lösung wurde mit 1 N Salzsäure (57 l) und Wasser (57 l) gewaschen. Die resultierende Lösung wurde im Vakuum bei ≤ 80°C auf vier Volumenteile konzentriert. Pyridin (290 l) wurde zugegeben und die Lösung wurde wieder im Vakuum auf vier Volumenteile konzentriert. Pyridin (72 l) wurde zugegeben und die Lösung wurde wieder im Vakuum auf 4 Volumenteile konzentriert. Die Lösung wurde geklärt, der Behälter und die Leitung wurden mit Pyridin (18 l) durchgewaschen, um eine vollständige Überführung sicher zu stellen, und filtriertes Acetonitril (18 l) wurde zugegeben. Die gerührte Lösung wurde auf 45 bis 55°C erwärmt und Wasser (110 l) wurde langsam in Portionen zugegeben, um eine Kristallisation zu bewirken. Die resultiernde Aufschlämmung wurde auf < 15°C gekühlt, für 1 bis 2 Stunden gerührt und der Feststoff wurde über Filtration in einer Filter-Trocknungsvorrichtung gesammelt. Der Reaktor wurde mit Pyridin : Wasser 1 : 1 (36 l) gespült und die Spülflüssigkeit wurde als eine Waschflüssigkeit zu dem Filterkuchen geführt. Der Reaktor wurde zudem mit filtriertem Acetonitril (45 l) gespült und die Spülflüssigkeit wurde zu dem Filterkuchen geführt. Das Produkt mit Zwischenproduktqualität und das filtrierte Acetonitril (54 l) wurden gerührt und in der Filter-Trocknungsvorrichtung zum Rückfluss erwärmt, dann auf ≤ 15°C gekühlt und filtriert. Der Feststoff wurde mit Acetonitril (18 l) gewaschen. Der resultierende Feststoff und das filtrierte Acetonitril (110 l) wurden gerührt und in der Filter-Trocknungsvorrichtung bei Rückfluss für 2 bis 3 Stunden erwärmt. Das Gemisch wurde dann auf ≤ 15°C gekühlt und filtriert. Der Feststoff wurde mit Acetonitril (18 l) gewaschen. Der Feststoff wurde im Vakuum bei ≤ 90°C getrocknet. Entladen aus der Rinne der Filter-Trocknungsvorrichtung ergab das Produkt als einen weißen bis gebrochen-weißen Feststoff. Gewichtsbereich: 11 bis 17 kg (37 bis 57% Theorie, 61 bis 94% Gew./Gew.).

Der Hydrierbehälter wurde mit HOAc (16 Volument.), 3-Oxo-4-aza-androst-5-en-17&bgr;-carbonsäure (1 Gew.) und NH₄OAc (0,025 Gew.) beschickt, während die Temperatur bei 20 bis 25°C gehalten wurde. Das System wurde dreimal mit N₂ gespült. Das PtO₂ (0,12 Gew.) wurde zugegeben, das Rühren wurde gestartet und die Temperatur wurde auf 20 bis 25°C angepasst. Der Behälter wurde wieder dreimal mit N₂ gespült; folgend der dritten Spülung wurde das Rühren gestoppt und der Behälter wurde dreimal mit H₂ gespült. Das Rühren wurde wieder aufgenommen und es wurde ermöglicht, dass die Beschickung Wasserstoff aufnahm. Die Temperatur wurde bei 20 bis 25°C für die ersten 30 Minuten gehalten, über 30 Minuten auf 60 bis 65°C angepasst und beibehalten bis die Umsetzung vollständig war. Nach der Beendigung der Umsetzung wurde das Rühren gestoppt und der Behälter wurde dreimal mit N₂ gespült. Solka Floc (0,05 Gew.) wurde zugegeben und das Rühren wurde wieder aufgenommen. Das heiße Reaktionsgemisch wurde durch einen GAF-Filter im Kreislauf geführt, bis die Lösung klar war und das heiße Reaktionsfiltrat wurde dann in einen sauberen Behälter überführt. Der Reaktionsbehälter wurde mit HOAc (3 Volument.) beschickt, auf 60 bis 65°C erwärmt und für mindestens 5 Minuten gerührt. Die heiße Spülflüssigkeit wurde durch den GAF-Filter filtriert und mit dem Reaktionsfiltrat kombiniert. Das Volumen wurde im Vakuum auf 3,6 Volumenteile verringert und die resultierende Aufschlämmung wurde auf 20 bis 25°C gekühlt. Methanol (4 Volument.) wurde zu der Aufschlämmung gegeben und man ließ das Gemisch für 2 bis 24 Stunden bei 20 bis 25°C „reifen", um besser filtrierbare Teilchen zu erhalten. Das Produkt wurde über Filtration isoliert und mit Methanol (1,5 Volument.) gewaschen. Der resultierende Feststoff wurde auf dem Filter für mindestens 30 Minuten getrocknet und wurde dann im Vakuum bei 50 bis 60°C für 12 bis 18 Stunden getrocknet.

Nach den erfolgreichen Aktionen unter Verwendung von 276 bis 345 kPa (40 bis 50 psi) H₂-Druck, wo Verhältnisse von &agr; : &bgr; > 9 : 1 waren, machten Herstellungszwänge zusätzliche Untersuchungen bei atmosphärischem H₂-Druck notwendig. Unglücklicherweise resultierte eine Hydrierung unter Normaldruck in Verhältnissen von &agr; : &bgr; von < 5 : 1. In einer vergleichbaren Studie, welche an einem 17&bgr;-Alkyl-4-aza-androst-5-en durchgeführt wurde, musterten Miller et al. (Tetrahedron Letters 36(44): 7949 bis 7952, 1995) eine Vielzahl von Katalysatoren bei Hochdruckhydrierung durch. Andere Katalysatoren wurden durchgemustert, aber Verhältnisse von &agr; : &bgr; auf akzeptablen Levels konnten bei einer Hydrierung unter Normaldruck nicht erreicht werden. Jedoch wurde überraschenderweise gefunden, dass eine Zugabe von 2,5 bis 10% (Gew./Gew. gegen Substanz) NH₄OAc die Verhältnisse von &agr; : &bgr; auf > 10 : 1 zurückführte (Tabelle 1). Im Gegensatz zur vorhergehenden Literatur war Ammoniumchlorid nicht wirksam. Auch unwirksam waren Ammoniumdihydrogenphosphat und Natriumacetat. Tetramethylethylendiammoniumacetat (TMEDA) war bei der Verbesserung des Verhältnisses von &agr; : &bgr; wirksam, verzögerte aber die Hydrierung signifikant.

Die Ergebnisse einer Pilotstudie bei Beschickungen von 0%, 2,5% und 10% NH₄OAc sind in Tabelle 2 gezeigt. Eine Hydrierung unter Normaldruck bei einer Zugabe von 2,5% Gew./Gew. NH₄OAc wurde erfolgreich auf Beschickungen von jeweils > 30 kg Einsatzmenge (Tabelle 3) angewandt, wobei isolierte Ausbeuten von 83 bis 85% von 3-Oxo-4-aza-5&agr;-androstan (2 mit einer Reinheit von > 99% bereitgestellt wurden.

nd

nicht nachgewiesen