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Dokumentenidentifikation DE102004014726A1 20.10.2005
Titel Psychopharmakologisch wirksames Mittel auf pflanzlicher Basis
Anmelder Bionorica AG, 92318 Neumarkt, DE
Erfinder Winterhoff, Hilke, 48153 Münster, DE;
Christoffel, Volker, 92369 Sengenthal, DE
Vertreter WINTER, BRANDL, FÜRNISS, HÜBNER, RÖSS, KAISER, POLTE, Partnerschaft, 85354 Freising
DE-Anmeldedatum 25.03.2004
DE-Aktenzeichen 102004014726
Offenlegungstag 20.10.2005
Veröffentlichungstag im Patentblatt 20.10.2005
IPC-Hauptklasse A61K 35/78
IPC-Nebenklasse A61P 25/22   A61P 25/24   
Zusammenfassung Die vorliegende Erfindung betrifft ein psychopharmakologisch wirkendes Mittel, enthaltend einen Extrakt aus Pflanzenmaterial von Salix Spec. (Weide).
Das erfindungsgemäße Mittel ist insbesondere dadurch gekennzeichnet, daß es als Anxiolytikum, Antidepressivum, Neuroleptikum, Tranquilizer und/oder zur Behandlung von Angst- und/oder Unruhezuständen, insbesondere in Verbindung mit Schlafstörungen, geeignet ist.
Die vorliegende Erfindung betrifft weiterhin die Verwendung von Extrakten aus Salis S. (Weide) zur Herstellung eines solchen Mittels und die Verwendung eines solchen Mittels zur Herstellung eines Medikamentes.

Beschreibung[de]

Die vorliegende Erfindung betrifft ein psychopharmakologisch wirkendes Mittel gemäß Anspruch 1, die Verwendung von Extrakten aus Salix Spec. (Weide) zur Herstellung eines solchen Mittels gemäß Anspruch 16 und die Verwendung eines solchen Mittels zur Herstellung eines Medikamentes gemäß Anspruch 17.

Seit den 50er Jahren hat die Therapie mit Psychopharmaka enorme Fortschritte erlebt. Dennoch bleiben Defizite. Das "ideale" Arzneimittel gibt es bisher nicht. Entgegen ersten Erwartungen belasten auch die modernen Stoffe die Patienten mit teilweise gravierenden Nebenwirkungen.

Ein ideales Psychopharmakon soll die Symptome bessern und Rückfälle verhüten, möglichst ohne dabei unerwünschte Arzneimittelnebenwirkungen auszulösen.

Von solch einem idealen Psychopharmakon ist man jedoch auf dem Gebiet der synthetischen Psychopharmaka weit entfernt.

Typische Nebenwirkungenen, die heutzutage bei Verabreichung von synthetischen Psychopharmaka teilweise in bis zu 1/3 aller Fälle auftreten, sind Müdigkeit, Diarrhoe, Schwindel, Verwirrtheitszustände, Konzentrations-, Aufmerksamkeits- und Gedächtnisstörungen, Delirien, Halluzinosen, Kopfschmerz, Mundtrockenheit, Nausea, Somnolenz, Ataxie, Hirsutismus, Gingivahyperplasie, Parkinson-ähnliche Krankheitsbilder, Akathisie, Akne, erhöhter oder verringerter Appetit, Erbrechen, Haarausfall, Blutbildveränderungen, gastrointestinale Beschwerden, Nervosität, Gewichtszunahme oder Gewichtsabnahme und/oder Potenz- und Libidoprobleme.

Es besteht demnach ein erheblicher Bedarf für psychopharmakologisch wirksame Präparate, die im Vergleich zu den bisher kommerziell erhältlichen sythetischen Psychopharmaka nebenwirkungsarm sind.

Zur Verminderung von Nebenwirkungen ist es in der Medizin manchmal erfolgversprechend, auf Naturprodukte zurückzugreifen, die eine entsprechende pharmakologische Wirkung aufweisen.

Phytopharmaka sind wegen ihrer in der Regel guten bis sehr guten Verträglichkeit sogar für Kinder häufig gut geeignet.

Beispielsweise hat die Anwendung von Dekokten aus Weidenrinde zur Behandlung fieberhafter Zustände eine sehr lange Tradition.

Weidenrinde wurde bereits im Papyrus Ebers aufgeführt (Vane JR (2000) The fight against rheumatism: from willow bark to COX-1 spearing drugs. J. Phyiol. Pharmacol. 51, 573–586).

Die erste Beschreibung einer klinischen Anwendung bei Fieber und Schmerzen stammt aus dem Jahre 1763 (z.B. Hedner T, Everts B (1998) The early clinical history of salicylates in rheumatology and pain, Clin. Rheumatot. 17, 17–25).

Extrakte aus der Rinde verschiedener Salixarten werden angewendet bei fieberhaften Erkrankungen, rheumatischen Beschwerden und Kopfschmerzen. Ihre Wirkung wird als analgetisch, antipyretisch und antiphlogistisch beschrieben (BanZ 228, 5.12.1984).

Die ESCOP Monographie nennt als Indikationen Fieber, die symptomatische Behandlung milder rheumatischer Beschwerden, und eine analgetische Wirkung wird auch bei Kopfschmerzen erzielt (Salicis Cortex Monographs and the medicinal uses of plant drugs. Copyright 1997 by ESCOP).

Charakteristische Inhaltsstoffe sind Salicin-Derivate, vornehmlich Salicortin, 2'-O-Acetylsalicortin und Tremulacin. Diese Verbindungen werden als Prodrugs vermutet, aus denen im Körper Salicin freigesetzt wird, das zu Salicylsäure oxydiert werden kann (Schmid B, Ludtke R, Selbman HK, Kotter I, Tschirdewahn B, Schaffner W, Heide L (2000) Wirksamkeit und Verträglichkeit eines standardisierten Weidenrindenextraktes bei Arthrose-Patienten: Randomisierte, Placebo-kontrollierte Doppelblindstudie, Z. Rheumatol. 59, 314–320).

Die klinische Wirksamkeit einer Behandlung mit einem Weidenrindenextrakt konnte auch bei Arthrose-Patienten gezeigt werden (Schmid B, Ludtke R, Selbman HK, Kotter I, Tschirdewahn B, Schaffner W, Heide L (2000) Wirksamkeit und Verträglichkeit eines standardisierten Weidenrindenextraktes bei Arthrose-Patienten: Randomisierte, Placebo-kontrollierte Doppelblindstudie, Z. Rheumatol. 59, 314–320).

In einer Studie an Patienten mit Rückenschmerzen erwies sich der Weidenrindenrindenextrakt einer Placebo-Behandlung ebenfalls eindeutig als überlegen (Chrubasik S, Eisenberg E, Balan E, Weinberger T, Luzzati R, Conradt C (2000) Treatment of low back pain exacerbations with willow bark extract: a randomized double-blind study. Am. J. Med. 109, 9–14).

Als Wirkmechanismus wurde eine Cyclooxygenasehemmung angenommen, wie sie auch der Wirkung von sauren antipyretischen Analgetika zugrunde zu liegen scheint.

Neben Berichten über analgetische Wirkungen von Weidenrinden-Zubereitungen liegt nur ein Bericht über andere Wirkungen einer Weidenrinden-Zubereitung, nämlich die Besserung einer strahlungsbedingten Xerostomie durch einen solchen Extrakt vor (Senahayake F, Pigott K, Hamilton-Miller JM (1998) A pilot study of Salix SST (saliva-stimulating lozenges) in post-irradiation xerostomia. Curr. Med. Res. Opin. 14, 155–159).

Bisher war es im Stand der Technik jedoch gänzlich unbekannt, daß Extrakte aus Salix species auch zentralnervöse Wirkungen aufweisen.

Ausgehend von dem eingangs diskutierten Stand der Technik war es daher Aufgabe der vorliegenden Erfindung, ein psychopharmakologisch wirkendes Mittel auf pflanzlicher Basis zur Verfügung zu stellen, das aufgrund seiner pflanzlichen Herkunft nebenwirkungsarm und gut verträglich ist.

Überraschenderweise haben die Erfinder der vorliegenden Anmeldung nun gefunden, daß Extrakte aus Pflanzenmaterial von Salix Spec. (Weide) psychopharmakologisch wirksam sind.

Dementsprechend wird die Aufgabe der Erfindung durch die kennzeichnenden Merkmale des Anspruchs 1 gelöst.

Verwendungstechnisch wird die Aufgabe der Erfindung durch die Merkmale der Ansprüche 16 und 17 gelöst.

Die Erfindung betrifft insbesondere ein psychopharmakologisch wirkendes Mittel, enthaltend einen Extrakt aus Pflanzenmaterial von Salix Spec. (Weide).

Weitere bevorzugte Ausführungsformen der vorliegenden Erfindung werden im Folgenden beschrieben.

Es ist dem Fachmann hierbei klar, daß es möglich ist, die in dieser Beschreibung offenbarten Ausführungsformen der Erfindung beliebig miteinander zu kombinieren und daß alle diese Kombinationen somit zu dieser Erfindung gehören.

Extrakte aus Pflanzenmaterial von Salix Species können auf analoge Art und Weise, wie für Extrakte aus Cimicifuga racemosa in der PCT-Anmeldung WO 99/47149 A1 der Anmelderin beschrieben, auf die hiermit vollinhaltlich verwiesen wird, hergestellt werden.

Neben den darin angesprochenen Lösungsmitteln ist es jedoch ebenfalls möglich, die Pflanzen mit Mischungen aus organisch/wäßrigen Lösungsmitteln, ausschließlich wäßrigen Lösungsmitteln oder auch mit überkritischem CO2 zu extrahieren.

In einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung ist daher das erfindungsgemäße Mittel dadurch gekennzeichnet, daß die pflanzlichen Extrakte durch Extraktion mit organischen Lösungsmitteln, mit organisch/wäßrigen Lösungsmitteln, C1-C6 Alkoholen, insbesondere Ethanol, C1-C6 Ketonen und/oder durch Extraktion mit überkritischem CO2 aus den jeweiligen Pflanzen erhältlich sind.

Weiterhin können auch kommerziell erhältliche Extrakte, insbesondere Trockenextrakte aus Salix Spec. im Rahmen der vorliegenden Erfindung eingesetzt werden.

Zur Herstellung der Pflanzenextrakte kann jegliches Pflanzenmaterial verwendet werden, solange der daraus hergestellte Extrakt die erfindungsgemäße Wirkung aufzeigt.

Beispielsweise sind Wurzeln, Rinde, Zweige, Stängel, Blätter, Blüten, Samen, Früchte und/oder Äste, bzw. Stämme verwendbar.

Bevorzugt sind junge Zweige/Zweigtriebe und Triebspitzen.

Auch wenn es durchaus möglich ist, die entsprechenden Pflanzenextrakte vor ihrer Verwendung längere Zeit zu lagern, ohne daß sie dabei ihre Wirksamkeit verlieren, so wird es dennoch bevorzugt, die Planzenextrakte frisch einzusetzen.

Die Lagerung erfolgt bevorzugt in gefriergetrockneter Form oder in Form von Trockenextrakten bei Temperaturen von –20°C–30°C, kann aber auch auf jede andere beliebige im Stand der Technik für die Lagerung von Pflanzenextrakten bekannte Art und Weise erfolgen, solange die erfindungsgemäße Wirksamkeit der Extrakte erhalten bleibt.

Eine weitere bevorzugte Ausführungsform der Erfindung ist dadurch gekennzeichnet, daß das erfindungsgemäße Mittel ein Anxiolytikum ist und/oder zur Behandlung von Angst- und/oder Unruhezuständen, insbesondere in Verbindung mit Schlafstörungen, geeignet ist.

Spannungs-, Angst- und Unruhezustände konnten durch das erfindungsgemäße Mittel bei Versuchstieren gelöst oder erleichtert werden, ohne daß hierbei irgendwelche nachteiligen Nebenwirkungen auftraten. Dementsprechend ist das erfindungsgemäße Mittel auch zur Behandlung von Schlafstörungen geeignet, die von solchen Spannungs-, Angst- oder Unruhezuständen herrühren.

Bei weiteren Experimenten wurde gefunden, daß die erfindungsgemäßen Mittel eine antidepressive, insbesondere stimmungsaufhellende und/oder hemmungslösende Wirkung haben.

Eine weitere bevorzugte Ausführungsform der Erfindung ist daher dadurch gekennzeichnet, daß das erfindungsgemäße Mittel ein Antidepressivum ist.

Experimente an Versuchstieren zeigten, daß die erfindungsgemäßen Mittel psychotrop sind und charakteristisch auf Psychosen und andere psychische Störungen wirken und/oder den vitalen Antrieb reduzieren und/oder Erregung und Agressivität dämpfen, ohne dabei das Bewußtsein einzutrüben oder die Kritikfähigkeit zu stören und/oder subkortikale Zentren (v. a. EPS; Dämpfung von Spontanbewegungen und Ausdrucksmotorik) beeinflussen.

Eine weitere bevorzugte Ausführungsform der Erfindung ist dadurch gekennzeichnet, daß sie ein Tranquilizer (=Anxiolytikum) ist.

Das erfindungsgemäße Mittel hemmt psychische Einflüsse auf das Vegetativum (»psychovegetative Entkopplung«) und/oder dämpft Angst, Spannungszustände und/oder Zwangsvorstellungen und/oder wirkt je nach Zusammensetzung schlafanstoßend und/oder anxiolytisch.

Aufgrund der pflanzlichen Herkunft sind die erfindungsgemäßen Mittel relativ nebenwirkungsarm und, insbesondere für Kinder, gut verträglich.

Ferner ist die Gefahr der Ausbildung einer Abhängigkeit verringert.

Nach dem Stand der Technik war keinesfalls anzunehmen, dass Salix-Extrakte psychopharmakologische Wirkungen ausüben.

Überraschenderweise ist das jedoch der Fall.

Diese neue Wirkung stellt zum einen eine neue Indikation für Weidenextrakte dar, zum anderen kann das erfindungsgemäße Mittel deutliche Verstärkung einer analgetischen Wirkung verursachen.

Tatsächlich werden im Stand der Technik Analgetika kombiniert mit zentral wirkenden Medikamenten (Psychopharmaka) eingesetzt, um analgetische Wirkungen zu verstärken.

Ein solcher potenzierender Effekt ist sowohl bei antipyretisch wirkenden Analgetika als auch bei Opioiden festzustellen.

So ist eine weitere bevorzugte Ausführungsform der Erfindung dadurch gekennzeichnet, daß das erfindungsgemäße Mittel zusätzlich eine analgetische Wirkung hat.

Möglicherweise ohne jedoch hierauf beschränkt zu sein könnte diese Wirkung in einer cyclooxygenasehemmenden Wirkung der erfindungsgemäßen Mittel begründet liegen.

Die analgetische Wirkung einerseits und die psychopharmakologische, insbesondere anxiolytische (=Tranquilizer) und/oder antidepressive Wirkung andererseits bilden einen Synergismus, so daß sich diese Wirkungen überaschenderweise unterstützen und verstärken.

So können beispielsweise die erfindungsgemäßen Mittel auch zur Verstärkung der Wirkung von synthetischen Analgetika eingesetzt werden, um so deren Dosierung herabsetzen zu können oder um die klinische Wirkung zu verstärken.

In einer weiteren Ausführungsform der Erfindung kann die Salix-Art beliebig ausgewählt werden, ist aber bevorzugt ausgewählt aus Salix acut.pendulifolia, Salix daphnoides, Salix purp.Pendula, Salix alba, Salix daphnoides pomeranica, Salix repens, Salix alba Britzensis, Salix daphnoides Praecox, Salix rep.argentea, Salix alba Liempde, Salix fragilis, Salix rosmarinifolia, Salix alba Tristis, Salix incana, Salix rub.Godesberg, Salix aurita, Salix lanata, Salix Sekka, Salix balsamifera mas, Salix matsudana Tortuosa, Salix smithiana, Salix calliantha, Salix melanostachys, Salix smith.Raamberg, Salix caprea, Salix nigricans, Salix triandra, Salix caprea mas, Salix pentandra, Salix viminalis, Salix capr.Silberglanz, Salix purpurea, Salix waldsteiniana, Salix cinerea, Salix purpurea Nana und Kreuzungen daraus.

Insbesondere bevorzugt sind Salix alba, Salix caprea, Salix cinerea, Saliix daphnoides, Salix fragilis, Salix purpurea, Salix triandra, sowie Art-Hybride, die aus diesen entstanden sind, so wie Salix triandra x Salix alba, Salix triandra x Salix fragilis und Salix alba x Salix fragilis.

In einer weiteren bevorzugten Ausführungsform der Erfindung umfaßt das erfindungsgemäße Mittel mindestens ein weiteres Arzneimittel.

Die Kombination mit anderen Arzneimitteln ermöglicht das Ausnutzen von positivem Zusammenwirken der Wirkstoffe. Hierbei sind grundsätzlich alle Kombinationen denkbar, in denen das Mittel eine erfindungsgemäße Wirkung zeigt und das erfindungsgemäße Mittel mit den zugesetzten Arzneimitteln verträglich ist.

In einer weiteren Ausführungsform der Erfindung umfaßt das Arzneimittel wenigstens ein Psychopharmakon.

Bevorzugt ist in einer weiteren Ausführungsform, daß das Psychopharmakon ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus einem Tranquilizer oder einem Antidepressivum.

Die Kombination mit anderen Psychopharmaka hat beispielsweise den Vorteil, daß es bei einer auf synthetischen Psychopharmaka basierenden Therapie möglich ist, diese durch Phyto-Psychopharmaka zu ergänzen und so die synthetischen Psychopharmaka in geringeren Mengen einzusetzen.

Dies kann die Nebenwirkungen einer solchen Therapie verringern und deren Verträglichkeit erhöhen.

Schließlich können die erfindungsgemäßen Mittel auch mit anderen Phyto-Psychopharmaka kombiniert werden, um verschiedene Wirkungsspektren mit geringen Nebenwirkungen und guter Verträglichkeit zu erzielen.

In einer weiteren bevorzugten Ausführungsform der Erfindung umfaßt das erfindungsgemäße Mittel weiterhin wenigstens ein Analgetikum.

Das erfindungsgemäße Mittel und vorzugsweise cyclooxygenasehemmende Analgetika verstärken sich überraschenderweise gegenseitig in ihrer Wirkung, so daß ihre Gesamtwirkung größer ist als die Summe ihrer Einzelwirkungen.

Hierbei kann das Analgetikum jegliches Analgetikum sein, das sich mit dem erfindungsgemäßen Mittel verträgt, ist aber bevorzugt ein Analgetikum auf pflanzlicher Basis, um so die Verträglichkeit der Wirkstoffkombination zu erhöhen.

Grundsätzlich kann das erfindungsgemäße Mittel auf jede beliebige Art verabreicht werden, die der Patient verträgt und bei der das erfindungsgemäße Mittel seine Wirksamkeit behält.

Beispielsweise kann das Mittel oral (siehe unten) inhalativ (beispielsweise über Pulverinhalatoren, treibgasbetriebene Dosieraerosole, Elektrische Vernebler), (beispielsweise Vaginaltabletten, Vaginalsalben, Spülungen), transdermal (beispielsweise Arzneipflaster), direkt ins Körperinnere (beispielsweise Injektion, Infusion), rektal (beispielsweise Zäpfchen, Klistiere) oder lokal am Wirkort (beispielsweise Salben, Cremes, Gele) verabreicht werden.

Bevorzugt für das erfindungsgemäße Mittel ist die orale Verabreichung.

Dementsprechend ist eine weitere bevorzugte Ausführungsform der Erfindung dadurch gekennzeichnet, daß das erfindungsgemäße Mittel in einer oral zu verabreichenden Darreichungsform zur Verfügung gestellt wird.

Grundsätzlich sind hierfür sämtliche im Stand der Technik bekannten oralen Darreichungsformen denkbar.

Eine bevorzugte Ausführungsform ist dadurch gekennzeichnet, daß die Darreichungsform für das erfindungsgemäße Mittel ausgewählt ist aus Tabletten, Kapseln, Bitabs, Kautabletten, Kaugummi, Dragees, Filmtabletten, Brausetabletten, Lutschtabletten, Globuli, Sublingualtabletten, Pastillen, Pillen, Tees, Snap-Tabs, Trockensaft, Sirup, Lösungen, Gelen, Pulvern, Bonbons oder Speisegummis.

Grundsätzlich befindet sich jede Menge der Extrakte aus Salix Spec., die eine psychopharmakologische Wirkung zeigt und die im erfindungsgemäßen Mittel enthalten sind im Umfang der vorliegenden Erfindung.

Es ist dem Fachmann wohlbekannt, daß die optimale Menge des verabreichten Extraktes von vielen Faktoren abhängt, wie zum Beispiel dem Zustand des Patienten, den weiteren Bestandteilen des erfindungsgemäßen Mittels und/oder dem gewählten Verabreichungsweg.

Eine weitere bevorzugte Ausführungsform der Erfindung ist dadurch gekennzeichnet daß das Mittel einen Extrakt aus Salix Spec. (Weide) in einer Dosis enthält, die einer Tagesdosis von 0,5–200 mg/kg Körpergewicht, vorzugsweise 0.5–50 mg/kg Körpergewicht des Patienten entspricht.

Eine weitere Ausführungsform der Erfindung ist die Verwendung von Extrakten aus Salix Spec. zur Herstellung eines erfindungsgemäßen Mittels gemäß der Ansprüche 1–15.

Eine weitere Ausführungsform der Erfindung ist die Verwendung eines Mittels nach einem der Ansprüche 1–15 zur Herstellung eines Medikamentes.

Weitere Vorteile und Merkmale der vorliegenden Erfindung ergeben sich auf Grund der Beschreibung einiger Ausführungsbeispiele sowie anhand der Zeichnung.

Es zeigt:

1: eine graphische Darstellung der Anzahl der Linienüberquerungen von Mäusen im kombinierten Open Field Test nach der Gabe verschiedener Mengen eines Extraktes aus Salix Spec.,

2: eine graphische Darstellung des gesteigerten Neugierverhaltens (dargestellt durch die Anzahl der Nasenstubser) von Mäusen im kombinierten Open Field Test nach der Gabe verschiedener Mengen eines Extraktes aus Salix Spec.,

3: eine graphische Darstellung der Verweildauer von Mäusen in den offenen Armen bei einem Elevated Plus Maze Test nach der Gabe verschiedener Mengen eines Extraktes aus Salix Spec.,

4: eine graphische Darstellung der Anzahl der Eintritte in die offenen Arme bei einem Elevated Plus Maze Test nach der Gabe verschiedener Mengen eines Extraktes aus Salix Spec.,

5: eine graphische Darstellung der Anzahl der „head dips" von Mäusen nach der Gabe verschiedener Mengen eines Extraktes aus Salix Spec.,

6: eine graphische Darstellung der Immobilitätsdauer von Mäusen nach der Gabe verschiedener Mengen eines Extraktes aus Salix Spec. bei einem Tail-Suspension Test,

Herstellung des Extraktes

Salix-Extrakt wird in an sich bekannter Weise durch Extraktion, zum Beispiel Mazeration oder Perkolation der zerkleinerten Pflanzenteile, vorzugsweise der Triebspitzen und Rinde mit wässrigen oder wässrig-organischen Lösungsmittelsystemen gewonnen.

Das Verhältnis von Pflanzenmaterial zu Lösungsmittel kann dabei im Verhältnis von 1:5 bis 1:20 variieren und bei Temperaturen von 20°C bis 80°C, bevorzugt 30 bis 40°C durchgeführt werden.

Als Lösungsmittel kann Wasser oder ein Gemisch von Wasser mit kurzkettigen Alkoholen oder Ketonen mit 1 bis 4 C-Atomen oder die genannten reinen organischen Lösungmittel eingesetzt werden. Bevorzugt wird ein Wasser-Ethanol-Gemisch mit 50 bis 90% (v/v) Ethanol, vorzugsweise mit 60 bis 75% (v/v) Ethanol. Dem Lösungsmittelgemisch können alkalisierende Substanzen wie Hydroxide oder Carbonate zugesetzt werden.

Nach Filtration und Abpressen des flüssigen Extraktes wird dieser in technologisch bekannter Weise, z.B. durch Verdampfung, Vakuumverdampfung, oder Sprühtrocknung auf konzentriert, wobei pharmazeutisch übliche Hilfsstoffe zugesetzt werden können, um ein rieselfähiges (frei fliessendes) Produkt zu erhalten.

Untersuchungen mit Salix-Extrakt Untersuchungen im kombinierten Open Field Test Testprinzip:

Das Testfeld besteht aus einem Achteck mit Seitenwänden und einer Säule in der Mitte, der Boden ist durch Linien in gleich grosse Felder unterteilt. In den Seitenwänden sowie in der mittleren Säule befinden sich in einer Höhe von 7 cm über dem Boden Löcher (Weischer ML (1976), Eine einfache Versuchsanordnung zur quantitativen Beurteilung von Motilität und Neugierverhalten bei Mäusen Psychopharmacology 50, 275–279, auf die hierin vollinhaltlich bezug genommen wird). Die Tiere werden einzeln in die Versuchsapparatur gebracht, über einen Zeitraum von fünf Minuten wird die Spontanmotilität als Zahl der überschrittenen Linien und das Neugierverhalten (als Zahl der Durchblicke) ausgewertet.

Versuchstiere:

Weibliche NMRI-Mäuse, n=8–10/Versuchsgruppe. Die Tiere werden in Gruppen von 5 Tieren in Makrolonkäfigen der Größe III bei einer Raumtemperatur von 23 ± 1 °C und einem 12 Stunden Hell/Dunkelwechsel gehalten. Die Tiere sind bei Versuchsbeginn mindestens fünf Tage an die Haltungsbedingungen adaptiert, Wasser und Futter (Altromin 1324) stehen ihnen ad libidum zur Verfügung. Alle Behandlungen erfolgen zwischen 9 und 12 Uhr vormittags.

Versuchsdurchführung:

Die Tiere wurden eine Stunde vor dem Test mit den Prüfzubereitungen behandelt. Dazu wurde der Salixextrakt in einem Volumen von 10 ml/kg Körpergewicht mit der Schlundsonde verabreicht. Die Tiere wurden randomisiert den Behandlungsgruppen zugeteilt, die Testperiode mit einer Videocamera aufgezeichnet und später am Videorecorder ausgewertet.

Die statistische Auswertung wurde mit dem STRTVIEW statistical software package, version 5.0 (SASO, USA) vorgenommen. Für die Datenanalyse wurde der ANOVA Test eingesetzt. Die Daten werden als Mittelwert ±SEM in der entsprechenden Zeichnung abgebildet. Als statistisch signifikant wurde ein P-Wert <0.05 bewertet.

Ergebnisse:

Im kombinierten Open Field Test wurden 60 mg/kg und 250 mg/kg Körpergewicht des Salixextraktes getestet. Eine Zunahme der Zahl der Linienübertretungen gegenüber der Kontrolle findet sich bereits bei 60 mg/kg, bei 250 mg/kg ist der Unterschied zur Kontrolle signifikant. Bei dieser Dosierung verursacht der Salixextrakt eine Zunahme der Spontanmotilität (1).

Das Neugierverhalten ist bereits nach Gabe von 60 mg/kg signifikant gesteigert (2).

Die Zunahme des Neugierverhaltens bei einer Dosierung, die nicht die Spontanmotilität steigert, ist ein Hinweis auf eine anxiolytische Wirkung des Salix Extraktes.

Untersuchungen am Elevated Plus Maze Testprinzip:

Ein spezifisches Testverfahren zur Prüfung auf anxiogene/anxiolytische Wirkungen stellt das sog. Elevated Plus Maze dar. Dabei handelt es sich um ein Kreuz, das sich mindestens 50 cm über dem Fußboden befindet und von dem zwei einander gegenüberliegende Arme offen bzw. "geschlossen", d.h. mit Seitenwänden versehen sind. Jeweils eine Maus wird auf die Mitte der Apparatur gesetzt, das Gesicht auf einen geschlossenen Arm gerichtet.

Während der fünfminütigen Beobachtungszeit werden die Gesamt-Zeit auf offenen bzw. geschlossenen Armen und die Zahl der Eintritte in die offenen bzw. geschlossenen Arme als klassische Parameter registriert. Unspezifische Effekte als Folge einer allgemeinen motorischen Stimulation sind auszuschliessen (Montgomery KC (1958). "The relation between fear induced by novel stimulation and exploratory behaviour": J Comp Physiol Psychol 48: 254–260, File SE, Hyde RJ (1979). A test of anxiety that distinguishes between the actions of benzodiazepines and those of other minor tranquilizers and stimulants. Pharmacol Biochem Behav 11: 65–69, Corbett R, Fielding S, Cornfeldt M, Dunn RW (1991). GABAmimetic agents display anxiolytic-like effects in the social interaction and elevated plus maze procedures. Psychopharmacology 104: 312–316, Pellow S, Chopin P, File SE, Briley M (1985). Validation of open:closed arm entries in an elevated plus-maze as a measure of anxiety in the rat. J Neurosci Meth 14: 149–167, Pellow S, File SE (1986). Anxiolytic and anxiogenic drug effects an exploratory activity in an elevated plus-maze: a novel test of anxiety in the rat. Pharmacol Biochem Behav 25: 525–529, Vogel GH, Vogel WH (1997), Elevated plus maze test, in: Drug Discovery and Evaluation, Pharmacological Assays, p. 234, Springer-Verlag Berlin Heidelberg New York 1997, ISBN 3-540-60291-7, auf die hiermit vollinhaltlich Bezug genommen wird).

Zusätzlich wurde die Zahl der „head dips", mit der die Zahl des Herunterbeugens von den offenen Armen zum Boden hin als weiteres Kriterium einer Risikobereitschaft bewertet wird, bestimmt (Griebel G, Sanger DJ, Perrault G (1996). The use of the rat elevated-maze to discriminate between non-selective and BZ-1 (omega 1) selective, benzodiazepine receptor ligands. Psychopharmacology 124: 245–254, Weiss et al 1998, auf die hiermit vollinhaltlich Bezug genommen wird).

Das Testen auf anxiolytische Aktivität im Elevated Plus Maze ist zwar zeitaufwendig, aber sehr aussagekräftig. Eine Zunahme der Zeit auf den offenen Armen, eine Zunahme der Zahl der Eintritte in die offenen Arme sowie eine Zunahme der head dips gelten als zuverlässige Indizien für eine anxiolytische Wirkung (Vogel GH, Vogel WH (1997), Elevated plus maze test, in: Drug Discovery and Evaluation, p. 234, Springer-Verlag Berlin Heidelberg New York), auf die hiermit vollinhaltlich Bezug genommen wird).

Versuchstiere:

Weibliche NMRI-Mäuse, n=8–10/Versuchsgruppe. Die Tiere werden in Gruppen von 5 Tieren in Makrolonkäfigen der Größe III gehalten, bei einer Raumtemperatur von 23 ± 1 °C und einem 12 Stunden Hell/Dunkelwechsel. Die Tiere sind bei Versuchsbeginn mindestens fünf Tage an die Haltungsbedingungen adaptiert, Wasser und Futter (altromin 1324) stehen ihnen ad libidum zur Verfügung. Alle Behandlungen erfolgen zwischen 9 und 12 Uhr vormittags.

Versuchsdurchführung:

Die Tiere wurden eine Stunde vor dem Test mit den Prüfzubereitungen behandelt. Dazu wurde der Salixextrakt in einem Volumen von 10 ml/kg Körpergewicht mit der Schlundsonde verabreicht. Die Tiere wurden randomisiert den Behandlungsgruppen zugeteilt, die Testperiode mit einer Videocamera aufgezeichnet und später am Videorecorder ausgewertet. Die Zuordnung zu den Behandlungsgruppen ist der auswertenden Person nicht bekannt, die Verblindung wird erst nach der Auswertung aufgehoben.

Die statistische Auswertung wurde mit dem STATVIEW statistical software package, version 5.0 (SASO, USA) vorgenommen. Für die Datenanalyse wurde der ANOVA Test eingesetzt. Die Daten werden als Mittelwert ±SEM abgebildet. Als statistisch signifikant wurde ein P-Wert <0.05 bewertet.

Im Elevated Plus Maze Test wurden 125 mg/kg und 250 mg/kg Körpergewicht des Salixextraktes getestet.

Ergebnisse:

Die Zeit auf den offenen Armen war nach Gabe des Salixextraktes in den Dosierungen 125 sowie 500 mg/kg signifikant gesteigert (3).

Diese Zunahme der Zeit auf den offenen Armen zeigt spezifisch eine anxiolytische Wirkung an.

Als nächster Parameter ist die Zahl der Eintritte in die offenen Arme dargestellt, die nach 500 mg/kg des Salixextraktes signifikant gesteigert war (4).

Der Salixextrakt bewirkt in hohen Dosen (250 mg/kg Körpergewicht) zudem eine vermehrte Spontanmotilität.

Eine erhöhte Motilität könnte eine anxiolytische Wirkung vortäuschen. Ein solcher unspezifischer Effekt kann hier ausgeschlossen werden, da auch der prozentuale Anteil der Eintritte in die offenen Arme an der Gesamtzahl der Eintritte signifikant gesteigert war.

Die Zahl der "head dips" war nach der höchsten Dosierung von 500 mg/kg Körpergewicht deutlich gesteigert, ein weiteres Indiz einer anxiolytischen Wirkung des untersuchten Salixextraktes (s. 5).

Die hier beschriebenen Ergebnisse zeigen für einen Salixextrakt zum ersten Mal eine spezifische anxiolytische Wirkung.

Untersuchungen im Tail Suspension Test Testprinzip:

Bei dem Tail Suspension Test handelt es sich um ein Testverfahren zur Prüfung auf antidepressive Wirkung, abgeleitet vom Porsolt-Test (Steru L, Chermat R, Thierry B and Simon P (1985) The tail suspension test: a new method for screening antidepressant drugs. Psychopharmacology 85: 367–370). Mäuse werden an ihren Schwänzen ca. 50 cm über dem Boden fixiert, so dass sie sich nicht befreien können. Auf anfängliche Perioden vermehrter Unruhe und heftigen Suchens folgen dann Perioden der Immobilität, die als Aufgabeverhalten gedeutet werden. Über einen Zeitraum von 5 Minuten wird das Verhalten der Tiere aufgezeichnet, die kumulative Periode der Immobilität bestimmt. Antidepressiva verkürzen die kumulative Periode der Immobilität.

Versuchstiere:

Weibliche NMRI-Mäuse, n=8–10/Versuchsgruppe. Die Tiere werden in Gruppen von 5 Tieren in Makrolonkäfigen der Größe III gehalten, bei einer Raumtemperatur von 23 ± 1 °C und einem 12 Stunden Hell/Dunkelwechsel. Die Tiere sind bei Versuchsbeginn mindestens fünf Tage an die Haltungsbedingungen adaptiert, Wasser und Futter (Altromin 1324) stehen ihnen ad libidum zur Verfügung. Alle Behandlungen erfolgen zwischen 9 und 12 Uhr vormittags.

Versuchsdurchführung:

Die Tiere wurden eine Stunde vor dem Test mit den Prüfzubereitungen behandelt. Dazu wurde der Salixextrakt in einem Volumen von 10 ml/kg Körpergewicht mit der Schlundsonde verabreicht. Die Tiere wurden randomisiert den Behandlungsgruppen zugeteilt, die Testperiode mit einer Videokamera aufgezeichnet und später am Videorecorder ausgewertet. Die Zuordnung zu den Behandlungsgruppen ist der auswertenden Person nicht bekannt, die Verblindung wird erst nach der Auswertung aufgehoben.

Die statistische Auswertung wurde mit dem STATVIEW statistical software package, version 5.0 (SASO, USA) vorgenommen. Für die Datenanalyse wurde der ANOVA Test eingesetzt. Die Daten werden als Mittelwert ±SEM abgebildet. Als statistisch signifikant wurde ein P-Wert <0.05 bewertet.

Ergebnisse:

Der Salixextrakt in den Dosierungen von 125 und 250 mg/kg Körpergewicht bewirkte eine signifikante Verkürzung der Immobilitätsdauer, wirkte also wie ein Antidepressivum (s. 6).

Allerdings ist eine solche signifikante Verkürzung der Immobilitätsdauer nur als spezifisch zu werten, wenn ein solcher Effekt auch noch in Dosierungen beobachtet werden kann, in denen die Spontanmotilität nicht gesteigert ist. Das ist hier der Fall, da bei 125 mg/kg keine signifikante Zunahme der Spontanmotilität zu beobachten war, wohl aber eine Abnahme der Immobilitätsdauer.

Dieses Ergebnis zeigt zusätzlich zur anxiolytischen Wirkung auch eine weitere zentralnervöse Wirkqualität, nämlich eine antidepressive Wirkung von Salixextrakt.


Anspruch[de]
  1. Psychopharmakologisch wirkendes Mittel, enthaltend einen Extrakt aus Pflanzenmaterial von Salix Spec. (Weide).
  2. Mittel nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß es ein Anxiolytikum ist und/oder zur Behandlung von Angst- und/oder Unruhezuständen, insbesondere in Verbindung mit Schlafstörungen, geeignet ist.
  3. Mittel nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß es ein Antidepressivum ist.
  4. Mittel nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß es ein Anxiolytikum ist.
  5. Mittel nach einem der Ansprüche 1–4, dadurch gekennzeichnet, daß es zusätzlich eine analgetische Wirkung hat.
  6. Mittel nach einem der Ansprüche 1–5, dadurch gekennzeichnet, daß das Pflanzenmaterial ausgewählt ist aus Wurzeln, Rinde, Zweigen, Zweigtrieben, Stängeln, Blättern, Blüten, Trieben, Triebspitzen, Samen, Früchten und/oder Ästen, bzw. Stämmen, insbesondere Zweigen, Zweigtrieben und/oder Triebspitzen.
  7. Mittel nach einem der Ansprüche 1–6, in denen die Salix-Art ausgewählt ist aus Salix acut.pendulifolia, Salix daphnoides, Salix purp.Pendula, Salix alba, Salix daphnoides pomeranica, Salix repens, Salix alba Britzensis, Salix daphnoides Praecox, Salix rep.argentea, Salix alba Liempde, Salix fragilis, Salix rosmarinifolia, Salix alba Tristis, Salix incana, Salix rub.Godesberg, Salix aurita, Salix lanata, Salix Sekka, Salix balsamifera mas, Salix matsudana Tortuosa, Salix smithiana, Salix calliantha, Salix melanostachys, Salix smith.Raamberg, Salix caprea, Salix nigricans, Salix triandra, Salix caprea mas, Salix pentandra, Salix viminalis, Salix capr.Silberglanz, Salix purpurea, Salix waldsteiniana, Salix cinerea, Salix purpurea Nana oder Kreuzungen daraus, vorzugsweise aus Salix alba, Salix caprea, Salix cinerea, Saliix daphnoides, Salix fragilis, Salix purpurea, Salix triandra, sowie aus Art-Hybriden, die aus diesen entstanden sind, so wie Salix triandra x Salix alba, Salix triandra x Salix fragilis, Salix alba x Salix fragilis.
  8. Mittel nach einem der Ansprüche 1–7, das zusätzlich wenigstens ein Arzneimittel umfaßt.
  9. Mittel nach einem der Ansprüche 1–8, wobei das Arzneimittel wenigstens ein Psychopharmakon umfaßt.
  10. Mittel nach Anspruch 9, wobei das Psychopharmakon ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus einem Tranquilizer oder einem Antidepressivum.
  11. Mittel nach einem der Ansprüche 8–10, wobei das Arzneimittel mindestens ein Analgetikum umfaßt.
  12. Mittel nach einem der Ansprüche 1–11, dadurch gekennzeichnet, daß sie in einer oral zu verabreichenden Darreichungsform zur Verfügung gestellt wird.
  13. Mittel nach Anspruch 12, dadurch gekennzeichnet, daß die Darreichungsform ausgewählt ist aus Tabletten, Kapseln, Bitabs, Kautabletten, Kaugummi, Dragees, Filmtabletten, Brausetabletten, Lutschtabletten, Globuli, Sublingualtabletten, Pastillen, Pillen, Tees, Snap-Tabs, Trockensaft, Sirup, Lösungen, Gelen, Pulvern, Bonbons oder Speisegummis.
  14. Mittel nach einem der Ansprüche 1–13, dadurch gekennzeichnet, daß die Extrakte durch Extraktion von Pflanzenmaterial mit organischen Lösungsmitteln, mit organisch/wäßrigen Lösungsmitteln, C1-C6 Alkoholen, insbesondere Ethanol, C1-C6 Ketonen und/oder durch Extraktion mit überkritischem CO2 aus den jeweiligen Pflanzen erhältlich sind.
  15. Mittel nach einem der Ansprüche 1–14, dadurch gekennzeichnet, daß es einen Extrakt aus Salix Spec.(Weide) in einer Menge enthält, die einer Tagesdosis von 0,5–200 mg/kg Körpergewicht, vorzugsweise 0,5–50 mg/kg Körpergewicht des Patienten entspricht.
  16. Verwendung von Extrakten aus Salix Spec. zur Herstellung eines Mittels nach wenigstens einem der Ansprüche 1–15.
  17. Verwendung eines Mittels nach wenigstens einem der Ansprüche 1–15 zur Herstellung eines Medikamentes.
Es folgen 3 Blatt Zeichnungen






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