Die Erfindung betrifft D-Homo-17-chlor-16(17)en Steroide der allgemeinen Formel I,
<formula>
Verfahren zu deren Herstellung und pharmazeutische Zusammensetzungen, die diese Verbindungen enthalten, sowie deren Verwendung zur Herstellung von Arzneimitteln. Die erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel I besitzen androgene Aktivität.
Beschreibung[de]
Die Erfindung betrifft D-Homo-17-chlor-16(17)en Steroide der allgemeinen
Formel I
ein Verfahren zu deren Herstellung, diese Verbindungen enthaltende pharmazeutische
Zusammensetzungen sowie deren Verwendung zur Herstellung von Arzneimitteln mit androgener
Wirkung.
D-Homo-17-chlor-16(17)en Steroide der Androstan-, 19-Nor-androstan-
und 13-Ethyl-gonan-Reihe sind bisher nicht bekannt. Aus dem Stand der Technik sind
lediglich D-Homo-11&bgr;-Aryl-17-chlor-16(17)-en Steroide bekannt, die starke Antigestagene
sind (Steroids, 1994, 59, 176-80). Bekannt ist auch 17a&bgr;-Hydroxy-7&agr;-methyl-D-homoestra-4,16-dien-3-on,
das androgene und antigonadotrope Eigenschaften aufweist (Steroids, 1990,55,59-64).
Es ist Aufgabe der Erfindung, neue pharmazeutisch wirksame Steroide
bereitzustellen.
Die Aufgabe wird durch D-Homo-17-chlor-16(17)en Steroide der Formel
I
gelöst,
worin
R1 für eine C1-6-Alkylgruppe,
R2 für eine Hydroxygruppe, C1-10-Alkyloxy-, C1-15-Acyloxy-,
C6-15-Cycloalkylacyloxy-, C7-15-Arylacyloxy-, C7-15-Arylalkyloxy-
oder eine C7-15-Alkylaryloxygruppe, und
R3 für ein Wasserstoffatom, eine C1-10-Alkyl-, C1-10-Perfluoralkylgruppe,
einen Rest -(CH2)nCH2W,
mit n = 0, 1 oder 2 und W für eine Hydroxygruppe, ein Halogenatom für ein Pseudohalogen
oder eine C1-10-Alkyloxygruppe,
einen Rest -(CH2)m-CH=CH(CH2)p-R4,
mit m = 0, 1, 2 oder 3, p = 0, 1 oder 2 und R4 für ein Wasserstoffatom,
einen C1-10-Alkyl-, C6-15-Aryl-, C7-15-Arylalkyl-,
C7-15-Alkylarylrest, eine Hydroxygruppe, eine C1-10-Alkyloxygruppe
oder eine C1-10-Acyloxygruppe,
oder einen Rest -(CH2)oC≡CR5
mit o = 0, 1 oder 2 und R5 für ein Wasserstoffatom, ein Halogenatom,
einen C1-10-Alkyl-, C6-15-Aryl-, C7-15-Aralkyl-,
C7-15-Alkylaryl- oder einen C1-10-Acyloxyrest stehen,
oder
R2 für ein Wasserstoffatom, eine C1-10-Alkyl-, C1-10-Perfluoralkylgruppe,
einen Rest -(CH2)nCH2W,
mit n = 0, 1 oder 2 und W für eine Hydroxygruppe, ein Halogenatom für ein Pseudohalogen
oder eine C1-10-Alkyloxy-gruppe,
einen Rest -(CH2)m-CH=CH(CH2)p-R4
mit m = 0, 1, 2 oder 3, p = 0, 1 oder 2 und R4 für ein Wasserstoffatom,
einen C1-10-Alkyl-, C6-15-Aryl-, C7-15-Arylalkyl-,
C7-15-Alkylarylrest, eine Hydroxygruppe, eine C1-10-Alkyloxygruppe
oder eine C1-10-Acyloxygruppe,
oder einen Rest -(CH2)oC≡CR5
mit o = 0, 1 oder 2 und R5 für ein Wasserstoffatom, ein Halogenatom,
einen C1-10-Alkyl-, C6-15-Aryl-, C7-15-Aralkyl-,
C7-15-Alkylaryl- oder C1-10-Acyloxyrest stehen, und
R3 für eine Hydroxygruppe, C1-10-Alkyloxy-, C1-15-Acyloxy-,
C6-15-Cycloalkylacyloxy-, C7-15-Arylacyloxy-, C7-15-Arylalkyloxy-
oder eine C7-15-Alkylaryloxygruppe stehen,
oder
R2 und R3 zusammen für eine Keto-, Methylen-, Difluormethylengruppe
stehen oder unter Einschluß des 17a C-Atoms ein Spirooxiran oder ein 2,2-Dimethyl-1,3-dioxolan
bilden,
und
STEROID für ein steroidales Teilringsystem der Formeln A,B, C,D E und F steht, die
nachstehend aufgeführt sind,
wobei in A sich in 1,2-Stellung eine zusätzliche Doppelbindung und in B sich in
9,10 Stellung und 11,12 Stellung eine oder zwei zusätzliche Doppelbindungen befinden
können,
worin
R6 ein Wasserstoffatom, ein Halogenatom eine Hydroxygruppe, eine Methylgruppe
oder eine Trifluormethylgruppe,
X und Z jeweils ein Wasserstoffatom oder gemeinsam ein Sauerstoffatom oder eine
Hydroxyiminogruppe,
R7 ein Wasserstoffatom, eine C1-6 Alkylgruppe oder eine C1-6
Alkenylgruppe,
R8 ein Wasserstoffatom, ein Halogenatom, gemeinsam mit R9
eine Doppelbindung
R9 ein Wasserstoffatom, eine Hydroxygruppe, ein Halogenatom, eine Methyl-
oder Ethylgruppe oder gemeinsam mit R8 eine Doppelbindung,
R10 ein Wasserstoffatom, eine Methylgruppe, eine Nitrilgruppe, eine Hydroxymethylen-
oder Formylgruppe,
R11 ein Wasserstoffatom, eine Methylgruppe, eine Nitrilgruppe,
R10 und R11 neben den o.g. Bedeutungen zusammen eine Doppelbindung
oder eine Methylenbrücke,
R12 ein Wasserstoffatom oder mit R6 zusammen eine Doppelbindung,
R13 und
R14 zusammen eine Doppelbindung, einen Oxiranring, einen Thiiranring,
einen [2,3c] Oxadiazol-, ein [3,2c]Isoxazol- oder ein [3,2c] Pyrazol-Ring, sowie
Y ein Sauerstoff oder Stickstoffatom bedeuten,
und ihre pharmazeutisch annehmbaren Salze.
Die geschlängelten Linien an R6, R7, R8,
R11, R12, R13, R14 bedeuten, dass diese
Substituenten &agr;- oder &bgr;-ständig sein können.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen besitzen androgene Aktivität.
Die C1-6-Alkylgruppe ist ein verzweigter oder unverzweigter
Alkylrest, der beispielsweise durch eine Methyl-, Ethyl-, n-Propyl-, i-Propyl-,
n-Butyl-, i-Butyl- oder tert.-Butylgruppe, n-Pentyl, i-Pentyl, n-Hexyl-, 2-Methylpentyl-,
3-Methylpentyl-, 2,2-Dimethylbutyl-, 2,3-Dimethylbutylgruppe gebildet wird.
Der Begriff Halogenatom steht für ein Fluor-, Chlor-, Brom- oder Iodatom.
R1 bedeutet vorzugsweise eine Methylgruppe oder eine Ethylgruppe,
wobei die Methylgruppe besonders bevorzugt ist.
R2 bedeutet vorzugsweise eine Hydroxy- oder veresterte
Hydroxygruppe, insbesondere eine Formyloxygruppe, Acetyloxygruppe, Propanoyloxygruppe,
Butyryloxygruppe, [(trans-4-Butylcyclohexyl)carbony]oxygruppe-, Phenylpropanoyloxygruppe,
iso-Butyryloxygruppe oder Undecanoyloxygruppe.
R3 bedeutet vorzugsweise ein Wasserstoffatom, eine Methyl-,
Ethyl-, Ethinyl-, Hydroxymethyl-, Chlormethyl-, Brommethyl-, Cyanomethyl-, Azidomethyl-,
Rhodanomethyl-, Methoxymethylgruppe.
Voranstehend angegebene Substituenten für R2 und R3
sind auch bei Austausch des Substituenten R2 gegen R3 bevorzugt,
wobei die oben genannte Variante besonders bevorzugt ist.
R6 bedeutet vorzugsweise ein Wasserstoffatom, ein F-, Cl-,
Br-Atom, eine Hydroxygruppe, eine Methylgruppe oder eine Trifluormethylgruppe,
X und Z bedeuten vorzugsweise gemeinsam ein Sauerstoffatom,
R7 bedeutet vorzugsweise ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe,
R8 bedeutet vorzugsweise ein Wasserstoffatom oder ein Fluoratom,
R9 bedeutet vorzugsweise ein Wasserstoffatom, eine Hydroxy-, eine Methylgruppe,
ein Fluor- oder Chloratom,
R10 bedeutet vorzugsweise ein Wasserstoffatom, eine Methyl-, Formyl-
oder eine Nitrilgruppe,
R11 bedeutet vorzugsweise ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe,
R12 bedeutet vorzugsweise ein Wasserstoffatom, eine Hydroxymethyl- oder
Formylgruppe,
R13 und R14 bedeuten vorzugsweise zusammen einen Thiiranring,
einen [2,3c] Oxadiazol-, einen [3,2c] Isooxazal-Ring- oder einen [3,2c] Pyrazol-Ring
und
Y bedeutet vorzugsweise ein Sauerstoffatom.
Wenn STEROID für ein steroidales Ringsystem der Teilformel A steht,
bedeutet vorzugsweise
R1 eine Methylgruppe,
R6 ein Fluor-, Chlor-, Bromatom, eine Trifluormethyl- oder eine Hydroxygruppe,
R7 eine Methylgruppe,
R8 ein Fluoratom und/oder
R9 eine Hydroxygruppe.
Wenn STEROID für ein steroidales Ringsystem der Teilformel B steht,
bedeutet vorzugsweise
R1 eine Methylgruppe,
R6 ein Fluor-, Chlor-, Bromatom, eine Trifluormethyl- oder eine Hydroxygruppe,
R7 eine Methylgruppe und / oder
R9 eine Hydroxygruppe.
Wenn STEROID für ein Ringsystem der Teilformel C steht, bedeutet vorzugsweise
R6 ein Fluor-, Chlor-, Bromatom, eine Trifluormethyl- oder eine Hydroxygruppe,
R7 eine Methylgruppe,
R9 eine Hydroxygruppe und / oder
R12 eine Hydroxymethyl- oder Formylgruppe.
Wenn STEROID für ein Ringsystem der Teilformel D steht, bedeutet
R1 eine Methylgruppe,
R6 ein Fluor-, Chlor-, Bromatom, eine Trifluormethyl- oder eine Hydroxygruppe,
R7 eine Methylgruppe und / oder
Y ein Sauerstoffatom.
Wenn STEROID für ein Ringsystem der Teilformel E steht, bedeutet vorzugsweise
R1 eine Methylgruppe und / oder
R9 eine Hydroxygruppe.
Besonders bevorzugte Verbindungen sind nachstehend aufgeführt:
Die erfindungsgemäßen Verbindungen besitzen androgene Aktivität in
vitro und auch in vivo (Hershberger Test an Ratten).
Die nachfolgend aufgeführten Rezeptorbindungsaffinitäten am Androgenrezeptor
illustrieren die in vitro Aktivität.
RezeptorbindungstestsMessung der Androgenrezeptor-Bindungsaffinität:
Die Rezeptorbindungsaffinität wurde bestimmt durch competitive Bindung
eines spezifisch bindenden 3H-markierten Hormons (Tracer) und der zu testenden Verbindung
an Rezeptoren im Cytosol aus tierischen Target-Organen. Dabei wurden Rezeptorsättigung
und Reaktionsgleichgewicht angestrebt.
Der Tracer und steigende Konzentrationen der zu testenden Verbindung
(Competitor) wurden bei 0-4°C über 18 h co-inkubiert mit der rezeptorhaltigen
Cytosolfraktion. Nach Abtrennung des ungebundenen Tracers mit Kohle-Dextran-Suspension
wurde für jede Konzentration der Rezeptor-gebundene Tracer-Anteil gemessen
und aus der Konzentrationsreihe die IC50 bestimmt. Als Quotient der IC50-Werte von
Referenzsubstanz und zu testender Verbindung (× 100%) wurde die relative molare
Bindungsaffinität (RBA) errechnet (RBA der Referenzsubstanz = 100%).
Es wurden folgende Inkubationsbedingungen gewählt:
Prostata-Cytosol der kastrierten Ratte; Prostatae aufbewahrt bei –30°C;
Puffer: TED mit 10% Glycerol sowie 2 &mgr;M Triamcinolonacetonid. Tracer: 3H-Metribolon
4 nM; Referenzsubstanzen: 5&agr;-Dihydrotestosteron (DHT).
Vorteilhafterweise zeigen die erfindungsgemäßen D-Homo-17-chlor-16(17)-en
Steroide eine sehr hohe Bindungsaffinität zum Androgenrezeptor.
Diese Testergebnisse eröffnen den erfindungsgemäßen Verbindungen der
allgemeinen Formel (I) vielfältige Möglichkeiten für die Fertilitätskontrolle beim
Mann und Frau, die Hormon-Replacement-Therapie (HRT) bei Mann und Frau oder die
Behandlung hormonell bedingter Erkrankungen bei Mann und Frau, wie beispielsweise
Endometriose, Mammacarcinom oder Hypogonadismus. Gegenstand der vorliegenden Erfindung
sind deshalb auch pharmazeutische Zusammensetzungen, die mindestens ein D-Homo-17-chlor-16(17)-en
Steroid der allgemeinen Formel (I) bzw. dessen Salz, gegebenenfalls zusammen mit
pharmazeutisch verträglichen Hilfs- und Trägerstoffen enthalten.
Diese pharmazeutischen Zusammensetzungen und Arzneimittel können zur
oralen, rektalen, vaginalen, subcutanen, percutanen, transdermalen, buccalen, intravenösen
oder intramuskulären Applikation vorgesehen sein. Sie enthalten neben üblichen Träger-
und/oder Verdünnungsmitteln mindestens eine Verbindung der allgemeinen Formel I
oder deren Salz.
Die Arzneimittel der Erfindung werden mit den üblichen festen oder
flüssigen Trägerstoffen oder Verdünnungsmitteln und den üblicherweise verwendeten
pharmazeutisch-technischen Hilfsstoffen entsprechend der gewünschten Applikationsart
mit einer geeigneten Dosierung in bekannter Weise hergestellt. Die bevorzugten Zubereitungen
bestehen in einer Darreichungsform, die zur oralen Applikation geeignet ist. Solche
Darreichungsformen sind beispielsweise Tabletten, Filmtabletten, Dragees, Kapseln,
Pillen, Pflaster, Pulver, Lösungen oder Suspensionen oder auch Depotformen.
Selbstverständlich kommen auch parenterale Zubereitungen wie Injektionslösungen
in Betracht. Weiterhin seien als Zubereitungen beispielsweise auch Suppositorien
und Mittel zur vaginalen Anwendung genannt.
Entsprechende Tabletten können beispielsweise durch Mischen des Wirkstoffs
mit bekannten Hilfsstoffen, beispielsweise inerten Verdünnungsmitteln wie Dextrose,
Zucker, Sorbit, Mannit, Polyvinylpyrrolidon, Sprengmitteln wie Maisstärke oder Alginsäure,
Bindemitteln wie Stärke oder Gelantine, Gleitmitteln wie Magnesiumstearat oder Talk
und/oder Mitteln zur Erzielung eines Depoteffektes wie Carboxylpolymethylen, Carboxylmethylcellulose,
Celluloseacetatphthalat oder Polyvinylacetat, erhalten werden. Die Tabletten können
auch aus mehreren Schichten bestehen.
Entsprechend können Dragees durch Überziehen von analog den Tabletten
hergestellten Kernen mit üblicherweise in Drageeüberzügen verwendeten Mitteln, beispielsweise
Polyvinylpyrrolidon oder Schellack, Gummiarabicum, Talk, Titanoxid oder Zucker,
hergestellt werden. Dabei kann auch die Drageehülle aus mehreren Schichten bestehen,
wobei die oben bei den Tabletten erwähnten Hilfsstoffe verwendet werden können.
Lösungen oder Suspensionen mit den erfindungsgemäßen Verbindungen
der allgemeinen Formel I können zusätzlich geschmacksverbessernde Mittel wie Saccharin,
Cyclamat oder Zucker sowie z. B. Aromastoffe wie Vanillin oder Orangenextrakt enthalten.
Sie können außerdem Suspendierhilfsstoffe wie Natriumcarboxymethylcellulose oder
Konservierungsstoffe wie p-Hydroxybenzoate enthalten.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel I enthaltende Kapseln können
beispielsweise hergestellt werden, indem man die Verbindungen) der allgemeinen Formel
I mit einem inerten Träger wie Milchzucker oder Sorbit mischt und in Gelatinekapseln
einkapselt.
Geeignete Suppositorien lassen sich beispielsweise durch Vermischen
mit dafür vorgesehenen Trägermitteln wie Neutralfetten oder Polyethylenglykol bzw.
deren Derivaten herstellen.
Zur Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel I mit den
Teilstrukturen A-F kann man sich bekannter Steroidgrundkörper bedienen. Folgende
Steroidgrundkörper können beispielsweise verwendet werden:
Für A: 6-Methoxy-3,5-cyclo-androstan-17-onFür B: 3,3-Dimethoxy-estr-5(10)-en-17-on (DD 79-213049), 18aHomo-3,3-dimethoxy-estr-5(10)-en-17-onFür C,D,E,F:Epiandrosteron
Oder man verwendet Verbindungen der allgemeinen Formel II mit den
Teilstrukturen A-F die in geeigneter Weise, nach den dem Fachmann bekannten Methoden,
geschützt werden.
Zur Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel I mit den
Teilstrukturen A-F bringt man Enolverbindungen der 17-Ketone der allgemeinen Formel
II mit den Teilstrukturen A-F, welche in geeigneter Weise geschützt sind, oder oben
genannte Steroidgrundkörper mit Dichlorcarben zur Reaktion, wobei Verbindungen der
allgemeinen Formel III erhalten werden, worin STEROID die Teilstrukturen A-F bzw.
die Steroidgrundkörper bedeuten kann. Als Enolverbindungen der 17-Ketone verwendet
man vorzugsweise Trialkylsilylenolether. Dichlorcarben kann, wie dem Fachmann bekannt,
aus Chloroform durch Behandlung mit Basen wie zum Beispiel Kaliumhydroxid oder aus
dem Natriumsalz der Trichloressigsäure durch Erwärmen in einem geeigneten Lösungsmittel
wie zum Beispiel Dimethoxyethan, Tetrachlorethylen oder Chloroform, günstigerweise
unter Zusatz eines Phasentransferkatalysators gewonnen werden. Die Verbindungen
der allgemeinen Formel III werden anschließend nach dem Fachmann allgemein geläufigen
Methoden reduziert und ggf. substituiert, um Verbindungen der allgemeinen Formel
I zu erhalten Für die Bildung von pharmazeutisch verträglichen Salzen der erfindungsgemäßen
Verbindungen der allgemeinen Formel I kommen als anorganische Säuren unter anderem
Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure und Phosphorsäure, sowie
als organische Säuren unter anderem Essigsäure, Propionsäure, Maleinsäure, Fumarsäure,
Bernsteinsäure, Benzoesäure, Ascorbinsäure, Oxalsäure, Salicylsäure, Weinsäure,
Zitronensäure, Milchsäure, Äpfelsäure, Mandelsäure, Zimtsäure und Methansulfonsäure
in Betracht.
Nachstehend wird die Erfindung anhand von Beispielen erläutert.
Beispiel 1Synthese von 17-Chlor-17a&bgr;-hydroxy-17a-homo-androst-4,16-dien-3-onStufe 1: 6-Methoxy-3,5-cyclo-androstan-17-on
35 g Dehydroepiandrosteron werden in 150 ml Pyridin gelöst und bei
0°C mit 58 g Toluolsulfonsäurechlorid versetzt. Nach 24 Stunden wird in Eiswasser
gegossen und mit konz. Salzsäure angesäuert. Es wird abgesaugt und mit Wasser gewaschen.
Der Rückstand wird in 1l Methanol mit 20 g Natriumacetat 1 Stunde am Rückfluss erhitzt.
Es wird auf 200 ml eingeengt und extraktiv mit Chloroform aufgearbeitet. Man erhält
6-Methoxy-3,5-cyclo-androstan-17-on als gelbes Öl.
37 g 6-Methoxy-3,5-cyclo-androstan-17-on werden in 150 ml THF gelöst
und bei –60°C mit 100 ml 2m Lithiumdiisopropylamidlösung versetzt. Nach
1 Stunde werden 27 ml Trimethylchlorsilan zugegeben und man läßt auf Raumtemperatur
erwärmen. Man gießt auf 1l gesättigte Natriumhydrogencarbonatlösung und arbeitet
extraktiv mit Essigsäureethylester auf. Das erhaltene 6-Methoxy-3,5-cyclo-17-[(trimethylsilyl)oxy]-androstan-16-en
wird direkt weiterverarbeitet.
6-Methoxy-3,5-cyclo-17-[(trimethylsilyl)oxy]-androstan-16-en wird
in 400 ml Chloroform mit 141 g Trichloressigsäurenatriumsalz und 3,3 g Benzyltriethylammoniumchlorid
2 Stunden am Rückfluss erhitzt. Es wird in 1l gesättigte Natriumhydrogencarbonatlösung
gegossen, mit Chloroform extraktiv aufgearbeitet und der Rückstand wird zur Reinigung
an Kieselgel chromatografiert. Man erhält 17-Chlor-6-methoxy-3,5-cyclo-17a-homo-androstan-16-en-17a-on. 1H-NMR (CDCl3) : 1.02 (s, 3H, H-18), 1.10 (s, 3H, H-19), 3.35(s,
3H, 6-OMe), 7.02(dd, 1H,J=2.3, 6.2Hz,H-16)
24 g 17-Chlor- 6-Methoxy-3,5-cyclo-17a-homo-androstan-16-en-17a-on
werden in 400ml Methanol mit 8,5 g Natriumborhydrid unter Zusatz von 17 g Cer III-nitrat
bei 0°C reduziert. Dann wird auf das halbe Volumen eingeengt, mit 30% iger Essigsäure
angesäuert und extraktiv mittels Chloroform aufgearbeitet. Das erhaltene 17-Chlor-6-methoxy-3,5-cyclo-17a-homo-androstan-16-en-17a&bgr;-ol
wird direkt weiterverarbeitet.
23 g 17-Chlor- 6-methoxy-3,5-cyclo-17a-homo-androstan-16-en-17a&bgr;-ol
werden in 60 ml Pyridin und 50 ml Essigsäureanhydrid acetyliert. Nach der Aufarbeitung
erhält man 17a&bgr;-Acetoxy-17-chlor-6-methoxy-3,5-cyclo-17a-homo-androstan-16-en,
welches direkt weiterverarbeitet wird.
25 g 17a&bgr;-Acetoxy-17-chlor-6-methoxy-3,5-cyclo-17a-homo-androstan-16-en
werden in 200 ml Aceton, 21 ml Wasser und 6 ml 60%iger Perchloräure 1 Stunde am
Rückfluss erhitzt. Dann wird mit 10 %iger Natriumhydrogencarbonatlösung neutralisiert
und eingeengt. Der Rückstand wird mit Essigsäureethylester extraktiv aufgearbeitet.
Nach dem Einengen des organischen Extrakts erhält man 17a&bgr;-Acetoxy-17-chlor-17a-homo-androst-5,16-dien-3&bgr;-ol
welches direkt weiterverarbeitet wird.
24 g man 17a&bgr;-Acetoxy-17-chlor- 17a-homo-androst-5,16-dien-3&bgr;-ol
werden in 350 ml Toluol mit 174 ml Cyclohexanon und 10 g Aluminiumisopropylat 1
Stunde am Rückfluss erhitzt. Nach extraktiver Aufarbeitung und Chromatografie an
Kieselgel erhält man 17a&bgr;-Acetoxy-17-chlor- 17a-homo-androst-4,16-dien-3-on
welches direkt weiterverarbeitet wird.
12 g 17a&bgr;-Acetoxy-17-chlor-17a-homo-androst-4,16-dien-3-on werden
in einer Lösung von 8 g Kaliumhydroxid in 200 ml Methanol 1 Stunde am Rückfluss
erhitzt. Die Lösung wird mit 1 N Salzsäure angsäuert und weitestgehend eingeengt.
Der Rückstand wird extraktiv mit Wasser und Essigsäureethylester aufgearbeitet.
Nach Einengen des organischen Extrakts erhält man 17-Chlor-17a&bgr;-hydroxy-17a-homo-androst-4,16-dien-3-on. 1H-NMR (CDCl3) : 0.91(s, 3H, H-18), 1.18 (s, 3H, H-19), 3.80(m,
1H, H-17a), 5.73 (s, 1H,H-4), 5.87(dd, 1H,J=1.9, 5.4Hz,H-16)
Beispiel 2Synthese von 17-Chlor-17a&bgr;-hydroxy-7&agr;-methyl-17a-homo-androst-4,16-dien-3-onStufe 1: 17-Chlor-17a&bgr;-hydroxy-17a-homo-androst-4,6,16-trien-3-on
5 g 17-Chlor-17a&bgr;-hydroxy-17a-homo-androst-4,16-dien-3-on wird
mit 7 g Chloranil in 200 ml tert.-Butanol 30 min am Rückfluss gekocht. Man läßt
abkühlen und engt zur Trockene ein. Der Rückstand wird an Kieselgel chromatografiert.
Man erhält 17-Chlor-17a&bgr;-hydroxy-17a-homo-androst-4,6,16-trien-3-on.
Zu einer Lösung von Methylmagesiumiodid (bereitet aus 2,5 g Magnesium
und 6,4 ml Methyliodid in 80 ml Diethylether) werden 80 ml THF gegeben, man kühlt
auf –5°C und gibt 1 g Kupferacetat- monohydrat (gelöst in 50 ml THF )
zu. Es wird auf –20°C gekühlt und dann wird eine Lösung von 5 g 17-Chlor-17a&bgr;-hydroxy-17a-homo-androst-4,6,16-trien-3-on
in 80 ml THF zugetropft. Nach 2 Stunden gießt man auf Eiswasser/2n Schwefelsäure
und extrahiert mit 3 mal 80 ml Essigester. Der organische Extrakt wird getrocknet
und eingeengt. Der Rückstand wird an Kieselgel chromatografiert. Zur weiteren Reinigung
wird aus Essigester umkristallisiert. Man erhält 17-Chlor-17a&bgr;-hydroxy-7&agr;-methyl-17a-homo-androst-4,16-dien-3-on. 1H-NMR (CDCl3) : 0.75 (d, 3H, J=7 Hz, 7-Me) 0.91 (s, 3H, H-18),
1.18 (s, 3H, H-19), 3.81 (m, 1H, H-17a), 5.73 (s, 1H, H-4), 5.86 (m, 1H, H-16)
Beispiel 3Synthese von 4,17-Dichlor-17a&bgr;-hydroxy-17a-homo-androst-4,16-dien-3-onStufe 1: 17-Chlor-17a&bgr;-hydroxy-4&xgr;,5&xgr;-Epoxy-17a-homo-androst-16-en-3-on
2g 17-Chlor-17a&bgr;-hydroxy-17a-homo-androst-4,16-dien-3-on werden
in 120 ml Methanol sowie 70 ml THF gelöst und bei 10 °C mit 20 ml Wasserstoffperoxidlösung
(35%) versetzt. Unter Rühren werden 5 ml 10 %-ige Natriumhydroxidlösung zugegeben
und es wird 3 Stunden gerührt. Die Reaktionslösung wird auf 50 ml eingeengt, dann
mit 50 ml Dichlormethan und 25 ml Wasser versetzt und die organische Phase abgetrennt.
Man wäscht mit halbkonzentrierter Thiosulfatlösung, trocknet und engt bis zur Trockene
ein. Der erhaltene Rückstand besteht aus einem Gemisch von 4&agr;,5&agr;- bzw. 4&bgr;,5&bgr;-Epoxiden
und wird ohne weitere Reinigung in der Folgestufe eingesetzt.
2 g Epoxidgemisch aus Stufe 1 werden in 200 ml Aceton gelöst und bei
5°C mit 12 ml konzentrierter Salzsäure versetzt. Nach 2 Stunden wird mit Sodalösung
neutralisiert und das Aceton wird abgezogen. Der Rückstand wird mit Dichlormethan
ausextrahiert. Die organischen Extrakte werden getrocknet und eingeengt. Nach Kristallisation
aus Essigsäureethylester erhält man 4,17-Dichlor-17a&bgr;-hydroxy-17a-homo-androst-4,16-dien-3-on 1H-NMR (CDCl3) : 0.91(s, 3H, H-18), 1.23 (s, 3H, H-19), 3.81(m,
1H, H-17a), 5.87(m, 1H,H-16)
Beispiel 4Synthese von 17-Chlor-4,17a&bgr;-dihydroxy-17a-homo-androst-4,16-dien-3-on
2 g Epoxidgemisch 17-Chlor-17a&bgr;-hydroxy-4&xgr;,5&xgr;-Epoxy-17a-homo-androst-16-en-3-on
werden in 20 ml Essigsäure, welche 2 Vol-% konzentrierte Schwefelsäure enthält,
gelöst. Die Lösung wird 24 h bei 10 °C stehengelassen. Danach versetzt man mit
200 ml Essigsäureethylester und neutralisiert mit Sodalösung. Die organische Phase
wird getrocknet und eingeengt. Der Rückstand wird an Kieselgel chromatografiert
und aus Essigsäureethylester kristallisiert. 1H-NMR (CDCl3) : 0.91(s, 3H, H-18), 1.16 (s, 3H, H-19), 3.81(m,
1H, H-17a), 5.87(m, 1H, H-16), 6.08 (s, 1H, 4-OH)
Beispiel 5Synthese von 17-Chlor-l7a&bgr;-hydroxy-17a-homo-androst-1,4,16-trien-3-on
2 g 17-Chlor-17a&bgr;-hydroxy-17a-homo-androst-4,16-dien-3-on wird
mit 1,8 g DDQ in 60 ml Toluol 60 Stunden bei 85 °C gerührt. Es wird vom Niederschlag
abfiltriert, mit Toluol nachgewaschen und das Filtrat wird eingeengt. Der Rückstand
wird an Kieselgel chromatografiert und aus Essigsäureethylester umkristallisiert. 1H-NMR (CDCl3) : 0.95 (s, 3H, H-18), 1.23 (s, 3H, H-19), 3.79
(sbr, 1H, H-17a), 5.85 (m, 1H, H-16), 6.07 (m, 1H, H-4), 6.24(dd, J=1.9, 10 Hz,1H,
H-2), 7.07(d, J= 10 Hz, 1H, H-1)
Beispiel 6Synthese von 4,17-Dichlor-17a&bgr;-hydroxy-17a-homo-androst-1,4,16-trien-3-on
Herstellung analog Vorschrift für 17-Chlor-17a&bgr;-hydroxy-17a-homo-androst-1,4,16-trien-3-on
aus 4,17-Dichlor-17a&bgr;-hydroxy-17a-homo-androst-4,16-dien-3-on.
Beispiel 7Synthese von 17-Chlor-17a&bgr;-hydroxy-17a-homo-estra-4,16-dien-3-onStufe 1: 3,3-Dimethoxy-17-[(trimethylsilyl)oxy]-estra-5(10),16-dien
37 g 3,3-Dimethoxy-estr-5(10)-en-17-one werden in 150 ml THF gelöst
und bei –60°C mit 100 ml 2m Lithiumdiisopropylamidlösung versetzt. Nach
1 Stunde werden 27 ml Trimethylchlorsilan zugegeben und man läßt auf Raumtemperatur
erwärmen. Man gießt auf 1l gesättigte Natriumhydrogencarbonatlösung und arbeitet
extraktiv mit Essigsäureethylester auf. Das erhaltene 3,3-Dimethoxy-17-[(trimethylsilyl)oxy]-estra-5(10),16-dien
wird direkt weiterverarbeitet.
3,3-Dimethoxy-17-[(trimethylsilyl)oxy]-estr-5(10),16-dien wird in
400 ml Chloroform mit 141 g Trichloressigsäurenatriumsalz und 3,3g Benzyltriethylammoniumchlorid
2 Stunden am Rückfluss erhitzt. Es wird in 1l gesättigte Natriumhydrogencarbonatlösung
gegossen, mit Chloroform extraktiv aufgearbeitet und der Rückstand wird zur Reinigung
an Kieselgel chromatografiert. Man erhält 17-Chlor-17a-homo-3,3-dimethoxy-estra-5(10),16-dien-17a-on. 1H-NMR (CDCl3): 1.06 (s, 3H, H-18), 3.21 (s, 3H, OMe), 3.24(s,
3H, OMe), 7.02 (m, 1H, H-16)
24 g 17-Chlor-17a-homo-3,3-dimethoxy-estra-5(10),16-dien-17a-on werden
in 400ml Methanol mit 8,5 g Natriumborhydrid unter Zusatz von 17 g Cer-III-nitrat
bei 0°C reduziert. Dann wird auf das halbe Volumen eingeengt, mit 30% iger Essigsäure
angesäuert und extraktiv mittels Chloroform aufgearbeitet. Der Rückstand wird in
400 ml Methanol unter Zusatz von 50 ml 6 N Schwefelsäure 2 Stunden bei 45-50°C
gerührt. Nach Neutralisation mit gesättigter Natriumhydrogencarbonatlösung werden
300 ml im Vakuum abdestilliert und man arbeitet extraktiv auf. Zur Reinigung wird
an Kieselgel chromatografiert und man erhält 17-Chlor-17a&bgr;-hydroxy-17a-homo-estra-4,16-dien-3-on. 1H-NMR (CDCl3): 0.92 (s, 3H, H-18), 3.82(sbr, 1H, H-17a),
5.83 (m, 1H, H-4), 5.87 (m, 1H, H-16)
Beispiel 8Synthese von 17-Chlor-17a&bgr;-hydroxy-7&agr;-methyl-l7a-homo-estra-4,16-dien-3-on.Stufe 1: 17-Chlor-17a&bgr;-hydroxy-17a-homo-estra-4,6,16-trien-3-on
17-Chlor-17a&bgr;-hydroxy-17a-homo-estra-4,6,16-trien-3-on kann leicht
aus 17-Chlor-17a&bgr;-hydroxy-17a-homo-estra-4,16-dien-3-on nach der Methode von
J.A.Campbell et al (Steroids 1963, 317) erhalten werden.
Zu einer Lösung von Methylmagesiumiodid (bereitet aus 2,5 g Magnesium
und 6,4 ml Methyliodid in 80 ml Diethylether) werden 80 ml THF gegeben, man kühlt
auf –5°C und gibt 1 g Kupferacetat-monohydrat(gelöst in 50 ml THF ) zu.
Es wird auf –20°C gekühlt und dann wird eine Lösung von 5 g 17-Chlor-17a&bgr;-hydroxy-17a-homo-estr-4,6,16-trien-3-on
in 80 ml THF zugetropft. Nach 2 Stunden gießt man auf Eiswasser/2n Schwefelsäure
und extrahiert mit 3 mal 80 ml Essigester. Der organische Extrakt wird getrocknet
und eingeengt. Der Rückstand wird an Kieselgel chromatografiert. Zur weiteren Reinigung
wird aus Essigester umkristallisiert. Man erhält 17-Chlor-17a&bgr;-hydroxy-7&agr;-methyl-17a-homo-estra-4,16-dien-3-on. 1H-NMR (CDCl3) : 0.75 (d, 3H, J=7 Hz, 7-Me) 0.93 (s, 3H, H-18),
3.83 (m, 1H, H-17a), 5.83 ( s, 1H, H-4), 5.87 (m, 1H, H-16)
Beispiel 9Synthese von 4,17-Dichlor-17a&bgr;-hydroxy-17a-homo-estra-4,16-dien-3-onStufe 1: 17-Chlor-17a&bgr;-hydroxy-4&xgr;,5&xgr;-Epoxy 17a-homo-estra-16-en-3-on
2g 17-Chlor-17a&bgr;-hydroxy-17a-homo-estra-4,16-dien-3-on werden
in 120 ml Methanol sowie 70 ml THF gelöst und bei 10 °C mit 20 ml Wasserstoffperoxidlösung
(35%) versetzt. Unter Rühren werden 5 ml 10 %-ige Natriumhydroxidlösung zugegeben
und es wird 3 Stunden gerührt. Die Reaktionslösung wird auf 50 ml eingeengt, dann
mit 50 ml Dichlormethan und 25 ml Wasser versetzt und die organische Phase wird
abgetrennt. Man wäscht mit halbkonzentrierter Thiosulfatlösung, trocknet und engt
bis zur Trockene ein. Der erhaltene Rückstand besteht aus einem Gemisch von 4&agr;,5&agr;-
bzw. 4&bgr;,5&bgr;-Epoxiden und wird ohne weitere Reinigung in der Folgestufe eingesetzt.
2 g Epoxidgemisch (Stufe 1) werden in 200 ml Aceton gelöst und bei
5°C mit 12 ml konzentrierter Salzsäure versetzt. Nach 2 Stunden wird mit Sodalösung
neutralisiert und das Aceton wird abgezogen. Der Rückstand wird mit Dichlormethan
ausextrahiert. Die organischen Extrakte werden getrocknet und eingeengt. Nach Kristallisation
aus Essigsäureethylester erhält man 4,17-Dichlor-17a&bgr;-hydroxy-17a-homo-estra-4,16-dien-3-on 1H-NMR (CDCl3) : 0.94(s, 3H, H-18), 3.83(m, 1H, H-17a), 5.88(m,
1H, H-16)
Beispiel 10Synthese von 17-Chlor-4,17a&bgr;-dihydroxy-17a-homo-estra-4,16-dien-3-on
2 g Epoxidgemisch 17-Chlor-17a&bgr;-hydroxy-4&xgr;,5&xgr;-Epoxy-17a-homo-estra-16-en-3-on
werden in 20 ml Essigsäure, welche 2 Vol-% konzentrierte Schwefelsäure enthält,
gelöst. Die Lösung wird 24 h bei 10 °C stehengelassen. Danach versetzt man mit
200 ml Essigsäureethylester und neutralisiert mit Sodalösung. Die organische Phase
wird getrocknet und eingeengt. Der Rückstand wird an Kieselgel chromatografiert
und aus Essigsäureethylester kristallisiert. 1H-NMR (CDCl3) : 0.92(s, 3H, H-18), 3.82(m, 1H, H-17a), 5.87(m,
1H, H-16), 6.10 (s, 1H, 4-OH)
Beispiel 11Synthese von 17-Chlor-17a&bgr;-hydroxy-17a-homo-5&agr;-H-androst-16-en-3-onStufe 1: 3&bgr;-Trimethylsilyloxy-5&agr;-H-androstan-17-on
10 g Epiandrosteron werden in 75 ml DMF und 60 ml Pyridin gelöst und
bei Raumtemperatur mit 25 ml Trimethylchlorsilan versetzt. Nach 90 Minuten wird
auf 300 ml gesättigte Natriumhydrogencarbonatlösung gegossen, abgesaugt, mit Wasser
gewaschen und trockengezogen. Man erhält 3&bgr;-Trimethylsilyloxy-5&agr;-H-androstan-17-on.
12 g 3&bgr;-Trimethylsilyloxy-5&agr;-H-androstan-17-on werden in 50
ml THF gelöst und bei –60°C mit 33 ml 2m Lithiumdiisopropylamidlösung
versetzt. Nach 1 Stunde werden 9 ml Trimethylchlorsilan zugegeben und man läßt auf
Raumtemperatur erwärmen. Man gießt auf 300 ml gesättigte Natriumhydrogencarbonatlösung
und arbeitet extraktiv mit Essigsäureethylester auf. Das erhaltene 3,17-Di-(trimethylsilyloxy)-5&agr;-H-androst-16-en
wird direkt weiterverarbeitet.
3&bgr;,17-Di-(trimethylsilyloxy)-5&agr;-H-androst-16-en wird in 400
ml Chloroform mit 47 g Trichloressigsäurenatriumsalz und 1,1 g Benzyltriethylammoniumchlorid
2 Stunden am Rückfluss erhitzt. Es wird in 300 ml gesättigte Natriumhydrogencarbonatlösung
gegossen, mit Chloroform extraktiv aufgearbeitet und der Rückstand wird zur Reinigung
an Kieselgel chromatografiert. Man erhält 17-Chlor-3&bgr;-Trimethylsilyloxy-17a-homo-5&agr;-H-androst-16-en-17-on.
8 g 17-Chlor-3&bgr;-Trimethylsilyloxy-17a-homo-5&agr;-H-androst-16-en-17-on
werden in 200ml THF mit 8 g Tetrabutylammoniumfluorid umgesetzt. Nach extraktiver
Aufarbeitung mit Essigsäureethylester erhält man 17-Chlor-3&bgr;-Hydroxy-17a-homo-5&agr;-H-androst-16-en-17-on,
welches 20 ml Pyridin und 15 ml Essigsäureanhydrid acetyliert wird. Das so erhaltene
17-Chlor-3&bgr;-acetoxy-17a-homo-5&agr;-H-androst-16-en-17-on wird in 200 ml Methanol
mit 4 g Natriumborhydrid unter Zusatz von 6 g Cer III-nitrat bei 0°C reduziert.
Dann wird auf das halbe Volumen eingeengt, mit 30%iger Essigsäure angesäuert und
extraktiv mittels Chloroform aufgearbeitet. Man erhält 17-Chlor-3&bgr;-acetoxy-17a-homo-5&agr;-H-androst-16-en-17a&bgr;-ol 1H-NMR (CDCl3) : 0.80 (s, 3H, H-18), 0.85 (s, 3H, H-19), 2.02
(s, 3H, 3-Acetat) 3.79(m, 1H, H-17a), 4.68 (m, 1H, 3-H) 5.85(m, 1H, H-16)
Das erhaltene 17-Chlor-3&bgr;-acetoxy-17a-homo-5&agr;-H-androst-16-en-17a&bgr;-ol
(5 g) wird mit 3,4-Dihydro-2H-pyran in Gegenwart von Pyridiniumtosylat in 100 ml
Dichlormethan in den 17a&bgr;-Tetrahydropyranylether überführt und das Acetat in
3&bgr;-Position wird mit 5 g Kaliumhydroxid in 100 ml siedendem Methanol verseift.
Man erhält 5 g 17-Chlor-17a&bgr;-tetrahydropyranyloxy-17a-homo-5&agr;-H-androst-16-en-3&bgr;-ol,
welches in 120 ml Toluol mit 35 ml Cyclohexanon und 2 g Aluminiumisopropylat 1 Stunde
am Rückfluss erhitzt wird. Nach extraktiver Aufarbeitung und Chromatografie an Kieselgel
erhält man 17-Chlor-17a&bgr;-tetrahydropyranyloxy-17a-homo-5&agr;-H-androst-16-en-3-on.
3 g 17-Chlor-17a&bgr;-tetrahydropyranyloxy-17a-homo-5&agr;-H-androst-16-en-3-on
werden in 150 ml 80% iger Essigsäure 2 Stunden bei 60 °C gerührt. Man neutralisiert
mit 2 n Natronlauge und arbeitet extraktiv auf. Nach chromatografischer Reinigung
an Kieselgel erhält man 17-Chlor-17a&agr;-hydroxy-17a-homo-5&agr;-H-androst-16-en-3-on. 1H-NMR (CDCl3) : 0.88 (s, 3H, H-18), 1.00 (s, 3H, H-19), 3.80(m,
1H, H-17a), 5.86(m, 1H, H-16)
Beispiel 12Synthese von 17-Chlor-17a&bgr;-hydroxy-17a-homo-5&agr;-H-androst-1,16-dien-3-on.
5 g 17-Chlor-17a&bgr;-hydroxy-17a-homo-5&agr;-H-androst-16-en-3-on
werden unter Rühren in 100 ml THF mit 5 g Pyridinium-hydrobromid-perbromid versetzt.
Nach 15 Minuten gibt man 250 ml gesättigte Natriumhydrogencarbonatlösung zu, extrahiert
mit Chloroform, trocknet und engt ein. Der Rückstand wird mit 5 g Lithiumcarbonat
und 10 g Lithiumbromid in 100 ml DMF 6 Stunden am Rückfluss erhitzt. Man läßt abkühlen,
verdünnt mit 500 ml Toluol, wäscht mit Wasser, trocknet und engt ein. Zur Reinigung
wird an Kieselgel chromatografiert und aus Essigsäureethylester umkristallisiert.
Man erhält 17-Chlor-17a&bgr;-hydroxy-17a-homo-5&agr;-H-androst-1,16-dien-3-on 1H-NMR (CDCl3) : 0.91 (s, 3H, H-18), 0.99 (s, 3H, H-19), 3.82
(m, 1H, H-17a), 5.85(m, 1H, H-2), 5.86(m, 1H, H-16), 7.12 (d, J = 10 Hz, 1H, H-1)
Beispiel 13Synthese von 17-Chlor-17a&bgr;-hydroxy-17a-homo-2-hydroxymethylen-5&agr;-H-androst-l6-en-3-on
4 g 17-Chlor-17a&bgr;-hydroxy-17a-homo-5&agr;-H-androst-16-en-3-on
werden in 150 ml Toluol mit 3,2 g Natriumhydrid und 8 ml Ameisensäurethylester versetzt.
Nach 24 Stunden wird vorsichtig mit Wasser hydrolysiert. Man säuert mit 5 n Salzsäure
an, trennt die organische Phase ab, trocknet und engt ein. Zur Reinigung wird an
Kieselgel chromatografiert und aus Aceton/Hexan kristallisiert. Man erhält 17-Chlor-17a&bgr;-hydroxy-2-hydroxymethylen-17a-homo-5&agr;-H-androst-16-en-3-on 1H-NMR (DMSO-d6) : 0.65 (s, 3H, H-18), 0.74 (s, 3H, H-19), 5.19 (d, 1H,J=
7 Hz, 2-CHO), 5.79 (m, 1H, H-16)
Beispiel 14Synthese von 17-Chlor-l7a&bgr;-hydroxy-17a-homo-2-oxa-5&agr;-H-androst-16-en-3-on
4 g 17-Chlor-17a&bgr;-hydroxy-17a-homo-5&agr;-H-androst-1,16-dien-3-on
werden in 200 ml 90 % iger Essigsäure mit 30 g Bleitetraacetat und 280 mg Osmiumtetroxid
umgesetzt. Nach 24 Stunden bei Raumtemperatur wird mit 500, ml Wasser verdünnt und
dreimal mit Chloroform extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden mit
2n Natronlauge alkalisiert und drei mal mit 200 ml 2 n Natronlauge extrahiert. Die
vereinigten wässrigen Phasen werden mit 5 n Salzsäure angesäuert und dreimal mit
Chloroform extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden getrocknet und
eingeengt. Der Rückstand wird in 80 ml THF und 80 ml Methanol gelöst. Unter Rühren
werden nacheinander eine Lösung von 1 g Natriumhydrogencarbonat in 75 ml Wasser
und 4,2 g Natriumborhydrid zugegeben. Nach 2 Stunden wird mit konz. Salzsäure angesäuert,
mit Essigsäureethylester extrahiert, getrocknet und eingeengt. Zur Reinigung wird
an Kieselgel chromatografiert und aus Essigsäureethylester umkristallisiert. Man
erhält 17-Chlor-17a&bgr;-hydroxy-2-oxa-17a-homo-5&agr;-H-androst-16-en-3-on. 1H-NMR (CDCl3): 0.88 (s, 3H, H-18), 0.98 (s, 3H, H-19) 2.22(dd,
J = 19.1, 13.1 Hz, 1H, H-4), 2.53 (dd J = 18.7, 5.8 Hz, 1H,H-4), 3.80 (m,1H, H-17a),
3.94(d J = 10 Hz,1H,H-1), 4.26(d J = 10 Hz, 1H,H-1), 5.85(m, 1H, H-16),
Anspruch[de]
D-Homo-17-chlor-16(17)en Steroide der Formel I
worin
R1 für eine C1-6-Alkylgruppe,
R2 für eine Hydroxygruppe, C1-10-Alkyloxy-, C1-15-Acyloxy-,
C6-15-Cycloalkylacyloxy-, C7-15-Arylacyloxy-, C7-15-Arylalkyloxy-
oder eine C7-15-Alkylaryloxygruppe, und
R3 für ein Wasserstoffatom, eine C1-10-Alkyl-, C1-10Perfluoralkylgruppe,
einen Rest -(CH2)nCH2W,
mit n = 0, 1 oder 2 und W für eine Hydroxygruppe, ein Halogenatom für ein Pseudohalogen
oder eine C1-10-Alkyloxygruppe,
einen Rest -(CH2)m-CH=CH(CH2)p-R4,
mit m = 0, 1, 2 oder 3, p = 0, 1 oder 2 und R4 für ein Wasserstoffatom,
einen C1-10-Alkyl-, C6-15-Aryl-, C7-15-Arylalkyl-,
C7-15-Alkylarylrest, eine Hydroxygruppe, eine C1-10-Alkyloxygruppe
oder eine C1-10-Acyloxygruppe,
oder einen Rest -(CH2)oC≡CR5
mit o = 0, 1 oder 2 und R5 für ein Wasserstoffatom, ein Halogenatom,
einen C1-10-Alkyl-, C6-15-Aryl-, C7-15-Aralkyl-,
C7-15-Alkylaryl- oder einen C1-10-Acyloxyrest stehen.
oder
R2 für ein Wasserstoffatom, eine C1-10-Alkyl-, C1-10Perfluoralkylgruppe,
einen Rest -(CH2)nCH2W,
mit n = 0, 1 oder 2 und W für eine Hydroxygruppe, ein Halogenatom für ein Pseudohalogen
oder eine C1-10-Alkyloxy-gruppe,
einen Rest -(CH2)m-CH=CH(CH2)p-R4
mit m = 0, 1, 2 oder 3, p = 0, 1 oder 2 und R4 für ein Wasserstoffatom,
einen C1-10-Alkyl-, C6-15-Aryl-, C7-15-Arylalkyl-,
C7-15-Alkylarylrest, eine Hydroxygruppe, eine C1-10-Alkyloxygruppe
oder eine C1-10-Acyloxygruppe,
oder einen Rest -(CH2)oC≡CR5
mit o = 0, 1 oder 2 und R5 für ein Wasserstoffatom, ein Halogenatom,
einen C1-10-Alkyl-, C6-15-Aryl-, C7-15-Aralkyl-,
C7-15-Alkylaryl- oder C1-10-Acyloxyrest stehen.
und
R3 für eine Hydroxygruppe, C1-10-Alkyloxy-, C1-15-Acyloxy-,
C6-15-Cycloalkylacyloxy-, C7-15-Arylacyloxy-, C7-15-Arylalkyloxy-
oder eine C7-15-Alkylaryloxygruppe,
oder
R2 und R3 zusammen für eine Keto-, Methylen-, Difluormethylengruppe
stehen oder unter Einschluß des C-17a ein Spirooxiran oder ein 2,2-Dimethyl-1,3-dioxolan
bilden,
und
STEROID für ein steroidales Teilringsystem der Formeln A,B, C,D E und F steht, die
nachstehend aufgeführt sind,
wobei in A sich in 1,2-Stellung eine zusätzliche Doppelbindung und in B sich in
9,10 Stellung und 11,12 Stellung eine oder zwei zusätzliche Doppelbindungen befinden
können,
worin
R6 ein Wasserstoffatom, ein Halogenatom eine Hydroxygruppe, eine Methylgruppe,
eine Trifluormethylgruppe,
X und Z jeweils ein Wasserstoffatom oder gemeinsam ein Sauerstoffatom oder eine
Hydroxyiminogruppe,
R7 ein Wasserstoffatom, eine C1-6 Alkylgruppe oder eine C2-6-Alkenylgruppe,
R8 ein Wasserstoffatom, ein Halogenatom, gemeinsam mit R9
eine Doppelbindung
R9 ein Wasserstoffatom, eine Hydroxygruppe, ein Halogenatom, eine Methyl-
oder Ethylgruppe oder gemeinsam mit R8 eine Doppelbindung,
R10 ein Wasserstoffatom, eine Methylgruppe, eine Nitrilgruppe, eine Hydroxymethylen-
oder Formylgruppe,
R11 ein Wasserstoffatom, eine Methylgruppe, eine Nitrilgruppe, R10
und R11 neben den o.g. Bedeutungen zusammen eine Doppelbindung oder eine
Methylenbrücke,
R12 ein Wasserstoffatom oder mit R6 zusammen eine Doppelbindung,
R13 und R14 zusammen eine Doppelbindung, einen Oxiranring,
einen Thiiranring, einen [2,3c] Oxadiazol-, einen [3,2c]Isoxazol- oder einen [3,2c]
Pyrazol-Ring,
Y ein Sauerstoff oder Stickstoffatom bedeuten, und ihre pharmazeutisch annehmbaren
Salze.
Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass R1
für eine Methyl- oder Ethylgruppe steht.
Verbindungen nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, dass R2
oder R3 eine Hydroxy- oder veresterte Hydroxygruppe, insbesondere eine
Formyloxygruppe, Acetyloxygruppe, Propanoyloxygruppe, Butyryloxygruppe, [(trans-4-Butylcyclohexyl)carbony]oxygruppe-,
Phenylpropanoyloxygruppe, iso-Butyryloxygruppe oder Undecanoyloxygruppe darstellen.
Verbindungen nach einem der Ansprüche 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet,
dass R3 oder R2 ein Wasserstoffatom, eine Methyl-, Ethyl-,
Ethinyl-, Proppinyl-, Hydroxymethyl-, Chlormethyl-, Brommethyl-, Cyanomethyl-, Azidomethyl-,
Rhodanomethyl-, Methoxymethylgruppe bedeuten.
Verbindungen nach Anspruch 3 oder 4, dadurch gekennzeichnet, dass einer
der beiden Substituenten R2 oder R3 ein Wasserstoffatom bedeutet.
Verbindungen nach einem der Ansprüche 1 bis 5, dadurch gekennzeichnet,
dass R6 ein Wasserstoffatom, ein F-, Cl-, Br-Atom, eine Hydroxygruppe,
eine Methylgruppe oder eine Trifluormethylgruppe darstellt.
Verbindungen nach einem der Ansprüche 1 bis 6, dadurch gekennzeichnet,
dass X und Z gemeinsam ein Sauerstoffatom darstellt.
Verbindungen nach einem der Ansprüche 1 bis 7, dadurch gekennzeichnet,
dass R7 ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe darstellt.
Verbindungen nach einem der Ansprüche 1 bis 8, dadurch gekennzeichnet,
dass R8 ein Wasserstoffatom oder ein Fluoratom darstellt.
Verbindungen nach einem der Ansprüche 1 bis 9, dadurch gekennzeichnet,
dass R9 ein Wasserstoffatom, eine Hydroxy-, eine Methylgruppe, ein Fluor-
oder ein Chloratom darstellt.
Verbindungen nach einem der Ansprüche 1 bis 10, dadurch gekennzeichnet,
dass R10 ein Wasserstoffatom, eine Methyl-, Formyl- oder eine Nitrilgruppe
darstellt.
Verbindungen nach einem der Ansprüche 1 bis 11, dadurch gekennzeichnet,
dass R11 ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe darstellt.
Verbindungen nach einem der Ansprüche 1 bis 12, dadurch gekennzeichnet,
dass R12 ein Wasserstoffatom, eine Hydroxymethyl- oder Formylgruppe darstellt.
Verbindungen nach einem der Ansprüche 1 bis 13, dadurch gekennzeichnet,
dass R13 und R14 zusammen einen Thiiranring, einen [2,3c]
Oxadiazol-, einen [3,2c] Isooxazal-Ring- oder einen [3,2c] Pyrazol-Ring darstellen.
Verbindungen nach einem der Ansprüche 1 bis 14, dadurch gekennzeichnet,
dass Y ein Sauerstoffatom darstellt.
Verbindungen nach einem der Ansprüche 1 bis 5, dadurch gekennzeichnet,
dass STEROID für ein steroidales Ringsystem der Teilformel A steht, wobei die Verbindung
zumindest eins der nachfolgend genannten Merkmale aufweist: R1 steht
für eine Methylgruppe, R6 für ein Fluoratom, für ein Chloratom, für ein
Bromatom, für eine Hydroxygruppe oder eine Trifluormethylgruppe, R7 für
eine Methylgruppe, für ein Fluoratom, R9 für eine Hydroxygruppe.
Verbindungen nach einem der Ansprüche 1 bis 5, dadurch gekennzeichnet,
dass STEROID für ein steroidales Ringsystem der Teilformel B steht, wobei die Verbindung
zumindest eins der nachfolgend genannten Merkmale aufweist: R1 steht
für eine Methylgruppe, R6 für ein Fluoratom, ein Chloratom, ein Bromatom,
eine Hydroxygruppe oder eine Trifluormethylgruppe, R7 für eine Methylgruppe,
R9 für eine Hydroxygruppe.
Verbindungen nach einem der Ansprüche 1 bis 5, dadurch gekennzeichnet,
dass STEROID für ein steroidales Ringsystem der Teilformel C steht, wobei die Verbindung
zumindest eins der nachfolgend genannten Merkmale aufweist: R6 steht
für ein Fluoratom, ein Chloratom, ein Bromatom, eine Hydroxygruppe oder eine Trifluormethylgruppe,
R7 für eine Methylgruppe, R9 für eine Hydroxygruppe, R10
für eine Hydroxymethyl- oder Formylgruppe.
Verbindungen nach einem der Ansprüche 1 bis 5, dadurch gekennzeichnet,
dass STEROID für ein steroidales Ringsystem der Teilformel D steht, wobei die Verbindung
zumindest eins der nachfolgend genannten Merkmale aufweist: R1 steht
für eine Methylgruppe, R6 für ein Fluoratom, ein Chloratom, ein Bromatom,
eine Hydroxygruppe oder eine Trifluormethylgruppe, R7 für eine Methylgruppe,
R9 für eine Hydroxygruppe, y für ein Sauerstoffatom.
Verbindungen nach einem der Ansprüche 1 bis 5, dadurch gekennzeichnet,
dass STEROID für ein steroidales Ringsystem der Teilformel E steht, wobei die Verbindung
zumindest eins der nachfolgend genannten Merkmale aufweist: R1 steht
für eine Methylgruppe, R9 für eine Hydroxygruppe.
Verfahren zur Herstellung von Verbindungen nach einem der Ansprüche
1 bis 21 mit der allgemeinen Formel I
und deren pharmazeutisch annehmbaren Salzen, indem die Enolverbindungen
der 17-Ketone gemäß der allgemeinen Formel II
in der R1 und STEROID die in den Ansprüchen 1 bis 10 gegebene Bedeutung
haben oder folgende Steroidgrundkörper für die Teilstrukturen A-F
mit Dichlorcarben zur Reaktion gebracht werden und Verbindungen der allgemeinen
Formel III erhalten werden
worin STEROID die Teilstrukturen A-F bzw. die Steroidgrundkörper bedeuten kann,
und dass anschließend die Verbindungen der allgemeinen Formel III reduziert und
ggf. substituiert werden.
Verfahren nach Anspruch 22, wobei die in den Teilstrukturen A-F bzw.
in den Steroidgrundkörpern enthaltenen funktionellen Gruppen geschützt werden.
Pharmazeutische Zusammensetzungen mindestens eine Verbindung nach
einem der Ansprüche 1 bis 21 enthaltend.
Verwendung der Verbindungen gemäß einem der Ansprüche 1 bis 21 zur
Herstellung von Arzneimitteln von Hormon-Replacemant-Therapie bei Mann und Frau.
Verwendung der Verbindungen gemäß einem der Ansprüche 1 bis 21 zur
Herstellung von Arzneimitteln zur Fertilitätskontrolle bei Mann und Frau.
Verwendungen der Verbindung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 21 zur
Herstellung von Arzneimitteln zur Behandlung hormonell bedingter Erkrankungen bei
Mann und Frau.
Verwendung der Verbindungen gemäß Anspruch 27 zur Herstellung von
Arzneimitteln zur Behandlung von Endometriose, Mammacarcinom und Hypogonadismus.
