Das verfahren der vorliegenden Erfindung ist ein neuer Weg zur Herstellung von Androst-4-en-17-carbonsäure.

J. Am. Chem. Soc., 82, 1709 (1960) offenbart das Monoethoxalylprogesteron oder 21-Methoxylalylprogesteron (III). Tet. Lett., 36(3) 833 (1995) und J. Org. Chem., 50, 1544 (1985) offenbaren, dass Oxon ein bekanntes Oxidationsmittel ist. Dieses und andere Dokumente, die die Oxidationseigenschaften von Oxon diskutieren, lehren, dass eine Oxonoxidation im Epoxid- oder Diolstadium stoppt und keine Doppelbindungen unter Bildung von Carbonsäuren spaltet. Dies umfasst die Oxidation von Aldehyden zu Säuren, Aminen zu N-Oxiden, Thioethern zu Sulfoxiden oder Sulfonen, Alkenen zu Epoxiden, cyclischen Ketonen zu Lactamen. Es gibt keine Offenbarung der Umwandlung von Oxylaten in Säuren.

Die internationale Veröffentlichung WO 90/00515 offenbart die Oxidation von 21-Benzylidenpregn-4-en-3,20-dion mit Ozon unter Bildung eines Secosteroids, 3,5-Secoandrost-5-on-3,17&bgr;-disäure. Das Verfahren der vorliegenden Erfindung verwendet kein Ozon.

Chemical Abstracts Band 68: 96039 (Pharm. Ztg. (1967), Band 112 (40), S. 1400–5) offenbart die Oxidation von 21-Carboxyprogesteron unter Verwendung von CrO₃ unter Bildung von 3-Oxo-etiochol-4-ensäure.

Offenbart wird ein Verfahren zur Herstellung von 17&bgr;-Carboxyandrost-4-en-3-on (IV) oder einem Anion desselben, das das In-Kontakt-Bringen eines Steroidketons (III), worin R₁ ausgewählt ist aus der Gruppe von

• (1) -OH,
• (2) -OR_1-1, worin R_1-1
  
  (a) C₁-C₆-Alkyl,
  
  (b) Trimethylsilyl,
  
  (c) -CH₂-ϕ bedeutet,

• (1) -H,
• (2) -OR_2-1, worin R_2-1
  
  (a) C₁-C₆-Alkyl,
  
  (b) Trimethylsilyl,
  
  (c) ϕ-,
  
  (d) -CH₂-ϕ bedeutet,
• (3) -OH,
• (4) C₁-C₁₂-Alkyl,
• (5) C₃-C₇-Cycloalkyl,
• (6) -CO-OR_2-3, worin R_2-3
  
  (a) C₁-C₆-Alkyl,
  
  (b) C₃-C₇-Cycloalkyl,
  
  (c) -ϕ bedeutet,
• (7) -CO-NHR_2-3, worin R_2-3 wie im Vorhergehenden definiert ist,
• (8) -CO-NR_2-4R_2-5, worin R_2-4 und R_2-5 gleich oder verschieden sind und C₁-C₆-Alkyl bedeuten,
• (9) -ϕ, das optional mit 1 oder 2 Resten von -F, -Cl, -Br, -CH₃, -NH₂, -NO₂, -OH, -OCH₃ substituiert ist,
• (10) C₃-C₇-Cycloalkyl,
• (11) C₁-C₁₂-Alkyl,

Das Ausgangsmaterial für das Verfahren der vorliegenden Erfindung ist Progesteron (I). Das C₃-Keton von Progesteron (I) muss geschützt werden, wie dies einem Fachmann bekannt ist. Vorzugsweise wird das C₃-Keton von Progesteron (I) als Enolether geschützt, wobei das C₃-geschützte Progesteron (II) erhalten wird. Der bevorzugte Enolether ist der Methyl- oder Ethylenolether; stärker bevorzugt ist der Methylenolether.

Das C₃-geschützte Progesteron (II) wird dann in das entsprechende Steroidketon (III) umgewandelt. Das Steroidketon (III) kann in Abhängigkeit von der Natur von R₁ und R₂ von einer Zahl unterschiedlicher Arten sein. Beispielsweise ist, wenn R₁ -OH bedeutet und R₂:

-CO-OR_2-3 bedeutet, das Steroidketon (III) das Säurederivat STEROID-CO-CH₂-CO-COOR_2-3 (IIIa); Alkyl bedeutet, das Steroidketon (III) das Keton STEROID-CO-CH₂-CO-[C₁-C₁₂-Alkyl] (IIIb); -H bedeutet, das Steroidketon (III) der Aldehyd STEROID-CO-CH₂-CO-H (IIIc); -ϕ bedeutet, das Steroidketon (III) das Phenylderivat STEROID-CO-CH₂-CO-ϕ (IIId); -OR_2-1 bedeutet, das Steroidketon (III) der Ester STEROID-CO-CH₂-CO-OR_2-1 (IIIe)

Einem Fachmann ist ohne weiteres klar, dass die Steroidketon (III)-Derivate entsprechende tautomere Formen (III-t) besitzen. STEROID-CO-CH=C(OH)-COOR_2-3 (IIIa-t) STEROID-CO-CH=C(OH)-[C₁-C₆-Alkyl] (IIIb-t) STEROID-CO-CH=C(OH)-H (IIIc-t) STEROID-CO-CH=C(OH)-ϕ (IIId-t) STEROID-CO-CH=C(OH)-OR₂₁ (IIIe-t)

Die Umwandlung des C₃-geschützten Progesterons (II) in die Steroidketonform (III) und entsprechende Tautomerform (III-t) wird durch einem Fachmann bekannte Verfahren durchgeführt. Beispielsweise wird, wenn die Herstellung des Säurederivats (IIIa) gewünscht wird, das C₃-geschützte Progesteron (II) mit einem Dialkyloxylat und einem basischen System, beispielsweise 25 % Methoxid/Methanol in Toluol, kontaktiert und anschließend eine Behandlung mit einer Säure, wie Salzsäure, durchgeführt. Tatsächlich ist das bevorzugte Steroidketon, Monoethoxalylprogesteron oder 21-Methoxylalylprogesteron (III) bekannt, siehe J. Am. Chem. Soc., 82, 1709 (1960).

Das Verfahren der vorliegenden Erfindung wird durch Kontaktieren des Steroidketons (III) oder Tautomers desselben (III-t) mit OXONE durchgeführt. OXONE ist eine Marke der DuPont Company und bezeichnet K₂SO₅ · KHSO₄ · K₂SO₄, das auch als Kaliumperoxymonosulfat, das auch als Karo-Salz bekannt ist, bekannt ist. Das Verfahren der vorliegenden Erfindung kann ohne eine Base durchgeführt werden, doch vorzugsweise wird das Verfahren der vorliegenden Erfindung in Gegenwart einer schwachen Base durchgeführt. Die Base kann entweder organisch oder anorganisch sein. Es ist wichtig, dass die Base ein Gemisch ergibt, das einen pH-Wert von 1 bis etwa 10 hat; zweckmäßigerweise beträgt der pH-Wert des Reaktionsgemischs etwa 4 bis etwa 9, vorzugsweise etwa 6 bis etwa 8. Verwendbare schwache Basen umfassen Basen, die aus der aus Bicarbonat, Carbonat, Acetat, Hydroxid, Phosphat, Pyridin, Pyrrolidin, Piperidin, Piperazin, N,N-Di-methylpiperazin, Morpholin, N-Methylmorpholin, N-Methylpiperidin, Dimethylaminopyridin, Anilin und Trialkylaminen, wobei der Alkylteil gleich oder unterschiedlich ist, und C₁-C₄ ist, bestehenden Gruppe ausgewählt sind. Zweckmäßigerweise ist die schwache Base aus Bicarbonat, Carbonat, Acetat und Phosphat ausgewählt; vorzugsweise ist die schwache Base wässriges Bicarbonat. Verwendbare Lösemittel umfassen Wasser, Ethylacetat, Ether, DMF, Methylenchlorid, THF, Methanol, Ethanol, Propanol, Butanol, Acetonitril, Aceton, Methylisobutylketon, Methyl-tert.-butylether und Gemische derselben; vorzugsweise ist das Lösemittel aus Wasser, Acetonitril und Aceton ausgewählt. Das Verfahren der vorliegenden Erfindung erfolgt zwischen etwa –30 °C und etwa 60 °C; vorzugsweise liegt die Reaktionstemperatur zwischen etwa 0 °C und etwa 25 °C.

Wenn bestimmt wurde, dass die Reaktion im Hinblick auf das Steroidketonausgangsmaterial (III oder III-t) vollständig ist, was durch HPLC oder DC bestimmt wurde, werden die Feststoffe aus dem rohen Reaktionsgemisch (vorzugsweise durch Filtration) entfernt und der Abfallkuchen mit Lösemittel (vorzugsweise Aceton) gespült. Das Filtrat wird mit Stärke/Iodidpapier auf Peroxid getestet und, falls notwendig, mit Natriumbisulfit gequencht. Der pH-Wert des Gemischs sollte mit einer starken Säure (vorzugsweise Schwefelsäure) auf einen pH-Wert zwischen 4 und 5 eingestellt sein und es wird in einem Fachmann bekannter Weise aufgearbeitet, wobei das gewünschte Produkt erhalten wird.

Das Produkt 17&bgr;-Carboxyandrost-4-en-3-on (IV), das auch als Oxoetiocholensäure, 3-Oxo-4-etiensäure, Androst-4-en-17-carbonsäure oder 3-Oxo-4-androsten-17&bgr;-carbonsäure bekannt ist, ist bekannt, siehe US-Patent 5 650 526 und Syn. Lett., 6, 517–518 (1996).

Die folgenden Definitionen und Erklärungen sind für die Ausdrücke, die durchgängig durch dieses gesamte Dokument einschließlich sowohl der Beschreibung als auch der Ansprüche verwendet werden.

Alle Temperaturen sind in Grad Celsius angegeben. Chromatographie (Säulen- und Flashchromatographie) bezeichnet die Reinigung/Trennung von Verbindungen mit den Angaben (Träger, Elutionsmittel). Es ist klar, dass die entsprechenden Fraktionen gepoolt und eingeengt werden, wobei die gewünschte Verbindung bzw. die gewünschten Verbindungen erhalten werden.

• CMR bezeichnet C-13-Kernresonanzspektroskopie, die chemischen Verschiebungen sind in ppm (d) von TMS zu niederem Feld angegeben.
• NMR bezeichnet (Proton) Kernresonanzspektroskopie, die chemischen Verschiebungen sind in ppm (d) von Tetramethylsilan zu niederem Feld angegeben.
• THF bezeichnet Tetrahydrofuran.
• DMSO bezeichnet Dimethylsulfoxid.
• Wenn Lösemittelpaare verwendet werden, sind die Verhältnisse der verwendeten Lösemittel Volumen/Volumen (V/V). Wenn die Löslichkeit eines Feststoffs in einem Lösemittel verwendet wird, ist das Verhältnis des Feststoffs zum Lösemittel Gewicht/Volumen (Gew/V).
• Oxone ist eine Marke der DuPont Company und bezeichnet K₂SO₅ · KHSO₄ · K₂SO₄; das auch als Kaliumperoxymonosulfat, das auch als Karo-Salz bekannt ist, bekannt ist.

Ein Fachmann üblicher Erfahrung sollte ohne weiteren Arbeitsaufwand die vorliegende Erfindung unter Verwendung der vorliegenden Beschreibung in vollem Maße durchführen können. Die folgenden detaillierten Beispiele beschreiben die Herstellung der verschiedenen Verbindungen und/oder die Durchführung der verschiedenen Verfahren gemäß der Erfindung und sollen nur als Erläuterung und nicht Beschränkungen der vorhergehenden Offenbarung in irgendeiner Weise betrachtet werden. Einem Fachmann ist sofort klar, dass verschieden Variationen der Verfahren sowohl hinsichtlich der Reaktionsteilnehmer als auch der Reaktionsbedingungen und -techniken und -stöchiometrien möglich sind.

3-Hydroxypregna-3,5-dien-20-on-3-methylether (II, Progesteron-3-methylenolether, 10 g) wird in Toluol (40 ml) gelöst. Diethylglyoxylat (C₂H₅-O-CO-CO-O-C₂H₅, 5,75 g, 5,40 ml) und anschließend Natriummethoxid (25 %, 13,9 ml) werden zugegeben. Das Reaktionsgemisch wird auf 35 ° erhitzt und mittels DC überwacht. Wenn die Reaktion beendet ist (etwa 3 h) wird mit Salzsäure (10,9 ml) gequencht. Das Reaktionsgemisch wird über Nacht langsam gerührt und am nächsten Morgen durch Entfernen der unteren wässrigen Phase, Extrahieren mit Wasser, bis der pH-Wert >2,5 beträgt und Ersetzen des Toluols durch Methanol aufgearbeitet. Das Gemisch wird auf 0 – 5 ° gekühlt und filtriert. Der Kuchen wird mit Methanol/Wasser (15/2 × 20 ml) gewaschen und auf einer Stickstoffpresse über Nacht getrocknet, wobei die Titelverbindung erhalten wird.

ESI MS [M–H]^–; berechnet C₂₄H₃₁O₅ = 399, gefunden 399.

Ein kräftig gerührtes Gemisch von 21-Methoxyalylprogesteron (IIIa-t, Herstellungsbeispiel 1, 4,0 g, 10,0 mmol) und festem Natriumbicarbonat (8,40 g, 100 mmol) in Aceton (100 ml) wird auf 0 – 5 ° gekühlt. Ein Gemisch von Oxone (15,4 g, 25,0 mmol) in Wasser (60 ml) wird zu der Aufschlämmung von 21-Methoxyalylprogesteron (IIIa-t) während 15 min gegeben, und das Gemisch wird auf 20 – 25 ° erwärmt. Wenn die Reaktion beendet ist, werden die Feststoffe aus dem rohen Reaktionsgemisch durch Filtration entfernt, und der Abfallkuchen mit Aceton (50 ml) gespült. Das Filtrat wird mit Stärke/Iodidpapier auf Peroxid getestet und, falls notwendig, mit Natriumthiosulfat gequencht. Der pH-Wert des Gemischs wird mit Schwefelsäure (1 N) auf einen pH-Wert zwischen 4 und 5 eingestellt. Das Aceton wird dann unter vermindertem Druck entfernt. Das Produkt wird durch Filtration gewonnen, mit Wasser gespült und unter einem Stickstoffstrom getrocknet, wobei rohes Produkt (II) erhalten wird.

Das rohe Produkt wird durch Auflösen desselben in einer Lösung von Methanol/Wasser/THF (80/20/10) bei Rückflusstemperatur umkristallisiert und eingeengt. Die Aufschlämmung wird auf 0 – 5 ° gekühlt und die Feststoffe werden durch Filtration gewonnen, mit Aceton/Methanol (10/90) gewaschen und unter Stickstoff getrocknet, wobei die Titelverbindung erhalten wird.

NMR (DMSO-d6, 500 MHz) 0,66, 0,87–0,93, 1,04–1,12, 1,13, 1,48–1,57 (1H, m), 1,48–1,57 (2H, m), 1,58–1,73, 1,75–1,81, 1,92–2,00 (2H, m), 1,92–2,00 (2H, m), 1,92–2,00 (2H, m), 2,00–2,29, 2,34–2,43 (2H, m), 2,34–2,43 (2H, m), 2,34–2,43 (2H, m), 5,62 und 11,89 &dgr;;

CMR (DMSO-d6, 125,77 MHz) 13,08, 16,83, 20,40, 23,17, 23,96, 31,59, 31,92, 33,56, 35,00, 35,11, 37,55, 38,14, 42,98, 53,12, 54,41, 54,62, 123,13, 170,75, 174,75, 174,55 und 197,87 &dgr;.