Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur selektiven Herstellung von 3-Alkoxy-1,3,5(10)-trien-6-on-steroid-Derivaten, die für Arzneimittel und Diagnostika brauchbar sind.

In Steroids, 59, 621 (1994) wurde ein Verfahren zur Herstellung von 3-Alkoxy-1,3,5(10)-trien-6-on-steroid-Derivaten (nachstehend als 3-Alkoxytrien-steroide bezeichnet) beschrieben, die in ihrem Steroidskelett eine Partialstruktur von A- und B-Ringen der Formel (2) aufweisen:

Wie vorstehend angegeben, ist das übliche Verfahren als Verfahren zur industriellen Herstellung von 3-Alkoxytrien-6-steroiden aus 19-Norsteroiden nicht zweckmäßig.

Eine Aufgabenstellung der vorliegenden Erfindung ist es deshalb, ein Verfahren zur industriellen Herstellung von 3-Alkoxytrien-6-on-steroiden aus 19-Norsteroiden auf einfache Weise mit hoher Effizienz und hoher Sicherheit bei geringen Kosten bereitzustellen, das weder eine spezielle Apparatur noch ein Reagenz verwendet, das Probleme im Hinblick auf eine Abfallbehandlung ergibt.

Die Erfinder der vorliegenden Anmeldung haben ausgedehnte Untersuchungen durchgeführt, und haben ziemlich unerwartet festgestellt, dass, wenn 19-Norsteroid mit Alkohol und Iod in Abwesenheit einer Seltenerdverbindung, die als Oxidationsmittel dienen könnte, umgesetzt wird, im Gegensatz zum Fall der Anwesenheit eines Seltenerdmetallverbindung-Katalysators, wobei überwiegend die vorstehend genannte 6-Desoxo-Spezies erhalten wird, selektiv eine 6-Oxo-Spezies erhalten werden kann. Die vorliegende Erfindung wurde auf der Basis dieser Feststellung erzielt.

Die vorliegende Erfindung stellt ein Verfahren bereit zur Herstellung von 3-Alkoxy-1,3,5(10)-trien-6-on-steroid-Derivaten, die in ihrem Steroidskelett eine Partialstruktur von A- und B-Ringen der Formel (2) aufweisen:

Beste erfindungsgemäße Ausführungsform Das erfindungsgemäße Herstellungsverfahren wird durch das folgende Reaktionsschema repräsentiert:

Erfindungsgemäß kann jedes 3-Oxo-4-en-19-norsteroid, das in seinem Steroidskelett eine Partialstruktur von A- und B-Ringen der vorstehend angegebenen Formel (1) aufweist, als Ausgangsmaterial verwendet werden. Sie können natürlichen Ursprungs, halbsynthetisch oder synthetisch sein. Diese 19-Norsteroide weisen irgendeine Zahl von Substituenten an irgendeiner Position der Ringe, die das Steroidskelett (repräsentiert durch die nachstehend beschriebene Struktur der Formel (3)), aufbauen, solange der Substituent oder die Stellung der Substitution die erfindungsgemäße Umsetzung nicht beeinträchtigen. Beispiele für die Position der Substitution, die die erfindungsgemäße Umsetzung nicht beeinträchtigen, umfassen 11-, 12-, 15-, 16- und 17-Positionen.

Beispiele für den Substituenten, der die erfindungsgemäße Umsetzung nicht beeinträchtigt, umfassen Halogenatome (z. B. Fluor, Chlor, Brom, Iod), eine Hydroxylgruppe, Acyloxygruppen mit einer Gesamt-Kohlenstoffzahl von 2 bis 7, gegebenenfalls substituierte Alkylgruppen mit einer Gesamt-Kohlenstoffzahl von 1 bis 10, gegebenenfalls substituierte Acylgruppen mit einer Gesamt-Kohlenstoffzahl von 1 bis 7, gegebenenfalls substituierte Aralkylgruppen mit einer Kohlenstoffzahl von 7 bis 11, Alkenylgruppen mit einer Kohlenstoffzahl von 2 bis 4, Alkinylgruppen mit einer Kohlenstoffzahl von 2 bis 4 und gegebenenfalls substitutuierte Alkylidengruppen mit einer Kohlenstoffzahl von 1 bis 4.

Beispiele für die Acyloxygruppen mit einer Kohlenstoffzahl von 2 bis 7 umfassen eine Acetyloxygruppe, eine Propionyloxygruppe, eine Butylyloxygruppe, eine Isobutylyloxygruppe, eine Isovaleryloxygruppe, eine Pivaloyloxygruppe und eine Heptanoyloxygruppe.

Beispiele für die Alkylgruppen mit einer Kohlenstoffzahl von 1 bis 10 umfassen eine Methylgruppe, eine Ethylgruppe, eine Propylgruppe, eine Isopropylgruppe, eine Butylgruppe, eine Isobutylgruppe, eine t-Butylgruppe, eine Pentylgruppe, eine 4-Isopropylpentylgruppe, eine Hexylgruppe, eine Heptylgruppe, eine Octylgruppe, eine Nonylgruppe und eine Decylgruppe. Diese Alkylgruppen können einen Substituenten aufweisen. Beispiele für den Substituenten umfassen Halogenatome, eine Hydroxylgruppe, eine Hydroxycarbonylgruppe, Alkoxygruppen mit einer Kohlenstoffzahl von 1 bis 4 (z. B. Methoxy, Ethoxy, Propoxy, Isopropoxy, Butoxy, Isobutoxy), Acylgruppen mit einer Gesamt-Kohlenstoffzahl von 1 bis 5 (z. B. Formyl, Acetyl, Propionyl, Butylyl, Isobutylyl, Isovaleryl, Pivaloyl), Aryloxygruppen mit einer Kohlenstoffzahl von 6 bis 10 (z. B. Phenoxy, Naphthyloxy), die 1 bis 3 Substituenten aufweisen können. Beispiele für die Substituenten der Aryloxygruppen mit einer Kohlenstoffzahl von 6 bis 10, die gegebenenfalls 1 bis 3 Substituen ten aufweisen, umfassen Halogenatome, eine Hydroxylgruppe, Alkylgruppen mit einer Kohlenstoffzahl von 1 bis 4 (z. B. Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, t-Butyl), Alkoxygruppen mit einer Kohlenstoffzahl von 1 bis 4 (z. B. Methoxy, Ethoxy, Propoxy, Isopropoxy, Butoxy), Dialkylaminogruppen mit einer Gesamt-Kohlenstoffzahl von 2 bis 6 (z. B. Dimethylamino, Diethylamino, Dipropylamino, Diisopropylamino), Acylgruppen mit einer Gesamt-Kohlenstoffzahl von 1 bis 4 (z. B. Formyl, Acetyl, Propionyl, Butylyl), Alkoxyalkylgruppen mit einer Gesamt-Kohlenstoffzahl von 2 bis 6 (z. B. Methoxymethyl, Methoxyethyl, Methoxypropyl, Ethoxyethyl, Isopropoxyethyl, Ethoxybutyl), Dialkylaminocarbonylgruppen mit einer Gesamt-Kohlenstoffzahl von 3 bis 9 (z. B. Dimethylaminocarbonyl, Diethylaminocarbonyl, Dipropylaminocarbonyl, Dibutylaminocarbonyl) und Dialkylaminoalkylgruppen mit einer Gesamt-Kohlenstoffzahl von 3 bis 9 (z. B. Dimethylaminomethyl, Dimethylaminoethyl, Dimethylaminopropyl, Diethylaminomethyl, Diethylaminoethyl, Diethylaminopropyl, Diisopropylaminomethyl, Dibutylaminomethyl).

Beispiele für die Acylgruppen mit einer Gesamt-Kohlenstoffzahl von 1 bis 7 umfassen eine Formylgruppe, eine Acetylgruppe, eine Propionylgruppe, eine Butylylgruppe, eine Isobutylylgruppe, eine Isovalerylgruppe, eine Pivaloylgruppe und eine Heptanoylgruppe. Die Substituenten, die in diesen Acylgruppen vorhanden sein können, umfassen die vorstehend erwähnten Beispiele für Substituenten der gegebenenfalls substituierten Alkylgruppen.

Beispiele für die Aralkylgruppen mit einer Kohlenstoffzahl von 7 bis 11 umfassen eine Benzylgruppe, eine Phenethylgruppe, eine Phenylpropylgruppe und eine Naphthylmethylgruppe. Die Substituenten, die in diesen Aralkylgruppen vorhanden sein können, umfassen die vorstehend genannten Beispiele für Substituenten der gegebenenfalls substituierten Alkylgruppen.

Beispiele der Alkenylgruppen mit einer Kohlenstoffzahl von 2 bis 4 umfassen eine Vinylgruppe, eine Allylgruppe, eine Isopropenylgruppe und eine 2-Butenylgruppe. Beispiele für die Alkinylgruppen mit einer Kohlenstoffzahl von 2 bis 4 umfassen eine Ethinylgruppe, eine 2-Propinylgruppe und eine 2-Butinylgruppe. Beispiele für die Alkylidengruppen mit einer Kohlenstoffzahl von 1 bis 4 umfassen eine Methylidengruppe, eine Ethylidengruppe und eine Propylidengruppe. Die Substituenten, die in diesen Alkylidengruppen vorhanden sein können, umfassen die vorstehend genannten Beispiele für Substituenten der gegebenenfalls substituierten Alkylgruppen sowie Alkoxycarbonylgruppen mit einer Gesamt-Kohlenstoffzahl von 2 bis 7 (z. B. Methoxycarbonyl, Ethoxycarbonyl, Propoxycarbonyl, Butoxycarbonyl).

Beispiele für die durch ROH repräsentierten Alkohole umfassen lineare oder verzweigte niedere Alkohole mit einer Kohlenstoffzahl von 1 bis 6, Cycloalkanol mit einer Kohlenstoffzahl von 3 bis 6, Allylalkohol und Benzylalkohol. Beispiele für die linearen oder verzweigten niederen Alkohole mit einer Kohlenstoffzahl von 1 bis 6 umfassen Methanol, Ethanol, n-Propanol, Isopropanol, n-Butanol, sec-Butanol, t-Butanol, Pentanol und Hexanol. Beispiele für Cycloalkanol mit einer Kohlenstoffzahl von 3 bis 6 umfassen Cyclopropanol, Cyclobutanol, Cyclopentanol und Cyclohexanol. Von diesen werden für die erfindungsgemäße Umsetzung Methanol, Ethanol, n-Propanol, Isopropanol, Allylalkohol und Benzylalkohol bevorzugt, wobei Methanol, Ethanol, Propanol und Isopropanol besonders bevorzugt sind.

Im erfindungsgemäßen Verfahren reagiert 19-Norsteroid (1) mit Iod und Alkohol (ROH) in einem geeigneten Lösungsmittel und in Abwesenheit eines Seltenerdverbindung-Katalysators.

Im Hinblick auf das geeignete Lösungsmittel besteht keine besondere Beschränkung, und es kann irgendein Lösungsmittel verwendet werden, solange es die Umsetzung nicht beeinflusst. Beispiele für das Lösungsmittel umfassen Kohlenwasserstoffe, wie z. B. Benzol, Toluol und Xylol; aprotische polare Lösungsmittel, wie z. B. Acetonitril und N,N-Dimethylformamid; und Ether, wie z. B. Dimethoxyethan, Tetrahydrofuran und Dioxan, wobei Acetonitril bevorzugt ist. Durch ROH repräsentierte Alkohole können in der erfindungsgemäßen Umsetzung ebenfalls verwendet werden.

Das erfindungsgemäße Verfahren verläuft in Gegenwart von Sauerstoff, und der in der Reaktionsmischung gelöste Sauerstoff kann für diesen Zweck ausreichen. Um die Umsetzung im industriellen Maßstab zu fördern und die Ausbeute und Selektivität der Zielverbindung zu erhöhen, kann der Reaktionsmischung zusätzlicher Sauerstoff zugeführt werden. Typischerweise wird ein Sauerstoff-enthaltendes Gas, wie z. B. Luft oder Sauerstoff, in die Reaktionsmischung eingeführt. Die einzuführende Luft wird vorzugsweise getrocknet, indem sie durch ein Trocknungsmittel, wie z. B. Calciumchlorid, Kaliumhydroxid, Natriumhydroxid oder konzentrierte Schwefelsäure, hindurch laufen gelassen wird. Obwohl die Menge und die Zeit der Zuführung von Sauerstoff oder Luft in Abhängigkeit von den Bedingungen, wie z. B. der Menge an eingespeistem 19-Norsteroid (1), der Art und Menge des Lösungsmittels und der Reaktionstemperatur, variieren kann, beträgt die Einspeisungsrate vorzugsweise 1 bis 10.000 ml/min/l, mehr bevorzugt 10–8.000 ml/min/l, insbesondere bevorzugt 10–5.000 ml/min/l, und in erster Linie 10–3.000 ml/min/l, und die Zeit der Zuführung, die abhängig von der Zuführungsrate variieren kann, beträgt vorzugsweise 0,1 bis 8 Stunden, insbesondere 0,5 bis 4 Stunden und in erster Linie 0,5 bis 2 Stunden.

Iod wird vorzugsweise in einer Menge von 1 bis 8 Mol-Äquivalenten, bezogen auf 19-Norsteroid (1), verwendet, insbesondere von 1 bis 6 Mol-Äquivalenten und in erster Linie von 2 bis 5 Mol-Äquivalenten. Der durch ROH repräsentierte Alkohol wird vorzugsweise in einer Menge von 5 bis 10.000 Mol-Äquivalenten, bezogen auf 19-Norsteroid (1), verwendet, insbesondere von 50 bis 1.000 Mol-Äquivalenten. Die Reaktionstemperatur beträgt vorzugsweise 30 bis 150°C, insbesondere 30 bis 120°C und in erster Linie –20°C bis zu einer Temperatur, bei der das Lösungsmittel am Rückfluss kocht. Die Reaktionszeit zur vorteilhaften Durchführung der Umsetzung beträgt vorzugsweise 0,1 bis 24 Stunden, insbesondere 0,5 bis 12 Stunden und in erster Linie 1 bis 6 Stunden. In einer besonders bevorzugten Ausführungsform wird die Umsetzung am Anfang bei –20 bis 30°C unter gleichzeitiger Zufuhr von Sauerstoff oder Luft und dann bei 50 bis 90°C durchgeführt, obwohl die Bedingungen in Abhängigkeit von der Art des verwendeten Alkohols (ROH) variieren können.

Das nach dem erfindungsgemäßen Verfahren erhaltene 3-Alkoxytrien-steroid (2) kann durch irgendeine allgemein bekannte Isolierung-Reinigugs-Methode, wie z. B. Umkristallisation und Silikagel-Chromatographie, gereinigt werden.

Das erfindungsgemäßen Verfahren wird als nächstes durch Beispiele detailliert beschrieben.

Zu einer Lösung von Ethyldiethylphosphonoacetat (179 g, 0,8 mol) in THF (600 ml) wurde bei Raumtemperatur eine 20%ige Lösung (286 g) von Natriumethoxid (0,84 mol) in Ethanol und 3-Ethoxyestra-3,5-dien-l7-on (60,0 g, 0,2 mol) aufeinander folgend zugegeben. Die resultierende Mischung wurde auf 75°C erwärmt und 14 Stunden lang gerührt. Die Reaktionsmischung wurde auf Raumtemperatur abgekühlt, und 6 N Chlorwasserstoffsäure (200 ml) und Wasser (300 ml) wurden zur Mischung zugegeben. Die resultierende Mischung wurde weitere 20 Minuten lang gerührt. Die Mischung wurde mit Ethylacetat extrahiert, und die organische Phase hinter einander mit einer wässerigen Lösung von Natriumbicarbonat und gesättigter Salzlösung gewaschen. Die gewaschene Phase wurde über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und unter vermindertem Druck eingedampft. Die gebildeten Niederschläge wurden aus Diisopropylether umkristallisiert und dabei 55,3 g der Titelverbindung (Ausbeute 81%) erhalten.

Schmelzpunkt: 130–131°C

MS (EI): 342 (M+)

¹H-NMR (CDCl₃) &dgr;: 0.89 (3H, s, 18-CH₃), 1.28 (3H, t, J = 7.3 Hz, 21-OCH₂CH₃), 4.15 (2H, q, J = 7.3 Hz, 21-OCH₂CH₃), 5.55 (1H, t, J = 2.7 Hz, 20-CH), 5.85 (1H, s, 4-CH) ppm.

Iod (7,61 g, 30 mmol) und 19-Nor-4-androsten-3,17-dion (2,72 g, 10 mmol) wurden in einer Mischung von Acetonitril (75 ml) und Methanol (75 ml) zur Ausbildung einer Reaktionsmischung gelöst. Die Reaktionsmischung wurde 2 Stunden lang gerührt, während Sauerstoff unter Kühlung in einem Eisbad zugeführt wurde (50 ml/min). Die resultierende Mischung wurde bei Raumtemperatur gehalten, und nach Rühren der Mischung während weiterer 1,5 Stunden wurde die Zufuhr von Sauerstoff beendet und die Mischung 1 Stunde unter Rückfluss erhitzt. Die Reaktionsmischung wurde auf Raumtemperatur abgekühlt und zur Mischung wurde eine wässerige Lösung von Natriumthiosulfat zugegeben. Die Mischung wurde mit Chloroform extrahiert und die organische Phase hinter einander mit einer wässerigen Lösung von Natriumbicarbonat und gesättigter Salzlösung gewaschen. Die gewaschene Phase wurde über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und unter vermindertem Druck eingedampft. Der gebildete Niederschlag wurde aus Aceton umkristallisiert und ergab 2,17 g der Titelverbindung (Ausbeute 73%). Die verbleibende Mutterlauge wurde durch Silikagel-Säulenchromatographie (Chloroform) gereinigt, und dabei weitere 0,35 g der Titelverbindung erhalten (Gesamtausbeute: 85%).

Schmelzpunkt: 143–145°C

MS (EI): 298 (M+)

¹H-NMR (CDCl₃) &dgr;: 0.92 (3H, s, 18-CH₃), 3.85 (3H, s, 3-OCH₃), 7.12 (1H, dd, J = 8.8, 2.9 Hz, 2-CH), 7.34 (1H, d, J = 8.8 Hz, 1-CH), 7.57 (1H, d, J = 2.9 Hz, 4-CH) ppm.

Iod (3,81 g, 15 mmol) und 19-Nor-4-androsten-3,17-dion (1,36 g, 5 mmol) wurden in einer Mischung aus Acetonitril (37,5 ml) und Ethanol (37,5 ml) zur Ausbildung einer Reaktionsmischung gelöst. Die Reaktionsmischung wurde 2 Stunden lang gerührt, während Luft, die durch Hindurchlaufen durch ein Calciumchlorid-Rohr getrocknet worden war, unter Kühlung in einem Eisbad eingeführt wurde (50 ml/min). Die resultierende Mischung wurde bei Raumtemperatur gehalten, und nach Rühren der Mischung während weiterer 1,5 Stunden wurde die Zufuhr von Luft beendet und die Mischung 1 Stunde unter Rückfluss erhitzt. Die Reaktionsmischung wurde auf Raumtemperatur abgekühlt und zur Mischung wurde eine wässerige Lösung von Natriumthiosulfat zugegeben. Die Mischung wurde mit Chloroform extrahiert und die organische Phase hinter einander mit einer wässerigen Lösung von Natriumbicarbonat und gesättigter Salzlösung gewaschen. Die gewaschene Phase wurde über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und unter vermindertem Druck eingedampft. Der gebildete Niederschlag wurde aus einem Ethanol/Hexan-Lösungsmittelgemisch umkristallisiert und ergab 1,1 g der Titelverbindung (Ausbeute 70%).

Schmelzpunkt: 161–163°C

MS (EI): 312 (M+)

¹H-NMR (CDCl₃) &dgr;: 0.92 (3H, s, 18-CH₂), 1.42 (3H, t, J = 7.1 Hz, 3-OCH₂CH₂), 4.08 (2H, q, J = 7.1 Hz, 3-OCH₂CH₃), 7.12 (1H, dd, J = 8.6, 2.9 Hz, 2-CH), 7.35 (1H, d, J = 8.6 Hz, 1-CH), 7.58 (1H, d, J = 2.9 Hz, 4-CH) ppm.

Iod (7,61 g, 30 mmol) und 19-Nor-4-androsten-3,17-dion (2,72 g, 10 mmol) wurden in einer Mischung von Acetonitril (75 ml) und Isopropanol (75 ml) zur Ausbildung einer Reaktionsmischung gelöst. Die Reaktionsmischung wurde 2 Stunden lang gerührt, während unter Kühlung in einem Eisbad Sauerstoff (50 ml/min) eingeführt wurde. Die resultierende Mischung wurde bei Raumtemperatur gehalten, und nach Rühren der Mischung während weiterer 1,5 Stunden wurde die Zufuhr von Sauerstoff beendet und die Mischung 1 Stunde lang unter Rückfluss erhitzt. Die Reaktionsmischung wurde auf Raumtemperatur abgekühlt und zur Mischung wurde eine wässerige Lösung von Natriumthiosulfat zugegeben. Die Mischung wurde mit Chloroform extrahiert und die organische Phase hinter einander mit einer wässerigen Lösung von Natriumbicarbonat und gesättigter Salzlösung gewaschen. Die gewaschene Phase wurde über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und unter vermindertem Druck eingedampft. Der gebildete Niederschlag wurde aus Aceton umkristallisiert und ergab 1,3 g der Titelverbindung (Ausbeute 40%). Die verbleibende Mutterlauge wurde durch Silikagel-Säulenchromatographie (Chloroform) gereinigt und ergab weitere 1,3 g der Titelverbindung (Gesamtausbeute: 80%).

Schmelzpunkt: 159–162°C

MS (EI): 326 (M+)

¹H-NMR (CDCl₃) &dgr; 0.92 (3H, s, 18-CH₂), 1.33 (3H, d, J = 5.9 Hz, 3-OCH(CH₃)₂, 1.34 (3H, d, J = 5.9 Hz, 3-OCH(CH₃)₂, 4.63 (1H, m, 3-OCH(CH₃)₂, 7.09 (1H, dd, J = 8.6, 3.0 Hz, 2-CH), 7.33 (1H, d, J = 8.6 Hz, 1-CH), 7.57 (1H, d, J = 3.0 Hz, 4-CH) ppm.

Iod (7,61 g, 30 mmol) und 19-Nortestosteron (2,74 g, 10 mmol) wurden in einer Mischung aus Acetonitril (75 ml) und Methanol (75 ml) zur Ausbildung einer Reaktionsmischung gelöst. Die Reaktionsmischung wurde 2 Stunden lang gerührt, während unter Kühlung in einem Eisbad Sauerstoff (50 ml/min) eingeführt wurde. Die resultierende Mischung wurde bei Raumtemperatur gehalten, und nach Rühren der Mischung während weiterer 1,5 Stunden wurde die Zufuhr von Sauerstoff beendet und die Mischung 1 Stunde lang unter Rückfluss erhitzt. Die Reaktionsmischung wurde auf Raumtemperatur abgekühlt und zur Mischung wurde eine wässerige Lösung von Natriumthiosulfat zugegeben. Die Mischung wurde mit Chloroform extrahiert und die organische Phase hinter einander mit einer wässerigen Lösung von Natriumbicarbonat und gesättigter Salzlösung gewaschen. Die gewaschene Phase wurde über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und unter vermindertem Druck eingedampft. Der gebildete Niederschlag wurde aus Methanol umkristallisiert und ergab 590 mg der Titelverbindung (Ausbeute 20%). Die verbleibende Mutterlauge wurde durch Silikagel-Säulenchromatographie (Chloroform) gereinigt und ergab weitere 1,41 g der Titelverbindung (Gesamtausbeute: 67%).

Schmelzpunkt: 77–84°C

MS (EI): 300 (M+)

¹H-NMR (CDCl₂) &dgr;: 0.79 (3H, s, 18-CH₃), 3.76 (1H, t, J = 8.5 Hz, 17-CH), 3.84 (3H, s, 3-OCH₂), 7.11 (1H, dd, J = 8.8, 1.9 Hz, 2-CH), 7.35 (1H, d, J = 8.8 Hz, 1-CH), 7.58 (1H, d, J = 2.9 Hz, 4-CH) ppm.

Iod (508 mg, 2 mmol) und 19-Nor-4-androsten-3,17-dion (272 mg, 1 mmol) wurden in einer Mischung aus Acetonitril (12 ml) und Methanol (3 ml) zur Ausbildung einer Reaktionsmischung gelöst. Die Reaktionsmischung wurde 2 Stunden lang gerührt, während unter Kühlung in einem Eisbad Sauerstoff (50 ml/min) eingeführt wurde. Die resultierende Mischung wurde bei Raumtemperatur gehalten, und nach Rühren der Mischung während weiterer 1,5 Stunden wurde die Zufuhr von Sauerstoff beendet und die Mischung 1 Stunde lang unter Rückfluss erhitzt. Die Reaktionsmischung wurde auf Raumtemperatur abgekühlt und zur Mischung wurde eine wässerige Lösung von Natriumthiosulfat zugegeben. Die Mischung wurde mit Chloroform extrahiert und die organische Phase hinter einander mit einer wässerigen Lösung von Natriumbicarbonat und gesättigter Salzlösung gewaschen. Die gewaschene Phase wurde über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wurde durch Silikagel-Säulenchromatographie (Chloroform) gereinigt und ergab 230 mg der Titelverbindung (Ausbeute: 77%).

Iod (560 mg, 2,2 mmol) und 19-Nor-4-androsten-3,17-dion (200 mg, 0,735 mmol) wurden in Methanol (10 ml) gelöst, und die resultierende Mischung 2 Stunden lang unter Kühlung in einem Eisbad gerührt. Die Mischung wurde bei Raumtemperatur gehalten, und dann weitere 1,5 Stunden gerührt, und dann 1 Stunde lang unter Rückfluss erhitzt. Die Reaktionsmischung wurde auf Raumtemperatur abgekühlt und zur Mischung wurde eine wässerige Lösung von Natriumthiosulfat zugegeben. Die Mischung wurde mit Chloroform extrahiert und die organische Phase hinter einander mit einer wässerigen Lösung von Natriumbicarbonat und gesättigter Salzlösung gewaschen. Die gewaschene Phase wurde über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wurde durch Silikagel-Säulenchromatographie (Chloroform) gereinigt und ergab 177 mg der Titelverbindung (Ausbeute: 81%).

Iod (1,27 g, 5 mmol) und 19-Nor-4-androsten-3,17-dion (272 mg, 1 mmol) wurden in Methanol (15 ml) gelöst und die resultierende Mischung 2 Stunden lang unter Kühlung in einem Eisbad gerührt. Die Mischung wurde bei Raumtemperatur gehalten, und dann weitere 1,5 Stunden gerührt und danach 1 Stunde lang unter Rückfluss erhitzt. Die Reaktionsmischung wurde auf Raumtemperatur abgekühlt und zur Mischung wurde eine wässerige Lösung von Natriumthiosulfat zugegeben. Die Mischung wurde mit Chloroform extrahiert und die organische Phase hinter einander mit einer wässerigen Lösung von Natriumbicarbonat und gesättigter Salzlösung gewaschen. Die gewaschene Phase wurde über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wurde durch Silikagel-Säulenchromatographie (Chloroform) gereinigt und ergab 220 mg der Titelverbindung (Ausbeute: 74%).

Das im Bezugsbeispiel 1 erhaltene Ethyl(E)-19-norpregna-4,17(20)-dien-3-on-21-oat (2,00 g, 5,85 mmol) wurde in Ethanol (100 ml) gelöst und Iod (3,26 g, 12,8 mmol) zur Lösung zugegeben. Die resultierende Reaktionsmischung wurde 1 Stunde lang gerührt, während Luft, die durch Hindurchführen durch ein Calciumchlorid-Rohr getrocknet worden war, unter Kühlung in einem Eisbad eingeführt wurde (50 ml/min). Die resultierende Mischung wurde bei Raumtemperatur belassen und nach Rühren der Mischung während einer weiteren Stunde wurde die Zufuhr von Luft beendet und die Mischung 1 Stunde lang unter Rückfluss erhitzt. Die Reaktionsmischung wurde auf Raumtemperatur abgekühlt und zur Mischung wurde eine wässerige Lösung von Natriumhydrogensulfit zugegeben. Die Mischung wurde 30 Minuten lang gerührt und unter vermindertem Druck eingedampft. Der gebildete Niederschlag wurde mit Wasser gewaschen und mittels Filtration gesammelt. Der erhaltene Feststoff wurde unter Erhitzen mit Ethanol gewaschen und 1,54 g der Titelverbindung (Ausbeute: 69%) erhalten.

Schmelzpunkt: 135–136°C

MS (EI): 382 (M+)

¹H-NMR (CDCl₃) &dgr;: 0.88 (3H, s, 18-CH₃), 1.30 (3H, t, J = 7.1 Hz, 20-OCH₂CH₃), 1.42 (3H, t, J = 7. 1 Hz, 3-OCH₂CH₃), 4.08 (2H, q, J = 7.1 Hz, 3-OCH₂CH₃), 4.17 (2H, q, J = 7.1 Hz, 20-OCH₂CH₃), 5.61 (1H, t, J = 2.4 Hz, 20-CH), 7.11 (1H, dd, J = 8.6, 3.0 Hz, 2-CH), 7.34 (1H, d, J = 8.5 Hz, 1-CH), 7.55 (1H, d, J = 3.0 Hz, 4-CH) ppm.

Elementaranalyse: als C₂₄H₃₀O₄

Berechnet (%): C 75,36; H 7,91

Gefunden (%): C 75,40; H 7,99

Iod (7,01 g, 27,6 mmol) und 19-Nor-4-androsten-3,17-dion (5,00 g, 18,4 mmol) und Cerammoniumnitrat (15,1 g, 27,6 mmol) wurden in Methanol (150 ml) gelöst, und die resultierende Mischung 2 Stunden lang unter Rückfluss erhitzt. Die resultierende Reaktionsmischung wurde auf Raumtemperatur abgekühlt, und zur Mischung eine wässerige Lösung von Natriumthiosulfat zugegeben. Die Mischung wurde mit Chloroform extrahiert und die organische Phase hinter einander mit einer wässerigen Lösung von Natriumbicarbonat und gesättigter Salzlösung gewaschen. Die gewaschene Phase wurde über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wurde einer Trenn/Reinigungs-Stufe mittels Silikagel-Säulenchromatographie (Chloroform) unterworfen und ergab weitere 2,20 g der Titelverbindung (Ausbeute: 40%) und, als Nebenprodukt, 2,45 g Estronmethylether (Ausbeute: 47%).

In einer Mischung aus Acetonitril (3,5 ml) und Methanol (3,5 ml) wurde 19-Nor-4-androsten-3,17-dion (136 mg, 0,5 mmol) gelöst. Die resultierende Mischung wurde 1 Stunde lang gerührt, während Luft, die durch Hindurchleiten durch ein Calciumchlorid-Rohr getrocknet worden war, bei Raumtemperatur zugeführt wurde. Danach wurde die Zufuhr von Luft beendet und die Mischung 1 Stunde lang unter Rückfluss erhitzt. Die Reaktionsmischung wurde auf Raumtemperatur abgekühlt und zur Mischung eine wässerige Lösung von Natriumthiosulfat zugegeben. Die resultierende Mischung wurde mit Ethylacetat extrahiert und die organische Phase wurde hinter einander mit einer wässerigen Lösung von Natriumbicarbonat und gesättigter Salzlösung gewaschen. Die gewaschene Phase wurde über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und unter vermindertem Druck eingedampft und ergab die Wiedergewinnung der Ausgangsmaterialien.

Nach dem Verfahren der vorliegenden Erfindung können 3-Alkoxy-1,3,5(10)-trien-on-steroide selektiv aus 19-Norsteroiden über eine einzige Reaktionsstufe ohne Verwendung eines speziellen Katalysators hergestellt werden.