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Dokumentenidentifikation DE102004046010B3 08.12.2005
Titel Umsetzung von Aminoalkoholen mit sauren, organischen Substraten nach Art einer Mitsunobu-Reaktion
Anmelder Universität Tübingen, 72074 Tübingen, DE
Erfinder Ziegler, Thomas, Prof. Dr., 70182 Stuttgart, DE;
Schips, Carsten, 72181 Starzach, DE
Vertreter Patentanwälte Ruff, Wilhelm, Beier, Dauster & Partner, 70174 Stuttgart
DE-Anmeldedatum 16.09.2004
DE-Aktenzeichen 102004046010
Veröffentlichungstag der Patenterteilung 08.12.2005
Veröffentlichungstag im Patentblatt 08.12.2005
IPC-Hauptklasse C07B 61/00
IPC-Nebenklasse C07B 37/00   C07B 41/08   C07B 41/12   C07B 45/06   C07B 41/04   
Zusammenfassung Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur direkten Umsetzung eines Aminoalkohols, der mindestens eine Hydroxylfunktion und mindestens eine Aminofunktion aufweist und mit einer organischen Verbindung als Substrat, die mindestens eine saure funktionelle Gruppe aufweist, unter Substitution der Hydroxylgruppe des Aminoalkohols durch die saure funktionelle Gruppe des Substrats und Knüpfung einer C-S-, C-O- oder C-C-Bindung, mit Hilfe mindestens einer phosphororganischen Komponente und mindestens einer Azokomponente, wobei der Aminoalkohol mit ungeschützter Aminofunktion eingesetzt wird.

Beschreibung[de]

Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren, nach dem ein Aminoalkohol mit einem organischen Substrat, das mindestens eine saure funktionelle Gruppe aufweist, nach Art einer Mitsunobu-Reaktion umgesetzt wird.

Unter dem Begriff Mitsunobu-Reaktion versteht man im allgemeinen die Kondensation von Alkoholen mit sauren, organischen Substraten, beispielsweise mit Carbonsäuren, mit Hilfe von Azodicarbonsäureestern und Triphenylphosphin unter Bildung von Estern, Peptiden usw. In Anspielung auf die Reaktionsart wird die „Mitsunobu-Reaktion" oft auch als „Mitsunobu-Kondensation" bezeichnet. Bei dieser Reaktion wird die Hydroxylgruppe des Alkohols in eine Abgangsgruppe umgewandelt, die durch ein Nucleophil ersetzt werden kann. Aufgrund ihrer Effizienz und Vielseitigkeit hat diese milde Reaktion im Bereich der organischen Synthese seit ihrer Entdeckung im Jahr 1967 eine weite Verbreitung erlangt.

Abhängig von den Ausgangsverbindungen lassen sich über eine Mitsunobu-Reaktion u.a. Ester, Peptide, Ether, Thioether und sogar C-C-Bindungen gezielt synthetisieren.

Bezüglich mancher Ausgangsverbindungen ist die Anwendbarkeit der Mitsunobu-Reaktion allerdings beschränkt.

Im Fall der Umsetzung von Aminoalkoholen mit sauren organischen Substraten ist dem Fachmann beispielsweise bekannt, daß zur erfolgreichen Umsetzung dieser Verbindungen unter Mitsunobu-Standardbedingungen (mit „Mitsunobu-Standardbedingungen" wird im folgenden die Umsetzung mit Hilfe von Azodicarbonsäureestern und Triphenylphosphin bezeichnet) das Blockieren der Aminofunktion im Aminoalkohol durch eine temporäre Schutzgruppe erforderlich ist.

In Falconer, R. A.; Jablonkai, I.; Toth, I.; „Efficient synthesis of thioglycosides via Mitsunobu condensation", Tetrahedron Lett. 1999, 40, 8663–8666 wird beispielsweise die Umsetzung eines N-geschützten Aminoalkohols mit 1-Thio-hexosen unter Mitsunobu-Standardbedingungen beschrieben.

Zahlreiche weitere Beispiele für Reaktionen unter Mitsunobu-Bedingungen finden sich in Tsunoda, T.; Yamamiya, Y.; Ito, S.; „1,1'-(Azodicarbonyl)dipiperidine-Tributylphosphine, a New Reagent System for Mitsunobu Reaction", Tetrahedron Lett: 1993, 34, 1639–1642 sowie in Falk, J. R.; Jai, Jing-Yu; Cho, Su, Su-Dong; Yu, Jurong; „Alkylthioether Synthesis via Imidazole Mediated Mitsunobu Condensation", Tetrahedron Lett. 1999, 40, 2903–2906.

Eine Zusammenfassung vieler bekannter Kondensationen unter Mitsunobu-Bedingungen ist in Huges, D. L. Org. React., 1992, 42, 335–656 und in Hillhouse, J. H.; Valentine, Jr.; Donald H.; "Alkyl Phosphines as Reagents and Catalysts in Organic Synthesis", Synthesis 2003, 317–334 wiedergegeben.

Das erforderliche Blockieren der Aminofunktion im Aminoalkohol durch eine temporäre Schutzgruppe zieht allerdings diverse Nachteile nach sich.

So muß die temporäre Schutzgruppe nach der Kondensation unter Mitsunobu-Standardbedingungen zur Rückgewinnung der freien Aminofunktion gegebenenfalls in einem weiteren Schritt wieder abgespalten werden. Dies ist insbesondere dann erforderlich, wenn im Rahmen einer Synthese komplexerer chemischer Moleküle in einem weiteren Schritt eine Reaktion an der Aminofunktion des Aminoalkohols vorgesehen ist.

Schützen und Entschützen der Aminofunktion eines Aminoalkohols erfordern somit insgesamt zwei zusätzliche Reaktionsschritte. Dadurch wird zwingend die Gesamtausbeute einer solchen Reaktionssequenz erniedrigt.

Zudem ist es oftmals bereits schwierig, aufwendig oder gar unmöglich, eine geeignete Schutzgruppe zu finden bzw. im Falle einer weniger gut geeigneten, diese zu gegebener Zeit wieder effizient abzuspalten.

Zusammenfassend ist die Herstellung von Verbindungen mit einer freien Aminofunktion über Kondensation eines Aminoalkohols mit einem sauren, organischen Substrat unter Mitsunobu-Standardbedingungen nur auf indirektem Weg möglich und zudem mit Schwierigkeiten verbunden.

Die Erfindung stellt sich dementsprechend die Aufgabe, ein Verfahren bereitzustellen, das es erlaubt, Aminoalkohole unter Vermeidung der beschriebenen Schwirigkeiten nach Art einer Mitsunobu-Reaktion mit sauren organischen Substraten zu kondensieren, wobei unmittelbar Verbindungen mit freier Aminofunktion erhalten werden sollen. Insbesondere sollen zusätzliche Reaktionsschritte, etwa das Einführen oder Entfernen einer Schutzgruppe, vermieden werden.

Diese Aufgabe wird überraschend gelöst durch das Verfahren mit den Merkmalen des Anspruchs 1. Bevorzugte Ausführungsformen dieses Verfahrens sind in den abhängigen Ansprüchen 2 bis 19 beschrieben. Weiter umfaßt die Erfindung auch die organischen Verbindungen gemäß den unabhängigen Ansprüchen 20 und 21, die nach einem der erfindungsgemäßen Verfahren hergestellt sind oder herstellbar sind. Der Wortlaut sämtlicher Ansprüche wird hiermit durch Bezugnahme zum Inhalt dieser Beschreibung gemacht.

Bei dem erfindungsgemäßen Verfahren wird ein Aminoalkohol, der mindestens eine Hydroxylfunktion und mindestens eine Aminofunktion aufweist, nach Art einer Mitsunobu-Reaktion mit einem organischen Substrat, das mindestens eine saure funktionelle Gruppe aufweist, direkt umgesetzt. Das erfindungsgemäße Verfahren zeichnet sich vor allem dadurch aus, daß der Aminoalkohol mit ungeschützter Aminofunktion eingesetzt wird. Die Umsetzung erfolgt mit Hilfe mindestens einer phosphororganischen Komponente und mindestens einer Azokomponente. Dabei wird die Hydroxylgruppe des Aminoalkohols durch die saure funktionelle Gruppe des Substrats substituiert und es erfolgt die Knüpfung einer C-S, C-O- oder C-C-Bindung.

Wie bereits erwähnt, ist es dem Stand der Technik zufolge erforderlich, für eine erfolgreiche Mitsunobu-Kondensation mit Aminoalkoholen diese geschützt einzusetzen. Eine Variante der Mitsunobu-Kondensation, die eine derartige Vereinfachung ermöglicht, wie sie das Einsetzen von ungeschützten Aminoalkoholen nach dem erfindungsgemäßen Verfahren bietet, ist bislang völlig unbekannt.

An dieser Stelle soll die Bedeutung des Redox-Systems phosphororganische Komponente/Azokomponente hervorgehoben werden. Die geeignete Auswahl dieser Komponenten kann entscheidend für eine erfolgreiche Durchführung des erfindungsgemäßen Verfahrens sein.

Als phosphororganische Komponente können insbesondere Trialkylphosphine, Triarylphosphine, gemischt substituierte Alkyl-Aryl-Phosphine, Alkyl-Phosphorigsäureester, Aryl-Phosphorigsäureester und Alkyl-Aryl-Phosphorigsäureester eingesetzt werden. Es ist auch denkbar, Mischungen aus mindestens zwei der genannten phosphororganischen Verbindungen einzusetzen.

Ein grundsätzliches Problem bei der Durchführung von Mitsunobu-Reaktionen betrifft die Aufreinigung des resultierenden Reaktionsgemisches. Unter Mitsunobu-Standardbedingungen eingesetztes Triphenylphosphin wird im Verlauf einer Mitsunobu-Reaktion zu Triphenylphosphinoxid oxidiert. Häufig gelingt es nur mit großem Aufwand, das gewünschte Reaktionsprodukt aus der Mitsunobu-Reaktion von den Nebenprodukten der Reaktion, insbesondere von dem erwähnten Triphenylphosphinoxid, abzutrennen. Zudem ist die Auftrennung des Reaktionsgemischs in der Regel mit deutlichen Ausbeuteverlusten verbunden.

Im Unterschied zur Mitsunobu-Reaktion, bei der, wie erwähnt, unter Standardbedingungen Triphenylphosphin als Phosphinkomponente verwendet wird, werden bei dem erfindungsgemäßen Verfahren mit besonderem Vorteil vorzugsweise Trialkylphosphine eingesetzt. Besonders bevorzugt wird Trimethylphosphin verwendet.

Analog zu Triphenylphosphin bei der Mitsunobu-Reaktion oxidiert auch Trimethylphosphin im Verlauf des erfindungsgemäßen Verfahrens. Allerdings läßt sich Trimethylphosphinoxid im Unterschied zu Triphenylphosphinoxid durch einfache wäßrige Aufarbeitung des Reaktionsgemisches entfernen. Somit lassen sich aufwendige chromatographische Reinigungsschritte vermeiden. Im Vergleich zu der erwähnten aufwendigen Aufarbeitung von unter Mitsunobu-Standardbedingungen erhaltenen Reaktionsgemischen stellt dies einen nicht zu unterschätzenden Vorteil dar, insbesondere im Hinblick auf eine industrielle Anwendung.

Durch die Wahl einer geeigneten Azokomponente kann die Ausbeute der Umsetzung stark beeinflußt werden. Als Azokomponente können insbesondere Dialkyl-Azodicarbonsäureester, Diaryl-Azodicarbonsäureester, Alkyl-Aryl-Azodicarbonsäureester und heterozyklisch veresterte Azodicarbonsäureester eingesetzt werden. Auch Mischungen aus zwei oder mehr Azoverbindungen kommen in Frage. Vorzugsweise kommen jedoch heterozyklisch veresterte Azocarbonsäureester zum Einsatz, besonders bevorzugt ist 1,1'-Azo-dicarbonyl-dipiperidin (ADDP).

In Bezug auf die umzusetzenden Aminoalkohole und Substrate ist das erfindungsgemäße Verfahren grundsätzlich nicht beschränkt. Bevorzugt sind Aminoalkohole einsetzbar, die eine primäre oder eine sekundäre Hydroxylfunktion aufweisen.

Ebenfalls bevorzugt sind Aminoalkohole, deren Aminofunktion primär oder sekundär ist.

Bei dem Aminoalkohol kann es sich um einen Aminoalkohol aliphatischer, aromatischer oder heterozyklischer Natur handeln. Vorzugsweise ist der Aminoalkohol aliphatisch.

Auch die Struktur des Aminoalkohols ist grundsätzlich nicht kritisch. Bei dem Aminoalkohol handelt es sich vorzugsweise um einen geradkettigen Aminoalkohol, einsetzbar sind aber auch verzweigtkettige Aminoalkohole.

In Weiterbildung ist als Aminoalkohol ein geradkettiges Aminoalkonol bevorzugt. Unter den geradkettigen Aminoalkanolen ist Aminopentanol weiter bevorzugt.

In einer weiteren bevorzugten Ausführungsform kann der Aminoalkohol mindestens einen aromatischen Substituenten aufweisen. Besonders bevorzugt handelt es sich bei dem aromatischen Substituenten um eine Phenylgruppe.

Das Substrat kann ebenso wie der Aminoalkohol aliphatischer, aromatischer oder heterozyklischer Natur sein. Bevorzugt sind insbesondere aliphatische Substrate.

In einer bevorzugten Ausführungsform des erfindungsgemäßen Verfahrens wird als Substrat ein Mercaptan eingesetzt.

Ebenso ist es bevorzugt, daß es sich bei dem Substrat um ein Halbacetal handelt.

In Weiterbildung handelt es sich bei dem Substrat um einen Zucker, vorzugsweise um einen Thiozucker, insbesondere um eine 1-Thio-Hexose.

Gleichermaßen ist es aber auch bevorzugt, wenn es sich bei dem Substrat um eine Carbonsäure handelt.

Die Reaktionsbedingungen des erfindungsgemäßen Verfahrens entsprechen im wesentlichen denen einer klassischen Mitsunobu-Reaktion. So findet die Umsetzung in Lösung statt, vorzugsweise in einem aprotischen Lösungsmittel, besonders bevorzugt in einem Ether wie THF.

Es ist bevorzugt, daß die Phosphinkomponente zusammen mit der Azokomponente in einem Lösungsmittel vorgelegt wird. Zu gegebenem Zeitpunkt werden zu dieser Mischung der Aminoalkohol und das Substrat zugesetzt. Anschließend wird die Mischung gerührt. Vorzugsweise liegt die Reaktionstemperatur bei dieser Umsetzung im Bereich zwischen 0 °C und 20 °C.

Die aus einer Umsetzung im Rahmen des erfindungsgemäßen Verfahrens resultierenden Amine können gegebenenfalls sehr empfindlich sein. Häufig sind sie nur unter Schwierigkeiten aufzureinigen und zu isolieren.

In einer besonders bevorzugten Ausführungsform des erfindungsgemäßen Verfahrens wird das Rohprodukt aus einer solchen Umsetzung unmittelbar, d. h. ohne vorherige Aufreinigung, in einer Eintopf-Reaktion mit mindestens einer weiteren organischen Verbindung umgesetzt.

In Weiterbildung erfolgt die Umsetzung mit der weiteren organischen Verbindung vorzugsweise unter Knüpfung einer N-C-Bindung an der im Reaktionsprodukt unverändert vorliegenden, ungeschützten Aminofunktion des Aminoalkohols.

Bei der weiteren organischen Verbindung handelt es sich vorzugsweise um ein Carbonsäurederivat.

Nach dem erfindungsgemäßen Verfahren kann somit in einem präparativen Schritt

  • 1. ein Aminoalkohol direkt mit einem sauren organischen Substrat zu einem Kondensationsprodukt, in dem die Aminogruppe des Aminoalkohols unverändert frei vorliegt, kondensiert werden und
  • 2. das Kondensationsprodukt kann wiederum unmittelbar an der freien Aminofunktion weiter modifiziert werden.

Gegenüber dem herkömmlichen Vorgehen, nämlich

  • – Schützen des Aminoalkohols,
  • – Mitsunobu-Kondensation des geschützten Aminoalkohols,
  • – Entschützen des Kondensationsprodukts,
  • – Aufreinigung des Kondensationsprodukts und
  • – weitere Umsetzung zur Modifizierung der entschützten Aminofunktion
ist das erfindungsgemäße Verfahren somit erheblich vereinfacht.

Zusammenfassend läßt sich festhalten, daß das erfindungsgemäße Verfahren hervorragend selbst zur Synthese komplexer organischer Moleküle einsetzbar ist. Gerade bei vielstufigen Synthesen ist eine Verringerung der Syntheseschritte, wie sie das erfindungsgemäße Verfahren ermöglicht, oft von großer Bedeutung. Im Hinblick auf Effizienz und Ausbeute eines Verfahrens ist zudem die mögliche Ausgestaltung des Verfahrens als „Eintopfreaktion" von großer Bedeutung.

Auch alle Verbindung, die nach einem erfindungsgemäßen Verfahren hergestellt bzw. herstellbar sind, sind Gegenstand dieser Erfindung.

Weitere Merkmale der Erfindung ergeben sich aus der nachfolgenden Beschreibung von bevorzugten Ausführungsformen in Verbindung mit den Unteransprüchen. Hierbei können die einzelnen Merkmale jeweils für sich oder zu mehreren in Kombination miteinander bei einer Ausführungsform der Erfindung verwirklicht sein.

Beispiele

Alle Umsetzungen wurden gemäß der folgenden allgemeinen Arbeitsvorschrift durchgeführt:

Trimethylphosphin (8 mL einer 1.0 M Lösung in THF, 8 mmol) wird unter einer Argonatmosphäre bei 0 °C zu einer Lösung von 1,1'-Azo-dicarbonyl-dipiperidin (2.02 g, 8 mmol) in THF (100 mL) gegeben and für 30 min gerührt. Anschließend wird zu dieser Mischung der Aminoalkohol (4 mmol) und eine 1-Thio-hexose (5.2 mmol) gegeben and die Mischung für weitere 20 min bei Raumtemperatur gerührt. Anschließend wird N-Fmoc-L-Asparaginsäure-&bgr;-t-butyl-&agr;-pentafluorophenyldiester (2.31 g, 4 mmol) zugegeben und die Mischung für 3 h bei 20 °C weitergerührt. Die Mischung wird filtriert und das Filtrat am Rotationsverdampfer eingeengt. Der Rückstand wird in CH2Cl2 (100 mL) aufgenommen und die Lösung nacheinander mit Wasser (25 mL) und gesättigter wäßriger NaHCO3 Losung (25 mL) gewaschen. Anschließend wird die Lösung mit MgSO4 getrocknet, filtriert and das Filtrat am Rotationsverdampfer eingeengt. Der Rückstand wird mit Essigester/Petrolether 1/1 über Kieselgel chromatographiert.

Beispiel 1:

Entsprechend der Allgemeinen Arbeitsvorschrift werden 5-Aminopentanol (0.42 g, 4 mmol) und 2,3,4,6-Tetra-O-acetyl-1-thio-&bgr;-D-glucopyranose (1.89 g, 5.2 mmol) umgesetzt und ergeben N-Fluorenyl-methoxycarbonyl-&agr;-[(5-aminopentyl)-2,3,4,6-tetra-O-acetyl-1-thio-&bgr;-D-glucopyranosyl]-L asparaginsäure-&bgr;-t-butylester (1.88 g, 56%) als farblosen amorphen Feststoff.

[&agr;]D – 7.4° (c 8.3, CHCl3)

1H-NMR (CDCl3): &dgr; = 7.75, 7.56 (d, 2H, J = 7.3 Hz, J = 7.1 Hz, Fmoc-Ar-H), 7.39, 7.30 (t, 2H, J = 7.3 Hz, Fmoc-Ar-H), 6.50 (bs, 1H, NH-Pentyl), 5.95 (bs, 1H, NH-Asp), 5.19 (t, 1H, J = 9.4 Hz, H-3), 5.05 (m, 1H H-4), 4.99 (m, 1H, H-2), 4.41 (m, 4H, H-1, O-CH2-Fmoc, CH-Asp), 4.19 (m, 2H, H-6a, CH-Fmoc), 4.11 (m, 1H, H-6b), 3.66 (bm, 1H, H-5), 3.21 (bd, 2H, NH-CH2-Alkyl), 2.84 (m, 1H, CH-CH2-COOtBu), 2.62 (m, 3 H, S-CH2-Alkyl, CH-CH2-COOtBu), 2.04, 2.02, 1.99, 1.97 (4s, 12H, CH3-Acetyl), 1.58 (m, 2H, CH2-Alkyl), 1.47, 1.37 (m, 13H, [CH3]3-C, CH2-Alkyl), 1.22 (m, 2H, CH2-Alkyl).

13C-NMR (CDCl3): &dgr; = 171.2, 170.7, 170.3, 169.4 (CH3-CO), 156.1 (NH-COO), 144.7, 141.3, 127.8, 127.1, 125.1, 120.1 (Fmoc-Ar-C), 83.8 (C1), 81.8 (C[CH3]3), 76.2 (C-3), 74.2 (C-5), 69.8 (C-2), 68.3 (C-4), 67.5 (O-CH2-Fmoc), 62.1 (C-6), 51.2 (CH-Asp), 47.2 (CH-Fmoc), 39.4 (NH-CH2-Alkyl), 37.6 (CH-CH2-COOtBu), 29.6, 29.0, 25.8 (CH2-Alkyl), 28.1 (C[CH3]3), 20.8, 20.7, 20.6, 20.5 (CH3-Acetyl).

[(FAB-MS)(m/z = 842.3)]: 843.2 [M + H]+, 865.1 [M + Na]+.

Anal. Ber. für C42H54N2O14S (842.33): C, 59.84; H, 6.46; N, 3.32; S, 3.80. Gef: C, 59.82; H, 6.52; N, 3.13; S, 3.82.

Beispiel 2:

Entsprechend der Allgemeinen Arbeitsvorschrift werden 5Aminopentanol (0.42 g, 4 mmol) und 2,2',3,3',4',6,6'-Hepta-O-acetyl-1-thio-&bgr;-D-cellobiose (3.39 g, 5.2 mmol) umgesetzt und ergeben N-Fluorenyl-methoxycarbonyl-&agr;-[(5-aminopentyl)-2,3,4,6-tetra-O-acetyl-&bgr;-D-glucopyranosyl-(1 → 4)-2,3,6-tri-O-acetyl-I-thio-&bgr;-Dglucopyranosyl]-L-asparaginsäure &bgr;-t-butylester (5.26 g, 91 %) als farblosen amorphen Feststoff.

[&agr;]D – 15.3° (c 3.2, CHCl3);

1H-NMR (CDCl3): &dgr; = 7.75, 7.56 (d, Fmoc-Ar-H), 7.37, 7.28 (m, Fmoc-Ar-H), 6.48 (bs, 1H, NH-Pentyl), 5.93 (bs, 1H, NH-Asp), 5.14 (m, 2H, H-3, H-3'), 5.05 (m, 1H, H-4'), 4.89 (m, 2H, H-2', H-2), 4.48, 4.41, 4.34 (bm, 7H, H-1', H-1, H-6a, H-6a', O-CH2-Fmoc, CH-Asp), 4.20 (m, 1H, H-6b), 4.08, 4.04 (m, 2H, H-6b', CH-Fmoc), 3.74 (t, 1H, J = 10.0 H-4), 3.63 (bd, 1H, H-5), 3.58 (bs, 1H, H-5'), 3.21 (bs, 2H, NH-CH2-Alkyl), 2.85 (d, 1H, CH-CH2-COOtBu), 2.59 (m, 3H, S-CH2-Alkyl, CH-CH2-COOtBu), 2.09, 2.06, 2.02, 2.00, 1.99, 1.96 (7 s, 21H, CH3-Acetyl), 1.57 (m, 2H CH2-Alkyl), 1.55, 1.43 (m, 13H, [CH3]3-C, CH2-Alkyl), 1.37, 1.24 (m, 2H, CH2-Alkyl).

13C-NMR (CDC13): &dgr; = 171.0, 170.2, 170.0, 169.5, 169.4, 169.1, 168.8 (CH3-CO), 155.8 (NH-COO), 143.4, 141.1, 127.5, 126.8, 124.8, 119.8 (Fmoc-Ar-C), 100.6 (C1'), 83.2 (C-1), 81.6 (C[CH3]3), 76.2 (C-4), 73.2 (C-5), 72.7 (C-3'), 71.7 (C-5'), 71.3 (2 C, C-3, C-2'), 69.9 (C-2), 67.5 (O-CH2-Fmoc), 66.9 (C-4'), 61.8 (C-6), 61.2 (C-6'), 50.9 (CH-Asp), 46.9 (CH-Fmoc), 39.1 (NH-CH2-Alkyl), 37.3 (CH-CH2-COOtBu), 29.6, 28.8, 25.5 (CH2-Alkyl), 27.9 (C[CH3]3), 20.6, 20.5, 20.4, 20.3 (1C, 1C, 1C, 4 C, CH3-Acetyl).

[(Positive FAB-MS)(m/z = 1130.4)]: 1131,1 [M + H]+, 1153,1 [M + Na]+.

Anal. Ber. für C54H70N2O22S (1130.42): C, 57.34; H, 6.24; N, 2.48; S, 2.83. Gef: C, 57.33; H, 6.36; N, 2.31; S, 2.56.

Beispiel 3:

Entsprechend der Allgemeinen Arbeitsvorschrift werden 5Aminopentanol (0.42 g, 4 mmol) und 2,2',3,3',4',6,6'-Hepta-O-acetyl-1-thio-&bgr;-D-lactose (3.39 g, 5.2 mmol) umgesetzt und ergeben N-Fluorenyl-methoxycarbonyl-&agr;-[(5-aminopentyl)-2,3,4,6-tetra-O-acetyl-&bgr;-D-galactopyranosyl-(1 → 4)-2,3,6-tri-O-acetyl-1-thio-&bgr;-D-glucopyranosyl]-L-asparaginsäure &bgr;-t-butylester (5.12 g, 89%) als farblosen amorphen Feststoff.

[&agr;]D – 2.7° (c 1.0, CHCl3);

1H-NMR (CDCl3): &dgr; = 7.75, 7.55 (bd, Fmoc-Ar-H), 7.37, 7.28 (m, Fmoc-Ar-H), 6.56 (bs, 1H, NH-Pentyl), 6.01 (bs, 1H, NH-Asp), 5.32 (s, 1H, H-4'), 5.18 (bt, 1H, J = 8.8 Hz, H-2'), 5.08 (bt, 1H, J = 8.8 Hz, H-3'), 4.91 (m, 2H, H-3, H-2), 4.43 (m, 6H, H-1, H-1', H-6a, O-CH2-Fmoc, CH-Asp), 4.19 (m, 1H, CH-Fmoc), 4.07 (m, 3H, H-6a', H-6b, H-6b'), 3.86 (bm, 1H, H-5'), 3.75 (bt, 1H, J3-4 = 9.4, J4-5 = 9.1 H-4), 3.57 (m, b, 1H, H-5), 3.19 (bs, 2H, NH-CH2-Alkyl), 2.81 (m, 1H, CH-CH2-COOtBu), 2.59 (m, 3H, S-CH2-Alkyl, CH-CH2-COOtBu), 2.12, 2.07, 2.01, 1.94 (4 s, 21H, CH3-Acetyl), 1.55 (m, 2H, CH2-Alkyl), 1.42, 1.36, 1.22 (m, 13H, [CH3]3-C, CH2-Alkyl), 1.22 (m, 2H, CH2-Alkyl).

13C-NMR (CDCl3): &dgr; = 171.0, 170.1, 170.3, 170.1, 170.0, 169.6, 169.0 (CH3-CO), 156.0 (NH-COO), 143.6, 141.2, 127.7, 127.0, 125.0, 120.0 (Fmoc-Ar-C), 101.0 (C-1'), 83.3 (C-1), 81.6 (C[CH3]3), 76.6 (C-4), 76.1 (C-5), 73.7 (C-3), 70.9 (C-3'), 70.6 (C-2), 70.7 (C-5'), 67.4 (O-CH2-Fmoc), 67.0 (C-2'), 66.6 (C-4'), 62.3 (C-6'), 61.2 (C-6), 51.1 (CH-Asp), 47.1 (CH-Fmoc), 39.3 (NH-CH2-Alkyl), 37.5 (CH-CH2-COOtBu), 29.8, 28.8, 25.7 (CH2-Alkyl), 28.0 (C[CH3]3), 21.0, 20.8, 20.7, 20.6, 20.5, 20.4 (1C, 1C, 1C, 1C, 2C, 1C, CH3-Acetyl).

[(Positive FAB-MS)(m/z = 1130.4)]: 1131,3 [M + H]+, 1153,3 [M + Na]+.

Anal. Ber. für C54H70N2O22S (1130.42): C, 57.34; H, 6.24; N, 2.48; S, 2.83. Gef: C, 57.18; H, 6.30; N, 2.52; S, 2.73.

Beispiel 4:

Entsprechend der Allgemeinen Arbeitsvorschrift werden L-(+)-&agr;-Phenyl-glycinol (0.55 g, 4 mmol) und 2,3,4,6-Tetra-O-acetyl-1-thio-&agr;-D-mannopyranose (1.89 g, 5.2 mmol) umgesetzt and ergeben N-Fluorenyl-methoxycarbonyl-&agr;-[(L-&agr;-phenylglycinyl)-2,3,4,6-tetra-O-acetyl-1-thio-&agr;-D-mannopyranosyl]-L-asparaginsäure &bgr;-t-butylester (1.40 g, 40%) als farblosen amorphen Feststoff.

[&agr;]D + 0.32° (c 1, CHCl3);

1H-NMR (CDCl3): &dgr; = 7.75, 7.64 (m, 2H, Fmoc-Ar-H), 7.59, 7.57 (m, 2H, Fmoc-Ar-H), 7.41, 7.39 (m, 2H, Fmoc-Ar-H), 7.36, 7.33 (m, 2H, Fmoc-Ar-H), 7.36, 7.34 (m, 2H, CH2-Ar-H), 7.32, 7.31, 7.29 (m, 3H, CH2-Ar-H), 5.98 (m, 1H, NH-Asp), 5.89 (s, 1H, NH-CH), 5.37 (m, 1H, H-3), 5.34 (m, 1H, H-4), 5.16 (m, 1H, J = 3.1 Hz H-2), 4.69 (m, 1H, CH-CH2-Ar), 4.59 (m, 1H, H-1), 4.44 (m, 1H, CH-Fmoc), 4.27 (m, 3H, H-6a, O-CH2-Fmoc), 4.09 (m, 1H, H-6b), 3.99 (m, 1H, CH-Asp), 3.80 (m, 1H, H-5), 3.05 (dd, 1H, CH-CH2-COOtBu), 2.68 (dd, 1H, CH-CH2-COOtBu), 2.18 (m, 2H, S-CH2), 2.10, 2.08, 2.04, 1.99 (4 s, 12H, CH3-Acetyl), 1.43 (s, 9H, [CH3]3-C).

13C-NMR (CDCl3): &dgr; = 195.9 (NH-CO), 170.8 (Asp-CO-CH), 170.1, 170.0, 169.9, 169.7 (CH3-CO), 156.0 (NH-COO), 143.9, 141.6, 128.1, 127.5, 125.4, 120.3 (Fmoc-Ar-C), 143.6, 141.4, 127.4, 125.2 (CH2-Ar-C), 82.6 (C[CH3]3), 80.8 (C-1), 79.7 (C-5), 77.4 (C-3), 72.6 (C-2), 71.3 (C-4), 68.0 (O-CH2-Fmoc), 62.5 (C-6), 57.8 (CH-Asp), 47.4 (CH-Fmoc), 47.3 (CH-Ar), 37.8 (CH2-Asp), 37.6 (CH-CH2-COO1Bu), 28.4 (C[CH3]3), 21.3, 21.1, 21.0, 20.9 (CH3-Acetyl).

[FAB (m/z = 876.9)]: 899.3 [M + Na]+


Anspruch[de]
  1. Verfahren, umfassend die direkte Umsetzung eines Aminoalkohols, der mindestens eine Hydroxylfunktion und mindestens eine Aminofunktion aufweist, mit einem organischen Substrat, das mindestens eine saure funktionelle Gruppe aufweist, nach Art einer Mitsunobu-Kondensation unter Substitution der Hydroxylgruppe des Aminoalkohols durch die saure funktionelle Gruppe des Substrats und Knüpfung einer C-S-, C-O- oder C-C-Bindung, mit Hilfe mindestens einer phosphororganischen Komponente und mindestens einer Azokomponente, wobei der Aminoalkohol mit ungeschützter Aminofunktion eingesetzt wird.
  2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß die phosphororganische Komponente mindestens ein Mitglied der Gruppe Trialkylphosphin, Triarylphosphin, gemischt substituiertes Alkyl-Aryl-Phosphin, Alkyl-Phosphorigsäureester, Aryl-Phosphorigsäureester und Alkyl-Aryl-Phosphorigsäureester umfaßt.
  3. Verfahren nach Anspruch 1 oder Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß die Azokomponente mindestens ein Mitglied aus der Gruppe Dialkyl-Azodicarbonsäureester, Diaryl-Azodicarbonsäureester, Alkyl-Aryl-Azodicarbonsäureester und heterozyklisch veresterter Azocarbonsäureester umfaßt.
  4. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, daß die Hydroxylfunktion des Aminoalkohols primär oder sekundär ist.
  5. Verfahren nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß die Aminofunktion des Aminoalkohols primär oder sekundär ist.
  6. Verfahren nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß es sich bei dem Aminoalkohol um einen aliphatischen, aromatischen oder heterozyklischen, vorzugsweise einen aliphatischen Aminoalkohol handelt.
  7. Verfahren nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß es sich bei dem Aminoalkohol um einen geradkettigen oder verzweigten, insbesondere einen geradkettigen Aminoalkohol handelt.
  8. Verfahren nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß der Aminoalkohol ein geradkettiges Aminoalkanol, inbesondere Aminopentanol, ist.
  9. Verfahren nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß der Aminoalkohol mindestens einen aromatischen Substituenten aufweist, insbesondere phenylsubstituiert ist.
  10. Verfahren nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß das Substrat aliphatischer, aromatischer oder heterozyklischer Natur, vorzugsweise aliphatisch ist.
  11. Verfahren nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß es sich bei dem Substrat um ein Mercaptan handelt.
  12. Verfahren nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß es sich bei dem Substrat um ein Halbacetal handelt.
  13. Verfahren nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß es sich bei dem Substrat um einen Zucker, insbesondere einen Thiozucker, handelt.
  14. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 10, dadurch gekennzeichnet, daß es sich bei dem Substrat um eine Carbonsäure handelt.
  15. Verfahren nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß die Umsetzung in Lösung, vorzugsweise in einem aprotischen Lösungsmittel, insbesondere in THF, erfolgt.
  16. Verfahren nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß die Reaktionstemperatur bei der Umsetzung im Bereich zwischen 0 °C und 20 °C liegt.
  17. Verfahren, umfassend

    – in einer ersten Stufe die direkte Umsetzung eines Aminoalkohols, der mindestens eine Hydroxylfunktion und mindestens eine Aminofunktion aufweist, mit einem organischen Substrat, das mindestens eine saure funktionelle Gruppe aufweist, nach Art einer Mitsunobu-Kondensation unter Substitution der Hydroxylgruppe des Aminoalkohols durch die saure funktionelle Gruppe des Substrats und Knüpfung einer C-S-, C-O- oder C-C-Bindung, mit Hilfe mindestens einer phosphororganischen Komponente und mindestens einer Azokomponente, wobei der Aminoalkohol mit ungeschützter Aminofunktion eingesetzt wird und

    – in einer zweiten Stufe die Umsetzung des aus Stufe 1 resultierenden Kondensationsprodukts aus dem Aminoalkohol und dem Substrat unmittelbar, d.h. ohne Aufarbeitung, in einer Eintopf-Reaktion mit mindestens einer weiteren organischen Verbindung unter Modifikation der im Kondensationsprodukt unverändert vorliegenden, ungeschützten Aminofunktion des Aminoalkohols.
  18. Verfahren nach Anspruch 17, dadurch gekennzeichnet, daß die Umsetzung mit der weiteren organischen Verbindung unter Knüpfung einer N-C-Bindung an der im Kondensationsprodukt unverändert vorliegenden, ungeschützten Aminofunktion des Aminoalkohols erfolgt.
  19. Verfahren nach Anspruch 17 oder Anspruch 18, dadurch gekennzeichnet, daß die weitere organische Verbindung ein Carbonsäurederivat ist.
Es folgt kein Blatt Zeichnungen






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