Die vorliegende Erfindung betrifft Steroid-Prodrugs mit androgener Wirkung der allgemeinen Formel (I), in denen die Gruppe Z an das Steroid gebunden ist,
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pharmazeutische Zusammensetzungen, die diese Verbindungen enthalten, sowie deren Verwendung zur Herstellung von Arzneimitteln mit androgener Wirkung.
Beschreibung[de]
Die Erfindung betrifft Steroid-Prodrugs der allgemeinen Formel (I),
Verfahren zu deren Herstellung, diese Verbindungen enthaltende pharmazeutische
Zusammensetzungen sowie deren Verwendung zur Herstellung von Arzneimitteln mit androgener
Wirkung.
Androgene spielen im Organismus bei beiden Geschlechtern eine wichtige
Rolle. Sie entfalten ihre Wirkung über einen nukleären Rezeptor, den Androgenrezeptor.
Dieser spielt in vielen Organen und Geweben eine Rolle. Androgene sind essentiell
für die männliche Reproduktionsfunktion, diese macht aber nur ein kleines Segment
ihrer Rolle im Organismus aus. Diese umfasst viele Stoffwechselfunktionen, Ausprägung
und Erhaltung des Skelettsystem und der Muskulatur, Funktionen von Leber und Niere,
des ZNS und der Haut u. a. m. (Moordian AD, Morley JE and Korenman SG (1987) Biological
actions of androgens. Endocr. Rev. 8, 1–27)
Androgene modulieren eine Reihe von Funktionen anderer Hormone, insbesondere
die der Östrogene. Beispiele hierfür sind Östrogenwirkungen in Uterus und Vagina,
die durch Androgene antagonisiert oder organspezifisch moduliert werden. Östrogen/-Androgeninteraktionen
sind auch auf hypophysärem Niveau und in der Leber von großer Bedeutung.
Die hormonalen Eigenschaften von Androgenen (Testosteron) können in
manchen Geweben durch enzymatische Umwandlungen verstärkt, abgeschwächt oder qualitativ
verändert werden. (Romnierts FFG (1990) Testosterone: An overview of biosynthesis,
transport, metabolism and nongenomic actions. In: Nieschlag E and Behre HM (eds)
Testosterone: Action, Deficiency, Substitution. 2nd Edition (1998), Springer,
Berlin Heidelberg, Chapter 1, 1–31; Wilson JD, Griffin JE, Russell DW (1993)
Steroid 5&agr;-reductase 2 deficiency. Endocr. Rev. 14, 577–93)
Durch die Aromatisierung von Testosteron kann in Zielorganen Östradiol
entstehen. Letzteres dürfte die Wirkung von Testosteron im ZNS sehr stark überlagern.
In der Prostata, der Haut und Hautanhangsgebilden findet eine Umwandlung von Testosteron
in 5&agr;-Dihydrotetosteron (5&agr;-DHT) statt. Dieses Androgen ist wesentlich potenter
als Testosteron selbst. Die Hemmung der Umwandlung von Testosteron in 5&agr;-DHT
schwächt dessen Androgenwirkung sehr stark ab. Eine 5&bgr;-Reduktion führt zu nicht
androgenen Metaboliten.
Androgene (Testosteron) werden bereits vom fötalen Hoden gebildet.
Diese Sekretion spielt eine wichtige Rolle in Ausbildung von männlichen Geschlechtswegen
und männlich geprägten äußeren Geschlechtsmerkmalen. Auch das zentrale Nervensystem
erfährt in der Phase der intrauterinen Entwicklung eine männliche Prägung. Auch
bei diesem Vorgang dürfte die pränatale Sexualdifferenzierung durch die Androgensekretion
der fötalen Hoden eine wichtige Rolle spielen. Eine weibliche Differenzierung aller
zunächst bisexuell angelegten Strukturen und Funktionen erfolgt dann, wenn keine
Androgene vorhanden sind oder durch das Fehlen oder einen genetischen Defekt des
Androgenrezeptors nicht zur Wirkung gelangen. (Jost A (1946) Recherches sur la differenciation
sexuelle de l'embryon de lapin: III. Role des gonades foetales dans la differenciation
sexuelle somatique. Arch Anat micr Morph exp; 36, 271–315; Neumann F, Berswordt-Wallrabe
R, Elger W, Steinbeck H, Hahn JD, et al. (1970) Aspects of androgen-dependent events
as studied by antiandrogens. Recent Prog. Horm. Res. 26, 337–410; Neumann
F, Elger W, Kramer M. (1966) Development of a vagina in male rats by inhibiting
androgen receptors with an anti-androgen during the critical phase of organogenesis.
Endocrinology 78(3), 628–32)
Nach der Geburt fallen die Blutspiegel des Testosterons bei Knaben
auf sehr niedrige Werte, um dann während der Geschlechtsreife wieder auf hohe Werte
anzusteigen. In dieser Phase wirken sie im Hoden auf das Keimepithel
in einem Synergismus mit den gonadotropen Hormonen. Die unter dem Einfluss von Testosteron
in der Fötalphase angelegten Geschlechtsorgane sind auch im späteren Leben durchweg
für ihre Funktion von Androgenen abhängig. Dies gilt aber auch für ein breites Spektrum
sonstiger Organe, Gewebe und Funktionen, die bei beiden Geschlechtern von Androgenen
gesteuert werden oder zumindest Androgen-sensitiv sind. (Liu PY and Handelsman DJ
(1990) Androgen therapy in non-gonadal disease. In: Nieschlag E and Behre HM (eds)
Testosterone: Action, Deficiency, Substitution. 2nd Edition (1998), Springer,
Berlin Heidelberg, Chapter 17, 473–512)
Dies gilt augenfällig für die Haut, die Behaarung und verschiedene
Anhangsgebilde der Haut, wie Talg- und Schweißdrüsen. Individuen, deren Androgenrezeptor
durch einen genetischen Defekt nicht funktionsfähig ist, weisen typische Störungen
der Sexualdifferenzierung auf (Syndrom der so genannten „Testikulären Feminisierung")
und entwickeln, abhängig vom Ausmaß des Defektes, geringe oder keine Axillar- und
Schambehaarung. (Quigley CA (1990) The androgen receptor: Physiology and pathophysiology.
In: Nieschlag E and Behre HM (eds) Testosterone: Action, Deficiency, Substitution.
2nd Edition (1998), Springer, Berlin Heidelberg, Chapter 2, 33–106).
Ein weiteres Beispiel für eine Rolle der Androgene außerhalb der unmittelbaren Fortpflanzungfunktionen
sind ihre anabolen Effekte und andere den gesamten Organismus betreffenden Wirkungen
auf den Stoffwechsel. Die stärkere Ausprägung der Muskulatur beim männlichen Geschlecht
und die unterschiedliche Anlage und Verteilung von Fettgewebe beim männlichen und
weiblichen Geschlecht sind Ausdruck und Beispiel entsprechender Androgenwirkungen.
Androgene stimulieren die Sekretion von IGF-1, des wichtigsten somatotropen Faktors
in der Leber. Auch die Bildung neuer roter Blutkörperchen wird unter Vermittlung
des Hormons Erythropoietin positiv beeinflusst. (Cardim HJP, Lopes CMC, Giannella-Neto
D, da Fonseca AM and Pinotti JA (2001), The insulin-like growth factor-I system
and hormone replacement therapy. Fertility and Sterility 75(2), 282–7; Liu
PY and Handelsman DJ (1990) Androgen therapy in non-gonadal disease. In: Nieschlag
E and Behre HM (eds) Testosterone: Action, Deficiency, Substitution. 2nd
Edition (1998), Springer, Berlin Heidelberg, Chapter 17, 473–512) Androgene
unterdrücken das Wachstum der Brustdrüsen beim Mann.
Beim weiblichen Geschlecht werden, beginnend mit der Pubertät, ebenfalls
Androgene in physiologisch relevanten Mengen sezerniert. Die Nebennieren sezernieren
mit Androstendion und Dehydroepiandrosteron zwei Steroide, die in Organen mit entsprechender
Enzymausstattung in Testosteron und 5&agr;-Dihydrotestosteron umgewandelt werden
können. (Rommerts FFG (1990) Testosterone: An overview of biosynthesis, transport,
metabolism and nongenomic actions. In: Nieschlag E and Behre HM (eds) Testosterone:
Action, Deficiency, Substitution. 2nd Edition (1998), Springer, Berlin
Heidelberg, Chapter 1, 1–31) Diese Umwandlung dürfte besonders in der Haut
eine große Rolle spielen. Die Ovatien sezernieren Androgene, und zwar vorwiegend
Testosteron. Dessen Sekretion steigt zur Zyklusmitte deutlich an, um in der Lutealphase
wieder abzufallen. Es kann kein Zweifel daran bestehen, dass die Libido bei beiden
Geschlechtem durch Androgene positiv beeinflusst wird. (Moordian AD, Morley JE and
Korenman SG (1987) Biological actions of androgens. Endocr. Rev. 8, 1–27)
Adrenale Androgene spielen für das Befinden erwiesenermaßen eine große Rolle. Bei
Frauen, die mit Glucocortikoiden behandelt werden, wird die gesamte adrenale Hormonproduktion
unterdrückt. Damit einher gehen depressive Verstimmungen, die durch eine Substitutionsbehandlung
mit Dehydroepiandrosteron deutlich gebessert werden können. (Arlt W, Callies F and
Allolio B (2000), DHEA replacement in women with adrenal 1 insufficiency –
pharmacokinetics, bioconversion and clinical effects on wellbeing, sexuality and
cognition. Endocr. Res. 26(4), 505–11)
Im höheren Lebensalter fallen die Testosteronspiegel bei Männer im
Mittel signifikant ab. Hierbei besteht eine große individuelle Variation von auch
im höchsten Lebensalter normalen bis hin zu stark hypogonadalen Werten. Noch ausgeprägter
ist der Verlust der Androgene im Alter bei Frauen. Mit dem Wegfall reifender Follikel
versiegt eine wichtige Quelle von Androgenen. Später versiegt auch die Androgensekretion
des ovariellen Stromas. Mit der Adrenopause fällt einige Jahre nach dem Eintritt
der Menopause auch die adrenale Androgensekretion auf sehr niedrige Werte.
Bei beiden Geschlechtem können im höheren Lebensalter, aber unter
besonderen Umständen auch schon davor, zu niedrige Androgenspiegel und ihre Folgen
für die Befindlichkeit, Libido und Stoffwechselfunktionen eintreten. Besonders sind
hierbei somatotrope Funktionen betroffen, die sich durch Verlust von Muskel- und
Knochenmasse und Blutarmut manifestieren. (Liu PY and Handelsman DJ (1990) Androgen
therapy in non-gonadal disease. In: Nieschlag E and Behre HM (eds) Testosterone:
Action, Deficiency, Substitution. 2nd Edition (1998), Springer, Berlin
Heidelberg, Chapter 17, 473–512) Zu den Folgen zu niedriger Androgenspiegel
gehören aber auch depressive Verstimmungen, Libidostörungen und Antriebsschwäche.
Testosteron wird bei oraler Therapie vorgenannter Störungsbilder von
der menschlichen Leber gut vertragen, muss aber in extrem hohen Dosierungen angewendet
werden, um therapeutisch relevante Blutspiegel zu erreichen. Methyltestosteron
und andere Derivate haben eine bessere orale Wirksamkeit, sind aber mit dem Problem
schlechter Leberverträglichkeit behaftet. (Nieschlag E and Behre HM (1990) Pharmacology
and clinical uses of testosterone. In: Nieschlag E and Behre HM (eds) Testosterone:
Action, Deficiency, Substitution. 2nd Edition (1998), Springer, Berlin
Heidelberg, Chapter 10, 293–328)
Aus der DE 27 887.6 A1
sind steroidal wirksame Verbindungen bekannt, die über die Gruppe -SO2NR1R2
an Erythrozyten gebunden werden und sich dort anreichern. Das Konzentrationsverhältnis
der Verbindungen zwischen Erythrozyten und Plasma beträgt 10–1000, bevorzugterweise
30–1000, so dass man von einer Depotbildung in den Erythrozyten sprechen kann.
Durch die starke Bindung der Verbindungen an die Erythrozyten wird die Metabolisierung
während der Leberpassage vermieden. Nachteilhafterweise sind trotz einer verringerten
Metabolisierung mit den angegebenen Dosierungen keine therapierelevanten Wirkstoffspiegel
gegeben.
Es ist Aufgabe der Erfindung, neue steroidale Verbindungen mit androgener
Wirkung bereitzustellen, die oral verfügbar sind und im Vergleich zum Stand der
Technik auch bei niedriger Dosierung einen therapierelevanten Wirkstoffspiegel gewährleisten.
Diese Aufgabe wird durch Steroid-Prodrugs der allgemeinen Formel (I)
gelöst, in denen eine Gruppe Z an das freizusetzende Steroid gebunden ist,
worin n eine Zahl 0–4,
R1 ein Rest -SO2NH2 oder -NHSO2NH2,
wobei R2, R3 und X, X1 für ein Wasserstoffatom,
ein Halogenatom, eine Nitrilgruppe, eine Nitrogruppe, eine Hydroxygruppe, eine C1-5-Alkylgruppe,
eine CpF2p+1-Gruppe mit p=1-3, eine Gruppe OC(O)-R20, OC(O)NH-R21
oder OR22 steht;
wobei R20, R21 und R22 eine C1-5-Alkylgruppe,
eine C3-8-Cycloalkylgruppe, eine Arylgruppe, eine C1-4-Alkylidenarylgruppe,
eine C1-4-Alkyliden-C3-8-Cycloalkylgruppe oder C3-8-Cycloalkyliden-C1-4-Alkylgruppe
sind, oder
R2 ein Rest -SO2NH2 oder -NHSO2NH2,
wobei R1, R3 und X, X1 für ein Wasserstoffatom,
ein Halogenatom, eine Nitrilgruppe, eine Nitrogruppe, eine Hydroxygruppe, eine C1-5-Alkylgruppe,
CpF2p+1-Gruppe mit p=1-3, eine Gruppe OC(O)-R20, OC(O)NH-R21
oder OR22 steht,
wobei R20, R21 und R22 eine C1-5-Alkylgruppe,
eine C3-8-Cycloalkylgruppe, eine Arylgruppe, eine C1-4-Alkylidenarylgruppe,
eine C1-4-Alkyliden-C3-8-Cycloalkylgruppe oder C3-8-Cycloalkyliden-C1-4-Alkylgruppe
sind, oder
R3 ein Rest -SO2NH2 oder -NHSO2NH2,
wobei R1, R2 und X, X1 für ein Wasserstoffatom,
ein Halogenatom, eine Nitrilgruppe, eine Nitrogruppe, eine Hydroxygruppe, eine C1-5-Alkylgruppe,
CpF2p+1-Gruppe mit p=1-3, eine Gruppe OC(O)-R20,
OC(O)NH-R21 oder OR22 steht,
wobei R20, R21 und R22 eine C1-5-Alkylgruppe,
eine C3-8-Cycloalkylgruppe, eine Arylgruppe, eine C1-4-Alkylidenarylgruppe,
eine C1-4-Alkyliden-C3-8-Cycloalkylgruppe oder C3-8-Cycloalkyliden-C1-4-Alkylgruppe
sind, und
STEROID für ein steroidales Ringsystem gemäß der allgemeinen Formeln (AII–CII)
steht:
wobei
Y ein Sauerstoff oder ein Kohlenstoffatom,
R4 ein Wasserstoffatom, ein Halogenatom, eine Methyl-, Trifluormethyl-,
Hydroxy-, Tri(C1-6-alkyl)silyloxy-, C1-5-Alkoxy- oder eine
C2-5-Heterocycloalkyloxy-Gruppe;
R7 ein Wasserstoffatom, eine Methyl- oder Ethylgruppe,
R10 ein Wasserstoffatom, eine Methyl- oder Ethylgruppe,
R11 ein Halogenatom, ein Wasserstoffatom, eine Hydroxygruppe, eine Methoxygruppe,
eine Gruppe OC(O)-R20, eine Methyl- oder Ethylgruppe,
R12 ein Wasserstoffatom, eine Methylgruppe oder eine Ethylgruppe,
R13 ein Wasserstoffatom, eine Methyl-, Ethyl-, Ethinyl-, Trifluormetyl-,
Pentafluorethylgruppe
R14 ein Wasserstoffatom oder ein über eine Doppelbindung gebundenes Sauerstoffatom,
R15 eine Hydroxy-, Tri(C1-6-alkyl)silyloxy-, C1-5-Alkoxygruppe,
eine Gruppe OC(O)-R20 oder eine C2-5-Heterocycloalkyloxy-Gruppe
darstellen,
und ihre pharmazeutisch annehmbaren Salze.
Wenn Y für ein Kohlenstoffatom steht, können sich zusätzliche Doppelbindungen
in 1,2-Positionen oder wenn der Rest R14 ein Wasserstoffatom ist, in
der 2,3-Positionen befinden. Eine zusätzliche Doppelbindung kann sich auch in 4,5-Positionen
befinden.
Unter „C1-5-Alkylgruppe" wird im Sinne der vorliegenden
Erfindung ein verzweigter oder geradkettiger Alkylrest mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen
verstanden, der zum Beispiel durch Halögenatome, Hydroxygruppen, Nitrilgruppen substituiert
sein kann. Als Beispiele seien eine Methyl-, Ethyl-, n-Propyl-, i-Propyl-, n-Butyl-,
i-Butyl-, tert.-Butyl- oder n-Pentylgruppe genannt.
Unter dem Begriff C1-5-Alkoxygruppe wird ein verzweigter
oder gradkettiger Alkoxyrest mit 1-5 Kohlenstoffatomen verstanden. Als Beispie seine
eine Methoxy-, Ethoxy-, n-Propoxy-, i-Propoxy-, n-Butoxy-, i-Butoxy-, tert.-Butoxy-
oder n-Pentoxygruppe genannt.
Unter dem Begriff Tri(C1-6-alkyl)silyloxygruppe wird beispielsweise
eine Trimethylsilyloxy-, eine Triisopropylsilyloxy-, eine Thexyldimethylsilyloxy-
oder eine tert.-Butyldimethylsilyloxygrupppe verstanden.
Die vorstehend genannte „C3-8-Cycloalkylgruppe"
bedeutet erfindungsgemäß eine mono- oder bicyclische Gruppe, die zum Beispiel durch
Halogenatome, Hydroxygruppen, Nitrilgruppen substituiert sein kann, wie beispielsweise
eine Cyclopropyl-, Cyclobutyl-, Cyclopentyl-, Cyclohexyl oder eine Hydroxycyclohexylgruppe.
Unter dem Begriff „Arylgruppe" wird im Sinne der vorliegenden
Anmeldung ein substituierter oder unsubstituierter Arylrest mit 6 bis 15 Kohlenstoffatomen,
beispielsweise eine Phenylgruppe, eine substituierte Phenylgruppe, wie eine Halogenphenylgruppe
oder eine Nitrophenylgruppe, eine Diphenylgruppe oder eine Naphtylgruppe verstanden.
Unter dem Begriff „C1-4-Alkylidenarylgruppe" wird
im Sinne der vorliegenden Anmeldung ein mit einem Arylrest substituierter Alkylrest,
die zusammen 7 bis 15 Kohlenstoffatome aufweisen, verstanden, wobei die Gruppe weitere
Substituenten, wie beispielsweise ein Halogenatom tragen kann. Beispiele sind eine
Benzylgruppe oder eine Halogenbenzylgruppe.
Unter dem Begriff „C1-4-Alkyliden-C3-8-cycloalkylgruppe"
wird im Sinne der vorliegenden Anmeldung ein mit einem C3-8-Cycloalkylrest
substituierter Alkylrest, die zusammen 4 bis 15 Kohlenstoffatome aufweisen, verstanden,
wobei die Gruppe weitere Substituenten, wie beispielsweise ein Halogenatom tragen
kann. Beispiele sind eine Cyclopropylmethyl-, Cyclopentylethyl-, Cyclohexylmethyl-
oder Cyclohexylethylgruppe.
Unter dem Begriff „C3-8-Cycloalkyliden-C1-4-alkylgruppe"
wird im Sinne der vorliegenden Anmeldung ein mit einem C1-4-Alkylrest
substituierter C3-8-Cycloalkylidenrest, die zusammen 4 bis 15 Kohlenstoffatome
aufweisen, verstanden, wobei die Gruppe weitere Substituenten, wie beispielsweise
ein Halogenatom tragen kann. Beispiele sind eine Propylcyclohexyl- oder Butylcyclohexylgruppe.
Unter dem Begriff „CpF2p+1-Gruppe" wird gemäß vorliegender
Erfindung ein perfluorierter Alkylrest verstanden, wie beispielsweise ein Trifluormethyl-
und Pentafluorethylrest.
Unter dem Begriff „C2-5-Heterocycloalkyloxy-Gruppe"
wird im Rahmen der Erfindung eine C2-5-Heterocycloalkyloxy-Gruppe mit
einem Stickstoff oder Sauerstoffatom als Heteroatom verstanden, wobei die Bindung
der C1-5-Heterocycloalkyloxy-Gruppe über das Sauerstoffatom in 2, 3 oder
4 Position erfolgt. Ein Beispiel dafür ist die Perhydropyranoxy-Gruppe.
Unter dem Begriff „Halogenatom" wird im Rahmen der vorliegenden
Erfindung ein Fluor-, Chlor-, Brom- oder Iodatom verstanden, bevorzugt sind ein
Fluor-, Chlor- oder Bromatom.
Die Zahl "n" ist vorzugsweise 0, 1 und 2 und besonders bevorzugt 0.
Bevorzugterweise ist die Gruppe Z in 17- und 4-Position angeordnet,
wobei die 17-Position besonders bevorzugt ist.
Es ist bevorzugt, dass R1 den Rest -SO2NH2
oder -NHSO2NH2 darstellt, wobei der Rest -SO2NH2
besonders bevorzugt ist. Genannte Reste befinden sich damit in der m-Position der
Gruppe Z in Relation zur Estergruppe, über die die Gruppe Z an das Steroid gebunden
ist.
R1 bedeutet vorzugsweise eine Gruppe -SO2NH2,
wobei R2, R3, X1 und X vorzugsweise jeweils ein
Wasserstoff-, Fluor-, Chloratom, eine Hydroxy- oder eine Methoxygruppe sind, oder
R2 bedeutet vorzugsweise eine Gruppe -SO2NH2, wobei
R1, R3, X1 und X vorzugsweise jeweils ein Wasserstoff-,
Fluor-, Chloratom, eine Hydroxy- oder eine Methoxygruppe sind, oder
R3 bedeutet vorzugsweise eine Gruppe -SO2NH2, wobei
R1, R2, X1 und X vorzugsweise jeweils ein Wasserstoff-,
Fluor-, Chloratom, eine Hydroxy- oder eine Methoxygruppe sind.
Y ist vorzugsweise ein Kohlenstoffatom.
R4 ist vorzugsweise ein Wasserstoffatom oder eine Hydroxygruppe.
R7 ist vorzugsweise ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe.
R10 ist vorzugsweise ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe.
R11 ist vorzugsweise ein Wasserstoffatom, ein Fluoratom oder eine Methylgruppe.
R12 ist vorzugsweise ein Wasserstoffatom.
R13 ist vorzugsweise ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe.
R14 ist vorzugsweise ein Sauerstoffatom.
R15 ist vorzugsweise eine Hydroxygruppe oder eine Gruppe OC(O)-R20.
Die Reste Z in Position 4, 11 oder 17, R4 in Position 4,
R7 in Position 7, R11 in Position 11, R13 in Position
17, in Abhängigkeit von Z bzw. R15, und R15 in Position 17
können sowohl in &agr;- als auch in &bgr;-Position angeordnet sein.
Besonders bevorzugte Steroid-Prodrugs sind nachfolgend aufgeführt:
Für die Bildung von pharmazeutisch annehmbaren Salzen der erfindungsgemäßen
Verbindungen der allgemeinen Formel (I) kommen als anorganische Säuren unter anderem
Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure und Phosphorsäure, sowie
als organische Säuren unter anderem Essigsäure, Propionsäure, Maleinsäure, Fumarsäure,
Bernsteinsäure, Benzoesäure, Ascorbinsäure, Oxalsäure, Salicylsäure, Weinsäure,
Zitronensäure, Milchsäure, Äpfelsäure, Mandelsäure, Zimtsäure und Methansulfonsäure
in Betracht.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen besitzen androgene Aktivität, wobei
die therapeutisch relevanten Steroide durch Esterspaltung der entsprechenden Verbindung
gemäß Formel (I) freigesetzt werden. Damit werden vorteilhafterweise überwiegend
Androgene mit einer OH-Gruppe freigesetzt, die eine höhere androgene Aktivität als
die Verbindungen mit einer Ketogruppe besitzen.
Durch Versuche an
I nicht geschlechtsreifen kastrierten männlichen Ratten,
II geschlechtsreifen kastrierten Ratten und
III gonadal intakten adulten geschlechtsreifen Ratten
wurde die orale androgene und antigonadalotrope Aktivität sowie die Beeinflussung.
der Leberfunktion der erfindungsgemäßen Verbindungen in Relation zu bekannten Verbindungen
ermittelt.
Die Ergebnisse sind in den 1 bis
11 graphisch dargestellt. Es zeigen:
1 das Wachstum der akzessorischen Geschlechtsdrüsen
(Prostata) Hershberger Test/Versuch I,
2 den rLH-Gehalt im Serum/Versuch I,
3 den HDL-cholesterol-Gehalt im Plasma/Versuch
I,
4 das Wachstum der akzessorischen Geschlechtsdrüsen
(Prostata) Hershberger Test Versuch II)
5 den rLH-Gehalt im Serum/Versuch II,
6 den HDL-cholesterol-Gehalt im Plasma/Versuch
II,
7 den MENT-Gehalt im Serum/Versuch II,
8 das Wachstum der akzessorischen Geschlechtsdrüsen
(Prostata) Hershberger Test Versuch III,
9 den rLH-Gehalt im Serum/Versuch III,
10 den Testosteron-Gehalt im Serum/Versuch
III und
11 den HDL-cholesterol-Gehalt im Serum/Versuch
III.
Versuch (I) an nicht geschlechtsreifen kastrierten männlichen Ratten
über 8 Tage Überraschend und unerwartet zeigen die erfindungsgemäßen Verbindungen
12 bzw. 18 in einem Versuch (I) an nicht geschlechtsreifen kastrierten männlichen
Ratten dosisabhängig starke Effekte auf das Wachstum akzessorischer Geschlechtsdrüsen,
während für (7&agr;-Methyl-19-nortestosteron) MENT nur marginale Effekte beobachtet
wurden. Unerwartet zeigen die erfindungsmäßigen Substanzen auch eine MENT überlegene
antigonadotrope Aktivität. Bezüglich der Senkung von HDL ist aber MENT stärker wirksam
als die erfindungsgemäßen Substanzen.
Versuchsbeschreibung
Methode: Männliche Ratten mit einem Gewicht von ca. 45 g Körpergewicht
werden kastriert und über 7 Tage mit MENT und erfindungsgemäßen Verbindungen 12
bzw. 18 oral behandelt. Am 8. Versuchstag werden die Tiere getötet und die hormonalen
Effekte der Testsubstanzen ausgewertet (Wachstum der akzessorischen Geschlechtsdrüsen,
Senkung der gonadotropen Hormone im Plasma, Parameter hepatischer Wirkungen: Effekte
auf HDL-Lipoproteine).
Versuch (II) an geschlechtsreifen kastrierten männlichen
Ratten über 8 Tage
Versuch (II) wurde an geschlechtsreifen kastrierten männlichen Ratten
durchgeführt. Auch hier konnten mit den erfindungsgemäßen Substanzen, wie z.B. Verbindung
12 unerwartet starke, dosisabhängige Effekte auf das Wachstum akzessorischer Geschlechtsdrüsen
gefunden werden, während für MENT nur marginale Effekte beobachtet wurden. Überraschenderweise
zeigen die erfindungsmäßigen Verbindungen auch hier eine MENT überlegene
antigonadotrope Aktivität. Bezüglich der Senkung von HDL ist aber auch in diesem
Versuch (II) MENT stärker wirksam als die erfindungsgemäßen Substanzen. Nach der
oralen Gabe erfindungsgemäßer Verbindungen, wie z.B. von Verbindung 12 werden im
Plasma wesentlich höhere Spiegel an MENT erreicht als nach Gabe von MENT selbst.
Versuchsbeschreibung
Methode: Erwachsene männliche Ratten, von ca. 300 g Körpergewicht
werden kastriert und über 7 Tage mit MENT und der erfindungsgemäßen Verbindung 12
oral behandelt. Am 8. Versuchstag werden die Tiere getötet und die hormonalen Effekte
der Testsubstanzen ausgewertet (Wachstum der akzessorischen Geschlechtsdrüsen, Senkung
der gonadotropen Hormone im Plasma, Parameter hepatischer Wirkungen: Effekte auf
HDL-Lipoproteine, Bestimmung von MENT im Plasma).
Versuch (III) an gonadal intakten adulten geschlechtsreifen
Ratten über 6 Wochen
In dem dritten Versuch (III) an gonadal intakten adulten geschlechtsreifen
Ratten über 6 Wochen hatten alle Testsubstanzen nur marginale Effekte auf akzessorische
Geschlechtsdrüsen, obwohl es im Verlauf der Behandlung unerwartet zu einem starken
Abfall des endogenen Testosterons gekommen war. Dabei induzierte die erfindungsgemäße
Verbindung 12 dosisabhängig einen Anstieg der Gewichte von Samenblase und Prostata
über das Niveau intakter Kontrollen hinaus. Unter MENT trat ein entsprechender Effekt
auch bei extrem hoher Dosierung nicht auf. Eine Überlegenheit der erfindungsgemäßen
Verbindung 12 konnte auch bzgl. antigonadotroper Effekte gesichert werden. Bezüglich
Senkung von HDL ist aber MENT stärker wirksam als die erfindungsgemäßen Substanzen.
Die erfindungsgemäße Verbindung 5 zeichnet sich durch besonders geringe Veränderungen
hepatischer Parameter aus.
Versuchsbeschreibung
Methode: Erwachsene männliche Ratten, von über 300 g Körpergewicht
werden über 6 Wochen mit MENT und den erfindungsgemäßen Verbindungen 12 bzw. 5 oral
behandelt. Am Versuchsende werden die Tiere getötet und die hormonalen Effekte der
Testsubstanzen ausgewertet (Gewicht der Hoden und der akzessorischen Geschlechtsdrüsen,
Senkung der gonadotropen Hormone und Testosteron im Plasma im Verlauf des Versuchs,
Parameter hepatischer Wirkungen: Effekte auf HDL-Lipoproteine).
Die erfindungsgemäßen Sulfamoylbenzoate der Androgene sind, wie in
den Versuchen (I–III) gezeigt werden konnte, den entsprechenden Androgenen
hinsichtlich oraler androgener und antigonadotroper Aktivität deutlich überlegen.
Gegenüber den therapeutisch gewünschten androgenen Effekten treten Effekte, die
die Beeinflussung von Leberfunktionen reflektieren, deutlich zurück.
Untersuchung der Erythrozytenbindung
Die erfindungsgemäßen Verbindungen 5 bzw. 12 sowie die erfindungsgemäßen
Verbindungen 1 bzw. 11 wurden zudem hinsichtlich der Bindung an Erythrozyten untersucht.
Für die m-substituierten Verbindungen konnten deutlich schwächere
Bindungen an die Erythrozyten nachgewiesen werden. Dagegen zeigen die 4'-Sulfamoylbenzoate
eine stärkere Bindung.
Unerwartet war dabei aber, dass z.B. die m-substituierte Verbindung
12 gegenüber der p-substituierten Verbindung 11 trotz geringerer Bindungsstärke
an die Erythrozyten eine höhere Aktivität im Hershberger-Test aufweist. Die Daten
in Tabelle 1 sollen die Bindung an Erythrozyten ausgewählter Verbindungen gemäß
Formel (I) illustrieren. Tabelle 1: Bindung ausgewählter Verbindungen an Erythrozyten und bestimmtes
Erytrozyten/Plasma-Verhältnis
Testprinzip und Versuchsbeschreibung:
Die SO2-NH2- Gruppe der erfindungsgemäßen Verbindungen
kann durch Bindung an Carboanhydrasen zu einer Anreicherung in Erythrozyten führen.
Die Verdrängung von Estradiol-3-sulfamat aus der Erythrozytenbindung durch Testsubstanzen
wird gemessen. Versuchsansatz: Humanblut wird mit einem Gemisch aus 14C-markiertem
und unmarkiertem Estradiolsulfamat versetzt. Am gewählten Arbeitspunkt sind die
Erythrozyten gesättigt. Die Verteilung in Plasma/Erythrozyten beträgt 40:60. Eine
zweite Blutprobe wird mit einem Gemisch aus 14C-markiertem Estradiolsulfamat
und unmarkierter Testsubstanz versetzt. Die relative Bindungsaffinität errechnet
sich aus dem Anteil an 14C-markiertem Estradiolsulfamat im Plasma: hoher
Anteil = starke Verdrängung von 14C-Estradiolsulfamat aus den Erythrozyten
durch die Testsubstanz = hohe Bindungsaffinität.
Bestimmung des Erythrozyten/Plasma-Verteilungsverhältnisses Frisch
gewonnenes, heparinisiertes Blut wird mit einer definierten Menge an Testsubstanz
versetzt. Die Konzentration im daraus gewonnenen Plasma wird gemessen. Das Erythrozyten/Plasma-Verteilungsverhältnisses
wird berechnet aus der gemessenen Konzentration der gesamten Substanz im Plasma
und der eingesetzten Konzentration.
Überraschend konnte dennoch in allen Fällen eine Bindung an die sich
in den Erythrozyten befindende Carboanhydrase (CA I) gezeigt werden (Tabelle 2).
Es ist daher zu erwarten, dass die erfindungsgemäßen Substanzen auch als Carboanhydrasehemmer
therapeutisch relevante Effekte besitzen. Von Bedeutung für die Eigenschaften als
Androgen ist die durch die Affinität zu Carboanhydrasen induzierte Bindung an Erythrozyten.
Diese Bindung ist wesentlich für eine reduzierte Extraktion der oral applizierten
Substanz bei der ersten Leberpassage. Hohe oder geringere Affinität zu den erythrozytären
Carboanhydrasen, schnellere oder verzögerte Freisetzung aus diesem Depot und nachfolgende
Hydrolyse bestimmen die therapeutische Einsetzbarkeit der erfindungsgemäßen Verbindungen.
Unerwarteterweise wurde gefunden, dass die erfindungsgemäßen Verbindungen
therapeutisch relevante Spiegel bei niedrigeren Dosierungen erreichen, wenn das
Verhältnis der Beladung der Erythrozyten/Substanz im Plasma – anders als nach
der DE 100 27 887.6 A1 zu erwarten
– kleiner als 10 ist. Durch die erfindungsgemäßen Verbindungen wird die Möglichkeit
eröffnet, bei gleicher absoluter Substanzverabreichung höhere kurz dauernde bzw.
gleichmäßige niedrige und länger dauernde Hormonspiegel zu erreichen. Dadurch werden
Wirkstärke und Wirkdauer variiert und eine auf den individuellen Organismus abgestimmte
Therapie ermöglicht.
Tabelle 2: IC50 Hemmwerte humaner Carboanhydrase I
Testprinzip und Versuchsbeschreibung:
Carboanhydrasen katalysieren die CO2-Hydration.
Versuchsansatz: Durch einen Puffer, der mit Carboanhydrase I versetzt
wurde, wird ein konstanter CO2-Strom geleitet. Messparameter ist die
Zeit, die benötigt wird, um den pH- Wert in definierten Grenzen zu senken. Dieser
Parameter reflektiert die Bildung von H2CO3 im Medium. IC50-Hemmwerte
werden ermittelt, indem zum Versuchsansatz Testsubstanzen pipettiert werden. In
den untersuchten Konzentrationsbereichen verursachen die Testsubstanzen keine bis
vollständige Hemmung der genannten Enzyme.
Die Testergebnisse der in vivo Versuche (Versuche I–III) und
die aufgezeigten Möglichkeiten zur Variation von Wirkstärke und Wirkdauer für eine
auf den individuellen Organismus abgestimmten Therapie eröffnen vielfältige Anwendungsmöglichkeiten
für die Fertilitätskontrolle und der Hormonersatztherapie (HRT) bei Mann und Frau
sowie die Behandlung hormonell bedingter Erkrankungen bei Mann und Frau.
Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind deshalb auch pharmazeutische
Zusammensetzungen, die mindestens eine Verbindung der allgemeinen Formel (I) bzw.
ein entsprechendes Salz, gegebenenfalls zusammen mit pharmazeutisch verträglichen
Hilfs- und Trägerstoffen enthalten.
Diese pharmazeutischen Zusammensetzungen und Arzneimittel können vorzugsweise
zur oralen, aber auch zur rektalen, vaginalen, subcutanen, percutanen, intravenösen,
buccalen, transdermalen oder intramuskulären Applikation angewendet werden. Sie
enthalten neben üblichen Träger- und/oder Verdünnungsmitteln mindestens eine Verbindung
der allgemeinen Formel (I) bzw. deren Salz.
Die Arzneimittel der Erfindung werden mit den üblichen festen oder
flüssigen Trägerstoffen oder Verdünnungsmitteln und den üblicherweise verwendeten
pharmazeutisch-technischen Hilfsstoffen entsprechend der gewünschten Applikationsart
mit einer geeigneten Dosierung in bekannter Weise hergestellt. Die bevorzugten Zubereitungen
bestehen in einer Darreichungsform, die zur oralen Applikation geeignet ist. Solche
Darreichungsformen sind beispielsweise Tabletten, Filmtabletten, Dragees, Kapseln,
Pillen, Pulver, Lösungen oder Suspensionen oder auch Depotformen.
Selbstverständlich kommen auch parenterale Zubereitungen wie Injektionslösungen
in Betracht. Weiterhin seien als Zubereitungen beispielsweise auch Suppositorien
und Mittel zur vaginalen Anwendung genannt.
Entsprechende Tabletten können beispielsweise durch Mischen des Wirkstoffs
mit bekannten Hilfsstoffen, beispielsweise inerten Verdünnungsmitteln wie Dextrose,
Zucker, Sorbit, Mannit, Polyvinylpyrrolidon, Sprengmitteln wie Maisstärke oder Alginsäure,
Bindemitteln wie Stärke oder Gelantine, Gleitmitteln wie Magnesiumstearat oder Talk
und/oder Mitteln zur Erzielung eines Depoteffektes wie Carboxylpolymethylen, Carboxylmethylcellulose,
Celluloseacetatphthalat oder Polyvinylacetat, erhalten werden. Die Tabletten können
auch aus mehreren Schichten bestehen.
Entsprechend können Dragees durch Überziehen von analog den Tabletten
hergestellten Kernen mit üblicherweise in Drageeüberzügen verwendeten Mitteln, beispielsweise
Polyvinylpyrrolidon oder Schellack, Gummiarabicum, Talk, Titanoxid oder Zucker,
hergestellt werden. Dabei kann auch die Drageehülle aus mehreren Schichten bestehen,
wobei die oben bei den Tabletten erwähnten Hilfsstoffe verwendet werden können.
Lösungen oder Suspensionen mit den erfindungsgemäßen Verbindungen
der allgemeinen Formel (I) können zusätzlich geschmacksverbessernde Mittel wie Saccharin,
Cyclamat oder Zucker sowie z.B. Aromastoffe wie Vanillin oder Orangenextrakt enthalten.
Sie können außerdem Suspendierhilfsstoffe wie Natriumcarboxymethylcellulose oder
Konservierungsstoffe wie p-Hydroxybenzoate enthalten.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel (I) enthaltende Kapseln können
beispielsweise hergestellt werden, indem man die Verbindungen) der allgemeinen Formel
(I) mit einem inerten Träger wie Milchzucker oder Sorbit mischt und in Gelatinekapseln
einkapselt.
Geeignete Suppositorien lassen sich beispielsweise durch Vermischen
mit dafür vorgesehenen Trägermitteln wie Neutralfetten oder Polyethylenglykol bzw.
deren Derivaten herstellen.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind Steroid-Prodrugs und besitzen
androgene Aktivität. Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind besonders zur oralen
Applikation geeignet. Das therapeutisch relevante Steroid wird aus der erfindungsgemäßen
Verbindung bzw. deren Salz durch Esterspaltung freigesetzt.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen zeichnen sich durch eine schwache
Erythrozytenbindung verbunden mit einer guten androgenen Aktivität aus. Der Faktor,
der dabei als Maß für die Bindung bzw. Anreicherung in den Erythrozyten dient, ist
aus der DE 100 27 887.6 A1 bekannt
und ist bei den erfindungsgemäßen Verbindungen kleiner als 10.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen erlauben die therapeutische Anwendung
der androgen wirksamen Verbindung in Form einer oralen Therapie, die für diese Form
der Therapie wegen zu geringer oraler Bioverfügbarkeit nicht geeignet sind, z.B.
die von Testosteron, 5&agr;-DHT oder MENT.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind geeignet für die Substitutionstherapie,
insbesondere für die Substitutionstherapie in Kombination mit antigonadotropen und
antifertilen Strategien beim Manne in Verbindung mit einem GnRH-Analogon, einem
Gestagen oder anderen Therapien die zur Unterdrückung der endogenen Androgensekretion
führen.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen eignen sich ebenso für die Substitutionstherapie
in Kombination mit Glucocorticoiden oder anderen Therapien die zur Unterdrückung
der adrenalen Androgensekretion führen.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind ebenfalls geeignet für die
Substitutionstherapie bei der Frau, insbesondere nach einem alterstypischen Abfall
der ovariellen und adrenalen Androgensekretion.
Durch die erfindungsgemäßen Verbindungen werden Probleme der Leberverträglichkeit
minimiert. Für herkömmliche, oral applizierte Androgene, besonders für C-17 alkylierte
Androgene, ist es bekannt, dass die Leber stark belastet wird. Die in den erfindungsgemäßen
Verbindungen enthaltenen Androgene belasten nach ihrer Freisetzung die Leber nicht.
Durch die erfindungsgemäßen Verbindungen wird die orale Bioverfügbarkeit
des enthaltenen Androgens erhöht. Die gesamte auf den Organismus einwirkende Hormonmenge
wird deshalb reduziert. Die hormonale Wirkung auf die Leber bei der ersten Passage
wird reduziert. Hiermit werden bekannte ungünstige Effekte der oralen Androgentherapie
auf den Lipidstoffwechsel (Senkung des HDL-Cholesterins, Erhöhung des atherogenen
Risikos) und andere hepatische Sekretionsprodukte reduziert.
Androgene unterscheiden sich in ihren hormonalen Wirkungsspektren
und damit in ihrer Eignung für verschiedene therapeutische Erfordernisse. Die erfindungsgemäßen
Verbindungen erlauben es durch Auswahl des enthaltenen Androgens eine differenzierende
Androgentherapie zu ermöglichen.
Die nachfolgenden Beispiele dienen der näheren Erläuterung der Erfindung,
ohne sie darauf einzuschränken.
Allgemeine Synthesevorschriften
Zur Herstellung der der allgemeinen Formel (II) zugrunde liegenden
Androgene kann man sich bekannter Steroidgrundkörper bedienen. Folgende Steroidgrundkörper
können beispielsweise verwendet werden:
Testosteron, Dihydrotestosteron, 19-Nortestosteron, 7&agr;-Methyl-19-nortestosteron,
7&agr;-Methyl-11&bgr;-fluor-19-nortestosteron und 3,3-Dimethoxy-estr-5(10)-17-on
(DD 79213049), Epiandrosteron, 5&agr;-Androst-2-en-17-on
aus Epiandrosteron (US-A-3,098,851), 7&agr;-Methyl-11&bgr;-methyl-19-nortestosteron,
7&agr;-Methyl-11&bgr;-methyltestosteron, Oxandrolon, Oral-Turinabol, 17&agr;-Methyltestosteron
etc.
Die in den Ausgangsmaterialien für die Steroidgrundkörper enthaltenen
funktionellen Gruppen können gegebenenfalls nach dem Fachmann bekannten Methoden
geschützt werden bzw. in entsprechende funktionelle Gruppen umgewandelt werden.
So können Ketogruppen in den Ausgangsmaterialien als Ketale oder Thiocetale nach
dem Fachmann bekannten Methoden geschützt werden. 17-Ketoverbindungen können nach
dem Fachmann bekannten Methoden zu Hydroxylverbindungen reduziert werden.
Synthesevorschriften zur Herstellung von Verbindungen der
allgemeinen Formel (I)Variante 1Umsetzung mit Sulfamoylphenylcarbonsäuren
Ein Androgen wird in einer Base, wie z.B. Pyridin, gelöst. Zu der
Lösung werden entsprechende Mengen einer Sulfamoylphenylcarbonsäure gegeben, anschließend
werden eine Säure, wie z.B. p-Toluolsulfonsäure und zum Schluss ein Carbodiimid,
wie z.B. Dicyclohexylcarbodiimid zugesetzt. Die Reaktionsmischung wird bis zur vollständigen
Umsetzung gerührt. Anschließend wird Wasser zugegeben und mit einer Säure, wie z.B.
10%iger HCL angesäuert. Der Niederschlag wird abfiltriert, mit Wasser, NaHCO3-Lösung
gewaschen und getrocknet. Der Rückstand wird mit einem organischen Lösungsmittel,
wie z.B. Essigester extrahiert, die organische Phase gewaschen und mit einem Trockenmittel,
wie z.B. MgSO4 getrocknet. Nach Filtration wird eingeengt und an Kieselgel
chromatographiert. Man erhält entsprechende Androgensulfamoylbenzoate.
Variante 2Umsetzung mit Sulfamoylphenylcarbonsäurechloriden
Ein Androgen wird in einer Base, wie z.B. Pyridin, gelöst. Zu der
Lösung wird die entsprechende Menge eines Sulfamoylphenylcarbonsäurechlorides gegeben.
Die Reaktionsmischung wird bis zur vollständigen Umsetzung gerührt. Anschließend
wird Wasser zugegeben und mit einer Säure, wie z.B. 10%iger HCL angesäuert. Es wird
mit einem organischen Lösungsmittel, wie z.B. Essigester extrahiert, die organische
Phase gewaschen und mit einem Trockenmittel, wie z.B. MgSO4 getrocknet.
Nach Filtration wird eingeengt und an Kieselgel chromatographiert. Man erhält entsprechende
Androgensulfamoylbenzoate.
Variante 3Umsetzung mit Chlorsulfonylphenylcarbonsäurechloriden
Ein Androgen wird in einer Base, wie z.B. Pyridin und einem organischen
Lösungsmittel, wie z.B. Chloroform gelöst und gekühlt. Zu der Lösung wird die entsprechende
Menge eines Chlorsulfonylphenylcarbonsäurechlorides gegeben. Die Reaktionsmischung
wird bis zur vollständigen Umsetzung bei Raumtemperatur gerührt. Anschließend wird
die Reaktionsmischung in konzentrierte Ammoniaklösung eingerührt. Die Mischung wird
eingeengt und mit einer Säure, wie z.B. 10%iger HCL angesäuert. Der Niederschlag
wird abgesaugt, mit Wasser gewaschen, getrocknet und an Kieselgel
chromatographiert. Man erhält entsprechende Androgensulfamoylbenzoate.
Variante 4Umsetzung mit 2-Sulfophenylcarbonsäure-cyclo-anhydrid
Ein Androgen wird in einem organischen Lösungsmittel, wie z.B. Chloroform
gelöst. Nach Zugabe von 2-Sulfophenylcarbonsäure-cyclo-anhydrid wird unter Schutzgas
bei erhöhten Temperaturen gerührt. Anschließend wird abgekühlt und mit einer konzentrierten
Ammoniaklösung wie z.B. methanolische Ammoniaklösung versetzt. Die Lösungsmittel
werden abdestilliert und der Rückstand an Kieselgel chromatographiert. Man erhält
2'-Sulfophenylcarbonsäureester-Ammoniumsalze entsprechender Androgene, die in einem
organischen Lösungsmittel, wie z.B. CHCl3 unter Schutzgas gelöst werden.
Portionsweise wird eine entsprechende Menge eines Chlorierungsmittels, wie z.B.
PCl5 oder SOCl2 zugegeben. Die Reaktionsmischung wird ggf.
bei höheren Temperaturen gerührt und anschließend kurz in konz. NH3-Lösung
gegeben. Die Mischung wird eingeengt, die ausgefallene Substanz abfiltriert, mit
Wasser gewaschen, getrocknet und an Kieselgel chromatographiert. Man erhält 2'-Sulfamoylphenylcarbonsäureester
entsprechender Androgene.
Variante 5Umsetzung zu Sulfamiden (NH2SO2NH-)
Die Umsetzung zu den erfindungsgemäßen Sulfamiden erfolgt nach dem
Fachmann bekannten Methoden zu deren Herstellung ausgehend von entsprechenden Aminen
mittels Sulfamid, Sulfamoylchlorid oder Aminosulfonylisocyanat (P.O. Burke et al.,
J. Chem. Soc. Perk. Trans 2, 1984, 1851; M. Preiss et al. Chem. Ber., 1978, 1915;
C.H. Lee et al., J. Org. Chem, 1990, 6104.).
Beispielsweise wird ein entsprechendes Aminobenzoat in einem organischen
Lösungsmittel wie z.B. Toluol in Gegenwart einer Base wie z.B. NEt3 mit
Sulfamoylchlorid beim Temperaturen von 20–60 °C umgesetzt. Die Reaktionsmischung
wird bis zur vollständigen Umsetzung gerührt. Anschließend wird Wasser zugegeben,
der Niederschlag abfiltriert, mit Wasser, NaHCO3-Lösung gewaschen und
getrocknet. Die Substanz wird an Kieselgel chromatographisch gereinigt. Man erhält
entsprechende Androgensulfamoylaminobenzoate.
1.0 g Testosteron wird in 10 ml Pyridin gelöst. Nach Zugabe von 1.5
g p-Sulfamoylbenzoesäure, 200 mg p-Toluolsulfonsäure und 1.5 g Dicyclohexylcarbodiimid
(DCC) wird 48 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Anschließend werden 20 ml Wasser
zugegeben. Mit 10%iger HCl wird leicht angesäuert (pH = 5). Der Niederschlag wird
abfiltriert und 2× mit ges. NaHCO3-Lsg. und Wasser gewaschen. Der
getrocknete Rückstand wird mit Essigester extrahiert. Die organische Phase wird
mit 10%iger NaHCO3-Lösung und ges. NaCl-Lösung gewaschen, über MgSO4
getrocknet, filtriert, eingeengt und an Kieselgel chromatographiert. Man erhält
3-Oxoandrost-4-en-17&bgr;-yl 4'-sulfamoylbenzoat (1).
Variante 2
1.0 g Testosteron wird in 10 ml Pyridin gelöst. Nach Zugabe von 1.0
g p-Sulfamoylbenzoesäurechlorid wird 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Nach
Zugabe von 20 ml Wasser wird mit 10%iger HCl leicht angesäuert (pH = 5). Anschließend
wird mit Essigester extrahiert. Die organische Phase wird abgetrennt mit 10%iger
NaHCO3-Lösung und mit ges. NaCl-Lösung gewaschen, über MgSO4
getrocknet, filtriert, eingeengt und an Kieselgel chromatographiert. Man erhält
3-Oxoandrost-4-en-17&bgr;-yl 4'-sulfamoylbenzoat (1). 1H-NMR (DMSO-d6): 0.95 (s, 3H, H-18), 1.17(s,3 H, H-19), 4.80
(m, 1H, H-17&agr;), 5.64 (s, 1H, H-4), 7.56 (s, 2H, NH2), 7.92–8.15
(m, 4H, Ar).
Beispiel 23-Oxoandrostan-17&bgr;-yl 2',4'-dichlor-5'-sulfamoylbenzoat
(2)
Die Substanz wird analog Beispiel 1 nach Variante 1 ausgehend von
2,4-Dichlor-5-sulfamoylbenzoesäure und Testosteron erhalten. 1H-NMR (DMSO-d6): 0.90 (s, 3H, H-18), 1.16 (s, 3H, H-19),
4.82 (m, 1H, H-17&agr;), 5.64 (s, 1H, H-4), 7.88 (s, 2H, NH2), 8.02 (s,
1H, H-Ar), 8.37 (s, 1H, H-Ar).
Beispiel 33-Oxoandrost-4-en-17&bgr;-yl 2'-chlor-5'-sulfamoylbenzoat
(3)
Die Substanz wird analog Beispiel 1 nach Variante 1 ausgehend von
2-Chlor-5-sulfamoylbenzoesäure und Testosteron erhalten. 1H-NMR (DMSO-d6): 0.90 (s, 3H, H-18), 1.16 (s, 3H, H-19),
4.77 (m, 1H, H-17&agr;), 5.64 (s, 1H, H-4), 7.56 (s, 2H, NH2), 7.75–8.80
(m, 3H, H-Ar).
Beispiel 43-Oxoandrost-4-en-17&bgr;-yl 2'-methoxy-5'-sulfamoylbenzoat
(4)
Die Substanz wird analog Beispiel 1 nach Variante 1 ausgehend von
2-Methoxy-5-sulfamoylbenzoesäure und Testosteron. erhalten. 1H-NMR (DMSO-d6): 0.90 (s, 3H, H-18), 1.16 (s, 3H, H-19),
4.74 (m, 1H, H-17&agr;), 5.64 (s, 1H, H-4), 7.33 (m, 1H, H-Ar), 7.35 (s, 2H, NH2),
7.92–8.07 (m, 2H, H-Ar).
Beispiel 53-Oxoandrost-4-en-17&bgr;-yl 3'-sulfamoylbenzoat (5)
1.0 g Testosteron wird in 2 ml Pyridin und 2ml CHCl3 gelöst.
Zur Reaktionsmischung wird bei –20°C unter Rühren 1.0 ml 3-Chlorsulfonylbenzoesäurechlorid
gegeben. Anschließend wird auf RT erwärmt und 15 min gerührt. Die Reaktionslösung
wird in 25 ml konz. NH3-Lösung gegeben und 15 min gerührt. Anschließend
werden die org. LM abdestilliert. Mit 10%iger Salzsäure wird leicht angesäuert (pH
= 5). Die ausgefallene Substanz wird abgesaugt, mit 10%iger NaHCO3-Lösung
und Wasser gewaschen, getrocknet und an Kieselgel chromatographiert. Man erhält
3-Oxoandrost-4-en-17&bgr;-yl 3'-sulfamoylbenzoat (5). 1H-NMR (CDCl3): 0.98 (s, 3H, H-18), 1.21 (s, 3H, H-19), 4.88
(m, 1H, H-17&agr;), 5.28 (s, 2H, NH2), 5.74 (s, 1H, H-4), 7.33 (m, 1H,
H-Ar), 7.60–8.60 (m, 4H, H-Ar).
Beispiel 63-Oxoandrost-4-en-17R-yl 2'-sulfamoylbenzoat (6)Stufe 13-Oxoandrost-4-en-17&bgr;-yl 2'-sulfobenzoat-Ammoniumsalz
2.5 g Testosteron werden in 10 ml Chloroform gelöst. Nach Zugabe von
3.5 g 2-Sulfobenzoessäure-cyclo-anhydrid wird unter Schutzgas 12 h bei 50°C
gerührt. Anschließend wird auf 0°C abgekühlt und mit einer konzentrierten methanolischen
Ammoniak-Lösung versetzt. Die Lösungsmittel werden abdestilliert und der Rückstand
an Kieselgel chromatographiert. Man erhält 3-Oxoandrost-4-en-17&bgr;-yl 2'-sulfobenzoat-Ammoniumsalz. 1H-NMR (DMSO-d6): 0.81 (s, 3H, H-18), 1.15 (s, 3H, H-19),
4.67 (m, 1H, H-17&agr;), 5.63 (s, 1H, H-4), 7.33 (m, 1H, H-Ar), 7.18–7.75
(m, 4H, H-Ar).
3.95 g 3-Oxoandrost-4-en-17&bgr;-yl 2'-sulfobenzoat-Ammoniumsalz werden
in 160 ml CHCl3 unter Schutzgas gelöst. Portionsweise werden 6.0 g PCl5
innerhalb von 1 h zugegeben. Die Reaktionsmischung wird 12 h bei RT gerührt und
anschließend in 600 ml konz. NH3-Lösung gegeben. Die Mischung wird eingeengt,
die ausgefallene Substanz abfiltriert, mit Wasser gewaschen, getrocknet und an Kieselgel
chromatographiert. Man erhält 3-Oxoandrost-4-en-17&bgr;-yl 2'-sulfamoylbenzoat (6). 1H-NMR (CDCl3): 0.94 (s, 3H, H-18), 1.20 (s, 3H, H-19), 4.90
(m, 1H, H-17&agr;), 5.73 (s, 1H, H-4), 5.80 (s, 2H, NH2), 7.58–8.15
(m, 4H, H-Ar).
Beispiel 73-Oxoestr-4-en-17R-yl 3'-sulfamoylbenzoat (7)
Die Substanz wird analog Beispiel 5 ausgehend von Nandrolon, 3-Chlorsulfonylbenzoesäurechlorid
und Ammoniak erhalten. 1H-NMR (DMSO-d6): 0.98 (s, 3H, H-19), 4.82 (m, 1H, H-17&agr;),
5.74 (s, 1H, H-4), 7.54 (s, 2H, NH2), 7.68–8.38 (m, 4H, H-Ar).
Beispiel 83-Oxoestr-4-en-17&bgr;-yl 4'-sulfamoylbenzoat (8)
Die Substanz wird analog Beispiel 1 Variante 1 ausgehend von Nandrolon
und p-Sulfamoylbenzoesäure erhalten. 1H-NMR (DMSO-d6): 0.97 (s, 3H, H-19), 4.80 (m, 1H, H-17&agr;),
5.74 (s, 1H, H-4), 7.57 (s, 2H, NH2), 7.92–8.15 (m, 4H, H-Ar).
Beispiel 93-Oxoandrostan-17&bgr;-yl 3'-sulfamoylbenzoat (9)
Die Substanz wird analog Beispiel 5 ausgehend von 17&bgr;-Nydroxy-5&agr;-androstan-3-on,
3-Chlorsulfonylbenzoesäurechlorid und Ammoniak erhalten. 1H-NMR (DMSO-d6): 0.92 (s, 3H, H-18), 1.00 (s, 3H, H-19),
4.79 (m, 1H, H-17&agr;), 7.54 (s, 2H, NH2), 7.68–8.38 (m, 4H, H-Ar).
Beispiel 103-Oxoandrostan-17&bgr;-yl 14'-sulfamoylbenzoat (10)
Die Substanz wird analog Beispiel 1 Variante 1 ausgehend von 17&bgr;-Hydroxy-5&agr;-androstan-3-on
und p-Sulfamoylbenzoesäure erhalten. 1H-NMR (DMSO-d6): 0.92
(s, 3H, H-18), 0.99 (s, 3H, H-19), 4.78 (m, 1H, H-17&agr;), 7.56 (s, 2H, NH2),
7.90–8.13 (m, 4H, H-Ar).
Beispiel 113-Oxo-7&agr;-methylestr-4-en-17&bgr;-yl 4'-sulfamoylbenzoat
(11)
Die Substanz wird analog Beispiel 1 Variante 1 ausgehend von 17&bgr;-Hydroxy-7&agr;-methylestr-4-en-3-on
(MENT) und p-Sulfamoylbenzoesäure erhalten. 1H-NMR (DMSO-d6): 0.75 (d, 3H, 7&agr;-Me), 0.98 (s, 3H, H-19),
4.82 (m, 1H, H-17&agr;), 5.72 (s, 1H, H-4), 7.55 (s, 2H, NH2), 7.92–8.15
(m, 4H, H-Ar).
Beispiel 123-Oxo-7&agr;-methylestr-4-en-17&bgr;-yl 3'-sulfamoylbenzoat
(12)
Die Substanz wird analog Beispiel 5 ausgehend von 17&bgr;-Hydroxy-7&agr;-methylestr-4-en-3-on
(MENT), Chlorsulfonylbenzoesäurechlorid und Ammoniak erhalten. 1H-NMR (DMSO-d6): 0.75 (d, 3H, 7&agr;-Me), 0.98 (s, 3H, H-19),
4.83 (m, 1H, H-17&agr;), 5.74 (s, 1H, H-4), 7.57 (s, 2H, NH2), 7.68–8.38
(m, 4H, H-Ar).
Beispiel 133-Oxo-7&agr;-methylestr-4-en-17&bgr;-yl 2'-chlor-5'-sulfamoylbenzoat
(13)
Die Substanz wird analog Beispiel 1 Variante 1 ausgehend von 17&bgr;-Hydroxy-7&agr;-methylestr-4-en-3-on
(MENT) und 2-Chlor-5-sulfamoylbenzoesäure erhalten. 1H-NMR (DMSO-d6): 0.74 (d, 3H, 7&agr;-CH3), 0.93
(s, 3H, H-19), 4.84 (m, 1H, H-17&agr;), 5.72 (s, 1H, H-4), 7.60 (s, 2H, NH2),
7.75–8.18 (m, 4H, H-Ar).
Beispiel 143-Oxoandrost-4-en-17&bgr;-yl 4'-sulfamoylphenylpropionat
(14)
Die Substanz wird analog Beispiel 1 nach Variante 1 ausgehend von
3-(p-Sulfamoylphenyl)propionsäure und Testosteron erhalten. 1H-NMR (DMSO-d6): 0.74 (s, 3H, CH3), 1.14 (s, 3H,
CH3), 2.66 (t, 2H, CH2), 2.92 (t, 2H, CH2), 4.50
(m, 1H, H-17&agr;), 5.62 (s, 1H, H-4), 7.28 (s, 2H, NH2), 7.37–7.72
(m, 4H, H-Ar).
Beispiel 153-Oxo-5&agr;-androst-1-en-17&bgr;-yl 3'-sulfamoylbenzoat
(15)
Die Substanz wird analog Beispiel 5 ausgehend von 17&bgr;-Hydroxy-5&agr;-androst-1-en-3-on,
3-Chlorsulfonylbenzoesäurechlorid und Ammoniak erhalten. 1H-NMR (DMSO-d6): 0.94 (s, 3H, H-18), 0.99 (s, 3 H, H-19),
4.82 (m, 1H, H-17&agr;), 5.74 (s, 1H, H-2), 7.21 (s, 1H, H-1), 7.54 (s, 2H, NH2),
7.70–8.38 (m, 4H, H-Ar).
Beispiel 163-Oxo-4-chlor-17&agr;-methylandrosta-1,4-dien-17&bgr;-yl
3'-sulfamatobenzoat (16) = sulfamoylbenzoat (16)
Die Substanz wird analog Beispiel 5 ausgehend von 4-Chlor-17&agr;-methyl-17&bgr;-hydroxyandrosta-1,4-dien-3-on,
3-Chlorsulfonylbenzoesäurechlorid und Ammoniak erhalten. 1H-NMR (DMSO-d6): 1.02 (s, 3H, H-18), 1.31 (s, 3H, H-19),
1.48 (s, 3H, CH3-17&agr;), 6.30 (d, 1H, H-2), 7.31 (d, 1H, H-1), 7.53
(s, 2H, NH2), 7.70–8.38 (m, 4H, H-Ar).
Beispiel 173-Oxo-7&agr;-methyl-11&bgr;-fluor-estr-4-en-17&bgr;-yl 3'-sulfamoylbenzoat
(18)
Die Substanz wird nach Variante 3 analog Beispiel 5 ausgehend von
17&bgr;-Hydroxy-7&agr;-methyl-11&bgr;-fluor-estr-4-en-3-on, 3-Chlorsulfonylbenzoesäurechlorid
und Ammoniak erhalten. 1H-NMR (DMSO-d6): 0.77 (d, 3H, 7&agr;-Me), 1.07 (s, 3H, H-18),
4.85 (m, 1H, H-17&agr;), 5.78 (s, 1H, H-4), 7.55 (s, 2H, NH2), 7.70–8.38
(m, 4H, H-Ar).
Beispiel 183-Oxoandrost-4-en-17&bgr;-yl 2'-hydroxy-5'-sulfamoylbenzoat
(18)
Die Substanz wird analog Beispiel 1 nach Variante 1 ausgehend von
2-hydroxy-5-sulfamoylbenzoesäure und Testosteron erhalten. 1H-NMR (DMSO-d6): 0.94 (s, 3H, H-18), 1.17
(s, 3H, H-19), 4.81 (m, 1H, H-17&agr;), 5.64 (s, 1H, H-4), 7.14 (m, 1H, H-Ar), 7.36
(s, 2H, NH2), 7.90–8.2 (m, 2H, H-Ar), 11.03 (s, 1H, OH).
Beispiel 193-Oxo-4-chlorandrost-4-en-17&bgr;-yl 3'sulfamoylbenzoat
(19)
Die Substanz wird analog Beispiel 5 nach Variante 3 ausgehend von
3-Oxo-4-chlor-17&bgr;-hydroxyandrost-4-en und 3-Chlorsulfonylbenzoesäurechlorid
erhalten. 1H-NMR (DMSO-d6): 0.95 (s, 3H, H-18), 1.23 (s, 3H, H-19),
4.81 (m, 1H, H-17&agr;), 7.55 (s, 2H, NH2), 7.75 (m, 1H, H-Ar), 8.05–8.28
(m, 2H, H-Ar), 8.38 (s, 1H, H-Ar)
Beispiel 203-Oxo-4-chlorandrosta-1,4-dien-17&bgr;-yl 3'-sulfamoylbenzoat
(20)
Die Substanz wird analog Beispiel 5 nach Variante 3 ausgehend von
3-Oxo-4-chlor-17&bgr;-hydroxyandrosta-1,4-dien und 3-Chlorsulfonylbenzoesäurechlorid
erhalten. 1H-NMR (DMSO-d6): 4.81 (m, 1H, H-17&agr;), 7.55 (s, 2H, NH2),
7.75 (m, 1H, H-Ar), 8.05–8.28 (m, 2H, H-Ar), 8.38 (s, 1H, H-Ar).
Beispiel 213-Oxo-17&bgr;- hydroxyestr-4-en-yl 3'-sulfamoylbenzoat (21)Stufe 1: 4-Thexyldimethylsilyloxy-17&bgr;-acetoxyestr-4-en-3-on
5.9 g 4-Hydroxy-17&bgr;-acetoxyestr-4-en-3-on werden in 58 ml DMF
mit 12 g Imidazol und 15 ml Thexyldimethylsilylchlorid 2h bei 35°C umgesetzt.
Zur Reaktionslösung werden 500 ml Wasser gegeben. Anschließend wird mit Essigester
extrahiert, mit MgSO4 getrocknet und eingeengt. Das Produkt wird an Kieselgel
chromatographisch gereinigt. Man erhält 4-Thexyldimethylsilyloxy-17&bgr;-acetoxyestr-4-en-3-on. 1H-NMR (CDCl3): 0.14 (s, 6H, SiMe), 0.65–0.88 (m (überlg.),
15H, Thexyl, H-18), 2.04 (s, 3H, OAc); 4.60 (m, 1H, H-17&agr;).
2 g 4-Thexyldimethylsilyloxy-17&bgr;-acetoxyestr-4-en-3-on werden
in 50 ml MeOH gelöst. Nach Zugabe von 2 g K2CO3 und 2 ml Wasser
wird bei 30 °C 2 h gerührt. Zur Reaktionslösung werden 100 ml Wasser gegeben
und das MeOH weitestgehend abdestilliert. Anschließend wird mit Essigester extrahiert,
mit MgSO4 getrocknet und eingeengt. Das Produkt wird an Kieselgel chromatographisch
gereinigt. Man erhält 4-Thexyldimethylsilyloxy-17&bgr;-hydroxyestr-4-en-3-on.
1 g 4-Thexyldimethylsilyloxy-17&bgr;-hydroxyestr-4-en-3-on wird in
16 ml CH2Cl2 mit 1.8 ml Dihydropyran und 80 mg Pyridiniumtosylat
2h umgesetzt. Zur Reaktionslösung werden 10 ml ges. Na2CO3-Lösung
gegeben. Anschließend wird mit CH2Cl2 extrahiert, mit MgSO4
getrocknet und eingeengt. Das Produkt wird an Kieselgel chromatographisch gereinigt.
Man erhält 4-Thexyldimethylsilyloxy-17&bgr;-[perhydropyran-2-yl)oxy]estr-4-en-3-on.
1 g 4-Thexyldimethylsilyloxy-17&bgr;-[perhydropyran-2-yl)oxy]estr-4-en-3-on
wird in 20 ml THF mit 300 mg TBAF 1 h bei RT umgesetzt. Zur Reaktionslösung werden
10 ml Wasser gegeben. Anschließend wird mit Essigester extrahiert, mit MgSO4
getrocknet und eingeengt. Das Produkt wird an Kieselgel chromatographisch gereinigt.
Man erhält 4-Hydroxy-17&bgr;-[perhydropyran-2-yl)oxy]ester-4-en-3-on.
Die Substanz wird analog Beispiel 5 nach Variante 3 ausgehend von
4-Hydroxy-17&bgr;-[perhydropyran-2-yl)oxy]estr-4-en-3-on und 3-Chlorsulfonylbenzoesäurechlorid
erhalten.
500 mg 3-Oxo-17&bgr;-[perhydropyran-2-yl)oxy]estr-4-en-4-yl 3'-sulfamoylbenzoat
werden in 25 ml Aceton gelöst und mit 3 ml 10%iger HCl 1h bei RT umgesetzt. Zur
Reaktionslösung werden 10 ml ges. Na2CO3-Lösung gegeben. Anschließend
wird Aceton abdestilliert und mit Essigester extrahiert, mit MgSO4 getrocknet
und eingeengt. Das Produkt wird an Kieselgel chromatographisch gereinigt. Man erhält
3-Oxo-17&bgr;-hydroxyestr-4-en-4-yl 3'-sulfamoylbenzoate (21). 1H-NMR (DMSO-D6): 0.71 (s. 3H, H-18), 3.46 (m, 1H, H-17&agr;),
4.50 (d, 1H, 4-OH), 7.57 (s, 2H, NH2) 7.75–8.44 (m, 4H, H-Ar).
Anspruch[de]
Steroid-Prodrugs der allgemeinen Formel (I)
worin n eine Zahl 0–4,
R1 ein Rest -SO2NH2 oder -NHSO2NH2,
wobei R2, R3 und X, X1 für ein Wasserstoffatom,
ein Halogenatom, eine Nitrilgruppe, eine Nitrogruppe, eine Hydroxygruppe, eine C1-5-Alkylgruppe,
eine CpF2p+1-Gruppe mit p=1-3, eine Gruppe OC(O)-R20, OC(O)NH-R21
oder OR22 steht,
wobei R20, R21 und R22 eine C1-5-Alkylgruppe,
eine C3-8-Cycloalkylgruppe, eine Arylgruppe, eine C1-4-Alkylidenarylgruppe,
eine C1-4-Alkyliden-C3-8-Cycloalkylgruppe oder C3-8-Cycloalkyliden-C1-4-Alkylgruppe
sind, oder
R2 ein Rest -SO2NH2 oder -NHSO2NH2,
wobei R1, R3 und X, X1 für ein Wasserstoffatom,
ein Halogenatom, eine Nitrilgruppe, eine Nitrogruppe, eine Hydroxygruppe, eine C1-5-Alkylgruppe,
eine CaF2p+1-Gruppe mit p=1-3, eine Gruppe OC(O)-R20, OC(O)NH-R21
oder OR22 steht,
wobei R20, R21 und R22 eine C1-5-Alkylgruppe,
eine C3-8-Cycloalkylgruppe, eine Arylgruppe, eine C1-4-Alkylidenarylgruppe,
eine C1-4-Alkyliden-C3-8-Cycloalkylgruppe oder C3-8-Cycloalkyliden-C1-4-Alkylgruppe
sind, oder
R3 ein Rest -SO2NH2 oder -NHSO2NH2,
wobei R1, R2 und X, X1 für ein Wasserstoffatom,
ein Halogenatom, eine Nitrilgruppe, eine Nitrogruppe, eine Hydroxygruppe, eine C1-5-Alkylgruppe,
eine CpF2p+1-Gruppe mit p=1-3, eine Gruppe OC(O)-R20, OC(O)NH-R21
oder OR22 steht,
wobei R20, R21 und R22 eine C1-5-Alkylgruppe,
eine C3-8-Cycloalkylgruppe, eine Arylgruppe, eine C1-4-Alkylidenarylgruppe,
eine C1-4-Alkyliden-C3-8-Cycloalkylgruppe oder C3-8-Cycloalkyliden-C1-4-Alkylgruppe
sind, und
STEROID für ein steroidales Ringsystem gemäß der allgemeinen Formeln (AII–CII)
steht:
wobei
Y ein Sauerstoff oder ein Kohlenstoffatom,
R4 ein Wasserstoffatom, ein Halogenatom, eine Methyl-, Trifluormethyl-,
Hydroxy-, Tri(C1-6-alkyl)silyloxy-, C1-5-Alkoxy- oder eine
C2-5-Heterocycloalkyloxy-Gruppe,
R7 ein Wasserstoffatom, eine Methyl- oder Ethylgruppe,
R10 ein Wasserstoffatom, eine Methyl- oder Ethylgruppe,
R11 ein Halogenatom, ein Wasserstoffatom, eine Hydroxygruppe, eine Methoxygruppe,
eine Gruppe OC(O)-R20, eine Methyl- oder Ethylgruppe,
R12 ein Wasserstoffatom, eine Methylgruppe oder eine Ethylgruppe,
R13 ein Wasserstoffatom, eine Methyl-, Ethyl-, Ethinyl-, Trifluormetyl-,
Pentafluorethylgruppe
R14 ein Wasserstoffatom oder ein über eine Doppelbindung gebundenes Sauerstoffatom,
R15 eine Hydroxy-, Tri(C1-6-alkyl)silyloxy-, C1-5-Alkoxygruppe,
eine Gruppe OC(O)-R20 oder eine C2-5-Heterocycloalkyloxy-Gruppe
darstellen,
wobei sich eine zusätzliche Doppelbindung in 4,5-Position befinden kann, und wenn
Y für ein Kohlenstoffatom steht, können sich zusätzliche Doppelbindungen in 1,2-Position
oder wenn der Rest R14 ein Wasserstoffatom ist, in der 2,3-Position befinden,
und deren pharmazeutisch annehmbaren Salze.
Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass n 0, 1 oder
2 ist.
Verbindungen nach einem der Ansprüche 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet,
dass R1 einen Rest -SO2NH2 oder -NHSO2NH2
darstellt.
Verbindungen nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, dass R1
eine Gruppe -SO2NH2 darstellt.
Verbindungen nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, dass entweder
R1, R2 oder R3 eine Gruppe -SO2NH2
darstellt.
Verbindungen nach einem der Ansprüche 1 bis 5, dadurch gekennzeichnet,
dass R1, R2, R3, sofern diese nicht -SO2NH2
oder -NHSO2NH2 darstellen, sowie X und X1 unabhängig
voneinander für ein Wasserstoff-, Fluor-, Chloratom, eine Hydroxy- oder eine Methoxygruppe
stehen.
Verbindungen nach einem der Ansprüche 1 bis 6, dadurch gekennzeichnet,
dass STEROID für ein steroidales Ringsystem der allgemeinen Teilformeln AII und
BII steht.
Verbindungen nach einem der Ansprüche 1 bis 7, dadurch gekennzeichnet,
dass unabhängig voneinander
Y ein Kohlenstoffatom und/oder
R4 ein Wasserstoffatom oder eine Hydroxygruppe und/oder
R7 ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe und/oder
R10 ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe und/oder
R11 ein Wasserstoffatom, ein Fluoratom oder eine Methylgruppe und/oder
R12 ein Wasserstoffatom und/oder
R13 ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe,
R14 ein Sauerstoffatom und/oder
R15 eine Hydroxygruppe oder eine Gruppe OC(O)-R20 darstellen:
Pharmazeutische Zusammensetzungen mindestens eine Verbindung nach
einem der Ansprüche 1 bis 9 enthaltend.
Pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 10, dadurch gekennzeichnet,
dass zumindest eine weitere steroidal wirksame Verbindung enthalten ist.
Pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 11, dadurch gekennzeichnet,
dass die weitere steroidal wirksame Verbindung ein Glucocorticoid, ein Gestagen
oder ein GnRH-Analogon ist.
Verwendung der Verbindungen gemäß einem der Ansprüche 1 bis 9 zur
Herstellung von Arzneimitteln zur Hormon-Replacemant-Therapie/Subtitutionstherapie
bei Mann und Frau.
Verwendung der Verbindungen gemäß einem der Ansprüche 1 bis 9 zur
Herstellung von Arzneimitteln zur Fertilitätskontrolle bei Mann und Frau.
Verwendung der Verbindungen gemäß einem der Ansprüche 1 bis 9 zur
Herstellung von Arzneimitteln zur Behandlung hormonell bedingter Erkrankungen bei
Mann und Frau.
Verwendung der Verbindungen gemäß einem der Ansprüche 1 bis 9 zur
Herstellung von Arzneimitteln zur Behandlung von Erkrankungen, die sich durch die
Hemmung der Carboanhydraseaktivität positiv beeinflussen lassen.
Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel
(I) nach einem der Ansprüche 1 bis 9
durch Umsetzung von Androgenen mit Sulfamoylphenylcarbonsäure bzw. deren Derivate
oder durch Umsetzung entsprechender Verbindungen mit Sulfamid, Sulfamoylchlorid
oder Aminosulfonylisocyanat.
