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Dokumentenidentifikation DE60017174T2 22.12.2005
EP-Veröffentlichungsnummer 0001225890
Titel RIVASTIGMINE ZUR BEHANDLUNG VON AUGENERKRANKUNGEN
Anmelder Novartis AG, Basel, CH
Erfinder Goldblum, David, New York, US
Vertreter Spott & Weinmiller, 80336 München
DE-Aktenzeichen 60017174
Vertragsstaaten AT, BE, CH, CY, DE, DK, ES, FI, FR, GB, GR, IE, IT, LI, LU, MC, NL, PT, SE
Sprache des Dokument EN
EP-Anmeldetag 17.10.2000
EP-Aktenzeichen 009924309
WO-Anmeldetag 17.10.2000
PCT-Aktenzeichen PCT/EP00/10234
WO-Veröffentlichungsnummer 0001028553
WO-Veröffentlichungsdatum 26.04.2001
EP-Offenlegungsdatum 31.07.2002
EP date of grant 29.12.2004
Veröffentlichungstag im Patentblatt 22.12.2005
IPC-Hauptklasse A61K 31/27
IPC-Nebenklasse A61P 27/06   

Beschreibung[de]

Die Erfindung bezieht sich insbesondere auf die Verwendung von Rivastigmin zur Herstellung eines Arzneimittels für die Behandlung von Normaldruckglaukom.

Der Begriff Glaukom beinhaltet Symptome des Auges, die insbesondere auf einen erhöhten Intraokulardruck (IOD) zurückzuführen sind. Häufig führt eine Obstruktion der Drainage des wässrigen Humors zu einem erhöhten Intraokulardruck. Ein chronisch erhöhter Intraokulardruck hat einen schädlichen Einfluss auf den Sehnerv und die Retina, was schließlich zur Erblindung führen kann. Zur Behandlung von Glaukom werden daher Wirkstoffe verwendet, die typischerweise zur Erniedrigung des Intraokulardrucks befähigt sind. Ein erhöhter IOD kann beispielsweise mit bestimmten &bgr;-Adrenozeptorblockern behandelt werden.

Seit kurzem ist das Phänomen des sogenannten Normaldruckglaukoms – die Bezeichnungen Niederdruckglaukom oder Normaldruckglaukom werden synonym verwendet – in der Ophthalmologie klinisch etabliert [J. Flammer, Fortschr. Ophthalmol. 87, 187 (1990)]. Ein Normaldruckglaukom ist durch einen Intraokulardruck gekennzeichnet, der typischerweise im normalen Bereich liegt, nämlich nicht erhöht ist, bei welchem aber die Sehnervpupille (Papilla nervi optici) pathologisch exkaviert ist und das Gesichtsfeld beeinträchtigt ist. Die pathogenen Faktoren sind insbesondere zirkulatorische Probleme in den Blutgefäßen des Auges, die beispielsweise verursacht werden können durch Atherosklerose, Hypotension, Orthostase, funktionelle Vasospasmen und neurodegenerative Faktoren.

In FR 2 611 707 A und EP 0 193 925 A werden Phenylcarbamate, die auch Verbindungen der vorliegenden Erfindung einschließen, als Acetylcholininhibitoren beschrieben, welche eine ausgeprägte Wirksamkeit im Zentralnervensystem haben.

In US 4 900 748 A, WO 93 05 779 A und WO 93 06 105 A werden Derivate und Analoga von Physostigmin als starke Inhibitoren von Acetylcholinesterase und Butyrylcholinesterase beschrieben, die auch zur Behandlung von Glaukomen brauchbar sein können.

W. Sneader beschreibt in Drug News Perspect. 12(7), Seiten 433 bis 437 (1999) unter anderem die Verwendung von Physostigmin zur Behandlung eines Offenwinkelglaukoms.

Es wurde nun überraschenderweise erkannt, dass Rivastigmin, sein Racemat, seine Analoga und/oder seine pharmazeutisch annehmbaren Salze hoch wirksam sind zur Behandlung von Normaldruckglaukomen.

Ein erster Aspekt der vorliegenden Erfindung bezieht sich daher auf die Verwendung einer Verbindung der Formel (I)

worin

R1 für Wasserstoff, Niederalkyl, Cyclohexyl, Allyl oder Benzyl steht,

R2 für Wasserstoff, Methyl, Ethyl oder Propyl steht oder

R1 und R2 zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, eine Morpholino- oder Piperidinogruppe bilden,

R3 für Wasserstoff oder Niederalkyl steht,

R4 und R5 gleich oder verschieden sind und jeweils für eine Niederalkylgruppe stehen und sich die Dialkylaminoalkylgruppe in der meta-, ortho- oder para-Position befindet,

in Form der freien Base oder in Form eines pharmazeutisch annehmbaren Säureadditionssalzes,

zur Herstellung einer pharmazeutischen Zusammensetzung für die Behandlung von Normaldruckglaukom.

Bei einer bevorzugten Ausführungsform befindet sich die Dialkylaminoalkylgruppe in der meta-Position.

Eine bevorzugtere Verbindung der Formel (I) ist racemisches N-Ethyl-3-[(1-diethylamino)ethyl]-N-methylphenylcarbamat in Form der freien Base und/oder eines Säureadditionssalzes.

Eine noch bevorzugtere Verbindung der Formel (I) ist (S)-N-Ethyl-3-[(1-diethylamino)ethyl]-N-methylphenylcarbamat in Form der freien Base und/oder eines Säureadditionssalzes.

Ein bevorzugtes Säureadditionssalz ist von Weinsäure abgeleitet.

Eine hoch bevorzugte Verbindung der Formel (II) ist (S)-N-Ethyl-3-[(1-diethylamino)ethyl]-N-methylphenylcarbamathydrogentartrat (Rivastigmin)

Eine bevorzugte Art der Verabreichung einer erfindungsgemäßen Verbindung ist die topische Verabreichung und bevorzugter die topische Verabreichung an das Auge.

Eine bevorzugte Gruppe an Individuen ist der Mensch.

Die Angabe wiederholte Verabreichung bezieht sich insbesondere auf eine wöchentliche oder bevorzugter auf eine tägliche Verabreichung, wobei der Wirkstoff in regelmäßigen Intervallen verabreicht wird, die von 1 bis 10 mal, bevorzugter von 1 bis 6 mal, und noch stärker bevorzugt von 1 bis 3 mal, pro Tag reichen.

Für die erfindungsgemäßen Zwecke bezieht sich die Angabe Nieder im Zusammenhang mit Resten und Verbindungen, sofern nichts anderes gesagt ist, insbesondere auf Reste und Verbindungen mit bis zu 8 Kohlenstoffatomen und vorzugsweise bis zu 4 Kohlenstoffatomen.

Niederalkyl weist daher bis zu 8 Kohlenstoffatome auf und kann geradkettig oder verzweigt sein, hat vorzugsweise bis zu 4 Kohlenstoffatome und ist beispielsweise Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, sec-Butyl, tert-Butyl, Pentyl, Hexyl oder Isohexyl.

Alkyl hat bis zu 18 Kohlenstoffatome und kann geradkettig oder verzweigt sein. Geeignete Beispiele hierfür sind Octadecyl, Undecyl, Octyl, Hexyl, Pentyl, Butyl, Propyl, Ethyl und dergleichen.

Materialien und Methoden 1. Tiere

Bei dieser Studie werden männliche und weibliche ausgewachsene Burgunder-Kaninchen (2,6 bis 4,4 kg) verwendet. Die Tiere werden in Einzelkäfigen unter wohl definierten und standardisierten Bedingungen gehalten (einem bezüglich Feuchtigkeit und Temperatur kontrollierten Raum mit einem Zyklus von 13 h Licht und 11 h Dunkelheit), wobei sie standardisiertes Trockenfutter und Wasser ad libitum erhalten. Alle Tiere sind an das Verfahren zur Messung des Intraokulardrucks (IOD) gewöhnt, wobei bei diesen Studien aber nur die Tiere verwendet werden, deren diesbezügliche Protokolle stabil sind. Alle Versuche werden in Übereinstimmung mit der ARVO Resolution für den Einsatz von Tieren in der ophthalmischen Forschung und der Forschung über Sehvorgänge durchgeführt und sind von den staatlichen und lokalen ethischen und landwirtschaftlichen Komitees genehmigt.

2. Wirkstoffe

Hierbei handelt es sich um Verbindungen der oben angegebenen Formel (I) und insbesondere um (S)-N-Ethyl-3-[(1-diethylamino)ethyl]-N-methylphenylcarbamat.

Eine topische Anästhesie der Cornea wird mit Augentropfen eingeleitet, die 0,2 % Novocain enthalten (Apotheke des Inselspitals).

Lösungen eines zu prüfenden Arzneimittels werden vor jedem Versuch frisch hergestellt durch jeweilige Auflösung in einer sterilen abgeglichenen Salzlösung (Balanced Salt Solution – BSS) (Alcon Pharmaceuticals Ltd, Forth Worth, Texas, USA) in den erforderlichen Konzentrationen unter sterilen Bedingungen. Ein Tropfen von 50 &mgr;l der Versuchslösung wird topisch in das rechte Auge verabreicht, während das kontralaterale Auge nur den Träger BSS erhält.

3. Messungen des Intraokulardrucks (IOD)

Der IOD wird mit einem TonoPen XL (Mentor, Norvel, MA, USA) gemessen, wobei diese Vorrichtung täglich nach den Instruktionen des Herstellers geeicht wird. Das erste Messergebnis mit einem Variationskoeffizient von <5% wird aufgezeichnet. Messwerte von unter 5% werden solange wiederholt, bis ein Variationskoeffizient von <5% erreicht ist. Die Corneas werden durch topische Anwendung eines Tropfens von 50 &mgr;l, der 0,2% Novocain enthält, vor jeder Messung des IOD anästhesiert.

Die Messungen werden immer zur gleichen Zeit (08:00 Uhr früh) eingeleitet, wobei den Tieren zwischen den Versuchen eine ausreichende Erholungsdauer von wenigstens 7 Tagen gewährt wird. 10 min vor der Instillation des zu prüfenden Arzneimittels in das rechte Auge und des Trägers in das linke Auge werden Kontrollablesungen vorgenommen. Der IOD wird in Zeitabständen von jeweils 1 h während insgesamt 8 h aufgezeichnet. In ähnlicher Weise werden auch stündlich Grundlinienmessungen bei allen Tieren vor der Behandlung gemacht, um die Diurnalrythmen (9) zu überwachen.

4. Pupillendurchmesser

Die Pupillendurchmesser werden horizontal bei beiden Augen unter Verwendung einer Pupillenmesslehre gemessen, die unter diffusen Beleuchtungsbedingungen dicht an die Cornea angelegt wird.

5. Prüfung mit einer Schlitzlampe

Vor der Verabreichung des Arzneimittels und jeweils 4 h und 8 h danach wird von einem geübten Ophthalmologen eine Schlitzlampen-Biomikroskopie durchgeführt. Es erfolgt auch eine Überprüfung der Augen bezüglich einer konjunktivalen Rötung und eines Katarrhs, einer Integrität des Corneaepitheliums und eines Fehlens oder eines Vorhandenseins von Blendungsgefühl – Flare – (wobei Protein in der Vorderkammer ein Anzeichen für ein Versagen der Schranke zwischen Blut und Wasser ist).

6. Statistische Analyse

Die jeweils erhaltenen Daten werden gemäß dem U-Test von Mann-Whitney nach den gemäß den erhaltenen IOD-Werten vor und nach Anwendung von Rivastigmin oder des Arzneimittelträgers analysiert und beim gleichen Auge verglichen, wobei Unterschiede eines Fehlers erster Ordnung von P < 0,05 als statistisch signifikant angesehen werden.

Ergebnisse

Rivastigmin führt zu einer signifikanten Erniedrigung des IOD beim behandelten Auge. Maximale mittlere Erniedrigungen des IOD sind zeitversetzt entsprechend der Konzentration der angewandten Arzneimittellösung und treten auf bei 1 h, 3 h und 5 h nach Anwendung von 5% (3,5 ± 1,2 mm Hg), 2% (2,2 ± 0,8 mm Hg) und 1% (2,6 ± 1,2 mm Hg) Rivastigmin. Nach Verabreichung der Lösung mit 1% Rivastigmin wird der längste und den IOD signifikant erniedrigende Effekt während 5 h bei den behandelten Augen (Tabelle 1A) beobachtet. Bei den unbehandelten Augen sind maximale mittlere Erniedrigungen des IOD zeitversetzt zu beobachten, die bei 1 h, 3 h und 5 h nach Behandlung mit 5%, 2% und 1% Rivastigmin bei den jeweils gegenüberliegenden Augen auftreten. Hierbei ist aber nur der bei 5% Rivastigmin eingeleitete Effekt signifikant (Tabelle 1B). Bei den behandelten und den nicht behandelten Augen erniedrigt sich der maximale IOD jeweils bei 1h nach Behandlung mit der 5% Wirkstoff enthaltenden Lösung.

Bei einigen mit Wirkstoff behandelten Augen ist auch eine insignifikante miotische Pupillenreaktion festzustellen. Es gibt aber keine Anzeichen einer auf Rivastigmin zurückzuführenden lokalen Toxizität.

Tabelle 1A Daten des rechten Auges (behandelt)
Tabelle 1B Daten des linken Auges (unbehandelt)

Die obigen Tabellen 1A und 1B zeigen Grundlinienmessungen (positive SD – Standardabweichungen) und mittlere IOD Messungen, welche nach topischer Anwendung eines einzelnen Tropfens von 50 &mgr;l mit 1 % (n = 8) (negative SD), 2% (n = 4) und 5% (n = 6) Rivastigmin nach topischer Anwendung bei den rechten Augen (A) und einem ähnlichen Volumen des Arzneimittelträgers bei den linken Augen (B) von normotensiven ausgewachsenen Kaninchen erhalten worden sind. Bei der mit Wirkstoff behandelten Gruppe treten maximale Effekte auf nach 1 h (5% Rivastigmin), 3 h (2% Rivastigmin) und 5 h (1 % Rivastigmin). Bei den unbehandelten Augen kommt es zu maximalen Erniedrigungen des IOD bei 1 h, 3 h und 4 h nach Verabreichung von 5%, 2% und 1% Rivastigmin an die gegenüberliegenden Augen. (**P < 0,05)

Die neuroprotektive Wirkung von Rivastigmin – nach einer topischen Anwendung – zusätzlich zur vom Auge gut vertragenen hypotensiven Wirkung macht diese Substanz zu einer Verbindung der Wahl bei der Behandlung von normotensivem Glaukom.


Anspruch[de]
  1. Verwendung einer Verbindung der Formel I
    worin

    R1 für Wasserstoff, Niederalkyl, Cyclohexyl, Allyl oder Benzyl steht,

    R2 für Wasserstoff, Methyl, Ethyl oder Propyl steht oder

    R1 und R2 zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, eine Morpholino- oder Piperidinogruppe bilden,

    R3 für Wasserstoff oder Niederalkyl steht,

    R4 und R5 gleich oder verschieden sind und jeweils für eine Niederalkylgruppe stehen und sich die Dialkylaminoalkylgruppe in der meta-, ortho- oder para-Position befindet,

    worin Niederalkyl bis zu 8 Kohlenstoffatome aufweist,

    in Form der freien Base oder in Form eines pharmazeutisch annehmbaren Säureadditionssalzes, zur Herstellung einer pharmazeutischen Zusammensetzung für die Behandlung von Normaldruckglaukom.
  2. Verwendung nach Anspruch 1, worin sich die Dialkylaminoalkylgruppe in der meta-Position befindet.
  3. Verwendung nach Anspruch 1, worin die Verbindung der Formel (I) racemisches N-Ethyl-3-[(1-diethylamino)ethyl]-N-methylphenylcarbamat in Form der freien Base und/oder eines Säureadditionssalzes ist.
  4. Verwendung nach Anspruch 1, worin die Verbindung der Formel (I) (S)-N-Ethyl-3-[(1-diethylamino)ethyl]-N-methylphenylcarbamat in Form der freien Base und/oder eines Säureadditionssalzes ist.
  5. Verwendung nach Anspruch 1, worin das Säureadditionssalz von Weinsäure abgeleitet ist.
  6. Verwendung nach Anspruch 1, worin die Verbindung der Formel (I) (S)-N-Ethyl-3-[(1-diethylamino)-ethyl]-N-methylphenylcarbamathydrogentartrat ist.
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