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Dokumentenidentifikation DE60015371T2 29.12.2005
EP-Veröffentlichungsnummer 0001212269
Titel VERFAHREN ZUR HERSTELLUNG VON N-[(ALIPHATISCH ODER AROMATISCH)CARBONYL]-2-AMINOACETAMID-VERBINDUNGEN UND DEREN CYCLISIERUNG
Anmelder Aventis Pharmaceuticals Inc., Bridgewater, N.J., US
Erfinder Hulme, Christopher, #A2-116 Phoenixville PA 19468, US;
Morton, George C., Collegeville, US;
Salvino, Joseph M., Schwenksville, US;
Labaudiniere, Richard F., Sherborn MA 01770, US;
Mason, Helen J., Skillman, US;
Morrissette, Matthew M., Pottstown, US;
Ma, Liang, King of Prussia, US;
Cherrier, Marie-P., 94200 Ivry sur Seine, FR
Vertreter Zumstein & Klingseisen, 80331 München
DE-Aktenzeichen 60015371
Vertragsstaaten AT, BE, CH, CY, DE, DK, ES, FI, FR, GB, GR, IE, IT, LI, LU, MC, NL, PT, SE
Sprache des Dokument EN
EP-Anmeldetag 03.08.2000
EP-Aktenzeichen 009553553
WO-Anmeldetag 03.08.2000
PCT-Aktenzeichen PCT/US00/21257
WO-Veröffentlichungsnummer 0001010799
WO-Veröffentlichungsdatum 15.02.2001
EP-Offenlegungsdatum 12.06.2002
EP date of grant 27.10.2004
Veröffentlichungstag im Patentblatt 29.12.2005
IPC-Hauptklasse C07B 61/00
IPC-Nebenklasse

Beschreibung[de]

Diese Anmeldung ist eine Continuation-in-part von der US-Patentanmeldung Nr. 09/368 213, eingereicht am 4. August 1999, die eine Continuation-in-part von der Internationalen Patentanmeldung Nr. PCT/US99/01923, eingereicht am 29. Januar 1999, ist, die wiederum eine Continuation-in-part von der Provisorischen US-Patent-Anmeldung Nr. 60/101 056, eingereicht am 18. September 1998, der Provisorischen US-Patent-Anmeldung Nr. 60/098 708, eingereicht am 1. September 1998, US-Patent-Anmeldung Nr. 60/098 404, eingereicht am 31. August 1998, und Provisorischen US-Patent-Anmeldung Nr. 60/073 007, eingereicht am 29. Januar 1998, nun aufgegeben, darstellt.

Diese Erfindung ist auf ein Verfahren zum Herstellen einer N-[(aliphatisches oder aromatisches)Carbonyl]-2-aminoacetamidverbindung, und zum Herstellen einer cyclisierten Verbindung daraus, sowie auf die neuen Harz-gebundenen Zwischenproduktverbindungen, die zum Herstellen solcher Verbindungen verwendet werden, gerichtet.

Hintergrund der Erfindung

1,4-Benzodiazepin-2,5-dione sind eine wichtige Klasse von biologischen Wirkstoffen. Es wurde gefunden, dass diese Verbindungsklasse Thrombozytenaggregationsinhibitorwirkung, Anticonvulsantwirkung, angstlösende Wirkung und Wirkung als Antitumormittel aufweist (Mc Dowell, R. S. et al., J. Am. Chem. Soc., 1994, 116, 5077; Cho, N. S. et al., J Heterocycl. Chem , 1989, 26, 1807; Wright, W. B. et al., J. Med. Chem , 1978, 21, 1087; Jones; G. B. et al., Anti-Cancer Drug Des. 1990, 5, 249).

Diketopiperazine sind als Liganden von Neurokinin-2-Rezeptoren und Neurokinin-3-Rezeptoren (Gordon, D. W.; Steele, J. Bioorg. Med. Chem. Lett., 1995, 5, 47. (b) Terrett, N. K.; Gardner, M.; Gordon, D. W.; Kobylecki, R. J.; Steele, J., Tetrahedron, 1995, 51, 8135) bekannt und sind bei der Behandlung von Asthma, Entzündung, Parkinson-Krankheit, Angstzustand, Psychose, Epilepsie und Schmerz verwendbar.

Mitteilungen über den biologischen Nutzen von Ketopiperazinen sind auf verschiedenen Gebieten erschienen, einschließlich Anwendungen als Antagonisten von dem Thrombozytenglycoprotein IIb-IIIa (Takada, S.; Kurokawa, T.; Miyazaki, K.; Iwasa, S.; Ogawa, Y. Pharm. Res. 1997, 14, 1146), und Substanz P (Wright, H. B.; Martin, D. L. J. Med. Chem , 1968, 11, 390); und als hypocholesterämische Mittel (Piercey, M. F.; Moon, M. W.; Blinn, J. R. Brain Res., 1986, 385, 74).

Mitteilungen über die biologische Anwendbarkeit von Dihydrochinoxalinonen (auch bekannt als Benzopiperazinone) sind auf verschiedenen Gebieten erschienen, einschließlich Anmeldungen als Inhibitoren von Aldosereduktase (Sarges, R.; Lyga, J. W. J. Heterocycl. Chem. 1988, 25, 1474) und Teilagonisten vom &ggr;-Aminobuttersäure (GABA)/Benzodiazepin-Rezeptorkomplex (Tenbrink, R. E.; Im, W. B.; Sethy, V. H.; Tang, A. H.; Carter, D. B. J. Med. Chem. 1994, 37, 758), Angiotensin-II-Rezeptorantagonisten (Kim, K. S.; Qian, L.; Bird, J. E.; Dickinson, K. E.; Moreland, S.; Schaeffer, T. R.; Waldron, T. L.; Delaney, C. L.; Weller, H. N.; Miller, A. V. J. Med. Chem. 1993, 36, 2335); sie sind auch dafür bekannt, dass sie antivirale Wirksamkeit, im Zusammenhang mit HIV, besitzen (Meichsner, C.; Riess, G.; Kleim, J. P.; Roesner, M.; Paessens, A.; Blunck, M. Eur. Pat. Appl. EP 657166 A1 950614).

Frühe Arbeiten, die von Freidinger erstmals begonnen wurden (Freidinger, R. M.; Perlow, D. S.; Veber, D. F. J. Org. Chem. 1982, 47, 104) zeigten, dass g-Lactame einen nützlichen neuen Typ von Konformationssperre bei Peptiden darstellen und verwendbar sind bei der Synthese von LHRH (Samenen, J.; Hempel, J. C.; Narindray, D.; Regoli, D.'Peptides. Chemistry and Biology', Proc. 10th Am. Peptide Symp. 1988, 137), Angiotensin II (Douglas, A. J.; Mulholland, G.; Walker, B.; Guthrie, D. J. S.; Elmore, D. T.; Murphy, R. F. Biochem. Soc. Trans. 1988, 16, 175), Pentagastrin (Piercey, M. F.; Moon, M. W.; Blinn, J. R.; Dobry-Schreur, P. J. K. Brain Res. 1986, 385, 74), und Substanz-P-Analogen. Die hierin beschriebenen Lactame, insbesondere jene, die über Cyclisierung eines primären Amins hergestellt wurden, ergeben potenzielle ATP-Konkurrenz-Kinaseinhibitoren, die Funktionalität besitzen, die die N1-N6-Wechselwirkung von ATP-Binden an eine relevante Kinase nachahmen können (Myers, M. R.; He, W.; Hulme, C. Curr. Pharm. Design. 1997, 3, 473).

Von Benzodiazepinen wurde gezeigt, dass sie einen Nutzen als GPIIb/IIIa-Rezeptorantagonisten aufweisen (Ku, T. W.; Miller, W. H.; Bondinell, W. E.; Erhard, K. F.; Keenan, R. M.; Nichols, A. J.; Peishoff, C. E.; Samenen, J. M.; Wong, A. S.; Huffman, W. F. J. Med. Chem. 1995, 38, 9–12) und für die Behandlung von akutem Herzinfarkt, instabiler Angina oder thrombotischem Schlag verwendbar sein können. Kürzliche Entwicklungen haben den therapeutischen Nutzen dieser Klasse von Molekülen ausgedehnt, indem sie Integrinantagonisten einschließen (beispielsweise Antagonisten von dem Vitronectinrezeptor), die für die Stimulierung der Knochenbildung und Behandlung von Knochenbrüchen, Osteoporose und anderen Knochen-bedingten Störungen verwendbar sind (Drake, F. H. WO98/115278-A1, 1997).

Es wurde gezeigt, dass Dihydroimidazole (oder Imidazoline) als Antidepressiva biologische nützlich sind, und außerdem sind Imidazolinrezeptoren in sowohl dem peripheren als auch zentralen Nervensystem weit verbreitet, wobei sie eine potenzielle Rolle bei der Regulierung von verschiedenen physiologischen Wirkungen spielen, (Pigini, M.; Bousquet, P.; Carotti, A.; Dontenwill, M.; Gianella, M.; Moriconi, R.; Piergentili, A.; Quaglia, W.; Tayebati, S. K.; Brasili, L.; Bioorg. Med. Chem. 1997, 5, 833; Harfenist, M.; Heuser, D. J.; Joyner, C. T.; Batchelor, J. F.; White, H. L.; J. Med. Chem. 1996, 39, 1857; Jackson, H. C.; Griffin, I. J.; Nutt, D. J.; Br. J. Pharmacol. 1991, 104, 258; und Tibirica, E.; Feldman, J.; Mermet, C.; Gonon, F.; Bousquet, P. J. Pharmacol. 1987, 134, 1). Die Imidazolineinheit wurde ebenfalls als ein Amidbindungsaustausch in biologisch aktiven Peptiden ausgiebig untersucht (Gilbert, I.; Rees, D. C.; Richardson, R. S. Tetrahedron Lett. 1991, 32, 2277; und Jones, R. C. F.: Ward, G. J. Tetrahedron Lett. 1988, 29, 3853).

Cyclische Harnstoffe haben sich kürzlich als hoffnungsvolle Integrinrezeptor-Antagonisten erwiesen, die für die Behandlung und Verhinderung von Knochenresorption, Restenose, Angiogenese und diabetischer Retinopathie nützlich sind (siehe M. E. Duggan et al., WO99/31099-A1 und M. E. Duggan et al., WO99/30713-A1).

Auch Hydantoine haben sich kürzlich als hoffnungsvolle Inhibitoren von Leukozytenadhäsion und -migration erwiesen, und VLA-4-Rezeptorinhibitoren, die für die Behandlung und Verhinderung von beispielsweise rheumatischer Arthritis und entzündlicher Darmerkrankung verwendbar sind (siehe V. Wehner et al., EP-903353-A1).

Der Druck auf die pharmazeutische Industrie, neue wirtschaftliche Herausforderungen zu erfüllen, hat sich wesentlich erhöht. Als Konsequenz richten sich die Bemühungen in sowohl industriellen als auch akademischen Bereichen nun auf neue Technologien zum Auffinden von Arzneistoffen in einer viel effizienteren und kostenwirksamen Weise. Als solche hat mit der kürzlichen Entwicklung von kombinatorischer Chemie und parallel mit der Hochgeschwindigkeitssynthese innerhalb des Lead-Discovery-Bereichs die Mehr-Komponenten-Reaktion (MCR) ein Wiederaufleben von Interesse bezeugt. Von einer praktischen Betrachtung her werden "Ein-Topf-Reaktionen", wie die Ugi- und Passerini-Reaktionen, leicht automatisiert, und die Herstellung von unterschiedlichen oder gerichteten Libraries von kleinen organischen Molekülen erfolgt somit sowohl leicht als auch mit hohem Durchsatz. Trotz dieses enormen synthetischen Potenzials ist die Ugi-Reaktion dahingehend begrenzt, dass sie Produkte erzeugt, die flexibel und Peptid-artig sind, welche häufig als "Nicht-Arzneistoff-artig" klassifiziert werden und Bioverfügbarkeitsprobleme zeigen. Interessanterweise wurden verschiedene neue intramolekulare Variationen von dieser vielseitigen Reaktion kürzlich mitgeteilt, worin erzwungene bzw. gespannte Produkte durch Abschneiden des Zwischenprodukt-Nitriliumions von der Ugi-Reaktion erreicht werden. Ein alternativer Ansatz und einer, der in dieser Anmeldung beschrieben wird, besteht darin, das Ugi-Produkt über eine so genannte sekundäre Reaktion nach anfänglicher Bildung des klassischen Ugi-Produkts zu zwingen bzw. zu spannen. Die Herstellung von hierin beschriebenen Derivaten erfolgt einfach und ist zur automatisierten Produktion mit hohem Durchsatz anpassbar, was Produktion von sehr hohen Mengen biologisch relevanter Moleküle erlaubt (im Bereich von mindestens 10 000 Molekülen/Templat, erhalten in guter Reinheit).

Kurzdarstellung der Erfindung

Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zum Herstellen einer N-[(aliphatisches oder aromatisches)Carbonyl)]-2-aminoacetamidverbindung der Formel

Raa für Wasserstoff, Alkoxy, eine gegebenenfalls substituierte aliphatische Gruppe oder eine gegebenenfalls substituierte aromatische Gruppe steht;

Rb für Wasserstoff, eine gegebenenfalls substituierte aliphatische Gruppe oder eine gegebenenfalls substituierte aromatische Gruppe steht;

Rca und Rcb unabhängig voneinander für Wasserstoff, eine gegebenenfalls substituierte aliphatische Gruppe oder gegebenenfalls substituierte aromatische Gruppe stehen;

Rd für
steht; und

Rda für eine gegebenenfalls substituierte aliphatische Gruppe oder eine gegebenenfalls substituierte aromatische Gruppe steht; und wobei entweder

Raa für eine aliphatische oder aromatische Gruppe steht, die mit einem primären oder sekundären, geschützten Amin substituiert ist, das beim Entschützen mit dem *ab- oder *db-Kohlenstoff oder mit wenigstens einem der Reste Rb, Rca und Rcb, der mit einer aktivierten Carbonsäure substituiert ist, unter Bildung eines 5–7-gliedrigen cyclischen Rings, reagieren kann; oder

Rb für eine aliphatische oder aromatische Gruppe steht, die mit einem primären oder sekundären, geschützten Amin substituiert ist, das beim Entschützen mit dem *ab- oder *db-Kohlenstoff oder mit wenigstens einem der Reste Raa, Rca und

Rcb, der mit einer aktivierten Carbonsäure substituiert ist, unter Bildung eines 5–7-gliedrigen cyclischen Rings, reagieren kann; oder

wenigstens einer der Reste Rca und Rcb für eine aliphatische oder aromatische Gruppe steht, die mit einem primären oder sekundären, geschützten Amin substituiert ist, das beim Entschützen mit dem *ab- oder *db-Kohlenstoff oder mit wenigstens einem der Reste Raa, Rb, Rca und Rda, der mit einer aktivierten Carbonsäure substituiert ist, unter Bildung eines 5–7-gliedrigen cyclischen Rings, reagieren kann; oder

Rda steht für eine aliphatische oder aromatische Gruppe, die mit einem primären oder sekundären, geschützten Amin substituiert ist, das beim Entschützen mit wenigstens einem der Reste Rca und Rcb, der mit einer aktivierten Carbonsäure substituiert ist, unter Bildung eines 5–7-gliedrigen cyclischen Rings, reagieren kann;

mit der Maßgabe, dass, wenn Raa mit einem primären oder sekundären, geschützten Amin substituiert ist, das beim Entschützen mit Rb (substituiert mit einer aktivierten Carbonsäure) reagieren kann, Raa für eine substituierte aromatische Gruppe steht,

indem man:
  • (i) eine Carbonylverbindung der Formel
    mit
  • (ii) einer Aminverbindung der Formel NH2Rb[C],
  • (iii) einer Isonitrilverbindung der Formel RdaNC[D] und
  • (iv) einer Säureverbindung der Formel RaCO02H[E],

  • unter Bildung der N-[(aliphatisches oder aromatisches)Carbonyl]-2-aminoacetamidverbindung. Die Erfindung ist auch auf ein Verfahren zum Cyclisieren einer N-[(aliphatisches oder aromatisches)Carbonyl]-2-aminoacetamidverbindung zu einer cyclischen Verbindung, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus cyclischen Harnstoffen, Hydantoinen sowie der cyclisierten Verbindung an sich, gerichtet.
BESCHREIBUNG IM EINZELNEN

Wie vorstehend und durch die Beschreibung der Erfindung ausgewiesen, sollen die nachstehenden Begriffe, sofern nicht anders ausgewiesen, so verstanden werden, dass sie die nachstehenden Bedeutungen aufweisen:

"Saures Bioisoster" bedeutet eine Gruppe, die chemische und physikalische Ähnlichkeiten aufweist, unter Erzeugen von weitestgehend ähnlichen biologischen Eigenschaften an eine Carboxygruppe (siehe Lipinski, Annual Reports in Medicinal Chemistry, 1986, 21, Seite 283 "Bioisosterism In Drug Design"; Yun, Hwahak Sekye, 1993, 33, Seite 576–579 "Application Of Bioisosterism To New Drug Design"; Zhao, Huaxue Tongbao, 1995, Seiten 34–38 "Bioisosteric Replacement And Development Of Lead Compounds In Drug Design"; Graham, Theochem, 1995, 343, Seiten 105–109 "Theoretical Studies Applied To Drug Design: ab initio Electronic Distributions In Bioisosteres"). Beispiele für geeignete saure Bioisostere schließen ein: -C(=O)-NHOH, -C(=O)-CH2OH, -C(=O)-CH2SH, -C(=O)-NH-CN, Sulfo, Phosphono, Alkylsulfonylcarbamoyl, Tetrazolyl, Arylsulfonylcarbamoyl, Heteroarylsulfonylcarbamoyl, N-Methoxycarbamoyl, 3-Hydroxy-3-cyclobuten-1,2-dion, 3,5-Dioxo-1,2,4-oxadiazolidinyl oder heterocyclische Phenole, wie 3-Hydroxyisoxazolyl und 3-Hydroxy-l-methylpyrazolyl.

"Saure funktionelle Gruppe" bedeutet eine Gruppe mit einem sauren Wasserstoff innerhalb derselben. Die "entsprechend geschützten Derivate" sind jene, worin das saure Wasserstoffatom durch eine geeignete Schutzgruppe ersetzt wurde, um die saure Funktionalität zu blockieren oder zu schützen, während Reaktionen, die andere funktionelle Stellen der Verbindung einbeziehen, ausgeführt werden. Solche Schutzgruppen, welche beim Schutz von Carboxylgruppen auf den Gebieten von Penizillin und Cephalosporin ausgedehnt angewendet wurden, sind dem Fachmann gut bekannt, wie in US-Patent Nr. 3 840 556 und US-Patent Nr. 3 719 667 beschrieben, deren Offenbarungen hierin durch Hinweis einbezogen sind. Für einen Hinweis auf geeignete Schutzgruppen siehe T. W. Green und P. G. M. Wuts in "Protective Groups in Organic Chemistry" John Wiley and Sons, 1991. Beispielhafte saure funktionelle Gruppen schließen Carboxyl (und saure Bioisostere), Hydroxy, Mercapto und Imidazol ein. Beispiele für Carbonsäureschutzgruppen schließen Ester, wie Methoxymethyl, Methylthiomethyl, Tetrahydropyranyl, substituiertes und unsubstituiertes Phenacyl, 2,2,2-Trichlorethyl, tert-Butyl, Cinnamyl, Dialkylaminoalkyl (beispielsweise Dimethylaminoethyl und dergleichen), Trimethylsilyl und dergleichen, und Amide und Hydrazide, einschließlich N,N-Dimethyl, 7-Nitroindolylhydrazid, N-Phenylhydrazid, C1–C8-Niederalkyl (beispielsweise Methyl, Ethyl oder tertiär-Butyl und dergleichen); substituierte Derivate, wie Alkoxybenzyl- oder Nitrobenzylgruppen und dergleichen; Alkanoyloxyalkylgruppen, wie Pivaloyloxymethyl oder Propionyloxymethyl und dergleichen; Aroyloxyalkyl, wie Benzoyloxyethyl und dergleichen; Alkoxycarbonylalkyl, wie Methoxycarbonylmethyl, Cyclohexyloxycarbonylmethyl und dergleichen; Alkoxycarbonyloxyalkyl, wie t-Butyloxycarbonyloxymethyl und dergleichen; Alkoxycarbonylaminoalkyl, wie t-Butyloxycarbonylaminomethyl und dergleichen; Alkylaminocarbonylaminoalkyl, wie Methylaminocarbonylaminomethyl und dergleichen; Alkanoylaminoalkyl, wie Acetylaminomethyl und dergleichen; heterocyclisches Carbonyloxyalkyl, wie 4-Methylpiperazinylcarbonyloxymethyl und dergleichen; Dialkylaminocarbonylalkyl, wie Dimethylaminocarbonylmethyl und dergleichen; (5-(Niederalkyl)-2-oxo-1,3-dioxolen-4-yl)alkyl, wie (5-t-Butyl-2-oxo-1,3-dioxolen-4-yl)methyl und dergleichen; und (5-Phenyl-2-oxo-1,3-dioxolen-4-yl)alkyl, wie (5-Phenyl-2-oxo-1,3-dioxolen-4-yl)methyl und dergleichen, ein.

"Acyl" bedeutet eine Gruppe H-CO- oder Alkyl-CO-, worin die Alkylgruppe wie hierin beschrieben ist. Bevorzugte Acyle enthalten ein Niederalkyl. Beispielhafte Acylgruppen schließen Formyl, Acetyl, Propanoyl, 2-Methylpropanoyl, t-Butylacetyl, Butanoyl und Palmitoyl ein.

"Aliphatisch" bedeutet einen Rest, abgeleitet von einer nichtaromatischen Bindung C-H durch Entfernen des Wasserstoffatoms. Der aliphatische Rest kann durch weitere aliphatische oder aromatische Reste, wie hierin definiert, weiter substituiert sein. Repräsentative aliphatische Gruppen schließen Alkyl, Alkenyl, Alkenyl, Cycloalkyl, Cycloalkenyl, Heterocyclyl, Heterocyclenyl, Aralkenyl, Aralkyloxyalkyl, Aralkyloxycarbonylalkyl, Aralkyl, Aralkinyl, Aralkyloxyalkenyl, Heteroaralkenyl, Heteroaralkyl, Heteroaralkyloxyalkenyl, Heteroaralkyloxyalkyl, Heteroaralkinyl, kondensiertes Arylcycloalkyl, kondensiertes Heteroarylcycloalkyl, kondensiertes Arylcycloalkenyl, kondensiertes Heteroarylcycloalkenyl, kondensiertes Arylheterocyclyl, kondensiertes Heteroarylheterocyclyl, kondensiertes Arylheterocyclenyl, kondensiertes Heteroarylheterocyclenyl, und dergleichen, ein. "Aliphatisch", wie hierin verwendet, umfasst auch den, wie hierin definierten restlichen Nicht-Carboxylanteil von natürlichen und unnatürlichen Aminosäuren. Bevorzugter aliphatischer Teil enthält etwa 1 bis etwa 20 Kohlenstoffatome.

"Aromatisch" bedeutet einen Rest, abgeleitet von einer aromatischen Bindung C-H durch Entfernung des Wasserstoffatoms. Aromatisch schließt sowohl, wie hierin definierte Aryl- als auch Heteroarylringe ein. Der Aryl- oder Heteroarylring kann durch weitere aliphatische oder aromatische Reste, wie hierin definiert, weiter substituiert sein. Repräsentative aromatische Gruppen schließen Aryl, kondensiertes Cycloalkenylaryl, kondensiertes Cycloalkylaryl, kondensiertes Heterocyclylaryl, kondensiertes Heterocyclenylaryl, Heteroaryl, kondensiertes Cycloalkylheteroaryl, kondensiertes Cycloalkenylheteroaryl, kondensiertes Heterocyclenylheteroaryl, kondensiertes Heterocyclylheteroaryl, und dergleichen, ein.

"Acylamino" ist eine Gruppe Acyl-NH-, worin Acyl wie hierin definiert ist.

"Alkenoyl" bedeutet eine Gruppe Alkenyl-CO-, worin Alkenyl wie hierin definiert ist.

"Alkenyl" bedeutet eine aliphatische Kohlenwasserstoffgruppe, die eine Kohlenstoff-Kohlenstoff-Doppelbindung enthält, die gerad- oder verzweigtkettig sein kann, mit etwa 2 bis etwa 15 Kohlenstoffatomen in der Kette. Bevorzugte Alkenylgruppen haben 2 bis etwa 12 Kohlenstoffatome in der Kette; bevorzugter etwa 2 bis etwa 5 Kohlenstoffatome in der Kette. Verzweigt bedeutet, dass eine oder mehrere Niederalkylgruppen, wie Methyl, Ethyl oder Propyl, an die lineare Alkenylkette gebunden sind. "Niederalkenyl" bedeutet etwa 2 bis etwa 4 Kohlenstoffatome in der Kette, die gerade oder verzweigt sein können. Die Alkenylgruppe kann mit einer oder mehreren "Alkenylgruppensubstituenten" substituiert sein, die gleich oder verschieden sein können, und Halogen, Alkenyloxy, Cycloalkyl, Cyano, Hydroxy, Alkoxy, Carboxy, Alkinyloxy, Aralkoxy, Aryloxy, Aryloxycarbonyl, Alkylthio, Heteroaralkyloxy, Heterocyclyl, Heterocyclylalkyloxy, Alkoxycarbonyl, Aralkoxycarbonyl, Heteroaralkyloxycarbonyl oder Y1Y2N-, Y1Y2NCO- oder Y1Y2NSO2-einschließen, worin Y1 und Y2 unabhängig Wasserstoff, Alkyl, Aryl, Aralkyl oder Heteroaralkyl darstellen, oder wenn der Substituent Y1Y2N- darstellt, dann einer von Y1 und Y2 Acyl oder Aroyl, wie hierin definiert, sein kann, und der andere von Y1 und Y2 wie vorstehend definiert ist, oder, wenn der Substituent Y1Y2NCO- oder Y1Y2NSO2- darstellt, können Y1 und Y2 auch zusammengenommen werden mit dem N-Atom, durch das Y1 und Y2 gebunden sind, unter Bildung einer 4- bis 7-gliedrigen Heterocyclyl- oder Heterocyclenylgruppe. Beispielhafte Alkylgruppen schließen Methyl, Trifluormethyl, Cyclopropylmethyl, Cyclopentylmethyl, Ethyl, n-Propyl, i-Propyl, n-Butyl, t-Butyl, n-Pentyl, 3-Pentyl, Methoxyethyl, Carboxymethyl, Methoxycarbonylethyl, Benzyloxycarbonylmethyl und Pyridylmethyloxycarbonylmethyl ein. Beispielhafte Alkenylgruppen schließen Ethenyl, Propenyl, n-Butenyl, i-Butenyl, 3-Methylbut-2-enyl, n-Pentenyl, Heptenyl, Octenyl, Cyclohexylbutenyl und Decenyl ein.

"Alkenyloxy" bedeutet eine Gruppe Alkenyl-O-, worin die Alkenylgruppe wie hierin beschrieben ist. Beispielhafte Alkenyloxygruppen schließen Ally1oxy und 3-Butenyloxy ein.

"Alkenyloxyalkyl" bedeutet eine Gruppe -Alkenyl-O-, worin die Alkyl- und Alkenylgruppen wie hierin beschrieben sind.

"Alkoxy" bedeutet eine Gruppe Alkyl-O-, worin die Alkylgruppe wie hierin beschrieben ist. Beispielhafte Alkoxygruppen schließen Methoxy, Ethoxy, n-Propoxy, i-Propoxy, n-Butoxy und Heptoxy ein.

"Alkoxyalkyl" bedeutet eine Gruppe Alkyl-O-alkyl-, worin die Alkylgruppen unabhängig wie hierin beschrieben sind. Beispielhafte Alkoxyalkylgruppen schließen Methoxyethyl, Ethoxymethyl, n-Butoxymethyl und Cyclopentylmethyloxyethyl ein.

"Aminoiminomethyl" bedeutet eine Gruppe NH2C(=NH)-. Es ist bekannt, dass diese Einheit mono- oder di-geschützt sein kann, um beispielsweise (Alkoxycarbonylamino)iminomethyl- und (Alkoxycarbonylamino)alkoxycarbonyliminomethylgruppen bereitzustellen.

"Alkoxycarbonyl" bedeutet eine Gruppe Alkyl---CO-, worin die Alkylgruppe wie hierin definiert ist. Beispielhafte Alkoxycarbonylgruppen schließen Methoxycarbonyl, Ethoxycarbonyl und t-Butyloxycarbonyl ein.

"Alkoxycarbonylalkyl" bedeutet eine Gruppe Alkyl-O-OC-alkyl-, worin die Alkylgruppen unabhängig wie hierin definiert sind. Bevorzugte Alkoxycarbonylalkylgruppen schließen Methoxy- und Ethoxycarbonylmethyl sowie Methoxy- und Ethoxycarbonylethyl ein.

"Alkyl" bedeutet eine aliphatische Kohlenwasserstoffgruppe, die gerad- oder verzweigtkettig sein kann, mit etwa 1 bis etwa 20 Kohlenstoffatomen in der Kette. Bevorzugte Alkylgruppen haben 1 bis etwa 12 Kohlenstoffatome in der Kette. Verzweigt bedeutet, dass eine oder mehrere Niederalkylgruppen, wie Methyl, Ethyl oder Propyl, an eine lineare Alkylkette gebunden sind. "Niederalkyl" bedeutet, dass es etwa 1 bis etwa 4 Kohlenstoffatome in der Kette gibt, die gerade oder verzweigt sein können. Das Alkyl kann substituiert sein mit einer oder mehreren "Alkylgruppensubstituenten", die gleich oder verschieden sein können und Halogen, Alkenyloxy, Cycloalkyl, Aroyl, Cyano, Hydroxy, Alkoxy, Carboxy, Alkinyloxy, Aralkoxy, Aryloxy, Aryloxycarbonyl, Alkylthio, Heteroarylthio, Aralkylthio, Arylsulfonyl, Alkylsulfonyl, Alkylphosphonat, Guanidino, Heteroaralkyloxy, Heterocyclyl, kondensiertes Heteroarylcycloalkenyl, kondensiertes Heteroarylcycloalkyl, kondensiertes Heteroarylheterocyclenyl, kondensiertes Heteroarylheterocyclyl, kondensiertes Arylcycloalkenyl, kondensiertes Arylcycloalkyl, kondensiertes Arylheterocyclenyl, kondensiertes Arylheterocyclyl, Alkoxycarbonyl, Aralkoxycarbonyl, (Alkoxycarbonylamino)iminomethyl, (Alkoxycarbonylamino)alkoxycarbonyliminomethyl, Heteroaralkyloxycarbonyl, oder Y1Y2N-, Y1Y2NCO- oder Y1Y2NSO2-, worin Y1 und Y2 unabhängig Wasserstoff, Alkyl, Aryl, Heteroaroyl, Aralkyl oder Heteroaralkyl darstellen, oder wenn der Substituent Y1Y2NCO- oder Y1Y2NSO2- darstellt, Y1 und Y2 auch, zusammen mit dem Stickstoffatom, durch das Y1 und Y2 gebunden sind, einen 4- bis 7-gliedrigen Heterocyclyl- oder Heterocyclenylring bilden, einschließen. Beispielhafte Alkylgruppen schließen Methyl, Trifluormethyl, Cyclopropylmethyl, Cyclopentylmethyl, Ethyl, n-Propyl, i-Propyl, n-Butyl, t-Butyl, n-Pentyl, n-Nonyl, Decyl, 3-Pentyl, Methoxyethyl, Carboxymethyl, Methoxycarbonylethyl, Benzyloxycarbonylmethyl und Pyridylmethyloxycarbonylmethyl ein. Bevorzugte Alkylgruppensubstituenten sind kondensiertes Arylcycloalkenyl, Cyano, kondensiertes Arylcycloalkyl, Aralkylthio, Y1Y2N-, Y1Y2NCO-, kondensiertes Arylheterocyclenyl, kondensiertes Arylheterocyclyl, Hydroxy, Heterocyclyl, Aralkoxy, Alkoxycarbonyl, Alkylthio, Aryloxy, Aroyl, Heteroaroyl, Arylsulfonyl, Heteroarylthio, Alkylphosphonat, Alkylsulfonyl, (Alkoxycarbonylamino)iminomethyl, (Alkoxycarbonylamino)alkoxycarbonyliminomethyl und Cycloalkyl ein.

"Alkylcarbamoyl" ist eine Gruppe Alkyl-NH-CO-, worin die Alkylgruppe wie hierin definiert ist.

"Alkylphosphonat" bedeutet eine Gruppe (AlkylO)2P=O-, worin die Alkylgruppen unabhängig wie hierin definiert sind. "Alkylsulfinyl" bedeutet eine Gruppe Alkyl-SO-, worin die Alkylgruppe wie hierin definiert ist. Bevorzugte Alkylsulfinylgruppen sind jene, worin die Alkylgruppe Niederalkyl darstellt.

"Alkylsulfonyl" bedeutet eine Gruppe Alkyl-SO2-, worin die Alkylgruppe wie hierin definiert ist. Bevorzugte Alkylsulfonylgruppen sind jene, worin die Alkylgruppe Niederalkyl darstellt.

"Alkylsulfonylcarbamoyl" bedeutet eine Gruppe Alkyl-SO2-NH-C(=O)-, worin die Alkylgruppe wie hierin definiert ist. Bevorzugte Alkylsulfonylcarbamoylgruppen sind jene, worin die Alkylgruppe C1_9-Alkyl darstellt.

"Alkylthio" bedeutet eine Gruppe Alkyl-S-, worin die Alkylgruppe wie hierin beschrieben ist. Beispielhafte Alkylthiogruppen schließen Methylthio, Ethylthio, i-Propylthio und Heptylthio ein.

"Alkinyl" bedeutet eine aliphatische Kohlenwasserstoffgruppe, die eine Kohlenstoff-Kohlenstoff-Dreifachbindung enthält, die gerad- oder verzweigtkettig sein kann, mit etwa 2 bis etwa 15 Kohlenstoffatomen in der Kette. Bevorzugte Alkinylgruppen haben 2 bis etwa 12 Kohlenstoffatome in der Kette und bevorzugter etwa 2 bis etwa 4 Kohlenstoffatome in der Kette. Verzweigt bedeutet, dass eine oder mehrere Niederalkylgruppen, wie Methyl, Ethyl oder Propyl, an eine lineare Alkinylkette gebunden sind. "Niederalkinyl" bedeutet 2 bis etwa 4 Kohlenstoffatome in der Kette, die gerade oder verzweigt sein kann. Die Alkinylgruppe kann mit einem oder mehreren "Alkinylgruppensubstituenten" substituiert sein, die gleich oder verschieden sein können, und Halogen, Alkenyloxy, Cycloalkyl, Cyano, Hydroxy, Alkoxy, Carboxy, Alkinyloxy, Aralkoxy, Aryloxy, Aryloxycarbonyl, Alkylthio, Heteroaralkyloxy, Heterocyc-lyl, Heterocyclylalkyloxy, Alkoxycarbonyl, Aralkoxycarbonyl, Heteroaralkyloxycarbonyl oder Y1Y2N-, Y1Y2NCO- oder Y1Y2NSO2-einschließen, worin Y1 und Y2 unabhängig Wasserstoff, Alkyl, Aryl, Aralkyl oder Heteroaralkyl darstellen, oder wenn der Substituent Y1Y2N- darstellt, dann einer von Y1 und Y2 Acyl oder Aroyl, wie hierin definiert, sein kann, und der andere von Y1 und Y2 wie vorstehend definiert ist, oder, wenn der Substituent Y1Y2NCO- oder Y1Y2NSO2- darstellt, können Y1 und Y2 auch zusammengenommen werden mit dem N-Atom, durch das Y1 und Y2 gebunden sind, unter Bildung eines 4- bis 7-gliedrigen Heterocyclyl- oder Heterocyclenylrings. Beispielhafte Alkylgruppen schließen Methyl, Trifluormethyl, Cyclopropylmethyl, Cyclopentylmethyl, Ethyl, n-Propyl, i-Propyl, n-Butyl, t-Butyl, n-Pentyl, 3-Pentyl, Methoxyethyl, Carboxymethyl, Methoxycarbonylethyl, Benzyloxycarbonylmethyl, Pyridylmethyloxycarbonylmethyl ein. Beispielhafte Alkinylgruppen schließen Ethinyl, Propinyl, n-Butinyl, 2-Butinyl, 3-Methylbutinyl, n-Pentinyl, Heptinyl, Octinyl und Decinyl ein.

"Alkinyloxy" bedeutet eine Gruppe Alkinyl-O-, worin die Alkinylgruppe wie hierin beschrieben ist. Beispielhafte Alkinyloxygruppen schließen Propinyloxy und 3-Butinyloxy ein.

"Aminosäure" bedeutet eine Aminosäure, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus natürlichen und unnatürlichen Aminosäuren, wie hierin definiert. Bevorzugte Aminosäuren sind jene, die eine &agr;-Aminogruppe besitzen. Die Aminosäuren können in Abhängigkeit von den Substituenten in der Seitenkette neutral, positiv oder negativ sein. "Neutrale Aminosäure" bedeutet eine Aminosäure, die ungeladene Seitenkettensubstituenten enthält. Beispielhafte neutrale Aminosäuren schließen Alanin, Valin, Leucin, Isoleucin, Prolin, Phenylalanin, Tryptophan, Methionin, Glycin, Serin, Threonin und Cystein ein. "Positive Aminosäure" bedeutet eine Aminosäure, worin die Seitenkettensubstituenten bei physiologischem pH-Wert positiv geladen sind. Beispielhafte positive Aminosäuren schließen Lysin, Arginin und Histidin ein. "Negative Aminosäure" bedeutet eine Aminosäure, worin die Seitenkettensubstituenten eine negative Nettoladung bei physiologischem pH-Wert tragen. Beispielhafte negative Aminosäuren schließen Asparaginsäure und Glutaminsäure ein.

Bevorzugte Aminosäuren sind &agr;-Aminosäuren. Beispielhafte natürliche Aminosäuren sind Isoleucin, Prolin, Phenylalanin, Tryptophan, Methionin, Glycin, Serin, Threonin, Cystein, Tyrosin, Asparagin, Glutamin, Lysin, Arginin, Histidin, Aspartamsäure und Glutaminsäure.

"Unnatürliche Aminosäure" bedeutet eine Aminosäure, für die es kein Nucleinsäurecodon gibt. Beispiele für unnatürliche Aminosäuren schließen beispielsweise die D-Isomeren der natürlichen &agr;-Aminosäuren, wie vorstehend ausgewiesen; Aib (Aminobuttersäure), &bgr;Aib (3-Aminoisobuttersäure), Nva (Norvalin), &bgr;-Ala, Aad (2-Aminoadipinsäure), &bgr;Aad (3-Aminoadipinsäure), Abu (2-Aminobuttersäure), Gaba (&ggr;-Aminobuttersäure), Acp (6-Aminocapronsäure), Dbu (2,4-Diaminobuttersäure), &agr;-Aminopimelinsäure, TMSA (Trimethylsilyl-Ala), alle (Alloisoleucin), Nle (Norleucin), tert-Leu, Cit (Citrullin), Orn, Dpm (2,2'-Diaminopimelinsäure), Dpr (2,3-Diaminopropionsäure), &agr;- oder &bgr;-Nal, Cha (Cyclohexyl-Ala), Hydroxyprolin, Sar (Sarcosin) und dergleichen; cyclische Aminosäuren; N-&agr;-alkylierte Aminosäuren, wie MeGly (N-&agr;-Methylglycin), EtGly (N-&agr;-Ethylglycin), und EtAsn (N-&agr;-Ethylasparagin); und Aminosäuren, worin das &agr;-Kohlenstoffatom zwei Seitenkettensubstituenten trägt, ein. Die Namen von natürlichen und unnatürlichen Aminosäuren und Resten davon, die hierin verwendet werden, folgen den Namenskonventionen, die durch die IUPRC Kommission für die Nomenklatur von Organischer Chemie und die IUPAC-IUB Kommission über Biochemische Nomenklatur, wie in „Nomenclature of &agr;-Amino Acids (Recommendations, 1974) „Biochemistry, 14(2), (1975), ausgewiesen, verwendet werden. Zu dem Ausmaß, dass die Namen und Abkürzungen von Aminosäuren und Resten davon, die in dieser Beschreibung und in den beigefügten Ansprüchen angewendet werden, sich von jenen angemerkten unterscheiden; werden Unterschiede in Namen und Abkürzungen geklärt.

„Aminosäureseitenketten" bedeutet den Substituenten, der an dem Kohlenstoff zwischen den Amino- und Carboxygruppen in &agr;-Aminosäuren gefunden wird. Für Beispiele von „entsprechend geschützten Derivaten" von Aminosäureseitenketten siehe T.W. Green und P.G.M. Wuts in „Protective Groups in Organic Chemistry" John Wiley and Sons, 1991.

„Aminschutzgruppe" bedeutet eine leicht entfernbare Gruppe, die auf dem Fachgebiet bekannt ist, eine Aminogruppe gegen unerwünschte Reaktion während des Syntheseverfahrens zu schützen und selektiv entfernbar zu sein. Die Verwendung von Aminschutzgruppen ist auf dem Fachgebiet der Schutzgruppen gegen unerwünschte Reaktionen während des Syntheseverfahrens gut bekannt und viele solcher Schutzgruppen sind bekannt. Siehe beispielsweise T.H. Green und P.G.M. Wuts, „Protective Groups in Organic Synthesis", 2. Ausgabe, John Wiley and Sons, New York (1991); dessen Inhalt hierin durch Hinweis einbezogen ist. Bevorzugte Aminschutzgruppen sind Acyl, einschließlich Formyl, Acetyl, Chloracetyl, Trichloracetyl, o-Nitrophenylacetyl, o-Nitrophenoxyacetyl, Trifluoracetyl, Acetoacetyl, 4-Chlorbutyryl, Isobutyryl, o-Nitrocinnamoyl, Picolinoyl, Acylisothiocyanat, Aminocaproyl, Benzoyl und dergleichen, und Acyloxy, einschließlich Methoxycarbonyl, 9-Fluorenylmethoxycarbonyl, 2,2,2-Trifluorethoxycarbonyl, 2-Trimethylsilylethoxycarbonyl, Vinyloxycarbonyl, Allyloxycarbonyl, t-Butyloxycarbonyl (BOC), 1,1-Dimethylpropinyloxycarbonyl, Benzyloxycarbonyl (CBZ), p-Nitrobenzyloxycarbonyl, 2,4-Dichlorbenzyloxycarbonyl und dergleichen.

„Säure-labile Aminschutzgruppe" bedeutet eine wie vorstehend definierte Aminschutzgruppe, die leicht durch Behandlung mit Säure entfernt wird, während sie gegenüber anderen Reagenzien relativ stabil bleibt. Bevorzugte Säure-labile Aminschutzgruppen schließen tert-Butoxycarbonyl (BOC) und 2-(4-Biphenyl)isopropoxycarbonyl ein.

"Basen-labile Aminschutzgruppe" bedeutet eine Aminschutzgruppe, wie vorstehend definiert, die leicht durch Behandlung mit Base entfernt wird, während sie relativ stabil für andere Reagenzien verbleibt. Bevorzugte Basen-labile Aminschutzgruppen schließen 9-Fluorenylmethoxycarbonyl (FMOC) ein.

"Hydrierungs-labile Aminschutzgruppe" bedeutet eine Aminschutzgruppe, wie vorstehend definiert, die gegenüber anderen Reagenzien relativ stabil bleibt und die leicht durch Hydrierung entfernt werden kann. Eine bevorzugte Hydrierungslabile Aminschutzgruppe ist Benzyloxycarbonyl (CBZ).

"Hydrierungs-labile Säureschutzgruppe" bedeutet eine saure Schutzgruppe, wie vorstehend definiert, die leicht durch Hydrierung entfernt wird, unter relativ Stabil-Bleiben gegenüber anderen Reagenzien. Eine bevorzugte Hydrierungs-labile Säureschutzgruppe ist Benzyl.

"Analog" bedeutet eine Verbindung, die eine chemisch modifizierte Form einer spezifischen Verbindung oder Klasse davon umfasst, und die die pharmazeutischen und/oder pharmakologischen Wirkungen, die für die Verbindung oder Klasse charakteristisch sind, beibehält.

"Aralkenyl" bedeutet eine Aryl-alkenyl-gruppe, worin das Aryl und Alkenyl wie hierin beschrieben sind. Bevorzugte Aralkenylgruppen enthalten eine Niederalkenyleinheit. Eine beispielhafte Aralkenylgruppe ist 2-Phenethenyl.

"Aralkoxy" bedeutet eine Aralkyl-O-Gruppe, worin die Aralkylgruppe wie hierin beschrieben ist. Beispielhafte Aralkoxygruppen schließen Benzyloxy und 1- oder 2-Naphthalinmethoxy ein.

"Aralkoxyalkyl" bedeutet eine Gruppe Aralkyl-O-alkyl-, worin die Aralkyl- und Alkylgruppen wie hierin beschrieben sind. Eine beispielhafte Aralkyloxyalkylgruppe ist Benzyloxyethyl.

"Aralkoxycarbonyl" bedeutet eine Gruppe Aralkyl-O-CO-, worin die Aralkylgruppen wie hierin beschrieben sind. Eine beispielhafte Aralkoxycarbonylgruppe ist Benzyloxycarbonyl.

"Aralkoxycarbonylalkyl" bedeutet eine Gruppe Aralkyl-OOC-alkyl-, worin die Alkyl- und Aralkylgruppen wie hierin beschrieben sind. Bevorzugte Aralkoxycarbonylalkylgruppen schließen Benzyloxycarbonylmethyl und Benzyloxycarbonylethyl ein.

"Aralkyl" bedeutet eine Alkylgruppe, substituiert mit einer oder mehreren Arylgruppen, worin das Aryl und Alkyl wie hierin beschrieben sind. Bevorzugte Aralkylgruppen enthalten eine Niederalkyleinheit. Beispielhafte Aralkylgruppen schließen Benzyl; 2,2-Diphenylethyl; 2,2-Diphenylmethyl; 2-Phenethyl und Naphthalinmethyl ein.

"Aralkylamino" bedeutet eine Gruppe Aryl-alkyl-NH-, worin Aryl und Alkyl wie hierin definiert sind. Beispielhafte Aralkylaminogruppen schließen Phenethylamino ein.

"Aralkyloxyalkenyl" bedeutet eine Gruppe Aralkyl-O-alkenyl-, worin die Aralkyl- und Alkenylgruppen wie hierin beschrieben sind. Eine beispielhafte Aralkyloxyalkenylgruppe ist 3-Benzyloxyallyl.

"Aralkylsulfonyl" bedeutet eine Gruppe Aralkyl-SO2-, worin die Aralkylgruppe wie hierin beschrieben ist. Beispielhafte Aralkylsulfonylgruppen schließen Phenethylsulfonyl ein.

"Aralkylsulfinyl" bedeutet eine Gruppe Aralkyl-SO-, worin die Aralkylgruppe wie hierin beschrieben ist. Beispielhafte Aralkylsulfinylgruppen schließen Phenethylsulfinyl ein.

"Aralkylthio" bedeutet eine Gruppe Aralkyl-S-, worin die Aralkylgruppe wie hierin beschrieben ist. Eine beispielhafte Aralkylthiogruppe ist Benzylthio.

"Aroyl" bedeutet eine Gruppe Aryl-CO-, worin die Arylgruppe wie hierin beschrieben ist. Beispielhafte Aroylgruppen schließen Benzoyl und 1- und 2-Naphthoyl ein.

"Aroylamino" ist eine Gruppe Aroyl-NH-, worin Aroyl wie hierin definiert ist. Beispielhafte Aroylaminogruppen schließen Benzoylaminogruppen ein.

"Aryl" bedeutet ein aromatisches monocyclisches oder multicyclisches Ringsystem mit etwa 6 bis etwa 14 Kohlenstoffatomen, vorzugsweise etwa 6 bis etwa 10 Kohlenstoffatomen. Das Aryl ist gegebenenfalls substituiert mit einem oder mehreren "Ringsystemsubstituenten", die gleich oder verschieden sein können und wie hierin definiert sind. Repräsentative Arylgruppen schließen Phenyl-, Naphthyl-, substituierte Phenyl- und substituierte Naphthylgruppen ein. Bevorzugte Arylgruppen sind Phenyl und Naphthyl.

"Aralkenyl" bedeutet eine Aryl-alkenyl-gruppe, worin die Aryl- und Alkenyleinheiten wie hierin beschrieben sind. Bevorzugte Aralkenylgruppen enthalten eine C2–12-Alkenyleinheit. Beispielhafte Aralkenylgruppen schließen Styryl; 4-Phenyl-1,3-pentadienyl und 2,5-Dimethyl-2-phenyl-4-hexenyl ein.

"Arylalkinyl" bedeutet eine Aryl-alkinyl-gruppe, worin die Aryl-, und Alkinyleinheiten wie hierin beschrieben sind. Beispielhafte Arylalkinylgruppen schließen Phenylacetylenyl und 3-Phenylbut-2-inyl ein.

"Arylazo" bedeutet eine Aryl-azo-gruppe, worin die Aryl- und Azogruppen wie hierin definiert sind. Beispielhafte Arylazo-Verbindungen schließen Naphthalin-2-azo ein.

"Arylcarbamoyl" ist eine Aryl-NHCO-Gruppe, worin die Arylgruppe wie hierin definiert ist. Beispielhafte Arylcarbamoyl-Verbindungen schließen Benzaryl ein.

"Kondensiertes Arylcycloalkenyl" bedeutet ein kondensiertes Aryl und Cycloalkenyl, worin die Aryl- und Cycloalkenylgruppen wie hierin definiert sind. Bevorzugte kondensierte Arylcycloalkenylgruppen sind jene, worin das Aryl davon Phenyl darstellt und das Cycloalkenyl aus etwa 5 bis 6 Ringatomen besteht. Eine kondensierte Arylcycloalkenylgruppe kann über ein beliebiges Atom des Ringsystems davon, das solches Binden ausführen kann, gebunden sein. Die kondensierte Arylcycloalkenylgruppe kann gegebenenfalls mit einem oder mehreren Ringsystemsubstituenten substituiert sein, wobei der "Ringsystemsubstituent" wie hierin definiert ist. Repräsentative kondensierte Arylcycloalkenylgruppen schließen 1,2-Dihydronaphthylen, Inden und dergleichen ein.

"Kondensiertes Arylcycloalkyl" bedeutet ein kondensiertes Aryl und Cycloalkyl, worin die Aryl- und Cycloalkylgruppen wie hierin definiert sind. Bevorzugte kondensierte Arylcycloalkylgruppen sind jene, worin das Aryl davon Phenyl darstellt und das Cycloalkyl aus etwa 5 bis 6 Ringatomen besteht. Eine kondensierte Arylcycloalkylgruppe kann durch jedes Atom des Ringsystems davon gebunden sein, das solches Binden ausführen kann. Die kondensierte Arylcycloalkylgruppe kann gegebenenfalls mit einem oder mehreren Ringsystemsubstituenten substituiert sein, wobei der "Ringsystemsubstituent" wie hierin definiert ist. Repräsentative kondensierte Arylcycloalkylgruppen schließen 1,2,3,4-Tetrahydronaphthyl; 5,6,7,8-Tetrahydronaphth-1-yl und dergleichen ein.

"Kondensiertes Arylheterocyclenyl" bedeutet ein kondensiertes Aryl und Heterocyclenyl, worin die Aryl- und Heterocyclenylgruppen wie hierin definiert sind. Bevorzugte kondensierte Arylheterocyclenylgruppen sind jene, worin das Aryl davon Phenyl darstellt und das Heterocyclenyl aus etwa 5 bis 6 Ringatomen besteht. Eine kondensierte Arylheterocyclenylgruppe kann durch jedes Atom des Ringsystems davon gebunden sein, das zu solcher Bindung in der Lage sein kann. Die Bezeichnung von Aza, Oxa oder Thia als ein Prefix vor dem Heterocyclenylteil des kondensierten Arylheterocyclenyls bedeutet, dass mindestens ein Stickstoff-, Sauerstoff- bzw. Schwefelatom als ein Ringatom vorliegt. Die kondensierte Arylheterocyclenylgruppe kann gegebenenfalls mit einem oder mehreren Ringsystemsubstituenten substituiert sein, worin der "Ringsystemsubstituent" wie hierin definiert ist. Das Stickstoffatom einer kondensierten Arylheterocyclenylgruppe kann ein basisches Stickstoffatom sein. Das Stickstoff- oder Schwefelatom des Heterocyclenylteils der kondensierten Arylheterocyclenylgruppe kann auch gegebenenfalls zu dem entsprechenden N-Oxid, S-Oxid oder S,S-Dioxid oxidiert werden. Repräsentative kondensierte Arylheterocyclenylgruppen schließen 3H-Indolinyl; 1H-2-Oxochinolyl; 2H-1-Oxoisochinolyl; 1,2-Dihydrochinolinyl; Indazolyl; 1,2-Dihydroisochinolinyl; Benzotriazolyl; 3,4-Dihydroisochinolinyl und dergleichen ein.

"Kondensiertes Arylheterocyclyl" bedeutet ein kondensiertes Aryl und Heterocyclyl, worin die Aryl- und Heterocyclylgruppen wie hierin definiert sind. Bevorzugte kondensierte Arylheterocyclylgruppen sind jene, worin das Aryl davon Phenyl darstellt und das Heterocyclyl aus etwa 5 bis 6 Ringatomen besteht. Eine kondensierte Arylheterocyclylgruppe kann durch jedes Atom des Ringsystems davon gebunden sein, das zu einer solchen Bindung in der Lage sein kann. Die Bezeichnung von Aza, Oxa oder Thia als Prefix vor dem Heterocyclylteil des kondensierten Arylheterocyclyls bedeutet, dass mindestens ein Stickstoff-, Sauerstoff- bzw. Schwefelatom als ein Ringatom vorliegt. Die kondensierte Arylheterocyclylgruppe kann gegebenenfalls mit einem oder mehreren Ringsystemsubstituenten substituiert sein, worin der "Ringsystemsubstituent" wie hierin definiert ist. Das Stickstoffatom einer kondensierten Arylheteroarylgruppe kann ein basisches Stickstoffatom sein. Das Stickstoff- oder Schwefelatom von dem Heterocyclylanteil des kondensierten Arylheterocyclyls kann auch gegebenenfalls zu dem entsprechenden N-Oxid, S-Oxid oder S,S-Dioxid oxidiert werden. Repräsentative, bevorzugte kondensierte Arylheterocyclylringsysteme schließen Indolinyl, Phthalimid; 1,2,3,4-Tetrahydroisochinolin; 1,2,3,4-Tetrahydrochinolin; 1H-2,3-Dihydroisoindol-2-yl; 2,3-Dihydrobenz[f]isoindol-2-yl; 1,2,3,4-Tetrahydrobenz[g]isochinolin-2-yl; 1,3-Benzodioxol und dergleichen ein.

"Aryloxy" bedeutet eine Gruppe Aryl-O-, worin die Arylgruppe wie hierin definiert ist. Beispielhafte Aryloxygruppen schließen Phenoxy und 2-Naphthyloxy ein.

"Aryloxyalkyl" bedeutet eine Gruppe Aryl-O-alkyl-, worin die Aryl- und Alkylgruppen wie hierin beschrieben sind. Eine beispielhafte Aryloxyalkylgruppe ist Phenoxypropyl.

"Aryloxyalkenyl" bedeutet eine Gruppe Aryl-O-alkenyl-, worin die Aryl- und Alkenylgruppen wie hierin beschrieben sind. Eine beispielhafte Aryloxyalkenylgruppe ist Phenoxyallyl.

"Aryloxycarbonyl" bedeutet eine Gruppe Aryl-O-CO-, worin die Arylgruppe wie hierin definiert ist. Beispielhafte Aryloxycarbonylgruppen schließen Phenoxycarbonyl und Naphthoxycarbonyl ein.

"Aryloxycarbonylalkyl" bedeutet eine Gruppe Aryl-O-OC-alkyl-. Bevorzugte Gruppen schließen Phenoxycarbonylmethyl und Phenoxycarbonylethyl ein.

"Arylsulfonyl" bedeutet eine Gruppe Aryl-SO2-, worin die Arylgruppe wie hierin definiert ist.

"Arylsulfinyl" bedeutet eine Gruppe Aryl-SO-, worin die Arylgruppe wie hierin definiert ist.

"Arylthio" bedeutet eine Gruppe Aryl-S-, worin die Arylgruppe wie hierin beschrieben ist. Beispielhafte Arylthiogruppen schließen Phenylthio und Naphthylthio ein.

"Basisches Stickstoffatom" bedeutet ein sp2- oder sp3-hybridisiertes Stickstoffatom mit einem nicht-gebundenen Elektronenpaar, das protoniert werden kann. Beispiele für Gruppen, die basische Stickstoffatome enthalten, schließen gegebenenfalls substituierte Imino-, gegebenenfalls substituierte Amino- und gegebenenfalls substituierte Amidinogruppen ein.

"Carbamoyl" ist eine Gruppe NH2-CO-.

"Carboxy" bedeutet eine Gruppe HO(O)C-(Carbonsäure).

"Carboxyalkyl" bedeutet eine Gruppe HOOC-Alkyl-, worin die Alkylgruppe wie hierin definiert ist. Bevorzugte Carboxyalkylgruppen schließen Carboxymethyl und Carboxyethyl ein.

"Erfindungsgemäße Verbindungen" und äquivalente Ausdrücke sind so aufzufassen, dass sie Verbindungen der allgemeinen Formel (I) und Verbindungen der Formel (II), wie hierin vorstehend beschrieben, umfassen, und deren Prodrugs, deren pharmazeutisch verträgliche Salze und deren Solvate, beispielsweise Hydrate, worin der Zusammenhang es so erlaubt, einschließen. In ähnlicher Weise, ist ein Bezug auf Zwischenprodukte, ob sie selbst oder nicht beansprucht werden, so aufzufassen, dass deren Salze und Solvate, wo der Zusammenhang es so erlaubt, umfasst sind. Der Deutlichkeit halber, insbesondere, wenn der Zusammenhang es so erlaubt, ist es manchmal im Text ausgewiesen, jedoch diese Fälle sind nur erläuternd, und deren Anwendung ist nicht darauf begrenzt, andere Fälle auszuschließen, wenn der Zusammenhang es so erlaubt.

"Cycloalkoxy" bedeutet eine Gruppe Cycloalkyl-O-, worin die Cycloalkylgruppe wie hierin beschrieben ist. Beispielhafte Cycloalkoxygruppen schließen Cyclopentyloxy und Cyclohexyloxy ein.

"Cycloalkyl" bedeutet ein nicht-aromatisches mono- oder multicyclisches Ringsystem mit etwa 3 bis etwa 10 Kohlenstoffatomen. Bevorzugte Ringgrößen der Ringe des Ringsystems schließen etwa 5 bis 6 Ringatome ein. Die Cycloalkylgruppe ist gegebenenfalls mit einem oder mehreren "Ringsystemsubstituenten" substituiert, die gleich oder verschieden sein können und wie hierin definiert sind. Repräsentative monocyclische Cycloalkylgruppen schließen Cyclopropyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, Cycloheptyl und dergleichen ein. Repräsentative multicyclische Cycloalkylgruppen schließen 1-Decalin, Norbornyl, Adamant-(1- oder 2-)yl, 6,6-Dimethylbicyclo[3.1.1]heptan und dergleichen ein. Bevorzugte Ringsystemsubstituenten für ein Cycloalkyl schließen Alkyl, Aralkoxy, Amidino, Hydroxy und Y1Y2N-, wie hierin definiert, ein.

"Cycloalkylcarbonyl" bedeutet eine Gruppe Cycloalkyl-CO-, worin die Cycloalkylgruppe wie hierin vorstehend definiert ist. Beispielhafte Cycloalkylcarbonylgruppen schließen Cyclopropylcarbonyl und dergleichen ein.

"Cycloalkenyl" bedeutet ein nicht-aromatisches mono- oder multicyclisches Ringsystem mit etwa 3 bis etwa 10 Kohlenstoffatomen, vorzugsweise etwa 5 bis etwa 10 Kohlenstoffatomen, das mindestens eine Kohlenstoff-Kohlenstoff-Doppelbindung enthält. Bevorzugte Ringgrößen der Ringe des Ringsystems schließen etwa 5 bis 6 Ringatome ein. Das Cycloalkenyl ist gegebenenfalls mit einem oder mehreren "Ringsystemsubstituenten" substituiert, die gleich oder verschieden sein können und wie hierin definiert sind. Repräsentative monocyclische Cycloalkenylgruppen schließen Cyclopentenyl, Cyclohexenyl, Cycloheptenyl und dergleichen ein. Eine repräsentative multicyclische Cycloalkenylgruppe ist Norbornylenyl. Bevorzugte Ringsystemsubstituenten für die Cycloalkylgruppe sind Amidino und Y1Y2N-, wie hierin definiert.

"Derivat" bedeutet eine chemisch modifizierte Verbindung, worin die Modifizierung routinemäßig durch den Fachmann betrachtet wird, wie ein Ester oder ein Amid einer Säure, Schutzgruppen, wie eine Benzylgruppe für einen Alkohol oder ein Thiol, und tert-Butoxycarbonylgruppe für ein Amin.

"Azo" bedeutet einen zweiwertigen Rest -N=N-.

"Wirksame Menge" ist als seine Menge einer Verbindung/Zusammensetzung gemäß der vorliegenden Erfindung aufzufassen, die beim Erzeugen des gewünschten therapeutischen Effekts wirksam ist.

"Elektronen-abgebende Gruppe" bedeutet eine Gruppe, die Elektronen freisetzt oder abgibt, mehr als Wasserstoff es würde, wenn es die gleiche Position in dem Molekül einnähme. Siehe J. March, Advanced Organic Chemistry, 3. Ausgabe, John Wiley & Sons Seite 238 (1985). Diese Arten von Gruppen sind auf dem Fachgebiet gut bekannt. Beispiele schließen Alkyl, Aralkyl, Cycloalkyl, Heteroaralkyl, Heteroaryl oder Heterocyclyl ein.

"Formulierungen, die zur nasalen oder Inhalationsverabreichung geeignet sind," bedeuten Formulierungen, die in einer Form vorliegen, die geeignet ist, um nasal oder durch Inhalation an einen Patienten verabreicht zu werden. Die Formulierung kann einen Träger in einer Pulverform mit einer Teilchengröße, beispielsweise im Bereich 1 bis 500 Mikrometer (einschließlich Teilchengrößen in einem Bereich zwischen 20 und 500 Mikrometer in Inkrementen von 5 Mikrometer, wie 30 Mikrometer, 35 Mikrometer, usw.), enthalten. Geeignete Formulierungen, worin der Träger eine Flüssigkeit, wie beispielsweise eines Nasensprays oder als Nasentropfen, zur Verabreichung ist, schließen wässrige oder ölige Lösungen des Wirkbestandteils ein. Zur Aerosolverabreichung geeignete Formulierungen können gemäß herkömmlichen Verfahren hergestellt werden und können mit anderen therapeutischen Mitteln abgegeben werden. Die Inhalationstherapie wird leicht durch Dosierungsinhalatoren verabreicht.

"Formulierungen, die zur oralen Verabreichung geeignet sind," bedeutet Formulierungen, die in einer Form vorliegen, die oral an einen Patienten verabreicht wird. Die Formulierungen können als diskrete Einheiten, wie Kapseln, Säckchen oder Tabletten, jeweils enthaltend eine vorbestimmte Menge des Wirkbestandteils, als ein Pulver oder Granulate, als eine Lösung oder eine Suspension in einer wässrigen Flüssigkeit oder einer nichtwässrigen Flüssigkeit; oder als eine flüssige Öl-in-Wasser-Emulsion oder eine flüssige Wasser-in-Öl-Emulsion gereicht werden. Der Wirkbestandteil kann auch als ein Bolus, Latwerge oder eine Paste dargereicht werden.

"Formulierungen, die zur parenteralen Verabreichung geeignet sind," bedeutet Formulierungen, die in einer Form vorliegen, die geeignet ist, um an einen Patienten parenteral verabreicht zu werden. Die Formulierungen sind steril und schließen Emulsionen, Suspensionen, wässrige und nichtwässrige Injektionslösungen ein, die suspendierende Mittel, Verdickungsmittel, Antioxidantien, Puffer, Bacteriostatika und gelöste Stoffe enthalten können, welche die Formulierung mit dem Blut des beabsichtigten Rezipienten isotonisch machen und einen geeignet eingestellten pH-Wert aufweisen.

"Formulierungen, die zu rektalen Verabreichungen geeignet sind," bedeutet Formulierungen, die in einer Form vorliegen; die geeignet ist, um an einen Patienten rektal verabreicht zu werden. Die Formulierung liegt vorzugsweise in Form von Suppositorien vor, die durch Vermischen der erfindungsgemäßen Verbindungen mit geeigneten nicht-reizenden Exzipienten oder Trägern, wie Kakaobutter, Polyethylenglycol oder einem Suppositorienwachs, hergestellt werden können, die bei gewöhnlichen Temperaturen fest, jedoch bei Körpertemperatur flüssig sind, und deshalb im Rektum schmelzen, und die Wirkstoffkomponente freisetzen.

"Formulierungen, die zur systemischen Verabreichung geeignet sind," bedeutet Formulierungen, die in einer Form vorliegen, die geeignet ist, um an einen Patienten systemisch verabreicht zu werden. Die Formulierung wird vorzugsweise durch Injektion, einschließlich transmuskulär, intravenös, intraperitoneal und subkutan, verabreicht. Zur Injektion werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in flüssigen Lösungen, vorzugsweise in physiologisch verträglichen Puffern, wie Hank's Lösung oder Ringer's Lösung, formuliert. Zusätzlich können die Verbindungen in fester Form formuliert und unmittelbar vor der Verwendung wieder aufgelöst oder suspendiert werden. Lyophilisierte Formen sind auch eingeschlossen. Systemische Verabreichung kann auch durch transmucosale oder transdermale Mittel erfolgen, oder die Verbindungen können oral verabreicht werden. Zur transmucosalen oder transdermalen Verabreichung werden Eindringmittel, die geeignet sind, die Sperre zu durchdringen, in der Formulierung verwendet. Solche Eindringmittel sind auf dem Fachgebiet im Allgemeinen bekannt und schließen beispielsweise Gallensalze und fusidische Säurederivate zur transmucosalen Verabreichung ein. Zusätzlich können Detergents angewendet werden, um die Permeation zu erleichtern. Transmucosale Verabreichung kann beispielsweise durch die Anwendung von Nasensprays oder Suppositorien ausgeführt werden. Zur oralen Verabreichung werden die Verbindungen in herkömmliche orale Verabreichungsformen, wie Kapseln, Tabletten und Tonika, formuliert.

"Formulierungen, die zur örtlichen Verabreichung geeignet sind," bedeutet Formulierungen, die in einer Form vorliegen, die geeignet ist, um an einen Patienten verabreicht zu werden. Die Formulierung kann als eine örtliche Salbe (ointment), Salbe (salve), Pulver, Spray und Inhalationsmittel, Gel (auf Wasser- oder Alkoholbasis), Cremes, die im Allgemeinen auf dem Fachgebiet bekannt sind, dargereicht werden, oder in eine Matrixgrundlage zur Auftragung in einem Pflaster eingearbeitet werden, welches eine gesteuerte Freisetzung der Verbindung durch die dermale Sperre erlauben würde. Wenn in eine Salbe formuliert, können die Wirkbestandteile entweder in einer paraffinischen oder einer mit Wasser mischbaren Salbengrundlage angewendet werden. Alternativ können die Wirkbestandteile in einer Creme mit einer Öl-in-Wasser-Cremegrundlage formuliert werden. Formulierungen, die zur örtlichen Verabreichung in dem Auge geeignet sind, schließen Augentropfen ein, worin der Wirkbestandteil in einem geeigneten Träger, insbesondere einem wässrigen Lösungsmittel, für den Wirkbestandteil gelöst oder suspendiert ist. Formulierungen, die zur örtlichen Verabreichung im Mund geeignet sind, schließen Pastillen, die den Wirkbestandteil in einer mit Geschmacksmittel versehenen Grundlage, gewöhnlich Saccharose und Acacia oder Tragacanth, umfassen; Pastillen, die den Wirkbestandteil in einer inerten Grundlage, wie Gelatine und Glycerin, umfassen, oder Saccharose und Acacia; und Mundwäschen, die den Wirkbestandteil in einem geeigneten flüssigen Träger umfassen, ein.

"Formulierungen, die zur vaginalen Verabreichung geeignet sind," bedeutet Formulierungen, die in einer Form vorliegen, die geeignet ist, um an eine Patientin vaginal verabreicht zu werden. Die Formulierung kann als Pessare, Tampons, Cremes, Gele, Pasten, Schäume oder Sprayformulierungen, die zusätzlich zu dem Wirkbestandteil solche Träger enthalten, die auf dem Fachgebiet als geeignet bekannt sind, verabreicht werden.

"Guanidino" oder "Guanidin" bedeutet eine Gruppe der Formel

"Halogen" bedeutet Fluor, Chlor, Brom oder Jod. Bevorzugtes Halogen ist Fluor, Chlor oder Brom und bevorzugter sind Fluor oder Chlor.

"Heteroaralkenyl" bedeutet eine Heteroaryl-alkenyl-Gruppe, worin die Heteroaryl- und Alkenyleinheiten wie hierin beschrieben sind. Bevorzugte Heteroaralkenylgruppen enthalten eine Niederalkenyleinheit. Beispielhafte Heteroaralkenylgruppen sind 4-Pyridylvinyl, Thienylethenyl, Pyridylethenyl, Imidazolylethenyl und Pyrazinylethenyl.

"Heteroaralkyl" bedeutet eine Heteroaryl-alkyl-gruppe, worin die Heteroaryl- und Alkyleinheiten wie hierin beschrieben sind. Bevorzugte Heteroaralkylgruppen enthalten eine Niederalkyleinheit. Beispielhafte Heteroaralkylgruppen schließen Thienylmethyl, Pyridylmethyl, Imidazolylmethyl und Pyrazinylmethyl ein.

"Heteroaralkyloxy" bedeutet eine Gruppe Heteroaralkyl-O-, worin die Heteroaralkylgruppe wie hierin beschrieben ist. Eine beispielhafte Heteroaralkyloxygruppe ist 4-Pyridylmethyloxy.

"Heteroaralkyloxyalkenyl" bedeutet eine Heteroaralkyl-O-alkenyl-gruppe, worin die Heteroaralkyl- und Alkenylgruppen wie hierin beschrieben sind. Eine beispielhafte Heteroaralkyloxyalkenylgruppe ist 4-Pyridylmethyloxyallyl.

"Heteroaralkyloxyalkyl" bedeutet eine Heteroaralkyl-O-alkyl-gruppe, worin die Heteroaralkyl- und Alkylgruppen wie hierin beschrieben sind. Eine beispielhafte Heteroaralkyloxygruppe ist 4-Pyridylmethyloxyethyl.

"Heteroaralkinyl" bedeutet eine Heteroaryl-alkinylgruppe, worin die Heteroaryl- und Alkinylgruppen wie hierin beschrieben sind. Bevorzugte Heteroaralkinylgruppen enthalten eine Niederalkinyleinheit. Beispielhafte Heteroaralkinylgruppen sind Pyrid-3-ylacetylenyl, Chinolin-3-ylacetylenyl und 4-Pyridylethinyl.

"Heteroaroyl" bedeutet eine Gruppe Heteroaryl-CO-, worin die Heteroarylgruppe wie hierin beschrieben ist. Beispielhafte Heteroaroylgruppen schließen Thiophenoyl, Nicotinoyl, Pyrrol-2-ylcarbonyl und 1- und 2-Naphthoyl und Pyridinoyl ein.

"Heteroaryl" bedeutet ein aromatisches monocyclisches oder multicyclisches Ringsystem von etwa 5 bis etwa 14 Kohlenstoffatomen, vorzugsweise etwa 5 bis etwa 10 Kohlenstoffatomen, worin mindestens eines der Atome des Ringsystems ein (Hetero)Element(e) darstellt, das/die von Kohlenstoff verschieden ist/sind, beispielsweise Stickstoff, Sauerstoff oder Schwefel. Bevorzugte Ringgrößen der Ringe des Ringsystems schließen etwa 5 bis 6 Ringatome ein. Die Heteroarylgruppe kann auch durch einen oder mehrere "Ringsystemsubstituenten" substituiert sein, die gleich oder verschieden sein können, und wie hierin definiert sind. Die Bezeichnung von Aza, Oxa oder Thia als ein Prefix vor dem Heteroaryl bedeutet, dass mindestens ein Stickstoff-, Sauerstoff- bzw. Schwefelatom als ein Ringatom vorliegt. Ein Stickstoffatom von einem Heteroaryl kann ein basisches Stickstoffatom sein und kann auch gegebenenfalls zu dem entsprechenden N-Oxid oxidiert sein. Repräsentative Heteroaryl- und substituierte Heteroarylgruppen schließen Pyrazinyl, Furanyl, Thienyl, Pyridyl, Pyrimidinyl, Isoxazolyl, Isothiazolyl, Tetrazolyl, Oxazolyl, Thiazolyl, Pyrazolyl, Furazanyl, Pyrrolyl, Pyrazolyl, Triazolyl, 1,2,4-Thiadiazolyl, Pyridazinyl, Chinoxalinyl, Phthalazinyl, Imidazo[1,2-a]pyridin, Imidazo[2,1-b]thiazolyl, Benzofurazanyl, Indolyl, Azaindolyl, Benzimidazolyl, Benzothienyl, Chinolinyl, Imidazolyl, Thienopyridyl, Chinazolinyl, Thienopyrimidyl, Pyrrolopyridyl, Imidazopyridyl, Isochinolinyl, Benzoazaindol, 1,2,4-Trrazinyl, ein. Bevorzugte Heteroarylgruppen schließen Pyrazinyl, Thienyl, Pyridyl, Pyrimidinyl, Chinolinyl, Tetrazolyl, Imidazolyl, Thiazolyl, Benzothienyl, Isoxazolyl und Isothiazolyl ein.

"Heteroarylalkenyl" bedeutet eine Heteroaryl-alkenylgruppe, worin die Heteroaryl- und Alkenyleinheiten wie hierin beschrieben sind. Bevorzugte Heteroarylalkenylgruppen enthalten eine C2–12-Alkenyleinheit. Beispielhafte Heteroarylalkenylgruppen schließen Pyridylpentenyl, Pyridylhexenyl und Pyridylheptenyl ein.

"Heteroarylalkinyl" bedeutet eine Heteroaryl-alkinylgruppe, worin die Heteroaryl- und Alkinyleinheiten wie hierin beschrieben sind. Bevorzugte Heteroarylalkinylgruppen enthalten eine C2_12-Alkinyleinheit. Beispielhafte Heteroarylalkinylgruppen schließen 3-Pyridyl-but-2-inyl und Pyridylpropinyl ein.

"Heteroarylazo" bedeutet eine Heteroaryl-azo-gruppe, worin die Heteroaryl- und Azogruppen wie hierin definiert sind.

"Kondensiertes Heteroarylcycloalkenyl" bedeutet eine kondensierte Heteroaryl- und Cycloalkenylgruppe, worin die Heteroaryl- und Cycloalkenyleinheiten wie hierin definiert sind. Bevorzugte kondensierte Heteroarylcycloalkenylgruppen sind jene, worin das Heteroaryl davon Phenyl darstellt und der Cycloalkenylanteil aus etwa 5 bis 6 Ringatomen besteht. Ein kondensiertes Heteroarylcycloalkenyl als eine Variable kann durch jedes Atom des Ringsystems, das dafür in der Lage ist, gebunden sein. Die Bezeichnung von Aza, Oxa oder Thia als ein Prefix vor dem Heteroarylanteil des kondensierten Heteroarylcycloalkenyls bedeutet, dass mindestens ein Stickstoff-, Sauerstoff- bzw. Schwefelatom als ein Ringatom vorliegt. Die kondensierte Heteroarylcycloalkenylgruppe kann gegebenenfalls mit einem oder mehreren Ringsystemsubstituenten substituiert sein, worin der "Ringsystemsubstituent" wie hierin definiert ist. Das Stickstoffatom von einer kondensierten Heteroarylcycloalkenylgruppe kann ein basisches Stickstoffatom sein. Das Stickstoffatom von dem Heteroarylanteil von der kondensierten Heteroarylcycloalkenylgruppe kann auch gegebenenfalls zu dem entsprechenden N-Oxid oxidiert sein. Repräsentative kondensierte Heteroarylcycloalkenylgruppen schließen 5,6-Dihydrochinolyl; 5,6-Dihydroisochinolinyl; 5,6-Dihydrochinoxalinyl; 5,6-Dihydrochinazolinyl; 4,5-Dihydro-1H-benzimidazolyl; 4,5-Dihydrobenzoxazolyl; und dergleichen ein.

"Kondensiertes Heteroarylcycloalkyl" bedeutet eine kondensierte Heteroaryl- und Cycloalkylgruppe, worin die Heteroaryl- und Cycloalkyleinheiten wie hierin definiert sind. Bevorzugte kondensierte Heteroarylcycloalkylgruppen sind jene, worin der Heteroarylanteil davon aus etwa 5 bis 6 Ringatomen besteht und das Cycloalkyl aus etwa 5 bis etwa 6 Ringatomen besteht. Eine kondensierte Heteroarylcycloalkylgruppe kann durch jedes Atom des Ringsystems davon, das zu solchem in der Lage ist, gebunden sein. Die Bezeichnung von Aza, Oxa oder Thia als ein Prefix vor dem Heteroarylteil der kondensierten Heteroarylcycloalkylgruppe bedeutet, dass mindestens ein Stickstoff-, Sauerstoff- bzw. Schwefelatom als ein Ringatom vorliegt. Die kondensierte Heteroarylcycloalkylgruppe kann gegebenenfalls durch einen oder mehrere Ringsystemsubstituenten substituiert sein, worin der "Ringsystemsubstituent" wie hierin definiert ist. Das Stickstoffatom einer kondensierten Heteroarylcycloalkylgruppe kann ein basisches Stickstoffatom sein. Das Stickstoffatom des Heteroarylanteils der kondensierten Heteroarylcycloalkylgruppe kann gegebenenfalls auch zu dem entsprechenden N-Oxid oxidiert werden. Repräsentative kondensierte Heteroarylcycloalkylgruppen schließen 5,6,7,8-Tetrahydrochinolinyl; 5,6,7,8-Tetrahydrochinoxalinyl; 5,6,7,8-Tetrahydrochinazolyl; 4,5,6,7-Tetrahydrobenzoxazolyl; 1H-4-Oxa-1,5-diazanaphthalin-2-onyl; 1,3-Dihydroimidazol-[4,5]-pyridin-2-onyl, und dergleichen ein.

"Kondensiertes Heteroarylheterocyclenyl" bedeutet eine kondensierte Heteroaryl- und Heterocyclenylgruppe, worin die Heteroaryl- und Heterocyclenyleinheiten wie hierin definiert sind. Bevorzugte kondensierte Heteroarylheterocyclenylgruppen sind jene, worin der Heteroarylanteil davon aus etwa 5 bis 6 Ringatomen besteht und der Heterocyclenylanteil aus etwa 5 bis 6 Ringatomen besteht. Eine kondensierte Heteroarylheterocyclenylgruppe kann durch jedes Atom des Ringsystems davon, das zu solchem in der Lage ist, gebunden werden. Die Bezeichnung von Aza, Oxa oder Thia als ein Prefix vor dem Heteroaryl- oder Heterocyclenylteil der kondensierten Heteroarylheterocyclenylgruppe bedeutet, dass mindestens ein Stickstoff-, Sauerstoff- bzw. Schwefelatom als ein Ringatom vorliegt. Die kondensierte Heteroarylheterocyclenylgruppe kann gegebenenfalls mit einem oder mehreren Ringsystemsubstituenten substituiert sein, worin der "Ringsystemsubstituent" wie hierin definiert ist. Das Stickstoffatom einer kondensierten Heteroarylazaheterocyclenylgruppe kann ein basisches Stickstoffatom sein. Das Stickstoff- oder Schwefelatom des Heteroaryl- oder Heterocyclylteils der kondensierten Heteroarylheterocyclylgruppe kann auch gegebenenfalls zu dem entsprechenden N-Oxid, S-Oxid oder S,S-Dioxid oxidiert werden. Repräsentative kondensierte Heteroarylheterocyclenylgruppen schließen 7,8-Dihydro[1,7]naphthyridinyl; 1,2-Dihydro[2,7]naphthyridinyl; 6,7-Dihydro-3H-imidazo-[4,5-c]pyridyl; 1,2-Dihydro-1,5-naphthyridinyl; 1,2-Dihydro-1,6-naphthyridinyl; 1,2-Dihydro-1,7-naphthyridinyl; 1,2-Dihydro-1,8-naphthyridinyl; 1,2-Dihydro-2,6-naphthyridinyl und dergleichen ein.

"Kondensiertes Heteroarylheterocyclyl" bedeutet eine kondensierte Heteroaryl- und Heterocyclylgruppe, worin die Heteroaryl- und Heterocyclyeinheiten wie hierin definiert sind. Bevorzugte kondensierte Heteroarylheterocyclylgruppen sind jene, worin deren Heteroarylteil aus etwa 5 bis 6 Ringatomen besteht und der Heterocyclylteil aus etwa 5 bis 6 Ringatomen besteht. Eine kondensierte Heteroarylheterocyclylgruppe kann durch jedes Atom des Ringsystems davon, das dafür in der Lage ist, gebunden sein. Die Bezeichnung von Aza, Oxa oder Thia als ein Prefix vor dem Heteroaryl- oder Heterocyclylteil der kondensierten Heteroarylheterocyclylgruppe bedeutet, dass mindestens ein Stickstoff-, Sauerstoff- bzw. Schwefelatom als ein Ringatom vorliegt. Die kondensierte Heteroarylheterocyclylgruppe kann gegebenenfalls mit einem oder mehreren Ringsystemsubstituenten substituiert sein, worin der "Ringsystemsubstituent" wie hierin definiert ist. Ein Stickstoffatom einer kondensierten Heteroarylheterocyclylgruppe kann ein basisches Stickstoffatom sein. Ein Stickstoff- oder Schwefelatom des Heteroaryl- oder Heterocyclylteils der kondensierten Heteroarylheterocyclylgruppe kann auch gegebenenfalls zu dem entsprechenden N-Oxid, S-Oxid oder S,S-Dioxid oxidiert werden. Repräsentative kondensierte Heteroarylheterocyclylgruppen schließen 2,3-Dihydro-1H-pyrrol[3,4-b]chinolin-2-yl; 1,2,3,4-Tetrahydrobenz[b][1,7]naphthyridin-2-yl; 1,2,3,4-Tetrahydrobenz[b][1,6]naphthyridin-2-yl; 1,2,3,4-Tetrahydro-9H-pyrido-[3,4-b]indol-2-yl; 1,2,3,4-Tetrahydro-9H-pyrido[4,3-b]indol-2-yl; 2,3-Dihydro-1H-pyrrolo[3,4-b]indol-2-yl; 1H-2,3,4,5-Tetrahydroazepino[3,4-b]indol-2-yl; 1H-2,3,4,5-Tetrahydroazepino[4,3-b]indol-3-yl; 1H-2,3,4,5-Tetrahydroazepino[4,5-b]indol-2-yl; 5,6,7,8-Tetrahydro[1,7]naphthyridinyl; 1,2,3,4-Tetrahydro[2,7]naphthyridinyl; 2,3-Dihydro[1,4]dioxino[2,3-b]pyridyl; 2,3-Dihydro[1,4]dioxino[2,3-b]pryidyl; 3,4-Dihydro-2H-1-oxa[4,6]diazanaphthalinyl; 4,5,6,7-Tetrahydro-3H-imidazo[4,5-c]pyridyl; 6,7-Dihydro[5,8]diazanaphthalinyl; 1,2,3,4-Tetrahydro[1,5]naphthyridinyl; 1,2,3,4-Tetrahydro[1,6]naphthyridinyl; 1,2,3,4-Tetrahydro[1,7]naphthyridinyl; 1,2,3,4-Tetrahydro[1,8]naphthyridinyl; 1,2,3,4-Tetrahydro[2,6]naphthyridinyl und dergleichen ein.

"Heteroarylsulfonylcarbamoyl" bedeutet eine Gruppe Heteroaryl-SO2-NH-C(=O)-, worin die Heteroarylgruppe wie hierin beschrieben ist.

"Heterocyclenyl" bedeutet ein nicht-aromatisches monocyclisches oder multicyclisches Kohlenwasserstoffringsystem von etwa 3 bis etwa 13 Kohlenstoffatomen, vorzugsweise etwa 5 bis etwa 13 Kohlenstoffatomen, worin eines oder mehrere der Kohlenstoffatome in dem Ringsystem durch ein Atom eines Elements, das von Kohlenstoff verschieden ist (d. h. ein "Heteroatom"), beispielsweise Stickstoff, Sauerstoff oder Schwefel, ersetzt ist/sind, und welches mindestens eine Kohlenstoff-Kohlenstoff-Doppelbindung oder eine Kohlenstoff-Stickstoff-Doppelbindung enthält. Bevorzugte Ringgrößen von Ringen des Ringsystems schließen etwa 5 bis 6 Ringatome ein. Die Bezeichnung Aza, Oxa oder Thia als eine Vorsilbe vor dem Heterocyclenyl bedeutet, dass mindestens ein Stickstoff-, Sauerstoff- bzw. Schwefelatom als ein Ringatom vorliegt. Die Heterocyclenylgruppe kann gegebenenfalls mit einem oder mehreren Ringsystemsubstituenten substituiert sein, worin der "Ringsystemsubstituent" wie hierin definiert ist. Das Stickstoffatom einer Heterocyclenylgruppe kann ein basisches Stickstoffatom sein. Ein Stickstoff- oder Schwefelatom der Heterocyclenylgruppe kann auch gegebenenfalls zu dem entsprechenden N-Oxid, S-Oxid oder S,S-Dioxid oxidiert werden. Repräsentative monocyclische Azaheterocyclenylgruppen schließen 1,2-Dihydropyridyl; 1,4-Dihydropyridyl; 1,4,5,6-Tetrahydropyrimidin; 2-Pyrrolinyl; 3-Pyrrolinyl; 2-Imidazolinyl; 2-Pyrazolinyl; 1,4,4a,5a,6,9,9a,9b-Octahydrodibenzofuran und dergleichen ein. Beispielhafte Oxaheterocyclenylgruppen schließen 3,4-Dihydro-2H-pyran, Dihydrofuranyl und Fluordihydrofuranyl ein. Bevorzugt ist Dihydrofuranyl. Eine beispielhafte multicyclische Oxaheterocyclenylgruppe ist 7-Oxabicyclo[2.2.1]heptenyl. Bevorzugte monocyclische Thiaheterocyclenygruppen schließen Dihydrothiophenyl und Dihydrothiopyranyl ein; bevorzugter ist Dihydrothiophenyl. Bevorzugte Ringsystemsubstituenten schließen Amidino, Halogen, Hydroxy, Alkoxycarbonylalkyl, Carboxyalkyl und Y1Y2N-, wie hierin definiert, ein.

"Heterocyclyl" bedeutet ein nicht-aromatisches gesättigtes monocyclisches oder multicyclisches Ringsystem von etwa 3 bis etwa 10 Kohlenstoffatomen, vorzugsweise etwa 5 bis etwa 10 Kohlenstoffatomen, worin ein oder mehrere der Kohlenstoffatome in dem Ringsystem durch ein Atom eines Elements, das von Kohlenstoff verschieden ist (d. h. ein "Heteratom"), beispielsweise Stickstoff, Sauerstoff oder Schwefel, ersetzt ist/sind. Bevorzugte Ringgrößen von Ringen des Ringsystems schließen etwa 5 bis 6 Ringatome ein. Die Bezeichnung Aza, Oxa oder Thia als eine Vorsilbe vor dem Heterocyclyl bedeutet, dass mindestens ein Stickstoff-, Sauerstoff- bzw. Schwefelatom als ein Ringatom vorliegt. Die Heterocyclylgruppe kann gegebenenfalls mit einem oder mehreren „Ringsystemsubstituenten" substituiert sein, die gleich oder verschieden sein können und wie hierin definiert sind. Das/Die Stickstoffatom e) von einem Heterocyclyl kann/können ein basisches Stickstoffatom sein. Das/Die Stickstoff- oder Schwefelatom e) von dem Heterocyclyl kann/können auch gegebenenfalls zu dem entsprechenden N-Oxid, S-Oxid oder S,S-Dioxid oxidiert werden. Repräsentative monocyclische Heterocyclylgruppen schließen Piperidyl, Pyrrolidinyl, Piperazinyl, Morpholinyl, Thiomorpholinyl, Thiazolidinyl, 1,3-Dioxolanyl, 1,4-Dioxanyl, Tetrahydrofuranyl, Tetrahydrothiophenyl, 2-Thioxo-4-thiazolidinonyl, Tetrahydrothiopyranyl und dergleichen ein. Bevorzugte Heterocyclylgruppen schließen Pyrrolidinyl, Tetrahydrofuranyl, Morpholinyl, Piperidyl ein. Bevorzugte Heterocyclylgruppensubstituenten schließen Alkyl, Aralkyl, Amidino, Halogen, Hydroxy, Aralkoxycarbonyl, Alkoxycarbonylalkyl, Carboxyalkyl und Y1Y2N-, wie hierin definiert, ein.

"Heterocyclylalkyl" bedeutet eine Heterocyclyl-alkylgruppe, worin die Heterocyclyl- und Alkylanteile wie hierin beschrieben sind. Bevorzugte Heterocyclylalkylgruppen enthalten eine Niederalkyleinheit. Eine beispielhafte Heteroaralkylgruppe ist Tetrahydropyranylmethyl.

"Heterocyclylalkyloxyalkyl" bedeutet eine Gruppe Heterocyclyl-alkyl-O-alkyl-, worin die Heterocyclyl- und Alkylgruppen unabhängig wie hierin beschrieben sind. Eine beispielhafte Heteroaralkylgruppe ist Tetrahydropyranylmethyloxymethyl.

"Heterocyclyloxy" bedeutet eine Gruppe Heterocyclyl-O-, worin die Heterocyclylgruppe wie hierin definiert ist. Beispielhafte Heterocyclyloxygruppen schließen Chinuclidyloxy, Pentamethylensulfidoxy, Tetrahydropyranyloxy, Tetrahydrothiophenyloxy, Pyrrolidinyloxy, Tetrahydrofuranyloxy, 7-Oxabicyclo[2.2.1]heptanyloxy, Hydroxytetrahydropyranyloxy und Hydroxy-7-oxabicyclo[2.2.1]heptanyloxy ein.

"Hydrat" bedeutet ein Solvat, worin die Lösungsmittelmoleküle H2O sind.

"Hydroxyalkyl" bedeutet eine HO-Alkyl-gruppe, worin Alkyl wie hierin definiert ist. Bevorzugte Hydroxyalkyle enthalten Niederalkyl. Beispielhafte bevorzugte Hydroxyalkylgruppen schließen Hydroxymethyl und 2-Hydroxyethyl ein.

"Hygroskopizität" bedeutet Sorption, was eine erforderliche Menge oder Zustand von Wasser impliziert, die ausreichend ist, um die physikalischen oder chemischen Eigenschaften der Substanz zu beeinflussen (Hrsg. J. Swarbrick und J.C. Boy-lan, Encyclopedia of Pharmaceutical Technology, Band 10, Seite 33).

"Flüssige Dosierungsform" bedeutet die Dosis der an den Patienten zu verabreichenden Wirkstoffverbindung liegt in flüssiger Form vor, beispielsweise eine pharmazeutisch verträgliche Emulsion, Lösung, Suspension, Sirup und Elixier. Zusätzlich zu den Wirkstoffverbindungen, können die flüssigen Dosierungsformen inerte Verdünnungsmittel, die üblicherweise auf dem Fachgebiet verwendet werden, wie Wasser oder andere Lösungsmittel, solubilisierende Mittel und Emulgatoren, wie beispielsweise Ethylalkohol, Isopropylalkohol, Kohlensäureethylester, Essigsäureethylester, Benzylalkohol, Benzoesäurebenzylester, Propylenglycol, 1,3-Butylenglycol, Dimethylformamid, Öle, insbesondere Baumwollsamenöl, Erdnussöl, Maiskeimöl, Olivenöl, Rizinusöl und Sesamöl, Glycerin, Tetrahydrofurfurylalkohol, Polyethylenglycole und Fettsäureester von Sorbitan, oder Gemische von diesen Substanzen, und dergleichen enthalten.

"Modulat" bezieht sich auf die Fähigkeit einer Verbindung, entweder direkt (durch Binden an den Rezeptor als einen Liganden) oder indirekt (als eine Vorstufe für einen Liganden oder einen Inducer, der die Erzeugung eines Liganden aus einer Vorstufe fördert), Expression eines Gens, das unter Hormonsteuerung gehalten wird, zu induzieren oder Expression eines Gens, das unter solcher Steuerung gehalten wird, zu reprimieren.

"Patient" schließt sowohl menschliche als auch andere Säuger ein.

"Pharmazeutische Zusammensetzung" bezieht sich auf eine Zusammensetzung, umfassend eine Wirkstoffverbindung und mindestens eine Komponente, ausgewählt aus pharmazeutisch verträglichen Trägern, Verdünnungsmitteln, Adjuvants, Exzipienten, Trägern, Konservierungsmitteln, Füllstoffen, Sprengmitteln, Benetzungsmitteln, emulgierenden Mitteln, suspendierenden Mitteln, Süßungsmitteln, Geschmacksmitteln, Parfümmitteln, antibakteriellen Mitteln, antifungalen Mitteln, Gleitmitteln und Dispergiermitteln, in Abhängigkeit von der Beschaffenheit der Verabreichungsart und Dosierungsformen. Beispiele für suspendierende Mittel schließen ethoxylierte Isostearylalkohole, Polyoxyethylensorbit- und -sorbitanester, mikrokristalline Cellulose, Aluminiummetahydroxid, Bentonit, Agar-Agar und Tragacanth und Gemische von diesen Substanzen ein. Die Verhinderung der Wirkung von Mikroorganismen kann durch verschiedene antibakterielle und antifungale Mittel, beispielsweise Parabene, Chlorbutanol, Phenol, Sorbinsäure und dergleichen, gesichert werden. Es kann ebenfalls erwünscht sein, isotonische Mittel, beispielsweise Zucker, Natriumchlorid und dergleichen, einzuschließen. Verlängerte Absorption der injizierbaren pharmazeutischen Form kann durch die Anwendung von Mitteln hervorgebracht werden, die die Absorption verzögern, beispielsweise Aluminiummonosterat und Gelatine. Beispiele für geeignete Träger, Verdünnungsmittel, Lösungsmittel oder Vehikel schließen Wasser, Ethanol, Polyole, geeignete Gemische davon, Pflanzenöle (wie Olivenöl) und injizierbare organische Ester, wie Ölsäureethylester, ein. Beispiele für Exzipienten schließen Lactose, Natriumcitrat, Calciumcarbonat und Dicalciumphosphat ein. Beispiele für Sprengmittel schließen Stärke, Alginsäuren und bestimmte Komplexsilikate ein. Beispiele für Gleitmittel schließen Magnesiumstearat, Natriumlaurylsulfat, Talkum und Polyethylenglycole mit hohem Molekulargewicht ein.

"Pharmazeutisch verträglich" bedeutet innerhalb des Umfangs einer soliden medizinischen Einschätzung, dass der Gegenstand zur Verwendung in Kontakt mit Zellen von Menschen und niederen Tieren ohne Verursachen unangemessener Toxizität, Reizung, allergischer Reaktion und dergleichen geeignet ist und mit einer angemessenen Risiko/Vorteils-Analyse entspricht.

"Pharmazeutisch verträgliche Dosierungsformen" bezieht sich auf Dosierungsformen der erfindungsgemäßen Verbindung und schließt beispielsweise Tabletten, Dragees, Pulver, Elixiere, Sirupe, flüssige Zubereitungen, einschließlich Suspensionen, Sprays, Inhalationsmitteltabletten, Pastillen, Emulsionen und Lösungen, Granulate, Kapseln und Suppositorien, sowie flüssige Zubereitungen für Injektionen, einschließlich Liposomenzubereitungen, ein. Techniken und Formulierungen können im Allgemeinen Remington's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Co., Easton, PA, letzte Ausgabe, entnommen werden.

"Pharmazeutisch verträglicher Ester" bezieht sich auf Ester, die in vivo hydrolysieren, und schließen jene ein, die leicht im Körper des Patienten zerfallen, um die Stammverbindung oder ein Salz davon zu hinterlassen. Geeignete Estergruppen schließen beispielsweise jene, abgeleitet von pharmazeutisch verträglichen aliphatischen Carbonsäuren, insbesondere Alkan-, Alken-, Cycloalkan- und Alkandisäuren, worin jede Alkyl- oder Alkenyleinheit vorteilhafterweise nicht mehr als 6 Kohlenstoffatome aufweist, ein. Beispiele für besondere Ester schließen Formiate, Acetate, Propionate, Butyrate, Acrylate und Ethylsuccinate ein.

"Pharmazeutisch verträgliche Prodrugs", wie hierin verwendet, bezieht sich auf jene Prodrugs der erfindungsgemäßen Verbindungen, die innerhalb des Umfangs einer soliden medizinischen Einschätzung zur Verwendung in Kontakt mit Geweben von Menschen und niederen Tieren ohne Verursachen unangemessener Toxizität, Reizung, allergischer Reaktion und dergleichen geeignet sind, einer angemessenen Risiko/Vorteils-Analyse entsprechen und für ihre vorgesehene Anwendung wirksam sind, sowie auf die zwitterionischen Formen, wenn möglich, der erfindungsgemäßen Verbindungen. Der Begriff "Prodrug" bezieht sich auf Verbindungen, die leicht in vivo überführt werden, unter Gewinnung der Stammverbindung, beispielsweise durch Hydrolyse im Blut. Funktionelle Gruppen, die schnell durch metabolische Spaltung in vivo überführt werden können, können durch Reaktion mit der Carboxylgruppe der erfindungsgemäßen Verbindungen gebildet werden. Sie schließen ein, sind jedoch nicht begrenzt auf solche Gruppen, wie Alkanoyl (wie Acetyl, Propionyl, Butyryl und dergleichen), unsubstituiertes und substituiertes Aroyl (wie Benzoyl und substituiertes Benzoyl), Alkoxycarbonyl (wie Ethoxycarbonyl), Trialkylsilyl (wie Trimethyl- und Triethylsilyl), aus Dicarbonsäuren gebildete Monoester (wie Succinyl) und dergleichen. Aufgrund der Leichtigkeit, mit der die metabolisch abspaltbaren Gruppen der erfindungsgemäßen Verbindungen in vivo abgespalten werden, wirken Verbindungen, die solche Gruppen tragen, als Prodrugs. Die Verbindungen, die die metabolisch abspaltbaren Gruppen tragen, haben den Vorteil, dass sie verbesserte Bioverfügbarkeit, als ein Ergebnis von verstärkter Löslichkeit und/oder Absorptionsgeschwindigkeit, bezüglich der Stammverbindung, aufgrund des Vorliegens der metabolisch abspaltbaren Gruppe, zeigen können. Eine sorgfältige Diskussion von Prodrugs wird in Design of Prodrugs, H. Bundgaard, Hrsg., Elsevier, 1985; Methods in Enzymology,. K. Widder et al., Hrsg., Academic Press, 42, Seiten 309–396, 1985; A Textbook of Drug Design and Developement, Krogsgaard-Larsen und H. Bundgaard, Hrsg., Kapitel 5; "Design and Applications of Prodrugs" Seiten 113–191, 1991; Advanced Drug Delivery Reviews, H. Bundgard, 8, Seiten 1–38, 1992; Journal of Pharmaceutical Sciences, 77, Seite 285, 1988; Chem. Pharm. Bull., N. Nakeya et al., 32, Seite 692, 1984; Pro-drugs as Novel Delivery Systems, T. Higuchi und V. Stella, Band 14 of the A. C. S. Symposium Series, and Bioreversible Carriers in Drug Design, Edward B. Roche, Hrsg., American Pharmaceutical Association and Pergamon Press, 1987, deren Inhalt hierin durch diesen Hinweis einbezogen ist, bereitgestellt.

"Pharmazeutisch verträgliche Salze" bezieht sich auf die relativ nicht-toxischen, anorganischen und organischen Säureadditionssalze und Basenadditionssalze der erfindungsgemäßen Verbindungen. Diese Salze können in situ während der Endisolierung und Reinigung der Verbindungen hergestellt werden. Insbesondere können Säureadditionssalze durch getrenntes Umsetzen der gereinigten Verbindung in ihrer freien Basenform mit einer geeigneten organischen oder anorganischen Säure und Isolieren des so gebildeten Salzes hergestellt werden. Repräsentative Säureadditionssalze schließen die Hydrobromid-, Hydrochlorid-, Sulfat-, Bisulfat-, Phosphat-, Nitrat-, Acetat-, Oxalat-, Valerat-, Oleat-, Palmitat-, Stearat-, Laurat-, Borat-, Benzoat-, Lactat-, Phosphat-, Tosylat-, Citrat-, Maleat-, Fumarat-, Succinat-, Tartrat-, Naphthylat-, Mesylat-, Glucoheptonat-, Lactobionat-, Sulfamat-, Malonat-, Salicylat-, Propionat-, Methylen-bis-p-hydroxynaphthoat-, Gentisat-, Isothionat-, Di-p-toluoyltartrat-, Methansulfonat-, Ethansulfonat-, Benzolsulfonat-, p-Toluolsulfonat-, Cyclohexylsulfamat-, Chinat-, Laurylsulfonat-Salze und dergleichen ein. (Siehe beispielsweise S. M. Berge, et al., "Pharmaceutical Salts", J. Pharm. Sci., 66: Seiten 1–19 (1977), deren Inhalte hierin durch Hinweis einbezogen sind. Basenadditionssalze können auch durch getrenntes Umsetzen der gereinigten Verbindung in ihrer Säureform mit einer geeigneten organischen oder anorganischen Base und Isolieren des so gebildeten Salzes hergestellt werden. Basenadditionssalze schließen pharmazeutisch verträgliche Metall- und Aminsalze ein. Geeignete Metallsalze schließen die Natrium-, Kalium-, Calcium-, Barium-, Zink-, Magnesium- und Aluminiumsalze ein. Die Natrium- und Kaliumsalze sind bevorzugt. Geeignete anorganische Basenadditionssalze werden aus Metallbasen hergestellt, die Natriumhydrid, Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid, Calciumhydroxid, Aluminiumhydroxid, Lithiumhydroxid, Magnesiumhydroxid und Zinkhydroxid einschließen. Geeignete Aminbasenadditionssalze werden aus Aminen hergestellt, die ausreichend Basizität aufweisen, um ein stabiles Salz zu bilden, und schließen vorzugsweise jene Amine ein, die häufig in der medizinischen Chemie verwendet werden, aufgrund ihrer niedrigen Toxizität und Annehmbarkeit für die medizinische Anwendung, wie Ammoniak, Ethylendiamin, N-Methyl-glucamin, Lysin, Arginin, Ornithin, Cholin, N,N'-Dibenzylethylendiamin, Chlorprocain, Diethanolamin, Procain, N-Benzylphenethylamin, Diethylamin, Piperazin, Tris(hydroxymethyl)aminomethan, Tetramethylammoniumhydroxid, Triethylamin, Dibenzylamin, Ephenamin, Dehydroabiethylamin, N-Ethylpiperidin, Benzylamin, Tetramethylammonium, Tetraethylammonium, Methylamin, Dimethylamin, Trimethylamin, Ethylamin, basische Aminosäuren, beispielsweise Lysin und Arginin, und Dicyclohexylamin und dergleichen.

"Feste Dosierungsform" bedeutet, dass die Dosierungsform der erfindungsgemäßen Verbindung in fester Form, beispielsweise als Kapseln, Tabletten, Pillen, Pulver, Dragees oder Granulate, vorliegt. In solchen festen Dosierungsformen wird die erfindungsgemäße Verbindung mit mindestens einem inerten, üblichen Exzipienten (oder Träger), wie Natriumcitrat oder Calciumphosphat, oder einem oder mehreren (a) Füllstoffen oder Extendern, beispielsweise Stärke, Lactose, Saccharose, Glucose, Mannit und Kieselsäure, (b) Bindemitteln, beispielsweise Carboxymethylcellulose, Alginate, Gelatine, Polyvinylpyrrolidon, Saccharose und Acacia, (c) Feuchthaltemitteln, wie beispielsweise Glycerin, (d) Sprengmitteln, beispielsweise Agar-Agar, Calciumcarbonat, Kartoffel- oder Tapiokastärke, Alginsäure, bestimmten Komplexsilikaten und Natriumcarbonat, (e) Lösungsverzögerern, beispielsweise Paraffin, (f) Absorptionsbeschleunigern, beispielsweise quaternären Ammoniumverbindungen, (g) Benetzungsmitteln, beispielsweise Cetylalkohol und Monostearinsäureglycerinester, (h) Adsorptionsmitteln, beispielsweise Kaolin und Bentonit, (i) Gleitmitteln, beispielsweise Talkum, Calciumstearat, Magnesiumstearat, festen Polyethylenglycolen und Natriumlaurylsulfat, (j) Opazitätsmitteln, (k) puffernden Mitteln, und Mitteln, die die erfindungsgemäße(n) Verbindung(en) in einem bestimmten Teil des Intestinaltrakts in einer verzögerten Weise freisetzen, angemischt.

"Fester Träger" wird als

wiedergegeben und bedeutet ein Substrat, das zu den hierin beschriebenen Reagenzien und Reaktionsbedingungen inert ist, sowie im Wesentlichen in den angewendeten Medien unlöslich ist. Repräsentative feste Träger schließen anorganische Substrate, wie Kieselgur, Kieselgel, und gesteuertes Porenglas; organische Polymere, einschließlich Polystyrol, einschließlich 1–2% Copolystyroldivinylbenzol (Gelform) und 20–40% Copolystyroldivinylbenzol (makroporöse Form), Polypropylen, Polyethylenglycol, Polyacrylamid, Cellulose und dergleichen; und anorganische/polymere Verbundwerkstoffzusammensetzungen, wie Polyacrylamid, getragen innerhalb einer Matrix von Kieselgurteilchen, ein. Siehe J. M. Stewart und J. D. Young, Solid-phase Peptide Synthesis, 2. Ausgabe, Pierce Chemical Co. (Chicago, IL, 1984).

Zusätzlich schließt "fester Träger" einen wie vorstehend beschriebenen festen Träger ein, der an einem zweiten inerten Träger, wie Nadeln, beschrieben in Technical Manual, MultipinTM SPOC, Chiron Technologies (1995) und Literaturhinweise darin, die einen ablösbaren, auf Polyethylen- oder Polypropylen-basierenden Kopf, gepfropft mit einem Amino-funktionalisierten Methacrylat-Copolymer, und einen inerten Stamm umfassen, ein.

Zusätzlich schließt "fester Träger" polymere Träger, wie die Polyethylenglycolträger, beschrieben von Janda et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 92, 6419–6423 (1995) und S. Brenner, WO 95/16918, ein, die in vielen Lösungsmitteln löslich sind, jedoch durch die Zugabe eines ausreichenden Lösungsmittels ausgefällt werden können.

"Solvat" bedeutet eine physikalische Assoziation einer erfindungsgemäßen Verbindung mit einem oder mehreren Lösungsmittelmolekülen. Diese physikalische Assoziation schließt variierende Grade von ionischem und kovalentem Binden, einschließlich Wasserstoffbindung, ein. In bestimmten Fällen wird man das Solvat isolieren können, beispielsweise wenn ein oder mehrere Lösungsmittelmoleküle in das Kristallgitter des kristallinen Feststoffs eingebaut sind. "Solvat" umfasst sowohl Lösungsphasen- als auch isolierbare Lösungsmittel. Repräsentative Solvate schließen Ethanolate, Methanolate und dergleichen ein.

"Ringsystemsubstituenten" bedeuten Substituenten, die an aromatische oder nicht-aromatische Ringsysteme gebunden sind, und schließen Wasserstoff, Alkyl, Alkenyl, Alkinyl, Aryl, Heteroaryl, Aralkyl, Heteroaralkyl, Hydroxy, Hydroxyalkyl, Alkoxy, Aryloxy, Aralkoxy, Acyl, Aroyl, Halogen, Nitro, Cyano, Carboxy, Alkoxycarbonyl, Aryloxycarbonyl, Aralkoxycarbonyl, Alkylsulfonyl, Arylsulfonyl, Heteroarylsulfonyl, Alkylsulfinyl, Arylsulfinyl, Heteroarylsulfinyl, Alkylthio, Arylthio, Heteroarylthio, Aralkylthio, Heteroaralkylthio, Cycloalkyl, Cycloalkenyl, Heterocyclyl, Heterocyclenyl, Aryldi-azo, Heteroaryldiazo, Amidino, Y1Y2N-, Y1Y2N-Alkyl-, Y1Y2NCO- und Y1Y2NSO2- ein, worin Y1 und Y2 unabhängig ausgewählt sind aus Wasserstoff, gegebenenfalls substituiertem Alkyl, gegebenenfalls substituiertem Aryl, gegebenenfalls substituiertem Aralkyl und gegebenenfalls substituiertem Heteroaralkyl, oder, wo der Substituent Y1Y2N- ist, dann einer von Y1 und Y2 Acyl oder Aroyl, wie hierin definiert, sein kann, und der andere von Y1 und Y2 wie vorstehend definiert ist, oder, wenn der Substituent Y1Y2NCO- oder YlY2NSO2- darstellt, Y1 und Y2 auch mit dem N-Atom, durch das Y1 und Y2 gebunden sind, zusammengenommen werden können, unter Bildung eines 4- bis 7-gliedrigen Heterocyclyl oder Heterocyclenyl, ein. Bevorzugte Ringsystemsubstituenten sind Alkoxycarbonyl, Alkoxy, Halogen, Aryl, Aralkoxy, Alkyl, Hydroxy, Aryloxy, Nitro, Alkylsulfonyl, Heteroaryl, Y1Y2N-. Besonders bevorzugte Ringsystemsubstituenten sind ausgewählt aus Alkoxycarbonyl, Halogen, Aryl, Aralkoxy, Aralkyl, Alkyl, Hydroxy, Aryloxy, Y1Y2N-, Oxo, Cyano, Nitro und Arylsulfinyl. Wenn ein Ringsystem gesättigt oder teilweise gesättigt ist, schließen die "Ringsystemsubstituenten" weiterhin Methylen(H2C=), Oxo(O=), Thioxo(S=) ein.

"Y1Y2N-" bedeutet eine substituierte oder unsubstituierte Aminogruppe, worin Y1 und Y2 wie hierin beschrieben sind. Beispielhafte Gruppen schließen Amino(H2N-), Methylamino, Dimethylamino, Diethylamino, Pyrrolidin, Piperidin, Benzylamino, Phenethylamino ein.

"Y1Y2NCO-" bedeutet eine substituierte oder unsubstituierte Carbamoylgruppe, worin Y1 und Y2 wie hierin beschrieben sind. Beispielhafte Gruppen sind Carbamoyl(H2NCO-) und Dimethylaminocarbamoyl(Me2NCO-).

"Y1Y2NSO2-" bedeutet eine substituierte oder unsubstituierte Sulfamoylgruppe, worin Y1 und Y2 wie hierin beschrieben sind. Beispielhafte Gruppen sind Aminosulfamoyl(H2NSO2-) und Dimethylaminosulfamoyl (Me2NSO2-).

"Primäres oder sekundäres geschütztes Amin" bedeutet eine Gruppe der nachstehenden Formel YaYbN-, worin einer von Ya und Yb Pa, eine Stickstoffschutzgruppe, darstellt, und der andere von Ya und Yb Wasserstoff, Alkenyl, Alkyl, Aralkyl, Aryl, kondensiertes Arylcycloalkenyl, kondensiertes Arylcycloalkyl, kondensiertes Arylheterocyclenyl, kondensiertes Arylheterocyclyl, Cycloalkyl, Cycloalkenyl, Heteroaralkyl, Heteroaryl, kondensiertes Heteroarylcycloalkenyl, kondensiertes Heteroarylcycloalkyl, kondensiertes Heteroarylheterocyclenyl, kondensiertes Heteroarylheterocyclyl, Heterocyclenyl oder Heterocyclyl darstellt.

"Aktivierte Carbonsäure" bedeutet eine Gruppe der Formel LO-CO-, worin L eine aliphatische, aromatische oder eine Harzeinheit darstellt.

In einer speziellen Ausführungsform bedeutet der Begriff "etwa" oder "ungefähr" innerhalb 20%, vorzugsweise innerhalb 10%, und bevorzugter innerhalb 5% eines gegebenen Werts oder Bereichs.

Bevorzugte Ausführungsformen

Ein besonderer Aspekt der vorliegenden Erfindung ist auf ein Verfahren zum Herstellen einer cyclisierten Verbindung, ausgewählt aus der Gruppe von Formeln, die aus cyclischen Harnstoffderivaten der allgemeinen Formeln (L) und (LIII) und Hydantoinderivaten der allgemeinen Formel (LV) bestehen, gerichtet:

wobei:

n = 1 oder 2;

q = 1 oder 2;

R1 und R9 unabhängig voneinander aus Wasserstoff, Alkenyl, Alkyl, Aralkenyl, Aralkyl, Aryl, kondensiertem Arylcycloalkenyl, kondensiertem Arylcycloalkyl, kondensiertem Arylheterocyclenyl, kondensiertem Arylheterocyclyl, Cycloalkyl, Cycloalkenyl, Heteroaralkenyl, Heteroaralkyl, Heteroaryl, kondensiertem Heteroarylcycloalkenyl, kondensiertem Heteroarylcycloalkyl, kondensiertem Heteroarylheterocyclenyl, kondensiertem Heteroarylheterocyclyl, Heterocyclenyl und Heterocyclyl ausgewählt sind;

R2 aus Wasserstoff, Alkenyl, Alkyl, Aralkyl, Aryl, kondensiertem Arylcycloalkenyl, kondensiertem Arylcycloalkyl, kondensiertem Arylheterocyclenyl, kondensiertem Arylheterocyclyl, Cycloalkyl, Cycloalkenyl, Heteroaralkyl, Heteroaryl, kondensiertem Heteroarylcycloalkenyl, kondensiertem Heteroarylcycloalkyl, kondensiertem Heteroarylheterocyclenyl, kondensiertem Heteroarylheterocyclyl, Heterocyclenyl und Heterocyclyl ausgewählt ist, oder R1 und R2 zusammen mit dem Stickstoffatom und den Kohlenstoffatomen, über die R1 und R2 verbunden sind, einen sechsgliedrigen Heterocyclylring bilden;

R3 aus Wasserstoff, Alkenyl, Alkyl, Aralkyl, Aryl, kondensiertem Arylcycloalkenyl, kondensiertem Arylcycloalkyl, kondensiertem Arylheterocyclenyl, kondensiertem Arylheterocyc-lyl, Cycloalkyl, Cycloalkenyl, Heteroaralkyl, Heteroaryl, kondensiertem Heteroarylcycloalkenyl, kondensiertem Heteroarylcycloalkyl, kondensiertem Heteroarylheterocyclenyl, kondensiertem Heteroarylheterocyclyl, Heterocyclenyl und Heterocyc-lyl ausgewählt ist;

R14 R15, R10 und R11 unabhängig voneinander aus Wasserstoff, Alkenyl, Alkyl, Aralkyl, Aryl, kondensiertem Arylcycloalkenyl, kondensiertem Arylcycloalkyl, kondensiertem Arylheterocyclenyl, kondensiertem Arylheterocyclyl, Cycloalkyl, Cycloalkenyl, Heteroaralkyl, Heteroaryl, kondensiertem Heteroarylcycloalkenyl, kondensiertem Heteroarylcycloalkyl, kondensiertem Heteroarylheterocyclenyl, kondensiertem Heteroarylheterocyclyl, Heterocyclenyl und Heterocyclyl ausgewählt sind, oder,

wenn n = 1 und R11 und R14 fehlen, R10 und R15 zusammen mit den benachbarten Kohlenstoffatomen, über die sie verbunden sind, einen sechsgliedrigen Aryl- oder einen 5- oder. 6-gliedrigen Heteroarylring bilden;

oder, wenn n = 1 und R11 und R14 vorhanden sind, R10 und R15 zusammen mit den benachbarten Kohlenstoffatomen, über die sie verbunden sind, einen 5- bis 7-gliedrigen Cycloalkyl- oder einen Cycloalkenyl-, Heterocyclyl- oder Heterocyclenylring bilden;

oder, wenn n = 2 und die benachbarten Reste R11 und R14 fehlen, R10 und der benachbarte Rest R15 zusammen mit den benachbarten Kohlenstoffatomen, über die sie verbunden sind, einen 6-gliedrigen Aryl- oder 5- bis 6-gliedrigen Heteroarylring bilden;

oder, wenn n = 2 und R11 und R14 vorhanden sind, R10 und der benachbarte Rest R15 zusammen mit den benachbarten Kohlenstoffatomen, über die sie verbunden sind, einen 5- bis 7-gliedrigen Cycloalkyl- oder einen Cycloalkenyl-, Heterocyclyl- oder Heterocyclenylring bilden;

oder, wenn n = 2 und die benachbarten Reste R14 und R14 fehlen, die benachbarten Reste R15 und R15 zusammen mit den benachbarten Kohlenstoffatomen, über die sie verbunden sind, einen 6-gliedrigen Aryl- oder einen 5- oder 6-gliedrigen Heteroarylring bilden; oder, wenn n = 2 und die benachbarten Reste R14 und R14 vorhanden sind, die benachbarten Reste R15 und R15 zusammen mit den benachbarten Kohlenstoffatomen, über die sie verbunden sind, einen 5- oder 7-gliedrigen Cycloalkyl- oder einen Cycloalkenyl-, Heterocyclyl- oder Heterocyclenylring bilden;

R12 aus Alkenyl, Alkyl, Aralkyl, Aryl, kondensiertem Arylcycloalkenyl, kondensiertem Arylcycloalkyl, kondensiertem Arylheterocyclenyl, kondensiertem Arylheterocyclyl, Cycloalkyl, Cycloalkenyl, Heteroaralkyl, Heteroaryl, kondensiertem Heteroarylcycloalkenyl, kondensiertem Heteroarylcycloalkyl, kondensiertem Heteroarylheterocyclenyl, kondensiertem Heteroarylheterocyclyl, Heterocyclenyl und Heterocyclyl ausgewählt ist.

In einem Aspekt ist diese Erfindung auf eine Lösungsphasensynthese einer Verbindung der Formel (L) über ein '3-Schritt-Eintopf'-Verfahren, unter Anwenden der Ugi-Mehrkomponenten-Reaktion (MCR) (Ugi, I., Angew. Chem. Int. Ed. Engl., 1962, 1, 8), umfassend eine Säure der Formel (LI), mit einem Aldehyd oder Keton der Formel (XV), einem Diamin der Formel (XXVII) und einem Nicht-Harz-gebundenen Isonitril der Formel (IX), unter Bildung einer Zwischenproduktverbindung der Formel (LII), Stickstoff-Entschützung der Zwischenproduktverbindung, und Cyclisierung, unter Bildung einer Verbindung der Formel (L), gerichtet.

In einem weiteren Aspekt ist diese Erfindung auf eine Festphasensynthese einer Verbindung der Formel (L) über ein '3-Schritt-Eintopf'-Verfahren, unter Anwenden der Ugi-Mehrkomponenten-Reaktion (MCR) (Ugi, I., Angew. Chem. Int. Ed. Engl., 1962, 1, 8), umfassend Umsetzen einer Säure der Formel (LI), mit einem Aldehyd oder Keton der Formel (XV), einem Diamin der Formel (XXVII) und einem Harz-gebundenen Isonitril der Formel (IXa) oder (XVIII), unter Bildung eines Zwischenprodukts, Stickstoff-Entschützung der Zwischenproduktverbindung, und Cyclisierung, unter Bildung einer Verbindung der Formel (L), gerichtet.

In einem weiteren Aspekt ist diese Erfindung auf eine Lösungsphasensynthese einer Verbindung der Formel (LIII) über ein '3-Schritt-Eintopf'-Verfahren, unter Anwenden der Ugi-Mehrkomponenten-Reaktion (MCR) (Ugi, I., Angew. Chem. Int. Ed. Engl., 1962, 1, 8), umfassend eine Säure der Formel (LI), mit einem Aldehyd oder Keton der Formel (XXXIII), einem Amin der Formel (XVI) und einem Nicht-Harz-gebundenen Isonitril der Formel (IX), unter Bildung einer Zwischenproduktverbindung der Formel (LIV), Stickstoff-Entschützung der Zwischenproduktverbindung und Cyclisierung, unter Bildung einer Verbindung der Formel (LIII), gerichtet.

In einem weiteren Aspekt ist diese Erfindung auf eine Festphasensynthese einer Verbindung der Formel (LIII) über ein '3-Schritt-Eintopf'-Verfahren, unter Anwenden der Ugi-Mehrkomponenten-Reaktion (MCR) (Ugi, I., Angew. Chem. Int. Ed. Engl., 1962, 1, 8), umfassend Umsetzen einer Säure der Formel (LI) mit einem Aldehyd oder Keton der Formel (XXXIII), einem Amin der Formel (XVI) und einem Harz-gebundenen Isonitril der Formel (IXa) oder (XVIII), unter Bildung eines Zwischenprodukts der Formel (LIV), Stickstoff-Entschützung der Zwischenproduktverbindung (LIV) und Cyclisierung, unter Bildung einer Verbindung der Formel (LIII), gerichtet.

In einem weiteren Aspekt ist diese Erfindung auf eine Festphasensynthese einer Verbindung der Formel (LV) über ein '3-Schritt-Eintopf'-Verfahren, unter Anwenden der Ugi-Mehrkomponenten-Reaktion (MCR) (Ugi, I., Angew. Chem. Int. Ed. Engl., 1962, 1, 8), umfassend Umsetzen einer Säure der Formel (LI) mit einem Aldehyd oder Keton der Formel (XV), einem Amin der Formel (XVI) und einem Harz-gebundenen Isonitril der Formel (IXa) oder (XVIII), unter Bildung eines Zwischenprodukts der Formel (LVI) und Cyclisierung, unter Bildung einer Verbindung der Formel (LV), gerichtet.

In einem weiteren Aspekt ist diese Erfindung auf eine Lösungsphasensynthese einer Verbindung der Formel (LV) über ein '3-Schritt-Eintopf'-Verfahren, unter Anwenden der Ugi-Mehrkomponenten-Reaktion (MCR) (Ugi, I., Angew. Chem. Int. Ed. Engl., 1962, 1, 8), umfassend eine Säure der Formel (LI) mit einem Aldehyd oder Keton der Formel (XV), einem Amin der Formel (XVI) und einem Nicht-Harz-gebundenen Isonitril der Formel (IX), unter Bildung einer Zwischenproduktverbindung der Formel (LVI), und Cyclisierung, unter Bildung einer Verbindung der Formel (LV), gerichtet.

In einem weiteren Aspekt ist diese Erfindung auf die Herstellung von cyclischen Harnstoffderivaten der allgemeinen Formel (L) und (LIII), und Hydantoinderivaten der allgemeinen Formel (LV), durch Festphasensynthese, unter Anwenden der Ugi-Mehrkomponenten-Reaktion (MCR) (Ugi, I., Angew. Chem. Int. Ed. Engl., 1962, 1, 8), unter Verwendung eines Isonitril-funktionalisierten Polymerharzlinkers (IXa), wie hierin beschrieben, gefolgt von Aminentschützung, falls erforderlich, Spaltung von dem Harz, und Cyclisierung gerichtet.

Die Verwendung von Harz-gebundenen Isonitrilen der Formel (IXa):

oder der Formel (XVIII) (A. Piscopio, ORG Poster 232, American Chemical Society Meeting, Las Vegas, NV, 7.–10. September 1997):
in der Synthese von Verbindungen der Formeln (L), (LI-II) und (LV), ist gegenüber der Anwendung von anderen Nicht-Harz-gebundenen Isonitrilen vorteilhaft. Die Verwendung der Harz-gebundenen Isonitrile erlaubt überschüssige von in der Reaktion anzuwendenden Reagenzien, um die Ugi-Reaktion voranzutreiben. Im Gegensatz zu Lösungsphasenverfahren können diese Reagenzien auch leicht durch anschließendes Waschen des Harzes entfernt werden, unter Hinterlassen des Ugi-Produkts rein und Harz-gebunden.

Ein bevorzugter Aspekt der durch die erfindungsgemäßen Verfahren hergestellten Verbindungen sind jene, worin: n = 1 oder 2.

Ein bevorzugter Aspekt der durch die erfindungsgemäßen Verfahren hergestellten Verbindungen ist jene Verbindungen, worin:

R1 Aralkyl, Alkyl, Aryl, Heteroaryl, Cycloalkyl, Aralkenyl, Heterocyclenyl oder Heterocyclyl darstellt.

Ein bevorzugter Aspekt der durch die erfindungsgemäßen Verfahren hergestellten Verbindungen ist jene Verbindungen, worin:

R1 Wasserstoff oder Alkyl darstellt.

Ein bevorzugter Aspekt der durch die erfindungsgemäßen Verfahren hergestellten Verbindungen ist jene Verbindungen, worin:

R2 ausgewählt ist aus Heteroaralkyl, Aralkyl, Alkyl, kondensiertem Arylcycloalkyl, Cycloalkyl, Heterocyclyl, Aryl, kondensiertem Arylheterocyclenyl und kondensiertem Arylheterocyclyl.

Ein bevorzugter Aspekt der durch die erfindungsgemäßen Verfahren hergestellten Verbindungen ist jene Verbindungen, worin:

R3 ausgewählt ist aus Wasserstoff, Alkyl, Aralkyl, Aryl, kondensiertem Arylcycloalkenyl, kondensiertem Arylcycloalkyl, kondensiertem Arylheterocyclenyl, kondensiertem Arylheterocyclyl, Cycloalkyl, Cycloalkenyl, Heteroaralkyl, Heteroaryl, kondensiertem Heteroarylcycloalkenyl, kondensiertem Heteroarylcycloalkyl, kondensiertem Heteroarylheterocyclenyl, kondensiertem Heteroarylheterocyclyl, Heterocyclenyl und Heterocyclyl.

Ein bevorzugter Aspekt der durch die erfindungsgemäßen Verfahren hergestellten Verbindungen ist jene Verbindungen, worin:

R15 nicht vorliegt und R3 und R14 zusammengenommen mit dem Stickstoffatom und Kohlenstoffatom durch R3 und R14 an einen 6-gliedrigen Aryl- oder 5- bis 6-gliedrigen Heteroarylring gebundene Form darstellt.

Ein bevorzugter Aspekt der durch die erfindungsgemäßen Verfahren hergestellten Verbindungen ist jene Verbindungen, worin:

R10, R11, R14 und R15 unabhängig ausgewählt sind aus Wasserstoff, Alkyl, Heteroaralkyl, Cycloalkyl, Cycloalkenyl, Heterocyclyl, Heterocyclenyl und Aralkyl.

Ein bevorzugter Aspekt der durch die erfindungsgemäßen Verfahren hergestellten Verbindungen ist jene Verbindungen, worin:

n = 1, R11 und R14 nicht vorliegen und R10 und R15 zusammen mit den benachbarten Kohlenstoffatomen, über die sie verbunden sind, einen 6-gliedrigen Aryl- oder 5- bis 6-gliedrigen Heteroarylring bilden.

Ein bevorzugter Aspekt der durch die erfindungsgemäßen Verfahren hergestellten Verbindungen ist jene Verbindungen, worin:

n = 1, R10 und R15 zusammen mit den benachbarten Kohlenstoffatomen, über die sie verbunden sind, einen 5- bis 7-gliedrigen Cycloalkyl- oder einen Cycloalkenyl-, Heterocyclyl- oder Heterocyclenylring bilden.

Ein bevorzugter Aspekt der durch die erfindungsgemäßen Verfahren hergestellten Verbindungen ist jene Verbindungen, worin:

n = 2, benachbarte R11 und R14 nicht vorliegen und R10 und benachbartes R15 zusammen mit den benachbarten Kohlenstoffatomen, über die sie verbunden sind, einen 6-gliedrigen Aryl- oder 5-bis 6-gliedrigen Heteroarylring bilden.

Ein bevorzugter Aspekt der durch die erfindungsgemäßen Verfahren hergestellten Verbindungen ist jene Verbindungen, worin:

n = 2, R11 und R14 vorliegen und R10 und benachbartes R15 zusammen mit den benachbarten Kohlenstoffatomen, über die sie verbunden sind, einen 5- bis 7-gliedrigen Cycloalkyl- oder einen Cycloalkenyl-, Heterocyclyl- oder Heterocyclenylring bilden.

Ein bevorzugter Aspekt der durch die erfindungsgemäßen Verfahren hergestellten Verbindungen ist jene Verbindungen, worin:

n = 2, benachbarte R14 und R14 nicht vorliegen und benachbarte R15 und R15 zusammen mit den benachbarten Kohlenstoffatomen, über die sie verbunden sind, einen 6-gliedrigen Aryl- oder 5- bis 6-gliedrigen Heteroarylring bilden.

Ein bevorzugter Aspekt der durch die erfindungsgemäßen Verfahren hergestellten Verbindungen ist jene Verbindungen, worin:

n = 2, und benachbarte R14 und R14 vorliegen und benachbarte R15 und R15 zusammen mit den benachbarten Kohlenstoffatomen, über die sie verbunden sind, einen 5- bis 7-gliedrigen Cycloalkyl- oder eines Cycloalkenyl-, Heterocyclyl- oder Heterocyclenylring bilden.

Ein weiterer bevorzugter Aspekt der durch die erfindungsgemäßen Verfahren hergestellten Verbindungen ist jene Verbindungen, worin:

R10, R11 R14 und R15 unabhängig ausgewählt sind aus Wasserstoff, Alkyl und Aralkyl.

Ein bevorzugterer Aspekt der durch die erfindungsgemäßen Verfahren hergestellten Verbindungen ist jene Verbindungen, worin:

R12 ausgewählt ist aus Alkyl, Aralkyl, Aryl, Cycloalkyl und Heterocyclyl.

Diese Erfindung deckt natürlich alle geeigneten Kombinationen der einzelnen und bevorzugten, hierin angeführten Gruppierungen ab.

Die gemäß den erfindungsgemäßen Verfahren hergestellten Verbindungen werden gegebenenfalls als Salze bezogen. Jene Salze, die pharmazeutisch verträglich sind, sind von besonderem Interesse, da sie zum Verabreichen der vorangehenden Verbindungen für medizinische Zwecke verwendbar sind. Salze, die nicht pharmazeutisch verträglich sind, sind bei Herstellungsverfahren für Isolierungs- und Reinigungszwecke und in einigen Fällen zur Verwendung in getrennten stereoisomeren Formen der erfindungsgemäßen Verbindungen nützlich. Das Letztere ist besonders wichtig für Aminsalze, die aus optisch aktiven Aminen hergestellt wurden.

Wenn die erfindungsgemäße Verbindung eine Carboxygruppe oder ein ausreichend saures Bioisoster ist, können Basenadditionssalze gebildet werden und sind einfach eine zweckmäßigere Anwendungsform; und in der Praxis wendet man die Salzform inhärenten Mengen zur Anwendung der freien Säureform an.

Auch wenn die erfindungsgemäße Verbindung eine basische Gruppe oder ein ausreichend basisches Bioisoster enthält, können Säureadditionssalze gebildet werden und sind einfach eine zweckmäßigere Form zur Verwendung; und in der Praxis wendet man die Salzform inhärenten Mengen zur Anwendung der freien Basenform an.

Obwohl es möglich ist, dass die erfindungsgemäßen Verbindungen einzeln verabreicht werden, ist es bevorzugt, dieselben als pharmazeutische Zusammensetzungen darzureichen. Die pharmazeutischen Zusammensetzungen, sowohl zur veterinären als auch humanen Verwendung der vorliegenden Erfindung, umfassen mindestens eine erfindungsgemäße Verbindung, wie vorstehend definiert, zusammen mit einem oder mehreren verträglichen Trägern dafür und gegebenenfalls anderen therapeutischen Bestandteilen.

Die Wahl von Träger und dem Anteil an Wirkstoffsubstanz in dem Träger wird im Allgemeinen gemäß der Löslichkeits- und chemischen Eigenschaften der Wirkstoffverbindung, der besonderen Verabreichungsart und den in der pharmazeutischen Praxis beobachteten Maßgaben bestimmt. Beispielsweise können solche Exzipienten, wie Lactose, Natriumcitrat, Calciumcarbonat, Dicalciumphosphat und Sprengmittel, wie Stärke, Alginsäure und bestimmte Komplexsilikate, kombiniert mit Gleitmitteln, wie Magnesiumstearat, Natriumlaurylsulfat und Talkum, für das Herstellen von Tabletten verwendet werden. Um eine Kapsel herzustellen, ist es vorteilhaft, Lactose und Polyethylenglycole mit hohem Molekulargewicht anzuwenden. Wenn wässrige Suspensionen verwendet werden, können sie emulgierende Mittel oder Mittel enthalten, die die Suspension erleichtern. Verdünnungsmittel, wie Saccharose, Ethanol, Polyethylenglycol, Propylenglycol, Glycerin und Chloroform oder Gemische davon, können ebenfalls angewendet werden.

Die ölige Phase der erfindungsgemäßen Emulsionen kann aus bekannten Bestandteilen in einer bekannten Weise aufgebaut sein. Obwohl die Phase nur einen Emulgator (anders bekannt als ein Emulgationsmittel) umfassen kann, umfasst sie wünschenswerterweise, ein Gemisch von mindestens einem Emulgator mit einem Fett oder einem Öl oder mit sowohl einem Fett als auch einem Öl. Vorzugsweise ist ein hydrophiler Emulgator zusammen mit einem lipophilen Emulgator eingeschlossen, welcher als ein Stabilisator wirkt. Es ist ebenfalls bevorzugt, sowohl ein Öl als auch ein Fett einzuschließen. Zusammen machen der/die Emulgator(en) mit oder ohne Stabilisatoren) das emulgierende Wachs aus, und das Wachs zusammen mit dem Öl und Fett machen die emulgierende Salbengrundlage aus, die die ölige, dispergierte Phase von den Cremeformulierungen bildet. Emulgatoren und Emulsionsstabilisatoren, die zur Verwendung bei der Formulierung der vorliegenden Erfindung geeignet sind, schließen Tween® 60, Span® 80, Cetostearylalkohol, Benzylalkohol, Myristylalkohol, Glycerylmonostearat und Natriumlaurylsulfat ein.

Falls erwünscht, kann die wässrige Phase der Cremegrundlage beispielsweise mindestens 30% Gewicht/Gewicht eines mehrwertigen Alkohols, d. h. eines Alkohols mit zwei oder mehreren Hydroxylgruppen, wie Propylenglycol, Butan-1,3-diol, Mannit, Sorbit, Glycerin und Polyethylenglycol (einschließlich PEG 400) und Gemische davon einschließen. Die örtlichen Formulierungen können wünschenswerterweise eine Verbindung einschließen, die die Absorption oder das Eindringen des Wirkstoffbestandteils durch die Haut oder andere befallene Flächen verstärkt. Beispiele für solche dermalen Eindringverstärker schließen Dimethylsulfoxid und verwandte Analoge ein.

Die Auswahl geeigneter Öle oder Fette für die Formulierung basiert auf dem Erreichen der gewünschten kosmetischen Eigenschaften. Somit sollte die Creme vorzugsweise ein nichtfettiges, nichtfleckendes und waschbares Produkt mit geeigneter Konsistenz zum Vermeiden von Auslaufen aus Röhren oder anderen Behältern sein. Gerade oder verzweigtkettige mono- oder dibasige Alkylester, wie Myristinsäurediisopropylester, Ölsäuredecylester, Palmitinsäureisopropylester, Stearinsäurebutylester, Palmitinsäure-2-ethylhexylester oder ein Gemisch von verzweigtkettigen Estern, bekannt als Crodamol CAP, können verwendet werden, wobei die letzten drei bevorzugte Ester darstellen. Diese können einzeln oder in Kombination, in Abhängigkeit von den erforderlichen Eigenschaften, verwendet werden. Alternativ können Lipide mit hohem Schmelzpunkt, wie weißes, weiches Paraffin und/oder flüssiges Paraffin oder andere Mineralöle verwendet werden.

Feste Zusammensetzungen können auch als Füllstoffe in Weich- und Hartgelatinekapseln mit solchen Exzipienten, wie Lactose oder Milchzucker, sowie Polyethylenglycolen mit hohem Molekulargewicht und dergleichen, angewendet werden.

Die pharmazeutischen Zusammensetzungen können in einer geeigneten Formulierung an Menschen und Tiere durch örtliche oder systemische Verabreichung, einschließlich oral, inhalativ, rektal, nasal, buccal, sublingual, vaginal, parenteral (einschließlich subkutan, intramuskulär, intravenös, intradermal, intrathekal und epidural), intracisternal und intraperitoneal, verabreicht werden. Der bevorzugte Weg kann natürlich beispielsweise mit dem Zustand des Rezipienten schwanken.

Die Formulierungen können in Einheitsdosierungsform durch beliebige der auf dem pharmazeutischen Fachgebiet gut bekannten Verfahren hergestellt werden. Solche Verfahren schließen den Schritt des In-Verbindung-Bringens des Wirkstoffbestandteils mit dem Träger ein, welcher einen oder mehrere der unterstützenden Bestandteile ausmachen kann. Im Allgemeinen werden die Formulierungen durch gleichförmiges und inniges In-Verbindung-Bringen des Wirkstoffbestandteils mit flüssigen Trägern, oder fein verteilten festen Trägern, oder beiden, und anschließend, falls erforderlich, Formen des Produkts, hergestellt.

Eine Tablette kann durch Verdichtung oder Formen, gegebenenfalls mit einem oder mehreren unterstützenden Bestandteilen, hergestellt werden. Verpresste Tabletten können durch Verpressen in einer geeigneten Maschine, den Wirkstoffbestandteil in einer frei fließenden Form, wie einem Pulver oder Granulaten, gegebenenfalls vermischt mit einem oder mehreren von einem Bindemittel, Gleitmittel, inertem Verdünnungsmittel, Konservierungsmittel, oberflächenaktiven oder dispergierenden Mitteln, hergestellt werden. Geformte Tabletten können durch Formen eines Gemisches von pulverförmigen Verbindungen, das mit einem inerten flüssigen Verdünnungsmittel befeuchtet ist, in einer geeigneten Maschine hergestellt werden. Die Tabletten können gegebenenfalls beschichtet oder mit einer Rille versehen sein und können so formuliert werden, dass langsame oder gesteuerte Freisetzung des Wirkstoffbestandteils erzielt wird.

Feste Zusammensetzungen zur rektalen Verabreichung schließen Suppositorien, formuliert gemäß bekannten Verfahren und enthaltend mindestens eine erfindungsgemäße Verbindung, ein.

Falls erwünscht und zur wirksameren Verteilung, können die Verbindungen mikroeingekapselt sein in oder gebunden sein an ein langsames Freisetzungs- oder gezieltes Abgabesystem, wie eine bioverträgliche, bioabbaubare Polymermatrix (beispielsweise Poly(d,l-lactid-co-glycolid)), Liposome und Mikrokügelchen, und subkutan oder intramuskulär injiziert durch eine Technik, genannt subkutanes oder intramuskuläres Depot, unter Bereitstellung von kontinuierlicher langsamer Freisetzung der Verbindungen) für einen Zeitraum von 2 Wochen oder länger. Die Verbindungen können beispielsweise durch Filtration durch ein Bakterien-zurückhaltendes Filter oder durch Einarbeiten von sterilisierenden Mitteln zu sterilen festen Zusammensetzungen, die in sterilem Wasser oder etwas anderem sterilem injizierbarem Medium gelöst sein können, unmittelbar vor der Verwendung sterilisiert werden.

Tatsächliche Dosierungsspiegel des Wirkstoffbestandteils in den erfindungsgemäßen Zusammensetzungen können so variiert werden, dass eine Menge des Wirkstoffbestandteils erhalten wird, die wirksam ist, um eine gewünschte therapeutische Reaktion einer einzelnen Zusammensetzung und Verabreichungsverfahren zu erhalten. Der ausgewählte Dosierungsspiegel hängt deshalb von dem gewünschten therapeutischen Effekt, dem Verabreichungsweg, der gewünschten Dauer der Behandlung und anderen Faktoren ab.

Die gesamte tägliche Dosis der erfindungsgemäßen Verbindungen, die an einen Wirt in einzelnen oder verteilten Dosen verabreicht wird, kann in Mengen von beispielsweise etwa 0,001 bis etwa 100 mg/kg Körpergewicht täglich, und vorzugsweise 0,01 bis 10 mg/kg/Tag, sein. Dosierungseinheitszusammensetzungen können solche Mengen oder solche Unterteilungen davon enthalten, die angewendet werden können, um die tägliche Dosis aufzufüllen. Es kann selbstverständlich sein, dass jedoch der spezifische Dosierungsspiegel für jeden einzelnen Patienten von einer Vielzahl von Faktoren, einschließlich dem Körpergewicht, Allgemeingesundheit, Geschlecht, Nahrung, Zeit und Verabreichungsweg, Geschwindigkeiten von Absorption und Exkretion, Kombination mit anderen Arzneistoffen und der Schwere der einzelnen zu behandelnden Erkrankung abhängen wird.

Die Menge an jeder zu verabreichenden Komponente wird durch den begleitenden Arzt, unter Berücksichtigung der Ätiologie und Schwere der Erkrankung, des Zustands und Alters des Patienten und der Stärke von jeder Komponente oder anderen Faktoren, bestimmt.

Die Formulierungen können in Einheitsdosis- oder Mehrfachdosisbehältern, beispielsweise verschlossenen Ampullen und Fläschchen mit Elastomerstopfen, dargereicht werden, und können in einem gefriergetrockneten (lyophilisierten) Zustand gelagert werden, was nur den Zusatz eines sterilen flüssigen Trägers, beispielsweise Wasser für Injektionen, unmittelbar vor der Anwendung, erfordert. Außerzeitliche Injektionslösungen und Suspensionen können aus sterilen Pulvern, Granulaten und Tabletten der vorstehend beschriebenen Art hergestellt werden.

Herstellung von erfindungsgemäßen Verbindungen Die Ausgangsmaterialien und Zwischenprodukte, die bei der Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen verwendet werden, können durch die Anwendung oder Anpassung an bekannte Verfahren, beispielsweise Verfahren, die in den Bezugsbeispielen oder deren gewöhnlichen chemischen Äquivalenten beschrieben werden, hergestellt werden.

In den anschließend beschriebenen Reaktionen kann es notwendig sein, reaktive funktionelle Gruppen, beispielsweise Hydroxy-, Amino-, Imino-, Thio- oder Carboxygruppen, insbesondere, wenn diese in dem Endprodukt erwünscht sind, um deren unerwünschte Teilnahme an den Reaktionen zu vermeiden, zu schützen. Herkömmliche Schutzgruppen können gemäß der Standardpraxis angewendet werden. Beispielsweise siehe T. W. Greene und P.G.M. Wuts in "Protective Groups in Organic Chemistry" John Wiley and Sons, 1991; J. F. W. McOmie in "Protective Groups in Organic Chemistry" Plenum Press, 1973.

Allgemeine Methodologie für die Herstellung des Isonitril-Harz-Linkers der Formel (IXa)

Reagenzien und Bedingungen:- (i) Wang Harz (X), 4-Nitrophenylchloroformiat (5 Äquivalente), n-Methylmorpholin (10 Äquivalente), THF. (ii) 2-(4-Aminophenyl)ethylamin (5 Äquivalente), DMF. (iii) Ameisensäure (Überschuss), Essigsäureanhydrid (Überschuss), CH2Cl2 (iv) Ph3P (5 Äquivalente), CCl4 (5 Äquivalente) , Et3N (5 Äquivalente) , CH2Cl2.

Experimentelle Verfahren Isonitril-Harz der Formel (IXa):

Das Formamidharz (XIII) (50,0 g, 44,5 mMol) wird in wasserfreiem CH2Cl2 (500 ml) gequollen. Triphenylphosphin (58,4 g, 222,5 mMol), Tetrachlorkohlenstoff (21,5 ml, 222,5 mMol) und Triethylamin (31,0 ml, 222,5 mMol) werden nacheinander bei RT zugegeben. Das Reaktionsgemisch wird mit einem Orbitalschüttler für 4,5 Stunden bei RT vermischt. Der Reaktionslösung wird Wasser entzogen und das Harzprodukt (IXa) wird mit CH2Cl2 (20×) , THF (10×) und Et2O (10×) gewaschen. Das Harz wird dann in einen Vakuumofen bei RT über Nacht trocknen lassen. IR-Analyse zeigt einen scharfen Peak für das Isonitril bei 2121 cm–1.

Allgemeine Methodologie für die Herstellung von cyclischen Harnstoffderivaten der allgemeinen Formel (L)

Verbindungen der Formel (L) können gemäß der vorliegenden Erfindung über ein '3-Schritt-1-Topf'-Verfahren durch die Anwendung oder Anpassung von bekannten Verfahren synthetisiert werden, womit Verfahren gemeint sind, die bis jetzt oder in der Literatur oder durch erfindungsgemäße Verfahren beschrieben wurden.

In allgemeinen Bezügen können Verbindungen der Formel (L) , worin R1, R3, R9, R10, R11, R12, R14 und R15 wie hierin vorstehend definiert sind, und n 1 oder 2 ist, durch Erzeugen der Säure der Formel (LI) in situ (durch Einleiten von CO2 durch Methanol bei 0°C für 5 Minuten), Umsetzen der Säure der Formel (LI) mit einer Isonitrilverbindung der Formel (IX), worin R12 vorstehend definiert ist, mit Verbindungen der Formel (XXVII), worin R3, R10, R11 ,R14, R15, Z1 und n wie hierin vorstehend definiert sind, und mit einem Aldehyd oder Keton der Formel (XV), worin R1, R9 wie hierin vorstehend definiert sind; und n 1 oder 2 ist, in einem geeigneten Lösungsmittel bei etwa Raumtemperatur, synthetisiert werden, unter Bereitstellung der Zwischenproduktverbindung der Formel (LII). Diese Reaktion wird in nachstehendem Schema (34) erläutert:

Es gibt keine Begrenzung auf das in vorstehendem Reaktionsschema 34 verwendete Isonitril. Beispiele für geeignete Isonitrile schließen Benzylisocyanid, n-Butylisocyanid, Diethylisocyanomethylphosphonat, Cyclohexylisocyanid, 2,6-Dimethylphenylisocyanid, Methylisocyanoacetat, Isopropylisocyanid und 1,1,3,3-Tetramethylbutylisocyanid ein. Bevorzugte Isonitrile schließen Benzylisocyanid, n-Butylisocyanid, Diethylisocyanomethylphosphonat ein. Bevorzugter ist 1-Isocyanocyclohexen.

Es gibt keine besondere Begrenzung über die Beschaffenheit des anzuwendenden Lösungsmittels, vorausgesetzt, dass es keine negative Wirkung auf die Reaktion oder auf die einbezogenen Reagenzien hat. Beispiele für geeignete Lösungsmittel schließen ein: Alkohole, wie Methanol, 1-Butanol, Phenol, Trifluorethanol, Hexafluor-2-propanol; Kohlenwasserstoffe, wie Benzol und Toluol; Amide, wie Dimethylacetamid, Dimethylformamid; Halogenide, wie Dichlormethan, Dichlorethan; und Ether, wie Tetrahydrofuran und Dioxan; andere Lösungsmittel schließen Wasser, 1-Methyl-2-pyrrolidin, Diethylphosphit, Tetramethylsulfon, Dimethylsulfoxid, Acetonitril und Pyridin ein. Von diesen Lösungsmitteln sind die Alkohole bevorzugt.

Die Reaktion kann über einen breiten Bereich von Temperaturen stattfinden, und die genaue Reaktionstemperatur ist für die Erfindung nicht kritisch. Im Allgemeinen finden wir es zweckmäßig, die Reaktion bei einer Temperatur von etwa 0°C bis etwa 150°C, vorzugsweise von Raumtemperatur bis etwa 100°C, bevorzugter bei etwa Raumtemperatur, auszuführen. Die für die Reaktion geforderte Zeit kann auch in Abhängigkeit von vielen Faktoren; insbesondere der Reaktionstemperatur und der Beschaffenheit der Reagenzien breit variieren. Vorausgesetzt, dass die Reaktion unter den bevorzugten, vorstehend ausgewiesenen Bedingungen bewirkt wird, wird jedoch ein Zeitraum von 3 Stunden bis 36 Stunden gewöhnlich ausreichend sein.

Die Zwischenproduktverbindung der Formel (LII) kann zu einer Verbindung der Formel (L) durch Umsetzen mit Säure in einem geeigneten Lösungsmittel und bei geeigneter Temperatur zum Bewirken der Entfernung der Aminschutzgruppe, gefolgt von Cyclisierung, umgewandelt werden. Diese Reaktion wird in nachstehendem Schema 35 erläutert:

Diese Reaktion wird in Gegenwart einer Säure ausgeführt. Es gibt keine besondere Begrenzung auf die Beschaffenheit der in dieser Reaktion anzuwendenden Säure, und jede Säure, die üblicherweise zum Erleichtern der Entfernung einer Säure-labilen Schutzgruppe Z1 und Cyclisierung verwendet wird, kann gleich angewendet werden, vorausgesetzt, dass es keine negative Wirkung auf andere Teile des Moleküls gibt. Beispiele für geeignete Säuren schließen ein: Mineralsäuren, wie Salzsäure oder Schwefelsäure; organische Säuren, wie Trifluoressigsäure. Säuren, die in der Reaktion verwendet werden sollen, können auch in situ, beispielsweise durch die Zugabe von Acetylchlorid in Methanol, zur Erzeugung von Salzsäure, erzeugt werden. Vorzugsweise werden wasserfreie Säuren verwendet.

Zusätzlich zum Ausführen der Reaktion in Schema 35 in Gegenwart von Säure wird ein Reaktionsschritt, der basische Bedingungen beinhaltet, auch gegebenenfalls zum Erleichtern der Entfernung der Aminschutzgruppe Z1 ausgeführt, worin Z1 eine Basen-labile Aminschutzgruppe darstellt. Es gibt keine besondere Begrenzung auf die Beschaffenheit der in dieser Reaktion anzuwendenden Base, und jede Base, die üblicherweise zum Erleichtern der Entfernung einer Basen-labilen Aminschutzgruppe Z1 verwendet wird, kann gleichsam hier verwendet werden, vorausgesetzt, dass es keine negative Wirkung auf andere Teile des Moleküls gibt. Beispiele für geeignete Basen schließen ein: organische Basen, wie Ammoniak, Piperidin, Morpholin, Ethanolamin und Diethylamin.

Diese Reaktion kann über einen breiten Temperaturbereich stattfinden, und die genaue Reaktionstemperatur ist für die Erfindung nicht kritisch. Im Allgemeinen finden wir es als geeignet, die Reaktion bei einer Temperatur von etwa 0°C bis etwa 150°C, vorzugsweise von Raumtemperatur bis etwa 100°C, bevorzugter bei etwa Raumtemperatur, auszuführen. Die für die Reaktion erforderliche Zeit kann auch in Abhängigkeit von vielen Faktoren; insbesondere der Reaktionstemperatur und der Beschaffenheit der Reagenzien breit variieren. Vorausgesetzt jedoch, dass die Reaktion unter den bevorzugten, vorstehend ausgewiesenen Bedingungen bewirkt wird, wird ein Zeitraum von 3 Stunden bis 36 Stunden gewöhnlich ausreichen.

Es gibt keine besondere Begrenzung für die angewendete Aminschutzgruppe (Z1). Jedoch Aminschutzgruppen, die die Entfernung der schützenden Gruppe und Cyclisierung des von Schutzgruppen befreiten Zwischenprodukts ohne Reinigung oder Isolierung von Zwischenprodukten erlauben, sind bevorzugt. Beispiele für Aminschutzgruppen schließen sowohl Säure-labile Aminschutzgruppen als auch Basen-labile Schutzgruppen ein. Bevorzugte Säure-labile Aminschutzgruppen schließen tert-Butoxycarbonyl (BOC) und 2-(4-Biphenylyl)-isopropoxycarbonyl (BPOC) ein. Bevorzugte Basen-labile Aminschutzgruppen schließen 9-Fluorenylmethylcarbamat (FMOC) ein.

Alternativ kann die Synthese der Verbindungen der Formel (L) in fester Phase, unter Verwendung eines Harzgebundenen Isonitrils, beispielsweise Isonitril-funktionalisiertem Polymerharz (IXa), 1-Isocyanocyclohexen (IXb) oder (XVIII) ausgeführt werden.

Allgemeine Methodologie für die Herstellung von cyclischen Harnstoffderivaten der allgemeinen Formel (LIII)

Verbindungen der Formel (LIII) können gemäß der vorliegenden Erfindung über ein '3-Schritt-1-Topf'-Verfahren durch die Anwendung oder Anpassung von bekannten Verfahren synthetisiert werden, womit Verfahren gemeint sind, die bis jetzt angewendet wurden oder in der Literatur oder durch Verfahren gemäß der vorliegenden Erfindung beschrieben wurden.

Im Allgemeinen sind die Verbindungen der Formel (LIII), worin R2, R9, R10, R11 und R12, wie hierin vorstehend definiert und q ist 1 oder 2, durch Erzeugen der Säure der Formel (LI) in situ (durch Umsetzen von CO2 in Gegenwart von Methanol) (CO2 wird durch die Reaktionslösung für 5 Minuten bei 0°C eingeleitet), Umsetzen der Säure der Formel (LI) mit einer Isonitrilverbindung der Formel (IX), worin R12 wie hierin vorstehend definiert ist, einem Aldehyd oder Keton der Formel (XXXIII), worin R9, R10, R11, Z1 und q wie hierin vorstehend definiert sind, und einem Amin der Formel (XVI), worin R2 wie hierin vorstehend definiert ist; in einem geeigneten Lösungsmittel bei etwa Raumtemperatur unter Bereitstellung der Zwischenproduktverbindung der Formel (LIV) synthetisiert werden. Diese Reaktion wird in nachstehendem Schema (36) erläutert:

Es gibt keine Begrenzung auf das in dem vorstehenden Reaktionsschema 36 angewendete Isonitril. Beispiele für geeignete Isonitrile schließen Benzylisocyanid, n-Butylisocyanid, Diethylisocyanometuhylphosphonat, Cyclohexylisocyanid, 2,6-Dimethylphenylisocyanid, Methylisocyanoacetat, Isopropylisocyanid und 1,1,3,3-Tetramethylbutylisocyanid ein. Bevorzugte Isonitrile schließen Benzylisocyanid, n-Butylisocyanid, Diethylisocyanomethylphosphonat ein. Bevorzugter ist 1-Isocyanocyclohexen.

Es gibt keine besondere Begrenzung über die Beschaffenheit des anzuwendenden Lösungsmittels, vorausgesetzt, dass es keine negative Wirkung auf die Reaktion oder auf die einbezogenen Reagenzien ausübt. Beispiele für geeignete Lösungsmittel schließen ein: Alkohole, wie Methanol, 1-Butanol, Phenol, Trifluorethanol, Hexafluor-2-propanol; Kohlenwasserstoffe, wie Benzol und Toluol; Amide, wie Dimethylacetamid, Dimethylformamid; Halogenide, wie Dichlormethan, Dichlorethan; und Ether, wie Tetrahydrofuran und Dioxan; andere Lösungsmittel schließen Wasser, 1-Methyl-2-pyrrolidin, Diethylphosphit, Tetramethylsulfon, Dimethylsulfoxid, Acetonitril und Pyridin ein. Von diesen Lösungsmitteln sind die Alkohole bevorzugt.

Die Reaktion kann über einen breiten Bereich von Temperaturen stattfinden, und die genaue Reaktionstemperatur ist für die Erfindung nicht kritisch. Im Allgemeinen finden wir es als geeignet, die Reaktion bei einer Temperatur von etwa 0°C bis etwa 150°C, vorzugsweise von Raumtemperatur bis etwa 100°C, bevorzugter bei etwa Raumtemperatur, auszuführen. Die für die Reaktion erforderliche Zeit kann auch in Abhängigkeit von vielen Faktoren; insbesondere der Reaktionstemperatur und der Beschaffenheit der Reagenzien breit variieren. Jedoch vorausgesetzt, dass die Reaktion unter den bevorzugten, vorstehend ausgewiesenen Bedingungen bewirkt wird, wird ein Zeitraum von 3 Stunden bis 36 Stunden gewöhnlich ausreichen.

Die Zwischenproduktverbindung (LIV) kann zu einer Verbindung der Formel (LIII) durch Umsetzen mit Säure in einem geeigneten Lösungsmittel und bei geeigneter Temperatur umgewandelt werden, um Entfernung der Aminschutzgruppe zu bewirken, gefolgt von Cyclisierung. Diese Reaktion wird in nachstehendem Schema 37 erläutert:

Diese Reaktion wird in Gegenwart einer Säure ausgeführt. Es gibt keine besondere Begrenzung auf die Beschaffenheit der in dieser Reaktion anzuwendenden Säure, und jede herkömmlicherweise zum Erleichtern der Entfernung einer Säure-labilen Aminschutzgruppe Z1 und Cyclisierung verwendete Säure kann gleich angewendet werden, vorausgesetzt, dass es keine negative Wirkung auf andere Teile des Moleküls gibt. Beispiele für geeignete Säuren schließen ein: Mineralsäuren, wie Salzsäure oder Schwefelsäure; organische Säuren, wie Trifluoressigsäure. Säuren, die in der Reaktion verwendet werden sollen, können auch in situ erzeugt werden, beispielsweise durch die Zugabe von Acetylchlorid in Methanol, zur Erzeugung von Salzsäure. Vorzugsweise werden wasserfreie Säuren verwendet.

Zusätzlich zum Ausführen der Reaktion in Schema 37 in Gegenwart von Säure kann ein Reaktionsschritt, unter Einbeziehen basischer Bedingungen, auch gegebenenfalls zum Erleichtern der Entfernung der Aminschutzgruppe Z1 ausgeführt werden, worin Z1 eine Basen-labile Aminschutzgruppe darstellt. Es gibt keine besondere Begrenzung auf die Beschaffenheit der in dieser Reaktion anzuwendenden Base, und jede Base, die üblicherweise zum Erleichtern der Entfernung einer Basen-labilen Aminschutzgruppe Z1 verwendet wird, kann gleich hier verwendet werden, vorausgesetzt, dass es keine negative Wirkung auf andere Teile des Moleküls gibt. Beispiele für geeignete Basen schließen ein: organische Basen, wie Ammoniak, Piperidin, Morpholin, Ethanolamin und Diethylamin.

Diese Reaktion kann über einen breiten Temperaturbereich stattfinden, und die genaue Reaktionstemperatur ist für die Erfindung nicht kritisch. Im Allgemeinen finden wir es als geeignet, die Reaktion bei einer Temperatur von etwa 0°C bis etwa 150°C, vorzugsweise von Raumtemperatur bis etwa 100°C, bevorzugter bei etwa Raumtemperatur, auszuführen. Die für die Reaktion erforderliche Zeit kann auch in Abhängigkeit von vielen Faktoren; insbesondere der Reaktionstemperatur und der Beschaffenheit der Reagenzien breit variieren. Vorausgesetzt jedoch, dass die Reaktion unter den bevorzugten, vorstehend ausgewiesenen Bedingungen bewirkt wird, wird ein Zeitraum von 3 Stunden bis 36 Stunden gewöhnlich ausreichen.

Es gibt keine besondere Begrenzung für die angewendete Aminschutzgruppe (Z1). Jedoch Aminschutzgruppen, die die Entfernung der schützenden Gruppe und Cyclisierung des von Schutzgruppen befreiten Zwischenprodukts ohne Reinigung oder Isolierung der Zwischenprodukte erlauben, sind bevorzugt. Beispiele für Aminschutzgruppen schließen sowohl Säure-labile Aminschutzgruppen als auch Basen-labile Schutzgruppen ein. Bevorzugte Säure-labile Aminschutzgruppen schließen tert-Butoxycarbonyl (BOC) und 2-(4-Biphenylyl)-isopropoxycarbonyl (BPOC) ein. Bevorzugte Basen-labile Aminschutzgruppe schließt 9-Fluorenylmethylcarbamat (FMOC) ein.

In ähnlicher Weise kann die Synthese von Verbindungen der Formel (LIII) in fester Phase, unter Verwendung eines Harz-gebundenen Isonitrils (R12-NC), beispielsweise Isonitrilfunktionalisiertes Polymerharz (IXa), 1-Isocyanocyclohexen (IXb), oder (XVIII) ausgeführt werden.

Allgemeine Methodologie für die Herstellung von Hydantoinderivaten der allgemeinen Formel (LV)

Verbindungen der Formel (LV) können gemäß der vorliegenden Erfindung über ein '3-Schritt-l-Topf'-Verfahren durch die Anwendung oder Anpassung von bekannten Verfahren synthetisiert werden, womit Verfahren gemeint sind, die bis jetzt angewendet oder in der Literatur oder durch Verfahren gemäß der vorliegenden Erfindung beschrieben wurden.

In allgemeinen Begriffen können Hydantoinverbindungen der Formel (LV) , worin R1, R2, R9 und R12 wie hierin vorstehend definiert sind, durch Erzeugen der Säure der Formel (LI) in situ (CO2 wird durch die Reaktionslösung für 5 Minuten bei 0°C geleitet), Umsetzen der Säure der Formel (LI) mit einer Isonitrilverbindung der Formel (IX), worin R12 wie hierin vorstehend definiert ist, mit Verbindungen der Formel (XV), worin R1 und R9 hierin vorstehend definiert sind, eines Amins der Formel (XVI), worin R2 wie hierin vorstehend definiert ist; in einem geeigneten Lösungsmittel bei etwa Raumtemperatur, unter Bereitstellung der Zwischenproduktverbindung (LVI), synthetisiert werden. Diese Reaktion wird in nachstehendem Schema 38 erläutert:

Es gibt keine Begrenzung auf das in dem vorstehenden Reaktionsschema 38 angewendete Isonitril. Beispiele für geeignete Isonitrile schließen Benzylisocyanid, n-Butylisocyanid, Diethylisocyanomethylphosphonat, Cyclohexylisocyanid, 2,6-Dimethylphenylisocyanid, Methylisocyanoacetat, Isopropylisocyanid und 1,1,3,3-Tetramethylbutylisocyanid ein. Bevorzugte Isonitrile schließen Benzylisocyanid, n-Butylisocyanid, Diethylisocyanomethylphosphonat ein. Besonders bevorzugt ist 1-Isocyanocyclohexen.

Es gibt keine besondere Begrenzung auf die Beschaffenheit des anzuwendenden Lösungsmittels, vorausgesetzt, dass es keine negative Wirkung auf die Reaktion oder auf die einbezogenen Reagenzien aufweist. Beispiele für geeignete Lösungsmittel schließen ein: Alkohole, wie Methanol, 1-Butanol, Phenol, Trifluorethanol, Hexafluor-2-propanol; Kohlenwasserstoffe, wie Benzol und Toluol; Amide, wie Dimethylacetamid, Dimethylformamid; Halogenide, wie Dichlormethan, Dichlorethan; und Ether, wie Tetrahydrofuran und Dioxan; andere Lösungsmittel schließen Wasser, 1-Methyl-2-pyrrolidin, Diethylphosphit, Tetramethylsulfon, Dimethylsulfoxid, Acetonitril und Pyridin ein. Von diesen Lösungsmitteln sind die Alkohole bevorzugt.

Die Reaktion kann über einen breiten Temperaturbereich stattfinden und die genaue Reaktionstemperatur ist für die Erfindung nicht kritisch. Im Allgemeinen finden wir es als geeignet, die Reaktion bei einer Temperatur von etwa 0°C bis etwa 150°C, vorzugsweise von Raumtemperatur bis etwa 100°C, bevorzugter bei etwa Raumtemperatur, auszuführen. Die für die Reaktion erforderliche Zeit kann auch in Abhängigkeit von vielen Faktoren; insbesondere der Reaktionstemperatur und der Beschaffenheit der Reagenzien breit variieren. Jedoch vorausgesetzt, dass die Reaktion unter den bevorzugten, vorstehend ausgewiesenen Bedingungen bewirkt wird, wird ein Zeitraum von 3 Stunden bis 36 Stunden gewöhnlich ausreichen.

Die Zwischenproduktverbindung der Formel (LVI) kann zu einer Verbindung der Formel (LV) durch Erhitzen in einem geeigneten Lösungsmittel zur Bewirkung von Cyclisierung umgewandelt werden. Diese Reaktion wird in nachstehendem Schema 39 erläutert:

Diese Reaktion kann über einen breiten Temperaturbereich stattfinden und die genaue Reaktionstemperatur ist für die Erfindung nicht kritisch. Im Allgemeinen finden wir es als geeignet, die Reaktion bei einer Temperatur von etwa 0°C bis etwa 150°C, vorzugsweise von Raumtemperatur bis etwa 100°C, bevorzugter bei etwa Raumtemperatur, auszuführen. Die für die Reaktion erforderliche Zeit kann auch in Abhängigkeit von vielen Faktoren; insbesondere der Reaktionstemperatur und der Beschaffenheit der Reagenzien breit variieren. Vorausgesetzt jedoch, dass die Reaktion unter den bevorzugten, vorstehend ausgewiesenen Bedingungen bewirkt wird, wird ein Zeitraum von 3 Stunden bis 36 Stunden gewöhnlich ausreichen.

Alternativ kann die Synthese von Verbindungen der Formel (LV) in fester Phase, unter Verwendung eines Harzgebundenen Isonitrils(R12-NC), beispielsweise Isonitril-funktionalisiertes Polymerharz der Formel (IXa), 1-Isocyanocyclohexen der Formel (IXb), oder Isonitril-funktionalisiertes Polymerharz der Formel (XVIII), ausgeführt werden.

Gemäß einem weiteren Merkmal der vorliegenden Erfindung können erfindungsgemäße Verbindungen durch gegenseitige Umwandlung von anderen erfindungsgemäßen Verbindungen hergestellt werden.

Eine Verbindung der Formel (L), (LIII) und (LV), einschließlich einer Gruppe, die ein oder mehrere Stickstoffringatome, vorzugsweise Imin(=N-), enthält, kann zu der entsprechenden Verbindung umgewandelt werden, worin ein oder mehrere Stickstoffringatom(e) der Gruppe zu einem N-Oxid oxidiert wird/werden, vorzugsweise durch Umsetzen mit einer Persäure, beispielsweise Peressigsäure in Essigsäure oder m-Chlorperoxybenzoesäure, in einem inerten Lösungsmittel, wie Dichlormethan, bei einer Temperatur von etwa Raumtemperatur bis Rückfluss, vorzugsweise bei erhöhter Temperatur.

Als ein Beispiel des gegenseitige Umwandlungsverfahrens können Verbindungen der Formeln (L), (LIII) und (LV), die Sulfoxidbindungen enthalten, durch die Oxidation von entsprechenden Verbindungen, die -S-Bindungen enthalten, hergestellt werden. Beispielsweise kann die Oxidation geeigneterweise mit Hilfe der Reaktion mit einer Peroxysäure, beispielsweise 3-Chlorperbenzoesäure, vorzugsweise in einem inerten Lösungsmittel, beispielsweise Dichlormethan, vorzugsweise bei oder nahe Raumtemperatur, oder alternativ mit Hilfe von Kaliumhydrogenperoxomonosulfat, in einem Medium, wie wässrigem Methanol, gepuffert auf etwa pH 5, bei Temperaturen zwischen etwa 0°C und Raumtemperatur, ausgeführt werden. Dieses letztere Verfahren ist für Verbindungen, die eine Säure-labile Gruppe enthalten, bevorzugt.

Als ein weiteres Beispiel des gegenseitigen Umwandlungsverfahrens können Verbindungen der Formeln (L), (LIII) und (LV), die Sulfonbindungen enthalten, durch die Oxidation von entsprechenden Verbindungen, die -S- oder Sulfoxidbindungen enthalten, hergestellt werden. Beispielsweise kann die Oxidation zweckmäßigerweise mit Hilfe der Reaktion mit einer Per-oxysäure, beispielsweise 3-Chlorperbenzoesäure, ausgeführt werden; bevorzugt erfolgt dies in einem inerten Lösungsmittel, beispielsweise Dichlormethan, vorzugsweise bei oder nahe Raumtemperatur.

Es wird selbstverständlich sein, dass der Aufbau von Aromatizität bezüglich Carbocyclen und Heterocyclen hierin beliebige hoch-resonante ungesättigte Ringstruktur einschließt. Alternativ gibt der Einbau von Doppelbindungen, wo ausgewiesen, eine potenzielle Struktur für die angeführte Verbindung wieder; jedoch wird es selbstverständlich sein, dass andere resonante Zustände der Verbindung sowie protonierte und geladene Spezies eingeschlossen sind; nur einer davon kann gezeigt werden.

Es wird eingeschätzt, dass die erfindungsgemäßen Verbindungen asymmetrische Zentren enthalten können. Diese asymmetrischen Zentren können unabhängig in entweder der R- oder S-Konfiguration vorliegen. Es wird durch den Fachmann eingeschätzt, dass bestimmte erfindungsgemäße Verbindungen auch geometrische Isomerie zeigen können. Es ist zu verstehen, dass die vorliegende Erfindung einzelne geometrische Isomeren und Stereoisomeren und Gemische davon, einschließlich racemische Gemische von Verbindungen der Formeln (L), (LIII) und (LV), hierin vorstehend, einschließt. Solche Isomeren können von deren Gemischen durch die Anwendung oder Anpassung von bekannten Verfahren, beispielsweise chromatographischen Techniken und Umkristallisationstechniken, getrennt werden, oder sie werden getrennt aus den geeigneten Isomeren von deren Zwischenprodukten hergestellt.

Für den Zweck hierin ist es selbstverständlich, dass tautomere Formen in die Aufzählung einer gegebenen Gruppe, beispielsweise Thio/Mercapto oder Oxo/Hydroxyl, eingeschlossen sind.

Säureadditionssalze werden mit den erfindungsgemäßen Verbindungen gebildet, worin eine basische Funktion, wie eine Amino-, Alkylamino- oder Dialkylaminogruppe, vorliegt. Die pharmazeutisch verträglichen; das heißt nichttoxischen, Säureadditionssalze sind bevorzugt. Die ausgewählten Salze werden optimal ausgewählt, um mit den üblichen pharmazeutischen Trägern kompatibel zu sein, und für orale oder parenterale Verabreichung angepasst. Säureadditionssalze der erfindungsgemäßen Verbindungen können durch Reaktion der freien Base mit der geeigneten Säure durch die Anwendung oder Anpassung von bekannten Verfahren hergestellt werden. Beispielsweise können die Säureadditionssalze der erfindungsgemäßen Verbindungen entweder durch Auflösen der freien Base in Wasser oder wässriger Alkohollösung oder anderen geeigneten Lösungsmitteln, die die geeignete Säure enthalten, und Isolieren des Salzes durch Eindampfung der Lösung, oder durch Umsetzen der freien Base und Säure in einem organischen Lösungsmittel, wobei in dem Fall das Salz direkt abgetrennt wird, oder durch Aufkonzentrierung der Lösung erhalten werden kann, hergestellt werden. Einige geeignete Säuren zur Verwendung bei der Herstellung solcher Salze sind Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Phosphorsäure, Schwefelsäure, verschiedene organische Carbonsäuren und Sulfonsäuren, wie Essigsäure, Zitronensäure, Propionsäure, Bernsteinsäure, Benzoesäure, Weinsäure, Fumarsäure, Mandelsäure, Ascorbinsäure, Äpfelsäure, Methansulfonsäure, Toluolsulfonsäure, Fettsäuren, Adipat, Alginat, Ascorbat, Aspartat, Benzolsulfonat, Benzoat, Cyclopentanpropionat, Digluconat, Dodecylsulfat, Bisulfat, Butyrat, Lactat, Laurat, Laurylsulfat, Maleat, Hydrojodid, 2-Hydroxyethansulfonat, Glycerophosphat, Picrat, Pivalat, Pamoat, Pectinat, Persulfat, 3-Phenylpropionat, Thiocyanat, 2-Naphthalinsulfonat, Undecanoat, Nicotinat, Hemisulfat, Heptonat, Hexanoat, Campherat, Camphersulfonat und andere.

Die Säureadditionssalze der erfindungsgemäßen Verbindungen können aus den Salzen durch Anwendung oder Anpassung von bekannten Verfahren regeneriert werden. Beispielsweise können die Stammverbindungen der Erfindung aus deren Säureadditionssalzen durch Behandlung mit einem Alkali, beispielsweise wässriger Natriumbicarbonatlösung oder wässriger Ammoniaklösung, regeneriert werden.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen können aus deren Basenadditionssalzen durch die Anwendung oder Anpassung von bekannten Verfahren regeneriert werden. Beispielsweise können die erfindungsgemäßen Stammverbindungen aus deren Basenadditionssalzen durch Behandlung mit einer Säure, beispielsweise Salzsäure, regeneriert werden.

Basenadditionssalze können gebildet werden, wenn die erfindungsgemäße Verbindung eine Carboxygruppe oder ein ausreichend saures Bioisoster enthält. Die Basen, die zum Herstellen der Basenadditionssalze angewendet werden können, schließen vorzugsweise jene ein, die, wenn kombiniert mit der freien Säure, pharmazeutisch verträgliche Salze herstellen; das heißt die Salze, dessen Kationen für den Patienten in pharmazeutischen Dosen der Salze nicht-toxisch sind, sodass die vorteilhaften inhibitorischen Effekte, die der freien Base innewohnen, nicht durch die den Kationen zuzuschreibenden Nebenwirkungen beeinträchtigt werden. Pharmazeutisch verträgliche Salze, einschließlich jener, die von Alkali- und Erdalkalimetallsalzen abgeleitet sind, schließen innerhalb des Umfangs der Erfindung jene ein, die von den nachstehenden Basen abgeleitet sind: Natriumhydrid, Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid, Calciumhydroxid, Aluminiumhydroxid, Lithiumhydroxid, Magnesiumhydroxid, Zinkhydroxid, Ammoniak, Ethylendiamin, N-Methylglucamin, Lysin, Arginin, Ornithin, Cholin, N,N'-Dibenzylethylendiamin, Chlorprocain, Diethanolamin, Procain, N-Benzylphenethylamin, Diethylamin, Piperazin, Tris(hydroxymethyl)aminomethan, Tetramethylammoniumhydroxid, und dergleichen.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen können geeigneterweise hergestellt oder während des erfindungsgemäßen Verfahrens als Solvate (beispielsweise Hydrate) gebildet werden. Hydrate der erfindungsgemäßen Verbindungen können geeigneterweise durch Umkristallisation aus einem wässrigen/organischen Lösungsmittelgemisch, unter Verwendung organischer Lösungsmittel, wie Dioxan, Tetrahydrofuran oder Methanol, hergestellt werden.

Beispiel 1 Lösungsphasen-Herstellung von cyclischen Harnstoffen der allgemeinen Formel (L)

Der Aldehyd (XV) (5 ml, 0,3 M Lösung in McOH), das Amin (XXVII) (5 ml, 0,15 M Lösung in McOH) und das Isocyanid (IX) (5 ml, 0,15 M Lösung in McOH) werden nacheinander zu dem Reaktionskolben gegeben und die Säure (LI) (in situ in dem Reaktionskolben durch Einleiten von CO2 durch McOH bei 0°C für fünf Minuten erzeugt) zugegeben. Der Reaktionskolben wird abgedeckt und die Reaktion wird auf Raumtemperatur erwärmen lassen. Die Lösung wird dann 24 Stunden unter einer CO2-Atmosphäre bei Raumtemperatur gerührt. Die Lösung wird unter Hochvakuum bei hoher Temperatur eingedampft. Das Rohmaterial wird in Dichlorethan erneut gelöst und PS-TsNHNH2 (5 mMol) wird zum Einfangen von überschüssigem Aldehyd zugesetzt. Das Lösungsmittel wird unter Hochvakuum verdampft. Eine 10%ige TFA-Lösung in Dichlorethan (10 ml) wird zu der rohen Reaktion gegeben und die Reaktion 24 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Die Lösung wird dann unter Hochvakuum eingedampft. Ein immobilisierter Protonenfänger (beispielsweise MP-Carbonat, PS-Morpholin) wird zugegeben (5 Äquivalente) in Dichlorethan und die Suspension bei Raumtemperatur 3 Tage geschüttelt. Das Harz wird dann filtriert und das Lösungsmittel bei hoher Temperatur verdampft, unter Gewinnung des gewünschten cyclischen Produkts (L). Nachstehend sind Beispiele von Verbindungen, die durch dieses Verfahren synthetisiert werden.

Beispiel 2 Lösungsphasen-Herstellung von cyclischen Harnstoffen der allgemeinen Formel (LIII)

Der Aldehyd (XXXIII) (5 ml, 0,3 M Lösung in McOH), das Amin (XVI) (5 ml, 0,15 M Lösung in McOH) und das Isocyanid (IX) (5 ml, 0,15 M Lösung in McOH) werden nacheinander zu dem Reaktionskolben gegeben und bei 0°C gerührt. Die Säure (LI) wird in dem Reaktionskolben mittels Durchleiten durch die Lösung für fünf Minuten erzeugt; der Reaktionskolben wird abgedeckt und die Reaktion auf Raumtemperatur erwärmen lassen. Die Lösung wird dann 24 Stunden unter einer CO2-Atmosphäre bei Raumtemperatur gerührt. Die Lösung wird unter Hochvakuum bei hoher Temperatur eingedampft, unter Bereitstellung des Zwischenprodukts (LIV). Das rohe Material wird in Dichlorethan erneut gelöst und PS-TsNHNH2 (5 mMol) wird zum Einfangen von überschüssigem Aldehyd zugegeben. Das Lösungsmittel wird unter Hochvakuum verdampft. Eine 10%ige TFA-Lösung in Dichlorethan (10 ml) wird zu der rohen Reaktion gegeben und die Reaktion 24 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Die Lösung wird dann unter Hochvakuum eingedampft. Ein immobilisierter Protonenfänger (beispielsweise MP-Carbonat, PS-Morpholin) wird zugegeben (5 Äquivalente) in Dichlorethan und die Suspension bei Raumtemperatur 3 Tage geschüttelt. Das Harz wird dann filtriert und das Lösungsmittel bei hoher Temperatur verdampft, unter Gewinnung des gewünschten cyclischen Produkts (LIV). Beispiele für die durch dieses Verfahren gebildeten Produkte werden nachstehend angeführt.

Beispiel 3 Lösungsphasen-Herstellung von Hydantoinen der allgemeinen Formel (LV)

Phenpropionaldehyd (XV) (5 ml, 0,3 M Lösung in McOH), para-Methoxybenzylamin (XVI) (5 ml, 0,15 M Lösung in McOH) und Cyclohexylisocyanid (IX) (5 ml, 0,15 M Lösung in McOH) werden nacheinander zu dem Reaktionskolben gegeben und bei 0°C gerührt. Die Säure (L2) wird in dem Reaktionskolben mittels Durchleiten durch die Lösung für fünf Minuten erzeugt. Der Reaktionskolben wird abgedeckt und die Reaktion auf Raumtemperatur erwärmen lassen. Die Lösung wird dann bei Raumtemperatur 24 Stunden unter einer CO2-Atmosphäre gerührt. Die Lösung wird unter Hochvakuum bei hoher Temperatur eingedampft. Eine 1N-Lösung von KOH in McOH wurde zu dem Rohmaterial gegeben und die Reaktion über Nacht bei Raumtemperatur geschüttelt. Das Lösungsmittel wurde dann bei 65°C unter Hochvakuum eingedampft, unter Bereitstellung des Produkts 161.

FAB 407 (MH+). 13C (CDCl3) 25,06, 25,86, 25,89, 29,15, 29,38, 29,54, 30,34, 44,38, 55,31, 57,74, 114,32, 126,23, 127,96, 127,96, 128,37, 128,49, 156,72, 159,41, 172,75

In ähnlicher Weise können die nachstehenden Verbindungen, unter Verwendung der vorstehenden Methodologie und der geeigneten Säure (LI), Aldehyd (XV), Amin (XVI) und Isocyanid (IX), hergestellt werden.


Anspruch[de]
  1. Syntheseverfahren, welches die folgenden Schritte umfaßt:

    (a) die Herstellung einer N-[(aliphatisches oder aromatisches)Carbonyl]-2-aminoacetamidverbindung der Formel
    Raa für Wasserstoff, Alkoxy, eine gegebenenfalls substituierte aliphatische Gruppe oder eine gegebenenfalls substituierte aromatische Gruppe steht;

    Rb für Wasserstoff, eine gegebenenfalls substituierte aliphatische Gruppe oder eine gegebenenfalls substituierte aromatische Gruppe steht;

    Rca und Rcb unabhängig voneinander für Wasserstoff, eine gegebenenfalls substituierte aliphatische Gruppe oder gegebenenfalls substituierte aromatische Gruppe stehen;
    Rda für eine gegebenenfalls substituierte aliphatische Gruppe oder eine gegebenenfalls substituierte aromatische Gruppe steht; und wobei entweder

    Raa für eine aliphatische oder aromatische Gruppe steht, die mit einem primären oder sekundären, geschützten Amin substituiert ist, das beim Entschützen mit dem *ab- oder *db-Kohlenstoff oder mit wenigstens einem der Reste Rb, Rca und Rcb, der mit einer aktivierten Carbonsäure substituiert ist, unter Bildung eines 5–7-gliedrigen cyclischen Rings reagieren kann; oder

    Rb für eine aliphatische oder aromatische Gruppe steht, die mit einem primären oder sekundären, geschützten Amin substituiert ist, das beim Entschützen mit dem *ab- oder *db-Kohlenstoff oder mit wenigstens einem der Reste Raa, Rca und Rcb, der mit einer aktivierten Carbonsäure substituiert ist, unter Bildung eines 5–7-gliedrigen cyclischen Rings reagieren kann; oder wenigstens einer der Reste Rca und Rcb für eine aliphatische oder aromatische Gruppe steht, die mit einem primären oder sekundären, geschützten Amin substituiert ist, das beim Entschützen mit dem *ab- oder *db-Kohlenstoff oder mit wenigstens einem der Reste Raa, Rb, Rea, Rcb, und Rda, der mit einer aktivierten Carbonsäure substituiert ist, unter Bildung eines 5–7-gliedrigen cyclischen Rings reagieren kann; oder

    Rda steht für eine aliphatische oder aromatische Gruppe, die mit einem primären oder sekundären, geschützten Amin substituiert ist, das beim Entschützen mit wenigstens einem der Reste Rca und Rcb, der mit einer aktivierten Carbonsäure substituiert ist, unter Bildung eines 5-gliedrigen cyclischen Rings reagieren kann, mit der Maßgabe, daß, wenn Raa mit einem primären oder sekundären, geschützten Amin substituiert ist, das beim Entschützen mit Rb (substituiert mit einer aktivierten Carbonsäure) reagieren kann, Raa für eine substituierte aromatische Gruppe steht,

    indem man:

    (i) eine Carbonylverbindung der Formel
    mit

    (ii) einer Aminverbindung der Formel NH2Rb[C] (iii) einer Isonitrilverbindung der Formel RdaNC(D) und (iv) einer Säureverbindung der Formel RaCO2H(E) unter Bildung der N-((aliphatisches oder aromatisches)Carbonyl]-2-aminoacetamidverbindung umsetzt; und

    (b) entschützt, falls erforderlich, und die N-[(aliphatisches oder aromatisches)Carbonyl]-2-aminoacetamidverbindung der Formel (A) cyclisiert, wodurch man eine cyclisierte Verbindung mit einer Formel, ausgewählt aus der folgenden Gruppe:
    erhält, wobei:

    n = 1 oder 2;

    q = 1 oder 2;

    R1 und R9 unabhängig voneinander aus Wasserstoff, Alkenyl, Alkyl, Aralkenyl, Aralkyl, Aryl, kondensiertem Arylcycloalkenyl, kondensiertem Arylcycloalkyl, kondensiertem Arylheterocyclenyl, kondensiertem Arylheterocyclyl, Cycloalkyl, Cycloalkenyl, Heteroaralkenyl, Heteroaralkyl, Heteroaryl, kondensiertem Heteroarylcycloalkenyl, kondensiertem Heteroarylcycloalkyl, kondensiertem Heteroarylheterocyclenyl, kondensiertem Heteroarylheterocyclyl, Heterocyclenyl und Heterocyclyl ausgewählt sind;

    R2 aus Wasserstoff, Alkenyl, Alkyl, Aralkyl, Aryl, kondensiertem Arylcycloalkenyl, kondensiertem Arylcycloalkyl, kondensiertem Arylheterocyclenyl, kondensiertem Arylheterocyclyl, Cycloalkyl, Cycloalkenyl, Heteroaralkyl, Heteroaryl, kondensiertem Heteroaryl-Cycloalkenyl, kondensiertem Heteroarylcycloalkyl, kondensiertem Heteroarylheterocyclenyl, kondensiertem Heteroarylheterocyclyl, Heterocyclenyl und Heterocyclyl ausgewählt ist oder R1 und R2 zusammen mit dem Stickstoffatom und den Kohlenstoffatomen, über die R1 und R2 verbunden sind, einen sechsgliedrigen Heterocyclylring bilden;

    R3 aus Wasserstoff, Alkenyl, Alkyl, Aralkyl, Aryl, kondensiertem Arylcycloalkenyl, kondensiertem Arylcycloalkyl, kondensiertem Arylheterocyclenyl, kondensiertem Arylheterocyclyl, Cycloalkyl, Cycloalkenyl, Heteroaralkyl, Heteroaryl, kondensiertem Heteroarylcycloalkenyl, kondensiertem Heteroarylcycloalkyl, kondensiertem Heteroarylheterocyclenyl, kondensiertem Heteroarylheterocyclyl, Heterocyclenyl und Heterocyclyl ausgewählt ist;

    R14, R15, R10 und R11 unabhängig voneinander aus Wasserstoff, Alkenyl, Alkyl, Aryl, Alkinyl, Aralkenyl, Aralkinyl, kondensiertem Arylcycloalkenyl, kondensiertem Arylcycloalkyl, kondensiertem Arylheterocyclenyl, kondensiertem Arylheterocyclyl, Heteroaralkenyl, Heteroaralkinyl, kondensiertem Heteroarylcycloalkenyl, kondensiertem Heteroarylcycloalkyl, kondensiertem Heteroarylheterocyclenyl, kondensiertem Heteroarylheterocyclyl, Heteroarylsulfonylcarbamoyl, Heteroaryl, Aralkyl, Heteroaralkyl, Cycloalkyl, Cycloalkenyl, Heterocyclyl, Heterocyclenyl ausgewählt sind oder,

    wenn n = 1 und R11 und R14 fehlen, R10 und R15 zusammen mit den benachbarten Kohlenstoffatomen, über die sie verbunden sind, einen sechsgliedrigen Aryl- oder einen 5- oder 6-gliedrigen Heteroarylring bilden;

    oder, wenn n = 1 und R11 und R14 vorhanden sind, R10 und R15 zusammen mit den benachbarten Kohlenstoffatomen, über die sie verbunden sind, einen 5- bis 7-gliedrigen Cycloalkyl- oder einen Cycloalkenyl-, Heterocyclyl- oder Heterocyclenylring bilden; oder, wenn n = 2 und die benachbarten Reste R11 und R14 fehlen, R10 und der benachbarte Rest R15 zusammen mit den benachbarten Kohlenstoffatomen, über die sie verbunden sind, einen 6-gliedrigen Aryl- oder 5- bis 6-gliedrigen Heteroarylring bilden;

    oder, wenn n = 2 und R11 und R14 vorhanden sind, R10 und der benachbarte Rest R15 zusammen mit den benachbarten Kohlenstoffatomen, über die sie verbunden sind, einen 5- bis 7-gliedrigen Cycloalkyl- oder einen Cycloalkenyl-, Heterocyclyl- oder Heterocyclenylring bilden;

    oder, wenn n = 2 und die benachbarten Reste R14 und R14 fehlen, die benachbarten Reste R15 und R15 zusammen mit den benachbarten Kohlenstoffatomen, über die sie verbunden sind, einen 6-gliedrigen Aryl- oder einen 5- oder 6-gliedrigen Heteroarylring bilden;

    oder, wenn n = 2 und die benachbarten Reste R14 und R14 vorhanden sind, die benachbarten Reste R15 und R15 zusammen mit den benachbarten Kohlenstoffatomen, über die sie verbunden sind, einen 5- oder 7-gliedrigen Cycloalkyl- oder einen Cycloalkenyl-, Heterocyclyl- oder Heterocyclenylring bilden; und

    R12 aus Alkenyl, Alkyl, Aralkyl, Aryl, kondensiertem Arylcycloalkyl, kondensiertem Arylcycloalkyl, kondensiertem Arylheterocyclenyl, kondensiertem Arylheterocyclyl, Cycloalkyl, Cylcoalkenyl, Heteroaralkyl, Heteroaryl, kondensiertem Heteroarylcycloalkenyl, kondensiertem Heteroarylcycloalkyl, kondensiertem Heteroarylheterocyclenyl, kondensiertem Heteroarylheterocyclyl, Heterocyclenyl und Heterocyclyl ausgewählt ist.
  2. Verfahren nach Anspruch 1, bei dem das cyclisierte Produkt aus der aus den folgenden Formeln bestehenden Formelgruppe ausgewählt ist:
Es folgt kein Blatt Zeichnungen






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