PatentDe  


Dokumentenidentifikation DE69732428T2 29.12.2005
EP-Veröffentlichungsnummer 0000957915
Titel THIAZOLDERIVATE FÜR DIE INHIBIERUNG DER ZYTOKINPRODUKTION BEZIEHUNGSWEISE DER ZELLADHÄSION
Anmelder Otsuka Pharmaceutical Co., Ltd., Tokio/Tokyo, JP
Erfinder CHIHIRO, Masatoshi, Naruto-shi, Tokushima 772, JP;
MATSUZAKI, Takayuki, Tokushima-shi, Tokushima 770, JP;
NAGAMOTO, Hisashi, Suita-shi, Osaka 565, JP;
MIYAKODA, Goro, Itano-gun, Tokushima 771-02, JP;
SUEYOSHI, Shinobu, Belmont, US;
MORI, Toyoki, Naruto-shi, Tokushima 772, JP;
KITANO, Kazuyoshi, Naruto-shi, Tokushima 779-02, JP;
TAKEMURA, Isao, Tokyo 145, JP;
YAMASHITA, Hiroshi, Itano-gun, Tokushima 771-02, JP;
KURIMURA, Muneaki, Naruto-shi, Tokushima 772, JP;
TABUSA, Fujio, Itano-gun, Tokushima 771-02, JP
Vertreter HOFFMANN & EITLE, 81925 München
DE-Aktenzeichen 69732428
Vertragsstaaten AT, BE, CH, DE, DK, ES, FI, FR, GB, GR, IE, IT, LI, LU, MC, NL, PT, SE
Sprache des Dokument EN
EP-Anmeldetag 29.09.1997
EP-Aktenzeichen 979412699
WO-Anmeldetag 29.09.1997
PCT-Aktenzeichen PCT/JP97/03466
WO-Veröffentlichungsnummer 0098014191
WO-Veröffentlichungsdatum 09.04.1998
EP-Offenlegungsdatum 24.11.1999
EP date of grant 02.02.2005
Veröffentlichungstag im Patentblatt 29.12.2005
IPC-Hauptklasse A61K 31/425
IPC-Nebenklasse A61K 31/44   A61P 43/00   

Beschreibung[de]
Technisches Gebiet

Die vorliegende Erfindung betrifft die Verwendung einer Verbindung zur Erzeugung eines Medikaments zur Vorbeugung und Behandlung verschiedener Krankheiten, die durch eine abnorme Zytokin-Produktion oder eine Adhäsion von Neutrophilen an Gefäßendothelialzellen verursacht werden.

Stand der Technik

Eine Anzahl von Zytokinen wurde als Proteinfaktoren entdeckt, die die Exprimierung menschlicher physiologischer Aktivitäten, wie von Immunreaktionen, Entzündungen, Hämatopoiesien und dgl., inhibieren, und deren Strukturen und Funktionen sind stufenweise aufgeklärt worden. Als Ergebnis ist nunmehr klargestellt, dass die Zytokine nicht nur das menschliche immunologische System, sondern auch verschiedene weitere menschliche physiologische Aktivitäten beeinflussen und ferner eine enge Verbindung mit der Entwicklung, Differenzierung, Homeostase und mit Krankheiten des menschlichen Körpers aufweisen.

Viele Zytokine wie TNF-&agr;, IL-1&bgr;, IL-6, IFN-&ggr; und dgl. sind identifiziert. Es ist bekannt, dass sie auch verschiedene pharmakologische Aktivitäten aufweisen.

Unter den obigen Zytokinen wurde TNF-&agr; (Tumor-Nekrosefaktor-&agr;) als ein antineoplastisches Zytokin entdeckt, von dem erwartet wurde, dass es als ein Antikrebsmittel zu verwenden ist. Jedoch erwies sich TNF-&agr; später als die gleiche Substanz wie Kachektin (ein Kachexie-Induzierer), wovon berichtet wird, dass es beispielsweise eine stimulierende Aktivität zur Produktion von IL-1 und weiterer Zytokine, eine Aktivität zur Proliferation von Fibroblasten, eine Endotoxin-Schock-induzierende Aktivität, eine Aktivität zur Steigerung von ICAM-1, ICAM-2 (interzellulären Adhäsionsmolekülen), ELAM (Endothelial-Leukozyt-Adhäsionsmolekül-1) usw. (wobei diese Moleküle Proteine zum Anhaften von Leukozyten an Endothelialzellen sind) zur Beschleunigung der Adhäsion von Leukozyten an Endothelialzellen sowie eine Arthritis-verursachende Aktivität wie Knochenresorption, Knorpelzerstörung oder dgl. aufweist [B. Beutler et al., Nature, 316, 552–554 (1985); C. Peetre et al., J. Clin. Invest., 78, 1694–1700 (1986); E. A. Kurt-Jones et al., J. Immunol., 139, 2317–2324 (1987); M. P. Bevilacqua et al., Science, 241, 1160–1165 (1989); K. Akatu & T. Suda, Medical Practice, 8 (9) 1393–1396 (1991)].

Berichtet wird auch, dass die Konzentration von TNF in Blut oder in Neurolymphen bei infektiösen Krankheiten durch Bakterien oder Parasiten ansteigt [M. Mitsuyama, Journal of Clinical and Experimental Medicine (IGAKU NO AYUMI), 159 (8) 467–470 (1991); M. Nakao, Journal of Clinical and Experimental Medicine (IGAKU NO AYUMI), 159 (8) 471–474 (1991)].

Ebenfalls wird berichtet, dass die Aktivität von TNF in der Synovialflüssigkeit oder im Serum bei chronischer rheumatoider Arthritis vorgefunden wird und eine TNF-&agr;-Aktivität ist [T. Saxne et al., Arthritis Rheum., 31 (1041 (1988); C. Q. Chu et al., Arthritis Rheum., 34, 1125–1132 (1991); K. K. Macnaul et al., J. Immunol., 145, 4154–4166 (1990); F. M. Brennan et al., J. Immunol., 22, 1907–1912 (1992); F. M. Brennan et al., Bri. J. Rheum., 31, 293–298 (1992)].

Es wird auch berichtet, dass die Konzentration von TNF im Speichel bzw. Auswurf von Patienten mit akutem Atemnotsyndrom (ARDS = acute respiratory distress syndrome) hoch ist, welches eine ernsthafte Atmungskrankheit darstellt [A. B. Millar et al., Nature, 324, 73 (1986)], und dass TNF mit viraler fulminanter Hepatitis zusammenhängt [Y. Muto et al., Lancet, ii, 72–74 (1986)].

Es wird auch berichtet, dass die Konzentration von TNF-&agr; in Blut bei Herzmuskelischämie/blutleere wie bei akutem Herzinfarkt hoch ist [R. Latini et al., J. Cardiovasc. Pharmacol., 23, 1–6 (1994)]. Es wird davon ausgegangen, dass TNF-&agr; mit einer derartigen Krankheit zusammenhängt [A. M. Lefer et al., Science, 249, 61–64 (1990)]. Kürzlich ist berichtet worden, dass TNF-&agr; die Herzmuskelkontraktilität unterdrückt (M. S. Finkel et al., Science 257, 387–389 (1992); D. F. Pagani et al., J. Clin. Invest., 90, 389–398 (1992)].

Bislang ist noch keine hinreichend gute Chemotherapie für die oben genannten verschiedenen Krankheiten wie chronische rheumatoide Arthritis, Endotoxin-Schock, ARDS und dergl. entwickelt worden. Bei diesen Krankheiten werden lediglich, in symptomatischer Behandlung, steroidale Mittel, Antientzündungsmittel, Mittel zur Inhibierung der Plättchengerinnung, Antibiotika usw. angewandt. Da, wie oben erwähnt, davon ausgegangen wurde, dass es eine enge Verbindung zwischen den obigen Krankheiten und dem Anstieg der Konzentration oder Aktivität von TNF-&agr; gibt, ist kürzlich versucht worden, TNF-&agr;-Antikörper oder dgl. bei diesen Krankheiten anzuwenden; allerdings hat ein derartiger Lösungsversuch auch kein hinreichend gutes Ergebnis geliefert. Daher wird auf dem einschlägigen technischen Gebiet angestrebt, eine Arznei zur Behandlung der obigen Krankheiten zu entwickeln, welche die exzessive Produktion insbesondere von TNF-&agr; gemäß einem neuen Mechanismus zu unterdrücken vermag.

B-Zellen werden durch Antigen aktiviert, proliferiert und zu Antikörper-produzierenden Zellen differenziert. IL-6 ist als ein Zytokin bekannt, das an dieser Differenzierung beteiligt ist.

Es ist klar, dass IL-6 nicht nur eine wichtige Rolle bei der Antikörperproduktion von B-Zellen spielt, sondern auch die Proliferation und Differenzierung von T-Zellen induziert. Es ist ebenfalls klar, dass IL-6 auf Leberzellen einwirkt, um die Synthese von Proteinen in akuter Phase zu induzieren, auf hämopoietische Zellen einwirkt, um die Bildung pluripotenter Kolonien zu fördern, und einen wichtigen Faktor in biophylaktischen Systemen wie dem Immunsystem, hämopoietischen System, Nervensystem, der Leber und dgl. darstellt.

Als Krankheiten, mit denen IL-6 in Zusammenhang gebracht wird, werden eine Reihe von Autoimmunkrankheiten wie Hyper-&ggr;-globulinämie, chronische rheumatoide Arthritis, systemischer Lupus erythematosus (SLE) und dgl., monoklonale B-Zell-abnorme Krankheit (z.B. Myelome (Plasmozytome, Kahler-Krankheit)), polyklonale B-Zell-abnorme Krankheit, atriale Myxome (die Herzvorhöfe betreffende Gallertgeschwulste), Castleman-Syndrom, primäre Glomerulonephritis, mesangiale proliferative Nephritis (Nierenentzündung), krebsartige Kachexie (Abzehrung), Lennander's Lymphome, Psoriasis, Kaposi's Sarkome, die bei AIDS auftreten, postmenopausale Osteoporose usw. genannt.

IL-1&bgr; ist dafür bekannt, verschiedene physiologische Aktivitäten aufzuweisen. Spezifische Beispiele dieser Aktivitäten sind die Inhibierung von Tumor-Zellen, ein Anstieg der Zytokin-Produktion aus aktivierten T-Zellen, die Proliferation von Fibroblast-, Synoviozyt- und Gefäßendothelium, Katabolismus und Thermakogenese von Zellen, eine Differenzierung aktivierter B-Zellen, ein Anstieg der NK-Aktivität, die Adhäsion von Neutrophilen, eine Entzündungshemmung, die Inhibierung von Strahlungsstörungen usw..

Wird IL-1&bgr; mit gesteigerter Rate erzeugt und steigt übermäßig an, wird von IL-1&bgr; angenommen, dass es verschiedene Krankheiten wie chronische rheumatoide Arthritis, chronische Entzündungskrankheiten und dgl. steigert.

Von IFN (Interferon) ist bekannt, dass es verschiedene physiologische Aktivitäten aufweist und tatsächlich in Geweben und Blut bei vielen Krankheiten nachgewiesen wird. Die Krankheiten, deren Einsetzen so betrachtet wird, dass dieses eine enge Verbindung mit IFN aufweist, schließen virale infektiöse Krankheiten, infektiöse Krankheiten durch Mikroorganismen, die sich von Viren unterscheiden, chronische rheumatoide Arthritis, Kollagen-Krankheiten (z.B. SLE), I-Typ-Allergie, Uveitis, Behcet's Krankheit, Sarkoidose, Arteriosklerose, Diabetes, fulminante Hepatitis, malignen Tumor, Kawasaki-Krankheit, Wunden der Haut oder Schleimhaut usw. ein [Journal of Clinical and Experimental Medicine (IGAKU NO AYUMI), 174 (14), S. 1077, 1995].

Neutrophile exprimieren eine bakterizide Wirkung auf den Feind, der in den menschlichen Körper durch Einwanderung, Phagozytose, die Produktion von reaktivem Sauerstoff und durch die Freisetzung von Lysosomalenzymen gelangt. Allerdings sind Neutrophile dafür bekannt, dass sie an Gefäßendothelialzellen haften und ferner das Gewebe bei Ischämie (Blutleere) oder Reperfusion oder bei akuter Entzündung verschiedener Gewebe infiltrieren, was zu Gewebestörungen führt.

Wie oben festgestellt, ist von verschiedenen Zytokinen bekannt, dass sie verschiedene Krankheiten verursachen, wenn die Zytokine z.B. wegen deren hoher Produktion im Überschuss auftreten. Es ist daher erwünscht, den abnormen Zytokin-Zustand zu lindern, um verschiedenen Krankheiten vorzubeugen oder diese zu behandeln.

Ebenfalls ist es erwünscht, ein Mittel zur Inhibierung einer Störung des Gewebes zu entwickeln, welche durch eine Adhäsion von Neutrophilen an Gefäßendothelialzellen verursacht wird.

Einige der Thiazol-Derivate der folgenden allgemeinen Formel (1):

{worin gilt: R1 ist eine Phenylgruppe, die eine oder mehrere Niederalkoxygruppe(n) als Substituent(en) am Phenylring aufweisen kann, und R2 ist eine Gruppe der folgenden allgemeinen Formel:
[worin die Reste R3, die gleich oder verschieden sein können, jeweils eine Carboxyl-, Niederalkoxy-, Niederalkyl-, Niederalkenylgruppe oder eine -(A)l-NR4R5-Gruppe (A ist eine Niederalkylengruppe; R4 und R5, die gleich oder verschieden sein können, sind jeweils ein Wasserstoffatom oder eine Niederalkylgruppe; und l ist 0 oder 1), eine mit einer Hydroxylgruppe substituierte Niederalkylgruppe, eine mit einer Niederalkoxygruppe substituierte Niederalkoxygruppe, eine mit einer Niederalkoxygruppe substituierte Niederalkoxycarbonylgruppe oder eine mit einer Carboxylgruppe substituierte Niederalkoxygruppe und m eine ganze Zahl von 1 bis 3 sind] oder ein heterocyclischer Ringrest mit 1 bis 2 Heteroatomen, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus einem Stickstoff-, Sauerstoff- und einem Schwefelatom, wobei der heterocyclische Ringrest als Substituent(en) am heterocyclischen Ring 1 bis 3 Gruppen aufweisen kann, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus einer Carboxyl- und Niederalkoxygruppe} sowie Salze davon sind z.B. aus JP-A-5-51 318 und aus JP-A-6-65 222 bekannt. Diese Thiazol-Derivate und deren Salze sind ebenfalls dafür gut bekannt, dass sie sich als ein Inhibitor von reaktivem Sauerstoff eignen.

Offenbarung der Erfindung

Aufgabe der vorliegenden Erfindung ist es, ein Medikament zur Vorbeugung und Behandlung verschiedenen Krankheiten bereitzustellen, die durch eine abnorme Zytokin-Produktion oder Adhäsion von Neutrophilen an Gefäßendothelialzellen verursacht werden.

Die hier auftretenden Erfinder haben eine weitere Studie der pharmakologischen Wirkungen der Thiazol-Derivate der obigen allgemeinen Formel (1) und von deren Salzen durchgeführt. Als Ergebnis haben die hier auftretenden Erfinder herausgefunden, dass diese Thiazol-Derivate und deren Salze als Mittel zur Inhibierung der Zytokin-Produktion oder als Mittel zur Inhibierung einer Zell-Adhäsion zu wirken vermögen, wobei beide Mittel die obige Aufgabe der vorliegenden Erfindung lösen. Die vorliegende Erfindung ist auf der Grundlage dieser Erkenntnis erfolgreich abgeschlossen worden.

Gemäß der vorliegenden Erfindung wird die Verwendung einer Verbindung zur Herstellung eines Medikaments zur Vorbeugung und Behandlung von Krankheiten angegeben, die durch eine abnorme Zytokin-Produktion verursacht werden, wobei die Krankheit aus der Gruppe ausgewählt ist, bestehend aus Endotoxin-Schock, ARDS, verursacht durch Ansaugen gastrischer Inhaltsstoffe oder toxischer Gase oder durch Sepsis, aus Asthma, viraler Myokarditis in akuter Phase, idiopathetischer verzögerter Kardiomyopathie, der Verschiebung eines systemischen Entzündungsreaktionssyndroms (systemic inflammatory response syndrome = SIRS) hin zu Organversagen, aus mehrfachem Organversagen, verursacht durch Leberinsuffizienz nach Hepatektomie oder akuter Pankreatitis, Crohn-Krankheit, Hyper-&ggr;-globulinämie, systemischem Lupus erythematosus (SLE), multipler Sklerose, Metastase von Krebs, monoklonaler B-Zell-abnormer Krankheit, polyklonaler B-Zell-abnormer Krankheit, Castleman-Nachsyndrom, primärer Glomerulonephritis, mesangialer proliferativer Glomerulonephritis, krebsartiger Kachexie, Psoriasis, atopischer Dermatitis, Kaposi's Sarkomen, die bei AIDS auftreten, Sepsis und aus Hepatitis, worin die Verbindung mindestens eine Verbindung umfasst, die aus der Gruppe ausgewählt wird, die aus den Thiazol-Derivaten der obigen allgemeinen Formel besteht.

Gemäß der vorliegenden Erfindung wird auch die Verwendung einer Verbindung zur Herstellung eines Medikaments zur Vorbeugung und Behandlung von Krankheiten angegeben, die durch Adhäsion von Neutrophilen an Gefäßendothelialzellen verursacht werden, wobei die Krankheit aus der Gruppe ausgewählt ist, bestehend aus Endotoxin-Schock, ARDS, verursacht durch Ansaugen gastrischer Inhaltsstoffe oder toxischer Gase oder durch Sepsis, aus Asthma, viraler Myokarditis in akuter Phase, idiopathetischer verzögerter Kardiomyopathie, der Verschiebung eines systemischen Entzündungsreaktionssyndroms (systemic inflammatory response syndrome = SIRS) hin zu Organversagen, aus mehrfachem Organversagen, verursacht durch Leberinsuffizienz nach Hepatektomie oder akuter Pankreatitis, Crohn-Krankheit, Hyper-&ggr;-globulinämie, systemischem Lupus erythematosus (SLE), multipler Sklerose, Metastase von Krebs, monoklonaler B-Zell-abnormer Krankheit, polyklonaler B-Zell-abnormer Krankheit, Castleman-Syndrom, primärer Glomerulonephritis, mesangialer proliferativer Glomerulonephritis, krebsartiger Kachexie, Psoriasis, atopischer Dermatitis, Kaposi's Sarkomen, die bei AIDS auftreten, Sepsis und aus Hepatitis, wobei die Verbindung mindestens eine Verbindung umfasst, die aus den Thiazol-Derivaten und Salzen davon ausgewählt ist, welche in Anspruch 1 angegeben sind.

In der vorliegenden Erfindung wird ferner die Verwendung einer Verbindung zur Herstellung eines Medikaments zur Vorbeugung und Behandlung von Krankheiten angegeben, die durch eine abnorme Zytokin-Produktion verursacht werden, worin gemäß der Erfindung die Krankheit Uveitis (Entzündung der Regenbogenhaut des Auges) ist.

In der vorliegenden Erfindung wird ferner die Verwendung einer Verbindung zur Herstellung eines Medikaments zur Vorbeugung und Behandlung von Krankheiten angegeben, die durch Adhäsion von Neutrophilen an Gefäßendothelialzellen verursacht werden, worin gemäß der Erfindung die Krankheit Uveitis ist.

Gemäß der vorliegenden Erfindung umfasst die Verbindung als den Wirkbestandteil mindestens eine Verbindung, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus den Thiazol-Derivaten der obigen allgemeinen Formel (1), sowie deren Salze.

Unter den Thiazol-Derivaten der allgemeinen Formel (1) ist 6-[2-(3,4-Diethoxyphenyl)thiazol-4-yl]pyridin-2-carbonsäure bevorzugt.

Wie vorher bereits erwähnt, sind einige der Thiazol-Derivate der allgemeinen Formel (1) und deren Salze sowie Herstellverfahren davon in JP-A-5-51 318 und in JP-A-6-65 222 beschrieben, und diese Thiazol-Derivate sind dafür bekannt, dass sie sich als Mittel zur Inhibierung von reaktivem Sauerstoff eignen. Indessen weist die Inhibierung der Zytokin-Produktion oder Zelladhäsion, welche gemäß der vorliegenden Erfindung die wesentliche Rolle spielen, keinen Bezug zur oben genannten Inhibierung von reaktivem Sauerstoff durch Thiazol-Derivate auf und ist auch nicht aus einer Inhibierung von reaktivem Sauerstoff vorhersagbar.

Das Medikament zur Inhibierung der Zytokin-Produktion oder Zelladhäsion, welches gemäß der vorliegenden Erfindung hergestellt wird, eignet sich für verschiedene Krankheiten, die mit der abnorm hohen Produktion von Zytokinen, insbesondere von TNF-&agr;, IL-1&bgr;, IL-6 und von IFN-&ggr;, oder mit einer gesteigerten Adhäsion von Neutrophilen zusammenhängen. Das Medikament kann in geeigneter Weise als ein vorbeugendes oder therapeutisches Mittel angewandt werden, und zwar insbesondere für Endotoxin-Schock, ARDS, verursacht durch Ansaugung gastrischer Inhaltsstoffe, toxischer Gase, durch Sepsis usw., für Asthma und virale Myokarditis in akuter Phase. Das vorliegende Medikament kann auch in geeigneter Weise als vorbeugendes oder therapeutisches Mittel gegen eine Verschiebung von systemischem Entzündungsreaktionssyndrom (SIRS) hin zu Organversagen (z.B. zu ernsthafter akuter Pankreatitis, zu verstreuter intravasokularer Koagulation (disseminated intravasocular coagulation = DIC)), gegen multiples Organversagen, verursacht durch Leberinsuffizienz nach Hepatektomie wie Resektion von Leberkrebs oder nach akuter Pankreatitis, gegen Crohn-Krankheit, eine Reihe von Autoimmunkrankheiten, umfassend Hyper-&ggr;-globulinämie, systemischen Lupus erythematosus (SLE) und multiple Sklerose, gegen Metastase von Krebs, monoklonale B-Zell-abnorme Krankheit (z.B. Myelome), polyklonale B-Zell-abnorme Krankheit, Castleman-Syndrom, primäre Glomerulonephritis, mesangiale proliferative Glomerulonephritis, krebsartige Kachexie, Psoriasis, atopische Dermatitis, Kaposi's Sarkome, die bei AIDS auftreten, und gegen Hepatitis angewandt werden.

Unten aufgelistet ist Literatur, die Krankheiten, für welche das vorliegende Medikament zur Inhibierung der Zytokin-Produktion oder zur Inhibierung der Zelladhäsion wirkungsvoll ist, sowie weitere Krankheiten betrifft.

(1) Literatur, betreffend Transplantationen
  • (a) Y. Kojima et al., Cardiovasc. Surg., 1, 577–582 (1993)
  • (b) T. Yamataka et al., J. Pediatr. Surg., 28, 1451–1457 (1993)
  • (c) S. M. Stepkowshi et al., J. Immunol., 153, 5336–5346 (1994)
(2) Literatur, betreffend Asthma
  • (a) Y. Ohkawara et al., Am. J. Respir. Cell Mol. Biol., 12, 4–12 (1995)
  • (b) J. Chihara et al., Immunol. Lett., 46, 241–244 (1995)
  • (c) L. Hakansson et al., J. Allergy Clin. Immunol., 96, 941–950 (1995)
(3) Literatur, betreffend Arteriosklerose
  • (a) R. N. Poston et al., Am. J. Pathol., 140, 665–673 (1992)
  • (b) P. Ross, Nature, 362, 801–809 (1993)
  • (c) H. Li et al., Arterioscler. & Thromb., 13, 197–204 (1993)
  • (d) P. L. Walpola et al., Arterioscler. Thromb. Vasc. Biol., 15, 2–10 (1995)
(4) Literatur, betreffend Metastase von Krebs
  • (a) A. Garofalo et al., Cancer Res., 55, 414–419 (1995)
  • (b) M. J. Gardner, Cancer Lett., 91, 229–234 (1995)
(5) Literatur, betreffend Diabetes
  • (a) D. S. McLeod et al., Am. J. Pathol., 147, 642–653 (1995)
  • (b) A. M. Schmidt et al., J. Clin. Invest., 96, 1395–1403 (1995)
  • (c) A. Jakubowski et al., J. Immunol., 155, 938–946 (1995)
(6) Literatur, betreffend multiple Sklerose
  • (a) P. Dore-Duffy, Adv. Exp. Med. Biol., 331, 243–248 (1993)
  • (b) M. Mizobuchi und Y. Iwasaki, Nippon Rinsho, 52, 2830–2836 (1994)
  • (c) B. Cannella und C. S. Raine, Ann. Neurol., 37, 424–435 (1995)
(7) Literatur, betreffend multiples Organversagen
  • (a) M. M. Law et al., J. Trauma, 37, 100–109 (1994)
  • (b) J. A. Anderson et al., J. Clin. Invest., 97, 1952–1959 (1996)
(8) Literatur, betreffend atopische Dermatitis
  • (a) H. Meng et al., J. Cell Physiol., 40–53 (1995)
  • (b) L. F. Santamaria et al., Int. Arch. Allergy Immunol., 107, 359–362 (1995)
  • (c) H. Wakita et al., J. Cutan. Pathol., 21, 33–39 (1994)
(9) Literatur, betreffend Psoriasis
  • (a) R. W. Groves et al., J. Am. Acad. Dermatol., 29, 67–72 (1993)
  • (b) K. Uyemura, J. Invest. Dermatol., 101, 701–705 (1993)
  • (c) M. L. Lee et al., Australas J. Dermatol., 35, 65–70 (1994)
  • (d) H. Wakita und M. Takigawa, Arch. Dermatol., 130, 457–463 (1994)
(10) Literatur, betreffend chronische rheumatoide Arthritis
  • (a) P. L. Hale et al., Arthritis Rheum., 32, 22–30 (1993)
  • (b) Y. Iigo et al., J. Immunol., 147, 4167–4171 (1991)
(11) Literatur, betreffend akutes Atmungsnotsyndrom
  • (a) R. M. Tate, J. E. Repine, Am. Rev. Respir. Dis., 128, 552–559 (1983)
  • (b) B. Beutler, I. W. Milsark und A. C. Cerami, Science, 229, 869–871 (1985)
  • (c) R. G. Holman und R. V. Maier, Arch. Surg., 123, 1491–1495 (1988)
  • (d) A. Windsor et al., J. Clin. Invest., 91, 1459–1468 (1993)
  • (e) T. van der Poll und S. F. Lowry, Prog. Surg. Basel. Karger, 20, 18–32 (1995)
(12) Literatur, betreffend ischämische Reperfusionsverletzungen
  • (a) T. Yamazaki et al., Am. J. Pathol, 143, 410–418 (1993)
  • (b) J. Vaage und G. Valen, Acand. J. Thorac. Cardiovasc. Surg. Suppl., 41 (1993)
  • (c) M. A. McMillen, Am. J. Surg, 166, 557–562 (1993)
  • (d) M. P. Bevilacqua et al., Annu. Rev. Med., 45, 361–378 (1994)
  • (e) J. Panes und D. N. Granger, Dig. Dis., 12, 232–241 (1994)
(13) Literatur, betreffend entzündete Darmkrankheiten
  • (a) Y. R. Mahida et al., Gut, 30, 835–838 (1989)
  • (b) S. Nakamura et al., Lab. Invest., 69, 77–85 (1993)
  • (c) W. J. Beil et al., J. Leukocyte Bio., 58, 284–298 (1995)
  • (d) S. C. Jones et al., Gut, 36, 724–730 (1995)
(14) Literatur, betreffend systemisches Enzündungsreaktionssyndrom
  • (a) K. Mori und M. Ogawa, Molecular Medicine, 33, 9, 1080–1088 (1996)
  • (b) C. A. Dinarello et al., JAMA, 269, 1829 (1993)

Spezifische Beispiele jeder der Gruppen, die in der allgemeinen Formel (1) verwendet sind, sind die folgenden:

Die Phenylgruppe, die eine C1-6-Alkoxygruppe(n) als Substituent(en) am Phenylring aufweisen kann, schließt Phenylgruppen ein, die 1 bis 3 geradkettige oder verzweigte Alkoxygruppen mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen als Substituent(en) am Phenylring aufweisen können, wie Phenyl, 2-Methoxy-, 3-Methoxy-, 4-Methoxy-, 2-Ethoxy-, 3-Ethoxy-, 4-Ethoxy-, 4-Isopropoxy-, 4-Pentyloxy-, 4-Hexyloxy-, 3,4-Dimethoxy-, 3-Ethoxy-4-methoxy-, 2,3-Dimethoxy-, 3,4-Diethoxy-, 2,5-Dimethoxy-, 2,6-Dimethoxy-, 3-Propoxy-4-methoxy-, 3,5-Dimethoxy-, 3,4-Diphenyloxy-, 3,4,5-Trimethoxy-, 3-Methoxy-4-ethoxyphenyl und dgl..

Die C1-6-Alkylgruppe schließt geradkettige oder verzweigte Alkylgruppen mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen ein, wie Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, t-Butyl, Pentyl, Hexyl und dgl..

Die C1-6-Alkoxygruppe schließt geradkettige oder verzweigte Alkoxygruppen mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen ein, wie Methoxy, Ethoxy, Propoxy, Isopropoxy, Butoxy, t-Butoxy, Pentyloxy, Hexyloxy und dgl.

Die C2-6-Alkenylgruppe schließt geradkettige oder verzweigte Alkenylgruppen mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen ein, wie Vinyl, Allyl, 2-Butenyl, 3-Butenyl, 1-Methylallyl, 2-Pentenyl, 2-Hexenyl und dgl..

Die durch -(A)l-NR4R5 dargestellte Gruppe (A ist eine C1-6-Alkylengruppe; R4 und R5, die gleich oder verschieden sein können, sind jeweils ein Wasserstoffatom oder eine C1-6-Alkylgruppe; und l ist 0 oder 1) schließt -(A)l-NR4R5-Gruppen (A ist eine Alkylengruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen; R4 und R5, die gleich oder verschieden sein können, sind jeweils ein Wasserstoffatom oder eine geradkettige oder verzweigte Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, und l ist 0 oder 1), wie Amino, Methyl-, Ethyl-, Propyl-, Isopropyl-, t-Butyl-, Butyl-, Pentyl-, Hexyl-, Dimethyl-, Diethyl-, Methylethyl-, Methylpropylamino, Aminomethyl, 2-Aminoethyl, 3-Aminopropyl, 4-Aminobutyl, 5-Aminopentyl, 6-Aminohexyl, 1,1-Dimethyl-2-aminoethyl, 2-Methyl-3-aminopropyl, Methylaminomethyl, Ethylaminomethyl, Propylaminomethyl, Butylaminomethyl, Pentylaminomethyl, Hexylaminomethyl, Dimethylaminomethyl, 2-Dimethylaminoethyl und dgl., ein.

Die mit einer Hydroxylgruppe substituierte C1-6-Alkylgruppe schließt geradkettige oder verzweigte Alkylgruppen mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen mit 1 bis 3 Hydroxylgruppen ein, wie Hydroxymethyl, 2-Hydroxylethyl, 1-Hydroxyethyl, 1,2-Dihydroxyethyl, 3-Hydroxypropyl, 2,3-Dihydroxypropyl, 4-Hydroxybutyl, 1,1-Dimethyl-2-hydroxyethyl, 5,5,4-Trihydroxypentyl, 5-Hydroxypentyl, 6-Hydroxyhexyl, 1-Hydroxyisopropyl, 2-Methyl-3-hydroxypropyl und dgl..

Die mit einer C1-6-Alkoxygruppe substituierte C1-6-Alkoxygruppe schließt Alkoxyalkoxygruppen ein, deren Alkoxy-Reste jeweils eine geradkettige oder verzweigte Alkoxygruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen sind, wie Methoxymethoxy, 3-Methoxypropoxy, Ethoxymethoxy, 4-Ethoxybutoxy, 6-Propoxyhexyloxy, 5-Isopropoxypentyloxy, 1,1-Dimethyl-2-butoxyethoxy, 2-Methyl-3-t-butoxypropoxy, 2-Pentyloxyethoxy, Hexyloxymethoxy und dgl..

Die C1-6-Alkoxycarbonylgruppe kann beispielsweise durch geradkettige oder verzweigte Alkoxycarbonylgruppen mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen angegeben werden, wie Methoxy-, Ethoxy-, Propoxy-, Isopropoxy-, Butoxy-, t-Butoxy-, Pentyloxy-, Hexyloxycarbonyl und dgl..

Die mit einer C1-6-Alkoxygruppe substituierte C1-6-Alkoxycarbonylgruppe schließt mit einer Alkoxygruppe substituierte Alkoxycarbonylgruppen ein, deren Alkoxy-Reste jeweils eine geradkettige oder verzweigte Alkoxygruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen sind, wie Methoxymethoxy-, 3-Methoxypropoxy-, Ethoxymethoxy-, 4-Ethoxybutoxy-, 6-Propoxyhexyloxy-, 5-Isopropoxypentyloxy-, 1,1-Dimethyl-2-butoxyethoxy-, 2-Methyl-3-t-butoxypropoxy-, 2-Pentyloxyethoxy-, Hexyloxymethoxycarbonyl und dgl..

Die mit einer Carboxylgruppe substituierte C1-6-Alkoxygruppe schließt mit einer Carboxylgruppe substituierte Alkoxygruppen ein, deren Alkoxy-Rest eine geradkettige oder verzweigte Alkoxygruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen ist, wie Carboxymethoxy, 2-Carboxyethoxy, 1-Carboxyethoxy, 3-Carboxypropoxy, 4-Carboxybutoxy, 5-Carboxypentyloxy, 6-Carboxyhexyloxy, 1,1-Dimethyl-2-carboxyethoxy, 2-Methyl-3-carboxypropoxy und dgl..

Der heterocyclische Ringrest mit 1 bis 2 Heteroatomen, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus einem Stickstoff-, Sauerstoff- und Schwefelatom, schließt z.B. Pyrrolidinyl, Piperidinyl, Piperazinyl, Morpholino, Pyridyl, 1,2,5,6-Tetrahydropyridyl, Thienyl, Chinolyl, 1,4-Dihydrochinolyl, Benzthiazolyl, Pyrazinyl, Pyrimidyl, Pyridazinyl, Pyrrolyl, Carbostyril, 3,4-Dihydrocarbostyril, 1,2,3,4-Tetrahydrochinolyl, Indolyl, Isoindolyl, Indolinyl, Benzimidazolyl, Benzoxazolyl, Imidazolidinyl, Isochinolyl, Chinazolinyl, Chinoxalinyl, Cinnolinyl, Phthaladinyl, Carbazolyl, Acridinyl, Chromanyl, Isoindolinyl, Isochromanyl, Pyrazolyl, Imidazolyl, Pyrazolidinyl, Phenothiazinyl, Benzofuryl, 2,3-Dihydro[b]furyl, Benzthienyl, Phenoxathienyl, Phenoxazinyl, 4H-Chromenyl, 1H-Indazolyl, Phenazinyl, Xanthenyl, Thianthrenyl, 2-Imidazolinyl, 2-Pyrrolinyl, Furyl, Oxazolyl, Isooxazolyl, Thiazolyl, Isothiazolyl, Pyranyl, 2-Pyrazolinyl, Chinuclidinyl, 1,4-Benzoxazinyl, 3,4-Dihydro-2H-1,4-benzoxazinyl, 3,4-Dihydro-2H-1,4-benzthiazinyl, 1,4-Benzthiazinyl, 1,2,3,4-Tetrahydrochinoxalinyl, 1,3-Dithia-2,4-dihydronaphthalinyl, Phenanthridinyl und 1,4-Dithianaphthalinyl ein.

Der heterocyclische Ringrest mit 1 bis 2 Heteroatomen, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus einem Stickstoff-, Sauerstoff- und Schwefelatom, welcher 1 bis 3 Gruppen aufweist, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus einer Carboxylgruppe und C1-6-Alkoxygruppen, schließt z.B. 4-Carboxy-2-furyl, 5-Carboxy-2-furyl, 4-Carboxy-2-pyridyl, 6-Carboxy-2-pyridyl, 4-Methoxy-5-carboxy-2-thiophenyl, 4-Carboxy-2-thiazolyl, 2-Carboxy-4-pyridyl und 4-Carboxy-2-pyrimidyl ein.

Unter den Thiazol-Derivaten der allgemeinen Formel (1) reagieren diejenigen Verbindungen mit einer basischen Gruppe leicht mit pharmakologisch zulässigen üblichen Säuren zur Bildung der jeweiligen Salze. Solche Säuren können beispielsweise durch anorganische Säuren wie Schwefel-, Salpeter-, Salz-, Phosphor-, Bromwasserstoffsäure und dgl. und durch organische Säuren wie Essig-, p-Toluolsulfon-, Ethansulfon-, Oxal-, Malein-, Fumar-, Äpfel-, Wein-, Zitronen-, Bernstein-, Benzoesäure und dgl. dargestellt sein.

Unter den Thiazol-Derivaten der allgemeinen Formel (1) reagieren diejenigen Verbindungen mit saurer Gruppe leicht mit pharmakologisch zulässigen üblichen basischen Verbindungen zur Bildung der jeweiligen Salze. Solche basischen Verbindungen schließen z.B. Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid, Calciumhydroxid, Natriumcarbonat und Kaliumhydrogencarbonat ein.

Es erübrigt sich festzustellen, dass die in der vorliegenden Erfindung verwendeten Verbindungen die optischen Isomeren einschließen.

Jede der Verbindungen der allgemeinen Formel (1) wird im Allgemeinen in der Form üblicher pharmazeutischer Zubereitungen angewandt. Die pharmazeutische Zubereitung wird unter Verwendung von Verdünnungsmitteln oder Exzipienten hergestellt, die gewöhnlich verwendet werden, wie Füllstoffe, Ballastmittel, Bindemittel, Feuchtigkeitsmittel, Zerfallförderungsmittel, oberflächenaktive Mittel, Gleitmittel und dgl.. Die pharmazeutische Zubereitung kann in verschiedenen Formen in Abhängigkeit vom Zweck des Mittels hergestellt werden, die typischen Formen schließen Tabletten, Pillen, ein Pulver, eine Lösung, eine Suspension, eine Emulsion, Körner, Kapseln, Suppositorien, eine Injektion (z.B. eine Lösung oder Suspension) usw. ein. Zur Herstellung von Tabletten können verschiedene Trägermittel verwendet werden, die im Stand der Technik bekannt sind. Die Trägermittel können beispielsweise durch Exzipienten wie Lactose, Weißzucker, Natriumchlorid, Glucose, Harnstoff, Stärke, Calciumcarbonat, Kaolin, kristalline Cellulose, Kieselsäure und dgl., durch Bindemittel wie Wasser, Ethanol, Propanol, einfachen Sirup, Glucose-Lösung, Stärke-Lösung, Gelatine-Lösung, Carboxymethcellulose, Shellack, Methylcellulose, Kaliumphosphat, Polyvinylpyrrolidon und dgl., durch Zerfallförderungsmittel wie trockene Stärke, Natriumalginat, gepulvertes Agar, gepulvertes Laminarin, Natriumhydrogencarbonat, Calciumcarbonat, Polyethylensorbitanfettsäureester, Natriumlaurylsulfat, Stearinsäuremonoglycerid, Stärke, Lactose und dgl., durch Zerfallsinhibitoren wie Weißzucker, Stearin, Kakaobutter, hydrierte Öle und dgl., durch Absorptionspromotoren wie quaternäre Ammoniumsalze, Natriumlaurylsulfat und dgl., durch Feuchtigkeitsmittel wie Glycerin, Stärke und dgl., durch Adsorbiermittel wie Stärke, Lactose, Kaolin, Bentonit, kolloidale Kieselsäure und dgl., und durch Gleitmittel wie raffiniertes Talkum, Stearinsäuresalze, Borsäurepulver, Polyethylenglykol und dgl. dargestellt sein. Die Tabletten können, gemäß Bedarf, in der Form üblich überzogener Tabletten wie mit Zucker, Gelatine, enterisch überzogener Tabletten oder wie mit einem Film überzogene Tabletten, oder in der Form doppel- oder mehrschichtiger Tabletten hergestellt werden. Zur Herstellung von Pillen können verschiedene Trägermittel angewandt werden, die im Stand der Technik bekannt sind. Die Trägermittel können beispielsweise durch Exzipienten wie Glucose, Lactose, Stärke, Kakaobutter, gehärtete Pflanzenöle, Kaolin, Talkum und dgl., durch Bindemittel wie gepulvertes Acacia, gepulvertes Tragacanth, Gelatine, Ethanol und dgl. und durch Disintegratoren bzw. Zerfallförderungsmittel wie Laminarin, Agar und dgl. dargestellt sein. Zur Herstellung von Suppositorien können verschiedene Trägermittel angewandt werden, die im Stand der Technik bekannt sind. Die Trägermittel können beispielsweise durch ein Polyethylenglykol, Kakaobutter, einen höheren Alkohol, einen höheren Alkoholester, Gelatine und ein halb-synthetisches Glycerid dargestellt sein. Kapseln können durch übliches Vermischen der oben genannten Verbindung der allgemeinen Formel (1) mit verschiedenen oben genannten Trägermitteln und durch Einfüllen der entstandenen Mischung in Hartgelatinekapseln, Weichkapseln oder dgl. gemäß einem üblichen Verfahren hergestellt werden. Zur Herstellung einer Injektion (Lösung, Emulsion oder Suspension) werden diese sterilisiert und vorzugsweise isotonisch zum Blut eingestellt. Zur Herstellung der Lösung, Emulsion oder Suspension können alle Verdünnungsmittel verwendet werden, die gewöhnlich im Stand der Technik verwendet werden, wie Wasser, Ethylenalkohol, Makrogol, Propylenglykol, ethoxylierter Isostearylalkohol, Polyoxyisostearylalkohol und Polyoxyethylensorbitanfettsäureester. In diesem Fall kann die Injektion Natriumchlorid, Glucose oder Glycerin in einer Menge enthalten, die hinreicht, um die Injektion isotonisch zu stellen, und sie kann ferner einen Solubilisierhilfsstoff, eine Puffer-Lösung, ein Linderungsmittel usw. enthalten, welche alle in üblicher Weise verwendet werden. Die pharmazeutische Zubereitung kann ferner, nach Bedarf, ein Färbemittel, einen Konservierungsstoff, ein Parfüm, ein Geschmacksmittel, ein Süßungsmittel und weitere Arzneien enthalten.

Die Menge der Verbindung der allgemeinen Formel (1), die in die pharmazeutische Zubereitung der vorliegenden Erfindung eingebracht wird, ist nicht besonders eingeschränkt und kann in geeigneter Weise aus einem breiten Bereich ausgewählt werden, wobei aber die gewünschte Menge ganz allgemein ca. 1 bis 70 Gew.-% in der pharmazeutischen Zubereitung beträgt.

Das Verfahren zur Verabreichung des gemäß der vorliegenden Erfindung hergestellten Medikaments ist nicht besonders eingeschränkt. Das Verfahren wird in Abhängigkeit von der Form der Zubereitung, dem Alter, Geschlecht und weiterer Bedingungen des Patienten, dem Krankheitszustand des Patienten usw. bestimmt. Beispielsweise werden Tabletten, Pillen, eine Lösung, eine Suspension, eine Emulsion, Körner oder Kapseln oral verabreicht. Eine Injektion wird intravenös einzeln oder in Abmischung mit einer üblichen Hilfslösung von Glucose, Aminosäure oder dgl. oder, nach Bedarf, einzeln intramuskulär, intradermal, subkutan oder intraperitoneal verabreicht. Suppositorien werden intrarektal verabreicht.

Die Dosis des gemäß der vorliegenden Erfindung hergestellten Medikaments wird in geeigneter Weise in Abhängigkeit vom Verabreichungsweg, dem Alter, Geschlecht und weiterer Bedingungen des Patienten, dem Krankheitszustand des Patienten usw. ausgewählt, die gewünschte Dosis beträgt aber ganz allgemein ca. 0,2 bis 200 mg pro kg Körpergewicht pro Tag, bezogen auf die Menge des Wirkbestandteils, d.h. der Verbindung der allgemeinen Formel (1) oder des Salzes davon.

Beispiele

Die vorliegende Erfindung wird nun im Folgenden in ganz spezifischer Weise anhand von Bezugsbeispielen, Beispielen, pharmakologischen Tests und Zubereitungsbeispielen beschrieben.

Bezugsbeispiel 1

Zu einer Lösung von 0,88 g 6-Acetyl-3-acetyloxy-2-ethoxycarbonylpyridin in 8,8 mL Essigsäure wurden 0,19 mL Brom getropft, und die Mischung wurde bei 75°C 5 min lang gerührt. Verdampfen des Lösungsmittels ergab 0,77 g 6-(2-Bromacetyl)-2-ethoxycarbonyl-3-hydroxypyridin-Hydrobromid.

Bezugsbeispiel 2

5-(2-Bromacetyl)-2-methoxycarbonylfuran wurde aus 5-Acetyl-2-methoxycarbonylfuran mit dem in Bezugsbeispiel 1 angegebenen Verfahren hergestellt.

Bezugsbeispiel 3

Eine Lösung aus 29 g 3,4-Diethoxybenzonitril und 23 g Thioacetamid in 120 mL 10%igem Salzsäure-DMF wurde bei 90°C 3 h lang und dann bei 130°C 5 h lang gerührt. Nach Verdampfen des Lösungsmittels wurde der Rückstand mit Diethylether (2 × 100 mL) und mit Wasser (2 × 100 mL) gewaschen. Die entstandenen Kristalle wurden durch Filtration gesammelt und getrocknet, um 21,7 g 3,4-Diethoxythiobenzamid zu erhalten.

Bezugsbeispiel 4

4-Methoxy-3-propoxythiobenzamid wurde aus 4-Methoxy-3-propoxybenzonitril mit dem in Bezugsbeispiel 3 angegebenen Verfahren hergestellt.

Bezugsbeispiel 5

Zu einer Lösung aus 877 mg 5-(2-Bromacetyl)-2-methoxycarbonylfuran in 40 mL Methanol wurden 800 mg 4-Methoxy-3-propoxythiobenzamid gegeben und die Mischung 1 h lang am Rückfluss gehalten. Die Reaktionsmischung wurde auf ca. 1/4 eingeengt, worauf Diethylether zugegeben wurde. Nach Kühlen der Lösung wurde ein Niederschlag durch Filtration gesammelt und getrocknet, um 1,05 g 2-(4-Methoxy-3-propoxyphenyl)-4-(5-methoxycarbonyl-2-furyl)thiazol als braunes Pulver zu erhalten. F. = 141,0–142,0°C

Bezugsbeispiele 6 bis 36

Mit entsprechenden Ausgangsmaterialien und mit Verfahren, die den in den obigen Bezugsbeispielen angewandten ähnelten, wurden die in Tabelle 1 bis 6 angegebenen Verbindungen erhalten.

Die oben erhaltenen Verbindungen wiesen die folgenden NMR-Spektren auf:

NMR(1): 1H-NMR (CDCl3) &dgr; ppm;

1,49 (3H, t, J = 7,0 Hz), 1,51 (3H, t, J = 7,0 Hz), 1,86 (3H, d, J = 1,2 Hz), 1,98 (3H, d, J = 1,2 Hz), 3,81 (3H, s), 3,95 (3H, s), 4,12 (2H, q, J = 7,0 Hz), 4,22 (2H, q, J = 7,0 Hz), 6,36 (1H, br-s), 6,92 (1H, d, J = 8,3 Hz), 7,37 (1H, s), 7,53 (1H, dd, J = 2,0 Hz, J = 8,3 Hz), 7,61 (1H, d, J = 2,0 Hz), 7,97 (1H, d, J = 2,3 Hz), 8,22 (1H, d, J = 2,3 Hz)

NMR(2): 1H-NMR (CDCl3) &dgr; ppm;

1,50 (3H, t, J = 7,0 Hz), 1,52 (3H, t, J = 7,0 Hz), 1,74–2,04 (3H, m), 2,86 (2H, t, J = 7,7 Hz), 3,58–3,72 (2H, m), 3,89 (3H, s), 3,96 (3H, s), 4,16 (2H, q, J = 7,0 Hz), 4,23 (2H, q, J = 7,0 Hz), 6,93 (1H, d, J = 8,4 Hz), 7,40 (1H, s), 7,54 (1H, dd, J = 2,1 Hz, J = 8,4 Hz), 7,60 (1H, d, J = 2,1 Hz), 8,02 (1H, d, J = 2,3 Hz), 8,23 (1H, d, J = 2,4 Hz)

NMR(3): 1H-NMR (CDCl3) &dgr; ppm;

1,49 (3H, t, J = 7,0 Hz), 1,52 (3H, t, J = 7,0 Hz), 3,53 (2H, d, J = 6,4 Hz), 3,86 (3H, s), 3,96 (3H, s), 4,16 (2H, q, J = 7,0 Hz), 4,23 (2H, q, J = 7,0 Hz), 5,02–5,21 (2H, m), 5,91–6,19 (1H, m), 6,93 (1H, d, J = 8,4 Hz), 7,39 (1H, s), 7,53 (1H, dd, J = 2,1 Hz, J = 8,4 Hz), 7,61 (1H, d, J = 2,1 Hz), 7,98 (1H, d, J = 2,4 Hz), 8,26 (1H, d, J = 2,4 Hz).

NMR(4): 1H-NMR (CDCl3) &dgr; ppm;

1,27 (6H, s), 1,50 (3H, t, J = 7,0 Hz), 1,51 (3H, t, J = 7,0 Hz), 2,61 (1H, br-s), 2,95 (2H, s), 3,89 (3H, s), 3,96 (3H, s), 4,16 (2H, q, J = 7,0 Hz), 4,22 (2H, q, J = 7,0 Hz), 6,93 (1H, d, J = 8,3 Hz), 7,40 (1H, s), 7,54 (1H, dd, J = 2,1 Hz), J = 8,3 Hz), 7,59 (1H, d, J = 2,1 Hz), 8,00 (1H, d, J = 2,4 Hz), 8,31 (1H, d, J = 2,4 Hz)

NMR(5): 1H-NMR (CDCl3) &dgr; ppm;

1,29 (3H, d, J = 6,2 Hz), 1,49 (3H, t, J = 7,0 Hz), 1,52 (3H, t, J = 7,0 Hz), 2,08 (1H, br-s), 2,75–3,05 (2H, m), 3,89 (3H, s), 3,97 (3H, s), 4,08–4,29 (1H, m), 4,16 (2H, q, J = 7,0 Hz), 4,23 (2H, q, J = 7,0 Hz), 6,93 (1H, d, J = 8,4 Hz), 7,40 (1H, s), 7,54 (1H, dd, J = 2,1 Hz, J = 8,4 Hz), 7,61 (1H, d, J = 2,1 Hz), 8,02 (1H, d, J = 2,3 Hz), 8,28 (1H, d, J = 2,3 Hz)

NMR(6): 1H-NMR (CDCl3) &dgr; ppm;

1,23 (3H, d, J = 6,2 Hz), 1,49 (3H, t, J = 7,0 Hz), 1,51 (3H, t, J = 7,0 Hz), 1,71–1,98 (3H, m), 2,86 (2H, t, J = 8,0 Hz), 3,69–3,86 (1H, m), 3,89 (3H, s), 3,96 (3H, s), 4,16 (2H, q, J = 7,0 Hz), 4,23 (2H, q, J = 7,0 Hz), 6,93 (1H, d, J = 8,4 Hz), 7,40 (1H, s), 7,54 (1H, dd, J = 2,1 Hz, J = 8,4 Hz), 7,60 (1H, d, J = 2,1 Hz), 8,01 (1H, d, J = 2,3 Hz), 8,23 (1H, d, J = 2,3 Hz)

NMR(7): 1H-NMR (CDCl3) &dgr; ppm;

1,49 (3H, t, J = 7,0 Hz), 1,51 (3H, t, J = 7,0 Hz), 2,30 (6H, s), 3,56 (2H, s), 3,88 (3H, s), 3,96 (3H, s), 4,16 (2H, q, J = 7,0 Hz), 4,23 (2H, q, J = 7,0 Hz), 6,92 (1H, d, J = 8,4 Hz), 7,43 (1H, s), 7,54 (1H, dd, J = 2,1 Hz, J = 8,4 Hz), 7,61 (1H, d, J = 2,1 Hz), 8,15 (1H, d, J = 2,4 Hz), 8,35 (1H, d, J = 2,4 Hz)

NMR(8): 1H-NMR (CDCl3) &dgr; ppm;

1,49 (3H, t, J = 7,0 Hz), 1,51 (3H, t, J = 7,0 Hz), 3,90 (3H, s), 3,96 (3H, s), 3,99 (2H, s), 4,15 (2H, q, J = 7,0 Hz), 4,22 (2H, q, J = 7,0 Hz), 6,92 (1H, d, J = 8,3 Hz), 7,43 (1H, s), 7,53 (1H, dd, J = 2,1 Hz, J = 8,3 Hz), 7,59 (1H, d, J = 2,1 Hz), 8,14 (1H, d, J = 2,3 Hz), 8,29 (1H, d, J = 2,3 Hz)

NMR(9): 1H-NMR (CDCl3) &dgr; ppm;

1,19 (3H, s), 1,50 (3H, t, J = 7,0 Hz), 1,52 (3H, t, J = 7,0 Hz), 2,72 (1H, t, J = 6,8 Hz), 2,91 (1H, d, J = 13,5 Hz), 3,01 (1H, s), 3,07 (1H, d, J = 13,5 Hz), 3,37 (2H, dd, J = 2,1 Hz, J = 6,8 Hz), 3,92 (1H, s), 3,97 (1H, s), 4,16 (2H, q, J = 7,0 Hz), 4,22 (2H, q, J = 7,0 Hz), 6,93 (1H, d, J = 8,3 Hz), 7,42 (1H, s), 7,54 (1H, dd, J = 2,1 Hz, J = 8,3 Hz), 7,59 (1H, d, J = 2,1 Hz), 8,02 (1H, d, J = 2,3 Hz), 8,32 (1H, d, J = 2,3 Hz)

NMR(10): 1H-NMR (CDCl3) &dgr; ppm;

1,50 (3H, t, J = 7,0 Hz), 1,52 (3H, t, J = 7,0 Hz), 1,58 (3H, d, J = 6,5 Hz), 2,32 (1H, d, J = 4,2 Hz), 3,91 (3H, s), 3,97 (3H, s), 4,16 (2H, q, J = 7,0 Hz), 4,22 (2H, q, J = 7,0 Hz), 5,21–5,38 (1H, m), 6,92 (1H, d, J = 8,4 Hz), 7,43 (1H, s), 7,54 (1H, dd, J = 2,1 Hz, J = 8,4 Hz), 7,61 (1H, d, J = 2,1 Hz), 8,25 (1H, d, J = 2,2 Hz), 8,33 (1H, d, J = 2,2 Hz)

NMR(11): 1H-NMR (CDCl3) &dgr; ppm;

1,41–1,59 (9H, m), 1,94 (3H, dd, J = 1,6 Hz, J = 6,6 Hz), 6,22–6,51 (1H, m), 6,68–6,85 (1H, m), 6,92 (1H, d, J = 8,4 Hz), 7,32 (1H, s), 7,41 (1H, d, J = 2,0 Hz), 7,54 (1H, dd, J = 2,0 Hz, J = 8,4 Hz), 7,60 (2H, d, J = 2,0 Hz)

NMR(12): 1H-NMR (CDCl3) &dgr; ppm;

1,49 (3H, t, J = 7,0 Hz), 1,50 (3H, t, J = 7,0 Hz), 1,51 (3H, t, J = 7,0 Hz), 3,47 (2H, d, J = 6,4 Hz), 3,87 (1H, s), 4,16 (2H, q, J = 7,0 Hz), 4,19 (2H, q, J = 7,0 Hz), 4,22 (2H, q, J = 7,0 Hz), 5,00–5,19 (2H, m), 5,91–6,15 (1H, m), 6,92 (1H, d, J = 8,4 Hz), 7,30 (1H, s), 7,33 (1H, d, J = 2,0 Hz), 7,44 (1H, d, J = 2,0 Hz), 7,53 (1H, dd, J = 2,1 Hz, J = 8,4 Hz), 7,60 (1H, d, J = 2,1 Hz)

NMR(13): 1H-NMR (CDCl3) &dgr; ppm;

1,08 (3H, t, J = 7,5 Hz), 1,50 (3H, t, J = 7,0 Hz), 1,82–2,05 (5H, m), 3,85 (3H, s), 3,93 (3H, s), 4,11 (2H, t, J = 6,9 Hz), 4,19 (2H, q, J = 7,0 Hz), 6,22–6,51 (1H, m), 6,65–6,83 (1H, m), 6,93 (1H, d, J = 8,3 Hz), 7,33 (1H, s), 7,41 (1H, d, J = 2,0 Hz), 7,55 (1H, dd, J = 2,0 Hz, J = 8,3 Hz), 7,60 (2H, d, J = 2,0 Hz)

NMR(14): 1H-NMR (CDCl3) &dgr; ppm;

1,49 (3H, t, J = 7,0 Hz), 1,51 (3H, t, J = 7,0 Hz), 1,78 (3H, s), 3,47 (2H, s), 3,85 (3H, s), 3,96 (3H, s), 4,16 (2H, q, J = 7,0 Hz), 4,23 (2H, q, J = 7,0 Hz), 4,69 (1H, s), 4,88 (1H, s), 6,92 (1H, d, J = 8,4 Hz), 7,39 (1H, s), 7,53 (1H, dd, J = 2,1 Hz, J = 8,4 Hz), 7,61 (1H, d, J = 2,1 Hz), 7,96 (1H, d, J = 2,3 Hz), 8,28 (1H, d, J = 2,3 Hz)

NMR(15): 1H-NMR (CDCl3) &dgr; ppm;

0,95 (6H, d, J = 6,6 Hz), 1,49 (3H, t, J = 7,0 Hz), 1,51 (3H, t, J = 7,0 Hz), 1,90–2,14 (1H, m), 2,61 (2H, d, J = 7,3 Hz), 3,85 (3H, s), 3,96 (3H, s), 4,15 (2H, q, J = 7,0 Hz), 4,22 (2H, q, J = 7,0 Hz), 6,92 (1H, d, J = 8,3 Hz), 7,38 (1H, s), 7,55 (1H, dd, J = 2,1 Hz, J = 8,3 Hz), 7,60 (1H, d, J = 2,1 Hz), 7,93 (1H, d, J = 2,4 Hz), 8,23 (1H, d, J = 2,4 Hz)

NMR(16): 1H-NMR (CDCl3) &dgr; ppm;

1,01 (3H, t, J = 7,4 Hz), 1,44 (3H, t, J = 7,1 Hz), 1,49 (3H, t, J = 7,0 Hz), 1,51 (3H, t, J = 7,0 Hz), 1,71 (2H, Sextett, J = 7,4 Hz), 2,72 (2H, t, J = 7,4 Hz), 3,87 (3H, s), 4,16 (2H, q, J = 7,0 Hz), 4,22 (2H, q, J = 7,0 Hz), 4,43 (2H, q, J = 7,1 Hz), 6,92 (1H, d, J = 8,4 Hz), 7,39 (1H, s), 7,53 (1H, dd, J = 2,1 Hz, J = 8,4 Hz), 7,62 (1H, d, J = 2,1 Hz), 7,97 (1H, d, J = 2,3 Hz), 8,21 (1H, d, J = 2,3 Hz)

NMR(17): 1H-NMR (CDCl3) &dgr; ppm;

1,49 (3H, t, J = 7,0 Hz), 1,51 (3H, t, J = 7,0 Hz), 1,97 (3H, dd, J = 1,6 Hz, J = 6,5 Hz), 3,85 (3H, s), 3,96 (3H, s), 4,16 (2H, q, J = 7,0 Hz), 4,23 (2H, q, J = 7,0 Hz), 6,41 (1H, dq, J = 6,5 Hz, J = 15,9 Hz), 6,75 (1H, dd, J = 1,6 Hz, J = 15,9 Hz), 6,93 (1H, d, J = 8,3 Hz), 7,40 (1H, s), 7,55 (1H, dd, J = 2,1 Hz, J = 8,3 Hz), 7,60 (1H, d, J = 2,1 Hz), 8,21 (2H, s)

NMR(18): 1H-NMR (CDCl3) &dgr; ppm;

1,49 (3H, t, J = 7,0 Hz), 1,51 (3H, t, J = 7,0 Hz), 3,87 (3H, s), 3,96 (3H, s), 4,16 (2H, q, J = 7,0 Hz), 4,23 (2H, q, J = 7,0 Hz), 5,44 (1H, dd, J = 1,1 Hz, J = 11,1 Hz), 5,92 (1H, dd, J = 1,1 Hz, J = 17,7 Hz), 6,93 (1H, d, J = 8,3 Hz), 7,09 (1H, dd, J = 11,1 Hz, J = 17,7 Hz), 7,42 (1H, s), 7,54 (1H, dd, J = 2,1 Hz, J = 8,3 Hz), 7,61 (1H, d, J = 2,1 Hz), 8,28 (2H, br-s)

Beispiel 1

Zu einer Suspension von 970 mg 2-(4-Methoxy-3-propoxyphenyl)-4-(5-methoxycarbonyl2-furyl)thiazol in 30 mL Methanol wurden 20 mL 1,4-Dioxan und 5 mL einer 5 N wässrigen Natriumhydroxidlösung gegeben. Die Reaktionsmischung wurde 3 h lang am Rückfluss gehalten und dann auf ca. 1/10 eingeengt. Wasser wurde zum Rückstand gegeben, und es wurde das Ganze mit Ethylacetat gewaschen. Die wässrige Schicht wurde mit 5 N Salzsäure angesäuert und mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinigte organische Schicht wurde mit Wasser und einer gesättigten wässrigen Natriumchlorid-Lösung gewaschen und mit Magnesiumsulfat getrocknet. Nach Eindampfen der Lösung wurde der Rückstand aus Ethylacetat umkristallisiert, um 420 mg 2-(4-Methoxy-3-propoxyphenyl)-4-(5-carbonyl-2-furyl)thiazol als weißes Pulver zu erhalten. F = 191,0–192,0°C

Beispiele 2 bis 35

Mit entsprechenden Ausgangsmaterialien und mit Verfahren, die den in Beispiel 1 angewandten ähnelten, wurden die in Tabelle 7 bis 12 angegebenen Verbindungen erhalten.

Die oben erhaltenen Verbindungen wiesen die folgenden NMR-Spektren auf:

NMR(1): 1H-NMR (CDCl3) &dgr; ppm;

1.14 (3H, s), 1.35 (3H, s), 1.49 (3H, t, J = 7.0 Hz), 1.50 (3H, t, J = 7.0 Hz), 3.84 (3H, s), 4.15 (2H, q, J = 7.0 Hz), 4.21 (2H, q, J = 7.0 Hz), 4.96 (1H, s), 6,91 (1H, d, J = 8.3 Hz), 7.44 (1H, s), 7.52 (1H, dd, J = 2.1 Hz, J = 8.3 Hz), 7.58 (1H, d, J = 2.1 Hz), 8.37 (1H, d, J = 2.4 Hz), 8.55 (1H, d, J = 2.4 Hz)

NMR(2): 1H-NMR (DMSO-D6) &dgr; ppm;

1.34 (3H, t, J = 6.8 Hz), 1.36 (3H, t, J = 6.8 Hz), 2.74 (3H, s), 2.76 (3H, s), 3.86 (3H, s), 4.08 (2H, q, J = 6.8 Hz), 4.14 (2H, q, J = 6.8 Hz), 4.29–4.56 (2H, m), 7.06 (1H, d, J = 8.9 Hz), 7.35–7.72 (2H, m), 8.16 (1H, s), 8.39 (1H, d, J = 1.9 Hz), 8.67 (1H, d, J = 1.9 Hz), 10.95 (1H, br-s)

Pharmakologischer Test 1 (Adhäsionsinhibierungswirkung 1)

Eine Testverbindung wurde in 0,1 M Natriumhydroxid gelöst. Zur entstandenen Lösung wurde ein 9-faches Volumen PBS (Phosphat-gepufferte Saline) der Dulbecco-Formel (ein Produkt von Takara Co.) gegeben, um eine 1 mM Lösung der Testverbindung zuzubereiten. Diese Lösung wurde mit 0,1 M Natriumhydroxid/PBS (1:9) verdünnt, um eine 0,1 und eine 0,01 mM Lösung der Testverbindung zuzubereiten. Die zwei Lösungen der Testverbindung wurden jeweils 40-fach mit einem RPMI-1640-Medium [enthaltend 10% FCS (fötales Kälberserum)] verdünnt. Getrennt davon, wurde N-Formylmethionylleucylphenylalanin (fMLP) (2 mM gelöst in Dimethylformamid) mit dem RPMI-1640-Medium (enthaltend 10% FCS) verdünnt, um eine 0,25 mM fMLP-Lösung zuzubereiten.

Gereinigte Neutrophile wurden aus dem Gesamtblut von gesunden Personen durch Dextran-Sedimentation, Ficoll-Paque-Dichtegradientzentrifugation und Erythrozyt-Hämolyse erhalten; diese wurden dann in PBS (3 mL) suspendiert und mit 50 &mgr;L eines Fluoreszenz-Markierungsmittels (BCECF-AM, eines Produkts von Dojindo Lab.) bei Raumtemperatur 1 h lang markiert. Menschliche Nabelvenen-Endothelialzellen (human umbilical vein endothelial cells = HUVEC) (ein Produkt von Clonetics Co.) wurden auf einer 24-er-Kulturplatte gezüchtet und der Test durchgeführt, als die Zellen konfluent wurden.

Das Medium in jeder Vertiefung der Kulturplatte wurde entfernt. Zu den Vertiefungen wurden 0,2 mL RPMI-1640 (enthaltend 10% FCS) oder 0,2 mL der verdünnten Lösung der Testverbindung und 0,2 mL der fMLP-Lösung gegeben. Schließlich wurden 106 Fluoreszenz-markierte Neutrophile zu jeder Vertiefung gegeben und jede entstandene Mischung bei 37°C 30 min lang inkubiert. Anhaftende Neutrophile und nicht-anhaftende Neutrophil-Zellen wurden getrennt gesammelt und bezüglich der Fluoreszenzintensität gemessen. Unter Anwendung einer getrennt aufgestellten Standardlinie zwischen der Zahl von Neutrophilen und der Fluoreszenzintensität wurde die Zahl der Zellen und die Testverbindungskonzentration der 50%igen Adhäsionsinhibierung, d.h. IC50, ermittelt und bestimmt.

Die Ergebnisse sind in Tabelle 13 angegeben: Tabelle 13 Testverbindung IC50 (&mgr;M) Verbindung von Beispiel 1 > 10 Verbindung von Beispiel 2 0,6 Verbindung von Beispiel 3 > 10 Verbindung von Beispiel 4 8,5 Verbindung von Beispiel 5 < 0,1 Verbindung von Beispiel 6 < 0,1 Verbindung von Beispiel 7 > 10 Verbindung von Beispiel 8 > 10 Verbindung von Beispiel 9 > 10 Verbindung von Beispiel 10 > 10 Verbindung von Beispiel 11 > 10 Verbindung von Beispiel 12 2,5 Verbindung von Beispiel 13 3,0 Verbindung von Beispiel 21 > 10 Verbindung von Beispiel 22 > 10 Verbindung von Beispiel 23 5,6 Verbindung von Beispiel 24 < 0,1 Verbindung von Beispiel 25 5,0 Verbindung von Beispiel 27 2,9 Verbindung von Beispiel 29 < 0,1 Verbindung von Beispiel 30 4,4 Verbindung von Beispiel 31 0,5
Verbindung von Beispiel 32 0,1 Verbindung von Beispiel 33 0,95 Verbindung von Beispiel 34 5,9 Verbindung von Beispiel 35 0,8

Pharmakologischer Test 2 [Adhäsionsinhibierungswirkung 2 (Wirkung auf das Auftreten von ICAM-1 oder VCAM-1 an Endothelialzellen)]

Die Testverbindung wurde in 0,1 M Natriumhydroxid gelöst. Zur entstandenen Lösung wurde das 9-fache Volumen PBS der Dulbecco-Formel (eines Produkts von Takara Co.) gegeben, um eine 1 mM Lösung der Testverbindung zuzubereiten. Diese Lösung wurde mit 0,1 M Natriumhydroxid/PBS (1:9) verdünnt, um Lösungen zuzubereiten, enthaltend 300, 100, 30, 10 bzw. 3 &mgr;M der Testverbildung. Die Lösungen wurden jeweils 10-fach mit RPMI-1640 (enthaltend 10% FCS) verdünnt, um 30, 10, 3, 1 bzw. 0,3 &mgr;M Lösungen der Testverbindung zuzubereiten.

TNF-&agr; (ein Produkt von R & D Systems, 10 &mgr;g/mL Lösung) wurde mit RPMI-1640 (enthaltend 10% FCS) verdünnt, um eine 6 ng/mL TNF-&agr;-Lösung zuzubereiten. Menschliche Aorta-Endothelialzellen (human aorta endothelial cells = HAEC) und menschliche Nabelvenen-Endothelialzellen (HUVEC) wurden getrennt in einer 96-er-Kulturplatte gezüchtet, und als die Zellen konfluent wurden, wurde das Medium in jeder Vertiefung entfernt. Dann wurden 50 &mgr;L von jeder der oben zubereiteten Lösungen der Testverbindung zu den Vertiefungen gegeben. Zu positiven Vergleichsvertiefungen und negativen Vergleichsvertiefungen wurden 50 bzw. 100 &mgr;L Medium gegeben. Die Platte wurde bei 37°C 30 min lang inkubiert. 50 &mgr;L der oben zubereiteten TNF-&agr;-Lösung wurden zu allen Vertiefungen gegeben, die sich von den negativen Vergleichsvertiefungen unterschieden, und die Platte wurde bei 37°C 24 h lang inkubiert. Das Medium in jeder Vertiefung wurde entfernt, und es wurden 100 &mgr;L Paraformaldehyd (2% in PBS) zu jeder Vertiefung gegeben. Die Fixierung wurde bei Raumtemperatur 10 min lang durchgeführt. Nach 6-maligem Waschen mit einer physiologischen Kochsalz-Lösung wurde eine Blockierlösung (0,1% BSA (Rinderserumalbumin)/PBS) zu jeder Vertiefung gegeben. Die Platte wurde bei Raumtemperatur 1 h lang inkubiert. Die Blockierlösung wurde entfernt. 100 &mgr;L einer primären Antikörper-Lösung (Antikörper, 1000-fach verdünnt mit 0,1% BSA/PBS) wurden zugefügt und die Reaktionsmischung bei 4°C 18 h lang inkubiert. Nach 5-maligem Waschen mit einer physiologischen Kochsalz-Lösung wurden 100 &mgr;L einer sekundären Antikörper-Lösung (Antikörper, 1000-fach verdünnt mit 0,1% BSA/PBS) zugefügt und die Reaktionsmischung bei Raumtemperatur 2 h lang inkubiert. Nach 5-maligem Waschen mit einer physiologischen Kochsalz-Lösung wurden 100 &mgr;L Peroxidase-markierte Avidin-Lösung (ein Produkt von DAKO Co., 1000-fach verdünnt mit 0,1% BSA/PBS) zugefügt. Die Reaktionsmischung wurde bei Raumtemperatur 1 h lang inkubiert. Nach 5-maligem Waschen mit einer physiologischen Kochsalz-Lösung wurden 100 &mgr;L OPD(o-Phenylendiamin-Dihydrochlorid)-Substrat-Lösung zugefügt, und man ließ die Farbentwicklung bei 37°C ablaufen. Es wurde eine Absorptionsmessung bei 492/692 nm durchgeführt, und die Testverbindungskonzentration der 50%igen Auftrittsinhibierung von ICAM-1 oder VCAM-1, d.h. IC50, wurde bestimmt.

Als Testverbindung wurde die Verbindung aus Beispiel 2 eingesetzt. Der primäre Antikörper und der sekundäre Antikörper waren die folgenden:

Primärer Antikörper:
  • Maus-anti-Mensch-ICAM-1 (ein Produkt von Becton, Dickinson & Co.)
  • Maus-anti-Mensch-VCAM-1 (ein Produkt von Becton, Dickinson & Co.)
Sekundärer Antikörper:
  • Kaninchen-anti-Mensch-Immunoglobulin (ein Produkt von DAKO Co.)

Die Ergebnisse sind in Tabelle 14 angegeben:

Tabelle 14
Pharmakologischer Test 3 (TNF-&agr;-Produktionsinhibierungswirkung)

Die Testverbindung wurde in 0,1 M Natriumhydroxid gelöst. Dazu wurde ein 9-faches Volumen PBS (Dulbecco-Formel, ein Produkt von Takara Co.) gegeben, um eine 1 mM Lösung der Testverbindung zuzubereiten. Die Lösung wurde mit 0,1 M Natriumhydroxid/PBS (1:9) verdünnt, um 0,1 mM, 0,01 mM, 1 &mgr;M, 0,1 &mgr;M und 0,01 &mgr;M Lösungen der Testverbindung zuzubereiten.

Eine 50 &mgr;g/mL Lipopolysaccharid(LPS)-Lösung wurde mit RPMI-1640 (enthaltend 10% FCS) zubereitet. Eine 24-er-Kulturplatte wurde verwendet. 1,35 mL RPMI-1640 (enthaltend 10% FCS) wurde zu LPS-unstimulierten Vergleichsvertiefungen und 1,32 mL RPMI-1640 (enthaltend 10% FCS) wurden zu LPS-stimulierten Vergleichsvertiefungen gegeben. Zu den anderen Vertiefungen wurden 1,17 mL RPMI-1640 (enthaltend 10% FCS) und 0,15 mL jeder oben zubereiteten Lösung der Testverbindung gegeben. Zu allen Vertiefungen wurden 0,15 mL menschliches Gesamtblut gegeben, und die Vertiefungen wurden bei 37°C 30 min lang inkubiert. Schließlich wurden zu allen Vertiefungen, die sich von den LPS-unstimulierten Vergleichsvertiefungen unterschieden, 0,03 mL oben zubereitete LPS-Lösung gegeben, und alle Vertiefungen wurden bei 37°C 24 h lang inkubiert. Es wurde eine Niedergeschwindigkeitszentrifugation durchgeführt, und der Überstand in jeder Vertiefung wurde gesammelt und bezüglich der TNF-&agr;-Konzentration durch Anwendung eines handelsüblichen ELISA-Kit gemessen. Die Testverbindungskonzentration der 50%igen TNF-&agr;-Produktionsinhibierung, d.h. IC50, wurde bestimmt. Die Ergebnisse sind in Tabelle 15 angegeben: Tabelle 15 Testverbindung IC50 (&mgr;M) Verbindung von Beispiel 2 10 Verbindung von Beispiel 3 6,4 Verbindung von Beispiel 4 36,0 Verbindung von Beispiel 5 40,0 Verbindung von Beispiel 6 33,5 Verbindung von Beispiel 7 7,4 Verbindung von Beispiel 8 3,4 Verbindung von Beispiel 9 0,7 Verbindung von Beispiel 10 4,0 Verbindung von Beispiel 11 19 Verbindung von Beispiel 12 5,7 Verbindung von Beispiel 13 7,5 Verbindung von Beispiel 14 0,47 Verbindung von Beispiel 15 2,3 Verbindung von Beispiel 16 2,7 Verbindung von Beispiel 17 2,0 Verbindung von Beispiel 18 2,3 Verbindung von Beispiel 19 0,88 Verbindung von Beispiel 20 4,7

Pharmakologischer Test 4 (IL-1-Produktionsinhibierungswirkung)

Die IL-1-Produktion wurde in der gleichen Weise wie im pharmakologischen Test 3 gemessen, und die Testverbindungskonzentration der 50%igen Produktionsinhibierung, d.h. IC50, wurde bestimmt. Als die Testverbindung die Verbindung von Beispiel 2 war, betrug der IC50-Wert 80 &mgr;M.

Pharmakologischer Test 5 (IL-6-Produktionsinhibierungswirkung)

Die produzierte IL-6-Menge wurde in der gleichen Weise wie im pharmakologischen Test 3 gemessen, und die Testverbindungskonzentration der 50%igen Produktionsinhibierung, d.h. IC50, wurde bestimmt. Als die Testverbindung die Verbindung von Beispiel 2 war, betrug der IC50-Wert 100 &mgr;M oder mehr.

Pharmakologischer Test 6 (IFN-&ggr;-Produktionsinhibierungswirkung)

Die Testverbindung wurde in 0,1 M Natriumhydroxid gelöst. Dazu wurde ein 9-faches Volumen PBS (Dulbecco-Formel, ein Produkt von Takara Co.) gegeben, um eine 1 mM Lösung der Testverbindung zuzubereiten. Die Lösung wurde mit 0,1 M Natriumhydroxid/PBS (1:9) verdünnt, um 0,1 mM, 0,01 mM, 1 &mgr;M, 0,1 &mgr;M bzw. 0,01 &mgr;M Lösungen der Testverbindungen zuzubereiten.

Eine 50 mg/mL Concanavalin A-(Con A, ein Produkt von Seikagaku Co.)Lösung wurde mit RPMI-1640 (enthaltend 10% FCS) zubereitet. Eine 24-er-Kulturplatte wurde verwendet. 1,35 mL RPMI-1640 (enthaltend 10% FCS) wurden zu Con A-unstimulierten Vergleichsvertiefungen und 1,32 mL RPMI-1640 (enthaltend 10% FCS) wurden zu Con A-stimulierten Vergleichsvertiefungen gegeben. Zu den weiteren Vertiefungen wurden 1,17 mL RPMI-1640 (enthaltend 10% FCS) und 0,15 mL jeder oben zubereiteten Lösung der Testverbindung gegeben. Zu allen Vertiefungen wurden 0,15 mL menschliches Gesamtblut gegeben, und die Vertiefungen wurden bei 37°C 30 min lang inkubiert. Schließlich wurden zu allen Vertiefungen, die sich von den Con A-unstimulierten Vergleichsvertiefungen unterschieden, 0,03 mL oben zubereitete Con A-Lösung gegeben, und alle Vertiefungen wurden bei 37°C 48 h lang inkubiert. Es wurde eine Niedergeschwindigkeitszentrifugation durchgeführt, und der Überstand in jeder Vertiefung wurde gesammelt und bezüglich der IFN-&ggr;-Konzentration unter Anwendung eines handelsüblichen ELISA-Kit gemessen. Die Testverbindungskonzentration der 50%igen Produktionsinhibierung, d.h. IC50, wurde bestimmt. Als die Testverbindung die Verbindung von Beispiel 2 war, betrug der IC50-Wert 5 &mgr;M. Zubereitungsbeispiel 1 Verbindung aus Beispiel 1 150 g Avicel (Handelsname für mikrokristalline Cellulose, ein Produkt von Asahi Chemical Industry Co., Ltd.) 40 g Maisstärke 30 g Magnesiumstearat 2 g Hydroxypropylmethylcellulose 10 g
Polyethylenglykol-6000 3 g Rizinusöl 40 g Ethanol 40 g

Die vorliegende Wirkbestandteilsverbindung, Avicel, Maisstärke und Magnesiumstearat wurden vermischt und vermahlen, und die Mischung wurde zu Tabletten mit einem herkömmlichen Stössel (R 10 mm) zum Überziehen mit Zucker geformt. Die Tabletten wurden mit einem Film-überzugsmittel aus Hydroxypropylmethylcellulose, Polyethylenglykol-6000, Rizinusöl und Ethanol überzogen, um Film-überzogene Tabletten herzustellen. Zubereitungsbeispiel 2 Verbindung aus Beispiel 2 150 g Zitronensäure 1,0 g Lactose 33,5 g Dicalciumphosphat 70,0 g Pluronic F-68 30,0 g Natriumlaurylsulfat 15,0 g Polyvinylpyrrolidon 15,0 g Polyethylenglykol (Carbowax 1500) 4,5 g Polyethylenglykol (Carbowax 6000) 45,0 g Maisstärke 30,0 g Trockenes Natriumlaurylsulfat 3,0 g Trockenes Magnesiumstearat 3,0 g Ethanol erforderliche Menge

Die vorliegende Wirkbestandteilsverbindung, Zitronensäure, Lactose, Dicalciumphosphat, Pluronic F-68 und Natriumlaurylsulfat wurden vermischt.

Die Mischung wurde durch ein Nr. 60-Sieb gesiebt. Die gesiebte Mischung wurde mit einer Ethanol-Lösung, enthaltend Polyvinylpyrrolidon, Carbowax 1500 und Carbowax 6000, nass-granuliert. Wenn erforderlich, wurde Ethanol zugegeben, um die Mischung in eine pastenartige Masse zu überführen. Die Maisstärke wurde zugegeben, und die Vermischung wurde durchgeführt, bis einheitliche Partikel gebildet wurden. Die Partikel wurden durch ein Nr. 10-Sieb geleitet, dann auf ein Tablett gegeben und in einem Ofen bei 100°C 12 bis 14 h lang getrocknet. Die getrockneten Partikel wurden durch ein Nr. 16-Sieb gesiebt. Als Nächstes wurden das trockene Natriumlaurylsulfat und Magnesiumstearat zu den gesiebten Partikel gegeben. Die Mischung wurde zu Kern-Tabletten einer gewünschten Form in einer Tablettiermaschine komprimiert.

Die Kern-Tabletten wurden mit einem Lack behandelt, dann wurde Talkum zur Verhinderung der Feuchtigkeitsabsorption aufgesprüht. Auf den Oberflächen der entstandenen Kern-Tabletten wurde eine Unterüberzugsschicht gebildet. Es wurde ein Lacküberzug auf der Unterüberzugsschicht genügend oft gebildet, um so die Tabletten geeignet zur inneren Anwendung zu machen. Ferner wurden eine Unterüberzugsschichtbildung und ein glatter Überzug durchgeführt, um die überzogenen Tabletten vollständig rund und glatt zu machen. Ein Farbüberzug wurde durchgeführt, bis die Tablettenoberflächen die gewünschte Farbe aufwiesen. Nach Trocknung wurden die überzogenen Tabletten poliert, um Tabletten mit einheitlichem Glanz zu erhalten. Zubereitungsbeispiel 3 Verbindung aus Beispiel 2 5 g Polyethylenglykol (MG: 4000) 0,3 g Natriumchlorid 0,9 g Polyoxyethylensorbitanmonoleat 0,4 g Natriummetabisulfit 0,1 g Methylparaben 0,18 g Propylparaben 0,02 g Destilliertes Wasser zur Injektion 10,0 mL

Die Parabene, das Natriummetabisulfit und das Natriumchlorid wurden im destilliertem Wasser von ca. der Hälfte des obigen Volumen bei 80°C unter Rühren gelöst. Die entstandene Lösung wurde auf 40°C abgekühlt. In der Lösung wurden die vorliegende Wirkbestandteilsverbindung, das Polyethylenglykol und das Polyoxyethylensorbitanmonooleat gelöst. Zur entstandenen Lösung wurde die Restmenge des destillierten Wassers gegeben, um das Endvolumen zu erhalten. Die so erhaltene Lösung wurde durch Leiten durch ein geeignetes Filterpapier sterilisiert, um eine Injektion zuzubereiten.


Anspruch[de]
  1. Verwendung einer Verbindung zur Herstellung eines Medikaments zur Vorbeugung und Behandlung von Krankheiten, die durch eine abnorme Zytokin-Produktion verursacht werden, wobei die Krankheit aus der Gruppe ausgewählt ist, bestehend aus Endotoxin-Schock, ARDS, verursacht durch Ansaugen gastrischer Inhaltsstoffe, toxischer Gase oder durch Sepsis, aus Asthma, viraler Myokarditis in akuter Phase, idiopathetischer verzögerter Kardiomyopathie, einer Verschiebung von systemischem Entzündungsreaktionssyndrom (SIRS) hin zu Organversagen, aus mehrfachem Organversagen, verursacht durch Leberinsuffizienz nach Hepatektomie oder akuter Pankreatitis, aus Crohn-Krankheit, Hyper-&ggr;-globulinämie, systemischem Lupus erythematosus (SLE), multipler Sklerose, Metastase von Krebs, monoklonaler B-Zell-abnormer Krankheit, polyklonaler B-Zell-abnormer Krankheit, Castleman-Syndrom, primärer Glomerulonephritis, mesangialer proliferativer Glomerulonephritis, krebsartiger Kachexie, Psoriasis, atopischer Dermatitis, Kaposi's Sarkomen, die in AIDS auftreten, aus Sepsis und aus Hepatitis, worin die Verbindung mindestens eine Verbindung umfasst, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Thiazol-Derivaten der folgenden allgemeinen Formel:
    {worin gilt: R1 ist eine Phenylgruppe, die eine oder mehrere Niederalkoxygruppe(n) als Substituent(en) am Phenylring aufweisen kann; und R2 ist eine Gruppe der folgenden allgemeinen Formel:
    [worin gilt: die R3-Gruppen, die gleich oder verschieden sein können, sind jeweils eine Carboxyl-, C1-6-Alkoxy, C1-6-Alkyl-, C2-6-Alkenylgruppe, eine durch -(A)l-NR4R5 dargestellten Gruppe (A ist eine C1-6-Alkylengruppe; R4 und R5, die gleich oder verschieden sein können, sind jeweils ein Wasserstoffatom oder eine C1-6-Alkylgruppe; und l ist 0 oder 1), eine mit einer Hydroxylgruppe substituierte C1-6-Alkylgruppe, eine mit einer C1-6-Alkoxygruppe substituierte C1-6-Alkoxygruppe, eine mit einer C1-6-Alkoxygruppe substituierte C1-6-Alkoxycarbonylgruppe oder eine mit einer Carboxylgruppe substituierte C1-6-Alkoxygruppe; und m ist eine ganze Zahl von 1 bis 3] oder ein heterocyclischer Ringrest mit 1 bis 2 Heteroatomen, ausgewählt aus der Gruppe, besteht aus einem Stickstoff-, Sauerstoff- und einem Schwefelatom, wobei der heterocyclische Ringrest als Substituent(en) am heterocyclischen Ring 1 bis 3 Gruppen aufweisen kann, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus einer Carboxyl- und C1-6-Alkoxygruppe} sowie aus deren Salzen.
  2. Verwendung einer Verbindung zur Herstellung eines Medikaments zur Vorbeugung und Behandlung von Krankheiten, die durch Adhäsion von Neutrophilen an Gefäßendothelialzellen verursacht werden, wobei die Krankheit aus der Gruppe ausgewählt ist, bestehend aus Endotoxin-Schock, ARDS, verursacht durch Ansaugen gastrischer Inhaltsstoffe, toxischer Gase oder durch Sepsis, aus Asthma, viraler Myokarditis in akuter Phase, idiopathetischer verzögerter Kardiomyopathie, einer Verschiebung von systemischem Entzündungsreaktionssyndrom (SIRS) hin zu Organversagen, aus mehrfachem Organversagen, verursacht durch Leberinsuffizienz nach Hepatektomie oder akuter Pankreatitis, aus Crohn-Krankheit, Hyper-&ggr;-globulinämie, systemischem Lupus erythematosus (SLE), multipler Sklerose, Metastase von Krebs, monoklonaler B-Zell-abnormer Krankheit, polyklonaler B-Zell-abnormer Krankheit, Castleman-Syndrom, primärer Glomerulonephritis, mesangialer proliferativer Glomerulonephritis, krebsartiger Kachexie, Psoriasis, atopischer Dermatitis, Kaposi's Sarkomen, die in AIDS auftreten, aus Sepsis und aus Hepatitis, wobei die Verbindung mindestens eine Verbindung umfasst, ausgewählt aus den Thiazol-Derivaten und Salzen davon, die in Anspruch 1 angegeben sind.
  3. Verwendung gemäß Anspruch 1 einer Verbindung zur Herstellung eines Medikaments zur Vorbeugung und Behandlung von Krankheiten, die durch abnorme Zytokin-Produktion verursacht werden, worin das Zytokin TNF-&agr; ist.
  4. Verwendung gemäß Anspruch 1 einer Verbindung zur Herstellung eines Medikaments zur Vorbeugung und Behandlung von Krankheiten, die durch abnorme Zytokin-Produktion verursacht werden, worin die Verbindung 6-[2-(3,4-Diethoxyphenyl)thiazol-4-yl]pyridin-2-carbonsäure ist.
  5. Verwendung gemäß Anspruch 2 einer Verbindung zur Herstellung eines Medikaments zur Vorbeugung und Behandlung von Krankheiten, die durch Adhäsion von Neutrophilen an Gefäßendothelialzellen verursacht werden, worin die Verbindung 6-[2-(3,4-Diethoxyphenyl)thiazol-4-yl]pyridin-2-carbonsäure ist.
  6. Verwendung gemäß Anspruch 3 einer Verbindung zur Herstellung des Medikaments zur Vorbeugung und Behandlung von Krankheiten, die durch abnorme Zytokin-Produktion verursacht werden, worin die Verbindung 6-[2-(3,4-Diethoxyphenyl)thiazol-4-yl]pyridin-2-carbonsäure ist.
  7. Verwendung gemäß Anspruch 1 einer Verbindung zur Herstellung eines Medikaments zur Vorbeugung und Behandlung von Krankheiten, die durch abnorme Zytokin-Produktion verursacht werden, worin die Krankheit ARDS (Atemnotsyndrom) ist, das durch Ansaugen gastrischer Inhaltsstoffe, toxischer Gase oder durch Sepsis verursacht wird.
  8. Verwendung gemäß Anspruch 1 einer Verbindung zur Herstellung des Medikaments zur Vorbeugung und Behandlung von Krankheiten, die durch abnorme Zytokin-Produktion verursacht werden, worin die Krankheit Asthma ist.
  9. Verwendung gemäß Anspruch 1 einer Verbindung zur Herstellung eines Medikaments zur Vorbeugung und Behandlung von Krankheiten, die durch abnorme Zytokin-Produktion verursacht werden, worin die Krankheit Crohn-Krankheit ist.
  10. Verwendung gemäß Anspruch 2 einer Verbindung zur Herstellung eines Medikaments zur Vorbeugung und Behandlung von Krankheiten, die durch Adhäsion von Neutrophilen an Gefäßendothelialzellen verursacht werden, worin die Krankheit ARDS ist, das durch Ansaugen gastrischer Inhaltsstoffe, toxischer Gase und durch Sepsis verursacht wird.
  11. Verwendung gemäß Anspruch 2 einer Verbindung zur Herstellung eines Medikaments zur Vorbeugung und Behandlung von Krankheiten, die durch Adhäsion von Neutrophilen an Gefäßendothelialzellen verursacht werden, worin die Krankheit Asthma ist.
  12. Verwendung gemäß Anspruch 2 einer Verbindung zur Herstellung eines Medikaments zur Vorbeugung und Behandlung von Krankheiten, die durch Adhäsion von Neutrophilen an Gefäßendothelialzellen verursacht werden, worin die Krankheit Crohn-Krankheit ist.
  13. Verwendung einer Verbindung zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung von ARDS, das durch Ansaugen gastrischer Inhaltsstoffe, toxischer Gase oder durch Sepsis verursacht wird, worin die Verbindung mindestens eine Verbindung umfasst, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Thiazol-Verbindungen oder pharmazeutisch zulässigen Salzen davon, die in Anspruch 1 angegeben sind.
  14. Verwendung einer Verbindung zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung von Asthma, worin die Verbindung mindestens eine Verbindung umfasst, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Thiazol-Verbindungen oder pharmazeutisch zulässigen Salzen davon, die in Anspruch 1 angegeben sind.
  15. Verwendung einer Verbindung zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung der Crohn-Krankheit, worin die Verbindung mindestens eine Verbindung umfasst, ausgewählt aus der Gruppe, besteht aus Thiazol-Verbindungen oder pharmazeutisch zulässigen Salzen davon, die in Anspruch 1 angegeben sind.
  16. Verwendung gemäß Anspruch 13 einer Verbindung zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung von ARDS, das durch Ansaugen gastrischer Inhaltsstoffe, toxischer Gase oder durch Sepsis verursacht wird, worin die Verbindung 6-[2-(3,4-Diethoxyphenyl)thiazol-4-yl]pyridin-2-carbonsäure ist.
  17. Verwendung gemäß Anspruch 14 einer Verbindung zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung von Asthma, worin die Verbindung 6-[2-(3,4-Diethoxyphenyl)thiazol-4-yl]pyridin-2-carbonsäure ist.
  18. Verwendung gemäß Anspruch 15 einer Verbindung zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung der Crohn-Krankheit, worin die Verbindung 6-[2-(3,4-Diethoxyphenyl)thiazol-4-yl]pyridin-2-carbonsäure ist.
  19. Verwendung gemäß Anspruch 1 einer Verbindung zur Herstellung eines Medikaments zur Vorbeugung und Behandlung von Krankheiten, die durch abnorme Zytokin-Produktion verursacht werden, worin die Krankheit aus der Gruppe ausgewählt ist, bestehend aus Endotoxin-Schock, ARDS, das durch Ansaugen gastrischer Inhaltsstoffe, toxischer Gase oder durch Sepsis verursacht wird, aus Asthma, einer Verschiebung von systemischem Entzündungsreaktionssyndrom (SIRS) hin zu Organversagen, aus mehrfachem Organversagen, das durch Leberinsuffizienz nach Hepatektomie oder akuter Pankreatitis verursacht wird, aus Crohn-Krankheit, systemischem Lupus erythematosus (SLE), multipler Sklerose, krebsartiger Kachexie, Psoriasis, atopischer Dermatitis, Sepsis und aus Hepatitis.
  20. Verwendung gemäß Anspruch 2 einer Verbindung zur Herstellung eines Medikaments zur Vorbeugung und Behandlung von Krankheiten, die durch Adhäsion von Neutrophilen an Gefäßendothelialzellen verursacht werden, worin die Krankheit aus der Gruppe ausgewählt ist, bestehend aus Endotoxin-Schock, ARDS, das durch Ansaugen gastrischer Inhaltsstoffe, toxischer Gase oder durch Sepsis verursacht wird, aus Asthma, einer Verschiebung von systemischem Entzündungsreaktionssyndrom (SIRS) hin zu Organversagen, aus mehrfachem Organversagen, das durch Leberinsuffizienz nach Hepatektomie oder akuter Pankreatitis verursacht wird, aus Crohn-Krankheit, systemischem Lupus erythematosus (SLE), multipler Sklerose, krebsartiger Kachexie, Psoriasis, atopischer Dermatitis, Sepsis und aus Hepatitis.
  21. Verwendung gemäß Anspruch 1 einer Verbindung zur Herstellung eines Medikaments zur Vorbeugung und Behandlung von Krankheiten, die durch abnorme Zytokin-Produktion verursacht werden, worin die Krankheit Uveitis ist.
  22. Verwendung gemäß Anspruch 2 einer Verbindung zur Herstellung eines Medikaments zur Vorbeugung und Behandlung von Krankheiten, die durch Adhäsion von Neutrophilen an Gefäßendothelialzellen verursacht werden, worin die Krankheit Uveitis ist.
  23. Verwendung einer Verbindung zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung von Uveitis, worin die Verbindung mindestens eine Verbindung ist, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Thiazol-Verbindungen oder pharmazeutisch zulässigen Salzen davon, die in Anspruch 1 angegeben sind.
  24. Verwendung gemäß Anspruch 23 einer Verbindung zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung von Uveitis, worin die Verbindung 6-[2-(3,4-Diethoxyphenyl)thiazol-4-yl]pyridin-2-carbonsäure ist.
Es folgt kein Blatt Zeichnungen






IPC
A Täglicher Lebensbedarf
B Arbeitsverfahren; Transportieren
C Chemie; Hüttenwesen
D Textilien; Papier
E Bauwesen; Erdbohren; Bergbau
F Maschinenbau; Beleuchtung; Heizung; Waffen; Sprengen
G Physik
H Elektrotechnik

Anmelder
Datum

Patentrecherche

Patent Zeichnungen (PDF)

Copyright © 2008 Patent-De Alle Rechte vorbehalten. eMail: info@patent-de.com