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Dokumentenidentifikation DE69829501T2 26.01.2006
EP-Veröffentlichungsnummer 0001032398
Titel BEHANDLUNG POSTKLIMAKTERISCHER FRAUEN UNTER VERWENDUNG NIEDRIGSTER ESTROGENDOSEN
Anmelder The Regents of the University of California, Oakland, Calif., US;
Kaiser Foundation Health Plan, Inc., Oakland, Calif., US;
The Permanente Medical Group, Inc., Oakland, Calif., US;
Berlex Laboratories, Inc., Richmond, Calif., US
Erfinder CUMMINGS, Steven, Mill Valley, US;
ELLMAN, Herman, Mountain Lakes, US;
ETTINGER, Bruce, San Francisco, US
Vertreter Hofstetter, Schurack & Skora, 81541 München
DE-Aktenzeichen 69829501
Vertragsstaaten AT, BE, CH, CY, DE, DK, ES, FI, FR, GB, GR, IE, IT, LI, LU, MC, NL, PT, SE
Sprache des Dokument EN
EP-Anmeldetag 19.11.1998
EP-Aktenzeichen 989602776
WO-Anmeldetag 19.11.1998
PCT-Aktenzeichen PCT/US98/24677
WO-Veröffentlichungsnummer 0099026631
WO-Veröffentlichungsdatum 03.06.1999
EP-Offenlegungsdatum 06.09.2000
EP date of grant 23.03.2005
Veröffentlichungstag im Patentblatt 26.01.2006
IPC-Hauptklasse A61K 31/565(2006.01)A, F, I, ,  ,  ,   

Beschreibung[de]
HINTERGRUND DER ERFINDUNG

Endogene Östrogene fallen nach der natürlichen oder chirurgischen Menopause drastisch ab und dieser Abfall führt zu einer merklichen Steigerung des Knochenverlusts und von anschließenden Brüchen. Endogene Östrogene sind für die Aufrechterhaltung der Skelettgesundheit bei jüngeren Frauen eindeutig wichtig. Die Bedeutung von endogenen Östrogenen bei älteren Frauen ist jedoch weniger gewiß.

Es wurde vorher gezeigt, daß die Spiegel von endogenem Östron bei Frauen über dem Alter von 65 nicht mit anschließenden Hüft- oder Wirbelbrüchen verbunden waren. S.R. Cummings, et al., J. Bone Min. Res. 10 (Erg. I): S174 (1995). Östradiol ist jedoch ein leistungsfähigeres Östrogen als Östron und Studien seiner Beziehung zu Brüchen waren unschlüssig. Die Serumöstradiolspiegel bei Frauen vor den Wechseljahren betragen im Durchschnitt über 100 pg/ml. Die Serumöstradiolspiegel bei Frauen nach den Wechseljahren, die nicht mit der Hormonersatztherapie behandelt werden, fallen unterhalb 20 pg/ml und nicht weniger als 30–50 Prozent von Frauen nach den Wechseljahren weisen Serumöstradiolspiegel auf, die durch herkömmliche, empfindliche Testverfahren nicht nachweisbar sind (d.h. weniger als 5 pg/ml). Die herkömmliche Behandlung für Frauen nach den Wechseljahren umfassen die Östrogenersatztherapie in Dosen, die ausreichen, um Serumöstradiolspiegel oberhalb 40–60 pg/ml aufrechtzuerhalten.

Die herkömmliche Hormonersatztherapie hat sich zum Behandeln von körperlichen Zuständen, die sich aus dem Östrogenabfall nach den Wechseljahren ergeben, einschließlich der Verringerung, des Verlusts oder sogar der Erhöhung der Knochendichte; und zur Senkung des Risikos von Knochenbruch als nützlich erwiesen. Studien haben jedoch darauf hingewiesen, daß die Hormonersatztherapie mit einem erhöhten Risiko von Brust- und Gebärmutterschleimhautkrebsen sowie Blutgerinnung und Bluten aus der Gebärmutter verbunden sein kann. Folglich bleibt auf dem Fachgebiet ein Bedarf für Verfahren zum Behandeln der körperlichen Zustände, die sich aus dem Östrogenabfall oder -mangel nach den Wechseljahren ergeben. Es bleibt auf dem Fachgebiet auch ein Bedarf zur Behandlung solcher körperlicher Zustände, während die Nebenwirkungen der Hormonersatztherapie verringert werden.

ZUSAMMENFASSUNG DER ERFINDUNG

Der erste Aspekt der vorliegenden Erfindung stellt eine Verwendung einer Menge an Östrogen bei der Behandlung von einem oder mehreren der körperlichen Zustände bereit, die aus einer Gruppe entnommen sind, die aus Osteoporose, Kopfschmerzen, Übelkeit, Depression, Hitzewallungen, Senkung der Knochenmineraldichte und erhöhtem Risiko oder Vorkommen von Knochenbruch bei einer Person nach den Wechseljahren besteht, wobei das Östrogen oral, parenteral oder transdermal verabreicht wird, um einen Serumspiegel von Östrogen bei der Person zu erzeugen, der zu einem Serumöstradiolspiegel zwischen etwa 5 pg/ml und etwa 15 pg/ml äquivalent ist, und wobei die wirksame Menge an Östrogen folgende ist: weniger als 0,5 mg/Tag, wenn es oral verabreicht wird; weniger als etwa 20 &mgr;g/Tag, wenn es parenteral verabreicht wird; und bis zu 25 &mgr;g pro Tag, vorzugsweise weniger als 20 &mgr;g pro Tag und ferner vorzugsweise nicht mehr als 15 &mgr;g pro Tag, wenn es transdermal verabreicht wird.

Der zweite Aspekt der vorliegenden Erfindung stellt einen Kit zur Verwendung von einem Verbraucher bereit, der mit körperlichen Zuständen behaftet ist oder für diese anfällig ist, die sich aus dem Östrogenabfall nach den Wechseljahren ergeben, wobei der Kit umfaßt: ein transdermales Pflaster zum transdermalen Verabreichen eines Östrogens in einer Menge, die zu weniger als etwa 15 &mgr;g Östradiol pro Tag äquivalent ist.

Der dritte Aspekt der vorliegenden Erfindung stellt eine Verwendung von Östrogen bei der Behandlung von körperlichen Zuständen bei einer Person nach den Wechseljahren bereit, umfassend die transdermale Verabreichung von Östrogen in einer Menge, die zu weniger als etwa 20 &mgr;g Östradiol pro Tag äquivalent ist, an die Person bei wesentlicher Abwesenheit von exogenem Progestin.

Diese und weitere Aspekte der vorliegenden Erfindung werden in den Zeichnungen, der Beschreibung des bevorzugten Ausführungsbeispiels und den Beispielen der Erfindung, die folgen, weiter beschrieben.

KURZBESCHREIBUNG DER ZEICHNUNGEN

1 ist eine Querschnittsansicht einer Art von transdermalem Pflaster, das bei den Anwendungen der vorliegenden Erfindung verwendet werden kann.

2 ist eine Querschnittsansicht einer zweiten Art von transdermalem Pflaster, das bei Verfahren der vorliegenden Erfindung verwendet werden kann.

BESCHREIBUNG DES BEVORZUGTEN AUSFÜHRUNGSBEISPIELS

Wenn nicht anders definiert, haben alle hierin verwendeten technischen und wissenschaftlichen Begriffe ihre herkömmliche Bedeutung auf dem Fachgebiet. Wie hierin verwendet, haben die folgenden Begriffe die ihnen zugeschriebenen Bedeutungen.

"Körperliche Zustände, die sich aus dem Östrogenabfall nach den Wechseljahren ergeben" bezieht sich auf körperliche Zustände, die unter Frauen nach den Wechseljahren üblich sind und die zumindest teilweise durch einen Abfall von Östrogen im Körper verursacht werden. Diese Zustände umfassen, sind jedoch nicht begrenzt auf Osteoporose, Kopfschmerzen, Übelkeit, Depression, Hitzewallungen, Verringerung der Knochenmineraldichte und erhöhtes Risiko oder Vorkommen von Knochenbruch, einschließlich Wirbel- und/oder Hüftbruch.

"Person nach den Wechseljahren" bezieht sich auf Frauen in der Lebensperiode nach der Menopause. Personen, die mit Symptomen nach den Wechseljahren behaftet sind, umfassen Frauen nach der Menopause, die irgendeinen der vorangehenden körperlichen Zustände nach der Menopause aufweisen, und insbesondere Frauen nach der Menopause, die eine verringerte Knochenmineraldichte in den Wirbeln, der Hüfte oder an einer anderen Stelle aufweisen oder die entweder einen Wirbel- oder einen Hüftbruch erlitten haben. Personen, die für körperliche Zustände anfällig sind, die sich aus dem Östrogenabfall nach den Wechseljahren ergeben, umfassen Frauen, die sich dem Beginn der Menopause nähern, die eine Verringerung der Serumöstradiolspiegel im Vergleich zu Frauen vor den Wechseljahren aufweisen, und Frauen nach der Menopause, die eine Verringerung der Serumöstradiolspiegel aufweisen, die jedoch noch keine körperlichen Zustände gezeigt haben, die durch den Östrogenabfall nach den Wechseljahren verursacht werden. Personen, die verringerte Serumöstradiolspiegel aufweisen, umfassen Personen, die einen Serumöstradiolspiegel bei oder unterhalb 20 pg/ml aufweisen, einschließlich Personen, die nicht nachweisbare Spiegel von Serumöstradiol aufweisen. Für die Zwecke dieser Erfindung wurden die Geschlechtshormonspiegel, einschließlich Serumöstradiolspiegeln, unter Verwendung eines Radioimmuntests nach der Extraktion und Säulentrennung gemessen. Die untere Grenze der Nachweisbarkeit ist 5 pg/ml Östradiol.

"Osteoporose-Knochenbrüche" bezieht sich auf Knochenbrüche typischerweise in den Wirbeln oder der Hüfte, für die Osteoporose ein beitragender Faktor ist.

Die Verfahren der vorliegenden Erfindung sind für die Behandlung von Personen nach den Wechseljahren, insbesondere Personen, die mit körperlichen Zuständen nach den Wechseljahren der vorstehend erörterten Art behaftet sind oder für diese anfällig sind, nützlich. Die Verfahren der vorliegenden Erfindung beinhalten die Verabreichung von Östrogen in einer Menge, die wirksam ist, um den gewünschten Serumöstradiolspiegel in der Person zu erzeugen. Wie hierin verwendet, zieht der Ausdruck "Behandlung von körperlichen Zuständen" die Beseitigung oder Verringerung der Schwere oder des Vorkommens solcher körperlicher Zustände bei der Person, die mit solchen Zuständen behaftet ist, und auch die Verhinderung des Auftretens von körperlichen Zuständen nach den Wechseljahren bei einer Person, die für solche Zustände anfällig ist, infolge des Östrogenabfalls nach den Wechseljahren in Betracht. Obwohl die Behandlung dieser körperlichen Zustände nach den Wechseljahren die vollständige Beseitigung solcher Zustände bei einer Person, die damit behaftet ist, umfassen kann, ist die vollständige Beseitigung des Zustands nicht erforderlich, um die Definition des Begriffs zu erfüllen, der von der vorliegenden Erfindung in Betracht gezogen wird. Somit beinhaltet die vorliegende Erfindung die Verwendung von ultraniedrigen Dosen von Östrogen für die Behandlung von körperlichen Zuständen, die sich aus dem Östrogenabfall ergeben, und für die Verringerung des Risikos von Osteoporose-Knochenbrüchen bei einer Person, die mit Osteoporose nach den Wechseljahren behaftet ist oder dafür anfällig ist.

Die Verfahren der vorliegenden Erfindung können auch den zusätzlichen Schritt des Prüfens des Serumöstradiolspiegels der zu behandelnden Person nach den Wechseljahren und des Feststellens, daß der Serumöstradiolspiegel der zu behandelnden Person für Frauen nach den Wechseljahren in derselben Altersgruppe wie die Person normal ist, umfassen. Mit anderen Worten, die Verfahren der vorliegenden Erfindung sind nicht für die Behandlung von Frauen mit niedrigeren als normalen Serumöstradiolspiegeln als der Durchschnitt von Frauen nach den Wechseljahren in derselben Altersgruppe reserviert. Die Verfahren der vorliegenden Erfindung können verwendet werden, um Personen nach den Wechseljahren zu behandeln, deren Serumöstradiol für Frauen nach den Wechseljahren derselben Altersgruppe normal ist. Wie hierin verwendet, ist ein "normaler" Serumöstradiolspiegel ein Serumöstradiolspiegel, der relativ nahe am durchschnittlichen Serumöstradiolspiegel für Frauen derselben Altersgruppe liegt.

Die vorliegenden Erfinder haben unerwartet entdeckt, daß der Verlust an Knochenmineraldichte nicht der einzige beitragende Faktor ist, der zu einem erhöhten Risiko für Osteoporose-Knochenbrüche bei Personen führt, die mit Osteoporose nach den Wechseljahren behaftet sind. Niedrige Spiegel an Serumöstradiol, d.h. unterhalb 5 pg/ml, insbesondere wenn sie von Spiegeln von Geschlechtshormon bindendem Globulin (SHBG) von 1 &mgr;g/dl oder mehr begleitet sind, erhöhen das Risiko für Hüft- und Wirbelbrüche beträchtlich. Außerdem führen niedrige Serumspiegel von 1,25(OH)2 Vitamin D auch zu einem erhöhten Risiko für Hüftbrüche. Das Verfahren des Einschätzens des Risikos für Osteoporose-Knochenbrüche beinhaltet die Verwendung von logistischen Modellen, die vom SAS Institute, Cary, North Carolina, entwickelt wurden, um die Beziehung zwischen Vorhersagefaktoren und Wirbelbrüchen zu analysieren, und proportionalen Gefahrmodellen, die die Fall-Kohorten-Stichprobenkonstruktion berücksichtigen, um die Beziehung zwischen Vorhersagefaktoren und Hüftbrüchen zu analysieren. Die Analysen werden auf Grundlinienalter und -gewicht eingestellt und als relative Risiken mit 95% Vertrauensintervallen angegeben. Der Anteil von Brüchen, die verschiedenen Hormonspiegeln zugeschrieben werden, wird unter Verwendung des Verfahrens abgeschätzt, das in W.S. Browner, American Journal of Epidemiology 123:143 (1986), beschrieben wurde, dessen Offenbarung durch den Hinweis in seiner Gesamtheit hierin aufgenommen wird. Mit "Verringern des Risikos für Osteoporose-Knochenbruch" ist gemeint, daß das Risiko, unter Verwendung der vorangehenden Verfahren gemessen, für eine gegebene Person, die mit den Verfahren der vorliegenden Erfindung behandelt wird, im Vergleich zum Risiko für dieselbe Person vor der Behandlung unter Verwendung der Verfahren der vorliegenden Erfindung geringer ist. Somit wird das Risiko für Osteoporose-Knochenbrüche für eine Person, die mit den Verfahren der vorliegenden Erfindung behandelt wird, im Vergleich zu einer unbehandelten Person nach den Wechseljahren, die mit Osteoporose-Knochenbrüchen behaftet ist oder für diese anfällig ist, verringert.

Die vorliegenden Erfinder haben auch unerwartet entdeckt, daß die Behandlung von körperlichen Zuständen, die sich aus dem Östrogenabfall ergeben, durch ultraniedrige Dosen von Östrogen ohne den Bedarf für die Verabreichung von Progestin beeinflußt werden können. Es wurde nun von den vorliegenden Erfindern festgestellt, daß die Verabreichung von Östrogen, ausschließlich der Verabreichung von Progestin, für die Behandlung von Frauen nach den Wechseljahren, die eine Gebärmutter und Eierstöcke haben, wirksam ist. Vorherige Hormonersatztherapien haben sich auf die gleichzeitige Verabreichung von Progestin für eine wirksame Behandlung, insbesondere von Frauen, die keiner Gebärmutterentfernung oder Eierstockentfernung unterzogen wurden, verlassen.

Die Quelle für exogenes Östrogen zur Verwendung bei den Verfahren der vorliegenden Erfindung kann eine beliebige geeignete Form von Östrogen zur Verabreichung an eine Person umfassen. Geeignete Formen von exogenem Östrogen umfassen sowohl natürliche als auch synthetische Verbindungen, die Östrogenaktivität zeigen. Verschiedene Formen von exogenem Östrogen sind kommerziell erhältlich. Geeignete Formen von exogenem Östrogen umfassen beispielsweise, sind jedoch nicht begrenzt auf Östradiole, einschließlich &agr;-Östradiol, 17&bgr;-Östradiol, Ethinylöstradiol, Östradiolbenzoat und Östradiol-l7&bgr;-cypionat; Östron, Östriol, konjugierte Equinöstrogene; und Salze der vorangehenden. Die vorangehenden sind alle Beispiele von Steroiden, die Östrogenaktivität aufweisen. Beispiele von Nicht-Steroid-Verbindungen, die Östrogenaktivität aufweisen, umfassen, sind jedoch nicht begrenzt auf Diethylstilbestroldiphosphat, Diethylstilbestroldipropionat und Hexöstrol. Derzeit ist die bevorzugte Form von exogenem Östrogen zur Verwendung bei den Verfahren der vorliegenden Erfindung Östradiol.

Die Menge an exogenem Östrogen, die an die Person verabreicht werden soll, reicht aus, um einen Serumöstradiolspiegel von mindestens etwa 5 pg/ml, aber nicht mehr als etwa 20 pg/ml und vorzugsweise nicht mehr als 15 pg/ml zu erreichen. Mit anderen Worten, gemäß den Verfahren der vorliegenden Erfindung wird ausreichend exogenes Östrogen verabreicht, um einen Gesamt-Serumöstradiolspiegel von mindestens etwa 5 pg/ml/ml und etwa 20 pg/ml zu erreichen. Da sich der Serumöstradiolspiegel einer unbehandelten Person für jede Person unterscheidet, können verschiedene Personen die Verabreichung von verschiedenen Dosen von Östrogen erfordern, um den erforderlichen Serumöstradiolspiegel zu erreichen. Es ist nicht erforderlich, daß der Serumöstradiolspiegel jeder behandelten Person um zwischen etwa 5 und etwa 20 pg/ml erhöht wird; vielmehr muß der Gesamt-Serumöstradiolspiegel jeder behandelten Person mindestens etwa 5 und nicht mehr als etwa 20 pg/ml sein. Häufig reicht die Menge an zu verabreichendem exogenen Östrogen aus, um einen Serumöstradiolspiegel zwischen etwa 5 pg/ml und etwa 10 pg/ml zu erreichen. Im Gegensatz zum vorherigen Verständnis hat (haben) der (die) vorliegende(n) Erfinder nun entdeckt, daß Serumöstradiolspiegel zwischen 5 pg/ml und 15 pg/ml vorteilhafterweise eine Verringerung des Risikos für Wirbel- und Hüftbruch erzeugen. Die Verabreichung dieser niedrigeren als herkömmlichen Menge an exogenem Östrogen hat den weiteren Vorteil der Senkung des Risikos für unerwünschte Nebenwirkungen, die mit der Hormonersatztherapie verbunden sind.

Die Verabreichung von exogenem Östrogen kann durch einen beliebigen geeigneten Weg durchgeführt werden. Formulierungen zur oralen und parenteralen Verabreichung von exogenem Östrogen sind beispielsweise auf dem Fachgebiet bekannt und können bei den Verfahren der vorliegenden Erfindung verwendet werden. Formulierungen, die zur oralen Verabreichung geeignet sind, können in diskreten Einheiten, wie z.B. Kapseln, Gelatinekapseln, Pastillen oder Tabletten, die jeweils eine vorbestimmte Menge der Wirkverbindung enthalten; als Pulver oder Körnchen; oder als Lösung, Dispersion oder Suspension in einer wässerigen oder nicht-wässerigen Flüssigkeit dargeboten werden. Solche Formulierungen können durch ein beliebiges geeignetes Verfahren der Pharmazie hergestellt werden, das den Schritt umfaßt, daß die Wirkverbindung und ein geeigneter Träger (der einen oder mehrere Hilfsbestandteile enthalten kann) in Verbindung gebracht werden. Im allgemeinen werden die Formulierungen der Erfindung durch gleichmäßiges und inniges Anmischen der Wirkverbindung mit einem flüssigen oder fein verteilten festen Träger oder beiden und dann, falls erforderlich, Formen des resultierenden Gemisches hergestellt. Eine Tablette kann beispielsweise durch Komprimieren oder Formen eines Pulvers oder von Körnchen, die die Wirkverbindung enthalten, wahlweise mit einem oder mehreren Hilfsbestandteilen, hergestellt werden. Komprimierte Tabletten können durch Komprimieren der Verbindung in einer frei fließenden Form, wie z.B. Pulver oder Körnchen, wahlweise mit einem Bindemittel, Gleitmittel, inerten Verdünnungsmittel und/oder (einem) oberflächenaktiven/Dispergier-Mittel(n) vermischt, in einer geeigneten Maschine hergestellt werden. Geformte Tabletten können durch Formen in einer geeigneten Tablettiermaschine hergestellt werden, wobei die Pulververbindung mit einem inerten flüssigen Bindemittel befeuchtet wird.

Die Menge an exogenem Östrogen in der oralen Formulierung ist eine ultraniedrige Dosis von Östrogen, die von der genauen Form von zu verabreichendem Östrogen abhängt, jedoch typischerweise weniger als 0,5 mg pro Tag ist. Vorzugsweise liegt die Menge an oral verabreichtem Östrogen zwischen etwa 0,1 mg und etwa 0,25 mg Östrogen pro Tag. Die Menge an oral verabreichtem Östradiol ist beispielsweise etwa 0,1 mg bis etwa 0,25 mg pro Tag. Es liegt durchaus innerhalb der Fähigkeit von Fachleuten, ebenso äquivalente Dosierungen von anderen Formen von Östrogen zu bestimmen.

In den bevorzugten Ausführungsbeispielen der vorliegenden Erfindung wird Östrogen vielmehr parenteral oder transdermal als oral verabreicht. Die ersteren Verabreichungswege sind gegenüber der oralen Verabreichung bevorzugt, da die orale Verabreichung von Östrogen zu erhöhten Spiegeln von Geschlechtshormon bindendem Globulin führen kann. Geschlechtshormon bindendes Globulin kann die vorteilhaften Wirkungen der Verabreichung von Östrogen an Personen nach den Wechseljahren, insbesondere Personen, die Anzeichen von Osteoporose oder Verlust an Knochenmineraldichte aufweisen, vermindern. Obwohl die orale Verabreichung nicht der bevorzugte Weg ist, können die Verfahren der vorliegenden Erfindung unter Verwendung von oralen Formulierungen ausgeführt werden.

Formulierungen der vorliegenden Erfindung, die zur parenteralen Verabreichung geeignet sind, umfassen üblicherweise sterile wässerige Zubereitungen der Wirkverbindung, wobei die Zubereitungen mit dem Blut des beabsichtigten Empfängers vorzugsweise isotonisch sind. Diese Zubereitungen können mittels subkutaner, intravenöser, intramuskulärer, intradermaler Injektion oder eines Vaginalrings verabreicht werden. Solche Zubereitungen können üblicherweise hergestellt werden, indem der Wirkbestandteil, ein Östrogen, mit Wasser oder einem Glycinpuffer angemischt wird und die resultierende Lösung steril und mit dem Blut isotonisch gemacht wird.

Die Menge an exogenem Östrogen in der parenteralen Formulierung ist eine ultraniedrige Dosis an Östrogen, die von der genauen Form von zu verabreichendem Östrogen abhängt, ist jedoch typischerweise nicht mehr als 20 &mgr;g pro Tag. Vorzugsweise liegt die Menge an parenteral verabreichtem Östrogen zwischen etwa 5 &mgr;g und etwa 15 &mgr;g Östrogen pro Tag und bevorzugter etwa 10 &mgr;g Östrogen pro Tag. Die Menge an parenteral verabreichtem Östradiol ist beispielsweise etwa 5 &mgr;g bis etwa 15 &mgr;g pro Tag. Es liegt durchaus innerhalb der Fähigkeit von Fachleuten, ebenso äquivalente Dosierungen anderer Formen von Östrogen zu bestimmen.

Bevorzugter umfassen die Verfahren der vorliegenden Erfindung die transdermale Verabreichung von exogenem Östrogen. Geeignete Formulierungen für die transdermale Verabreichung von Östrogen sind auf dem Fachgebiet bekannt und können bei den Verfahren der vorliegenden Erfindung verwendet werden. Geeignete Formulierungen für transdermale Pflaster für die Verabreichung von exogenem Östrogen sind beispielsweise im US-Patent Nr. 4 460 372, Campbell et al., US-Patent Nr. 4 573 996, Kwiatek et al., US-Patent Nr. 4 624 665, Nuwayser, US-Patent Nr. 4 722 941, Eckert et al., und US-Patent Nr. 5 223 261, Nelson et al., beschrieben, deren Offenbarungen hiermit durch den Hinweis wegen ihrer Erörterung der Technologie von transdermalen Pflastern aufgenommen werden.

Eine geeignete Art von transdermalem Pflaster zur Verwendung bei den Verfahren der vorliegenden Erfindung ist in 1 gezeigt. Im allgemeinen umfaßt ein geeignetes transdermales Pflaster 10 eine Unterlageschicht 12, die nicht-durchlässig ist, eine durchlässige Oberflächenschicht 13, eine Klebeschicht (nicht dargestellt), die die durchlässige Oberflächenschicht 13 im wesentlichen kontinuierlich überzieht, und ein Reservoir 16, das sich zwischen der Unterlageschicht 12 und der durchlässigen Oberflächenschicht 13 befindet oder sandwichartig zwischen diese eingefügt ist, so daß sich die Unterlageschicht 12 um die Seiten des Reservoirs 16 erstreckt und mit der durchlässigen Oberflächenschicht 13 an den Kanten der durchlässigen Oberflächenschicht 13 verbunden ist. Das Reservoir 16 enthält Östrogen und steht mit der durchlässigen Oberflächenschicht 13 in Fluidkontakt. Das transdermale Pflaster 10 wird durch die Klebeschicht auf der durchlässigen Oberflächenschicht 13 an die Haut geklebt, so daß die durchlässige Oberflächenschicht 13 mit der Haut in einem im wesentlichen kontinuierlichen Kontakt steht, wenn das transdermale Pflaster 10 an die Haut geklebt ist. Während das transdermale Pflaster 10 an die Haut der Person geklebt ist, wird das im Reservoir 16 des transdermalen Pflasters 10 enthaltene Östrogen über die durchlässige Oberflächenschicht 13 vom Reservoir 16 durch die Klebeschicht und an und durch die Haut der Person übertragen. Das transdermale Pflaster 10 kann wahlweise auch ein oder mehrere Durchdringungsverstärkungsmittel im Reservoir 16 enthalten, die die Durchdringung des Östrogens durch die Haut verstärken.

Beispiele von geeigneten Materialien, die die Unterlageschicht bilden können, sind auf dem Fachgebiet der Abgabe durch transdermale Pflaster gut bekannt und ein beliebiges herkömmliches Unterlageschichtmaterial kann im transdermalen Pflaster der vorliegenden Erfindung verwendet werden. Spezielle Beispiele von geeigneten Unterlageschichtmaterialien umfassen, sind jedoch nicht begrenzt auf Polyesterfilm, wie z.B. hochdichtes Polyethylen, niederdichtes Polyethylen oder Verbundstoffe von Polyethylen; Polypropylen; Polyvinylchlorid; Polyvinylidenchlorid; Ethylen-Vinylacetat-Copolymere; und dergleichen.

Beispiele von geeigneten durchlässigen Oberflächenschichtmaterialien sind auf dem Fachgebiet der Abgabe durch transdermale Pflaster auch gut bekannt und ein beliebiges herkömmliches Material, das für den zu verabreichenden Wirkbestandteil, d.h. Östrogen, durchlässig ist, kann im transdermalen Pflaster der vorliegenden Erfindung verwendet werden. Spezielle Beispiele von geeigneten Materialien für die durchlässige Oberflächenschicht umfassen, sind jedoch nicht begrenzt auf dichte oder mikroporöse Polymerfilme, wie z.B. jene, die aus Polycarbonaten, Polyvinylchloriden, Polyamiden, Modacryl-Copolymeren, Polysulfonen, halogenierten Polymeren, Polychlorethern, Acetalpolymeren, Acrylharzen und dergleichen bestehen. Spezielle Beispiele dieser Arten von herkömmlichen durchlässigen Membranmaterialien sind im US-Patent Nr. 3 797 494, Zaffaroni, beschrieben.

Beispiele von geeigneten Klebstoffen, die auf die Unterlageschicht aufgetragen werden können, um die Klebeschicht bereitzustellen, sind auf dem Fachgebiet auch gut bekannt und umfassen beispielsweise druckempfindliche Klebstoffe wie z.B. diejenigen, die Acryl- und/oder Methacryl-Polymere umfassen. Spezielle Beispiele von geeigneten Klebstoffen umfassen Polymere von Estern von Acryl- oder Methacrylsäure (z.B. n-Butanol-, n-Pentanol-, Isopentanol-, 2-Methylbutanol-, 1-Methylbutanol-, 1-Methylpentanol-, 3-Methylpentanol-, 3-Methylpentanol-, 3-Ethylbutanol-, Isooctanol-, n-Decanol- oder n-Dodecanolester davon), allein oder copolymerisiert mit ethylenisch ungesättigten Monomeren, wie z.B. Acrylsäure, Methacrylsäure, Acrylamid, Methacrylamid, N-Alkoxymethylacrylamiden, N-Alkoxymethylmethacrylamiden, N-t-Butylacrylamid, Itaconsäure, Vinylacetat, N-verzweigte C10–24-Alkylmaleaminsäuren, Glycoldiacrylat oder Gemische der vorangehenden; natürliche oder synthetische Kautschuke wie z.B. Silikonkautschuk, Styrol-Butadien-Kautschuk, Butyl-Ether-Kautschuk, Neoprenkautschuk, Nitrilkautschuk, Polyisobutylen, Polybutadien und Polyisopren; Polyurethanelastomere; Vinylpolymere, wie z.B. Polyvinylalkohol, Polyvinylether, Polyvinylpyrrolidon und Polyvinylacetat; Harnstofformaldehydharze; Phenolformaldehydharze; Resorcinformaldehydharze; Cellulosederivate, wie z.B. Ethylcellulose, Methylcellulose, Nitrocellulose, Celluloseacetatbutyrat und Carboxymethylcellulose; und natürliche Gummen, wie z.B. Guar, Acacia, Pectin, Stärke, Destria, Gelatine, Casein usw. Wie für Fachleute ersichtlich ist, sollte die Klebeschicht für den Wirkbestandteil, Östrogen, inert sein und sollte die transdermale Abgabe des Östrogens durch die durchlässige Oberflächenschicht nicht stören. Druckempfindliche Klebstoffe sind für die Klebeschicht des transdermalen Pflasters bevorzugt, um die Aufbringung des Pflasters auf die Haut der Person zu erleichtern.

Geeignete Durchdringungsverstärkungsmittel sind ebenso auf dem Fachgebiet gut bekannt. Beispiele von herkömmlichen Durchdringungsverstärkungsmitteln umfassen Alkanole, wie z.B. Ethanol, Hexanol, Cyclohexanol und dergleichen; Kohlenwasserstoffe, wie z.B. Hexan, Cyclohexan, Isopropylbenzol; Aldehyde und Ketone, wie z.B. Cyclohexanon, Acetamid; N,N-Di(niederalkyl)acetamide, wie z.B.

N,N-Diethylacetamid, N,N-Dimethylacetamid; N-(2-Hydroxyethyl)acetamid; Ester, wie z.B. N,N-Di-niederalkylsulfoxide; essentielle Öle, wie z.B. Propylenglycol, Glycerin, Glycerolmonolaurat, Isopropylmyristat und Ethyloleat; Salicylate; und Gemische von beliebigen der obigen.

2 ist ein Beispiel einer zweiten Art eines transdermalen Pflasters, das für die transdermale Abgabe von Östrogen gemäß der vorliegenden Erfindung geeignet ist. In diesem Beispiel wird der Wirkbestandteil vielmehr in die Klebeschicht eingelagert als daß er in einem Reservoir enthalten ist. Beispiele dieser Arten von Pflastern sind üblicherweise bekannt und umfassen beispielsweise das von Berlex erhältliche CLIMERA®-Pflaster. Das transdermale Pflaster 20 umfaßt eine Unterlageschicht 22 und eine Klebstoff/Arzneimittel-Schicht 24. Die Klebstoff/Arzneimittel-Schicht 24 hat die kombinierte Funktion des Klebens des Pflasters 20 an die Haut der Person und des Enthaltens des Wirkbestandteils, Östrogen, der verabreicht werden soll. Der Wirkbestandteil wird aus der Klebstoff/Arzneimittel-Schicht 24 an und durch die Haut der Person ausgelaugt, wenn das Pflaster an die Haut geklebt ist.

Irgendeine der vorstehend hierin beschriebenen Unterlageschichten kann in diesem Ausführungsbeispiel ebenso verwendet werden. Außerdem kann irgendeiner der vorstehend beschriebenen geeigneten Klebstoffe verwendet werden. Die Klebstoff/Arzneimittel-Schicht umfaßt ein relativ homogenes Gemisch des ausgewählten Klebstoffs und des Wirkbestandteils. Typischerweise umfaßt die Klebstoff/Arzneimittel-Schicht eine Beschichtung, die eine Oberfläche der Unterlageschicht im wesentlichen bedeckt. Die Klebstoff/Arzneimittel-Schicht kann auch ein Durchdringungsverstärkungsmittel umfassen, wie z.B. die vorstehend beschriebenen, indem das Durchdringungsverstärkungsmittel in das im wesentlichen homogene Gemisch des Klebstoffs und des Wirkbestandteils eingemischt wird.

Wie für Fachleute leicht ersichtlich ist, können die transdermalen Pflaster gemäß der vorliegenden Erfindung eine Vielzahl von zusätzlichen Exzipienten umfassen, die üblicherweise verwendet werden, um die transdermale Verabreichung eines Wirkstoffs, insbesondere eines Steroid-Wirkstoffs, zu erleichtern. Beispiele solcher Exzipienten umfassen, sind jedoch nicht begrenzt auf Träger, Geliermittel, Suspendiermittel, Dispergiermittel, Konservierungsmittel, Stabilisatoren, Benetzungsmittel, Emulgiermittel und dergleichen. Spezielle Beispiele von jeder dieser Arten von Exzipienten sind auf dem Fachgebiet gut bekannt und beliebige herkömmliche Exzipienten können in den transdermalen Pflastern der vorliegenden Erfindung verwendet werden. Es ist jedoch wichtig zu beachten, daß die transdermalen Pflaster der vorliegenden Erfindung Progestine ausschließen. Folglich ist Progestin kein geeigneter Exzipient zur Verwendung in den Formulierungen von transdermalen Pflastern der vorliegenden Erfindung.

Die Menge an exogenem Östrogen in Formulierungen eines transdermalen Pflasters ist eine ultraniedrige Dosis von Östrogen, die von der genauen Form von zu verabreichendem Östrogen abhängt, jedoch ausreicht, um weniger als 20 &mgr;g und typischerweise nicht mehr als 15 &mgr;g pro Tag abzugeben. Vorzugsweise liegt die Menge an über das transdermale Pflaster verabreichtem Östrogen zwischen etwa 5 &mgr;g und etwa 15 &mgr;g Östrogen pro Tag. Bevorzugter ist die Menge an verabreichtem Östrogen etwa 10 &mgr;g pro Tag. Obwohl die typische Dosis von Östrogen gemäß dem Verfahren der vorliegenden Erfindung weniger als 20 &mgr;g ist, können Dosen von nicht niedriger als 25 &mgr;g verwendet werden. Die Menge an parenteral verabreichtem Östradiol ist beispielsweise etwa 5 &mgr;g bis etwa 15 &mgr;g pro Tag. Es liegt durchaus innerhalb der Fähigkeit von Fachleuten, ebenso äquivalente Dosierungen von anderen Formen von Östrogen zu bestimmen. Es wurde unerwartet festgestellt, daß der ultraniedrige Spiegel von Östrogen, der in den Verfahren der vorliegenden Erfindung verwendet wird, das Risiko von Osteoporose-Knochenbrüchen bei Frauen nach den Wechseljahren beträchtlich verringert.

Typischerweise sind die transdermalen Pflaster dazu ausgelegt, für mehrere Tage getragen zu werden, bevor ein Wechsel erforderlich ist. Somit muß die Menge an Östrogen im Reservoir ausreichen, um die Verabreichung von weniger als 20 &mgr;g pro Tag für einen Zeitraum von mehreren Tagen zu gestatten. Als Beispiel würde ein transdermales Pflaster gemäß der vorliegenden Erfindung, das dazu ausgelegt ist, 10 &mgr;g Östrogen pro Tag für sieben (7) Tage zu verabreichen, ungefähr 1 mg Östrogen enthalten. Ein für die Verabreichung von 15 &mgr;g pro Tag für sieben (7) Tage geeignetes Pflaster würde ungefähr 1,4 mg Östrogen enthalten. Auf der Basis dieser speziellen Beispiele könnte ein Fachmann die in das transdermale Pflaster aufzunehmende erforderliche Menge an Östrogen zum Erreichen der Abgabe der korrekten täglichen Dosis an Östrogen unterscheiden.

Vorteilhafterweise stellt die vorliegende Erfindung auch einen Kit zur Verwendung durch einen Verbraucher bereit, der mit Symptomen nach den Wechseljahren behaftet oder für diese anfällig ist, welcher das transdermale Pflaster und Anweisungen enthält, die das Verfahren der Verwendung des transdermalen Pflasters zur Behandlung von Symptomen nach den Wechseljahren und/oder zur Verringerung des Risikos für einen Osteoporose-Knochenbruch beim Verbraucher beschreiben. Die Anweisungen würden den Verbraucher anleiten, das transdermale Pflaster unter Verwendung des Klebstoffs auf diesem direkt an die Hautoberfläche, beispielsweise am Oberarm, zu kleben, um die transdermale Verabreichung der ultraniedrigen Dosis von Östrogen vom Pflaster zu erreichen und dadurch den Serumöstradiolspiegel im Verbraucher auf zwischen etwa 5 pg/ml und etwa 20 pg/ml zu erhöhen. Die Anweisungen würden den Verbraucher auch anleiten, das Pflaster nach Bedarf zu wechseln, um die Verabreichung von Östrogen fortzusetzen, wie erforderlich, um diesen Serumöstradiolspiegel unter Verwendung des transdermalen Pflasters aufrechtzuerhalten. Insbesondere könnten die Anweisungen den Verbraucher anleiten, das transdermale Pflaster jeden siebten (7.) Tag zu wechseln, um die Verabreichung von weniger als 20 &mgr;g und vorzugsweise 10 &mgr;g Östrogen pro Tag sicherzustellen, wenn ein Sieben-Tage-Pflaster im Kit verwendet wird. Solche Kits könnten vorteilhafterweise in Einheiten mit einzelnem oder mehreren Pflastern verpackt und verkauft werden.

Das folgende Beispiel wird bereitgestellt, um die vorliegende Erfindung zu erläutern, und sollte nicht als deren Begrenzung aufgefaßt werden.

Beispiel 1

Das folgende Beispiel und die folgenden Daten demonstrieren die Korrelation zwischen dem Serumöstradiolspiegel und dem Risiko für Osteoporose-Knochenbruch und demonstrieren auch die Wirksamkeit der Verwendung einer ultraniedrigen Dosis von exogenem Östrogen, um das Risiko für Osteoporose-Knochenbruch zu verringern, und für die Behandlung von Symptomen nach den Wechseljahren.

1. Experimentelle Population

Die Studie von Osteoporose-Brüchen ist eine voraussichtliche Studie einer Kohorte von 9704 Frauen, die von Auflistungen auf Populationsbasis in vier Gemeinden in den vereinigten Staaten herangezogen wurden: Baltimore, Minneapolis, Pittsburgh und Portland. Siehe Cummings et al., N. Engl. J. Med. 332:767–773 (1995). Frauen mit dem Alter 65 oder älter wurden per Post eingeladen, an der Studie teilzunehmen. Die experimentelle Population schloß schwarze Frauen aufgrund ihres geringen Risikos für Hüftbrüche und Frauen, die zweiseitige Hüftersetzungen hatten oder die zum Gehen die Hilfe einer anderen Person benötigten, aus. Die Teilnehmer wurden über die aktuelle oder jüngere Verwendung von Östrogen, Kalziumergänzungen und Multivitaminen, die Vitamin D enthielten, befragt.

2. Klinische Messungen

Die Knochenmineraldichte (d.h. die Knochenmasse des Fersenbeins) wurde unter Verwendung von Ein-Photon-Absorptiometrie, die von OsteoAnalyzer, Siemens-Osteon, Wahiawa, Hawaii, erhalten wurde, gemessen. Der mittlere Variationskoeffizient für diese Messung zwischen den klinischen Zentren war 1,2%. Siehe Steiger, et al., J. Bone Miner. Res. 7:625 (1992).

3. Serumproben

Alle Teilnehmerinnen wurden angewiesen, sich über Nacht und am Morgen vor der Untersuchung an eine fettfreie Diät zu halten, um den Blutfettgehalt zu minimieren, der die Tests stören könnte. Blut wurde zwischen 8 Uhr morgens und 2 Uhr nachmittags entnommen und das Serum wurde sofort auf –20°C gefroren. Alle Proben wurden innerhalb von zwei Wochen an das Biomedical Research Institute in Rockville, Maryland, versandt, wo sie in flüssigem Stickstoff bei –190°C gelagert wurden.

4. Ermittlung von Brüchen

Die Frauen wurden alle 4 Monate durch eine Postkarte oder bei periodischen klinischen Besuchen kontaktiert: die Nachuntersuchung auf den vitalen Zustand und das Auftreten von Hüftbrüchen war zu mehr als 99,7% vollständig. Hüftbrüche wurden durch eine Überprüfung von voroperativen Röntgenaufnahmen bestätigt. 3,3 Jahre im Durchschnitt, nachdem die Grundlinien-Röntgenaufnahmen aufgenommen wurden, kehrten 7299 Frauen (79% von Überlebenden) für die Wiederholung von Seitenwirbelsäulenfilmen zurück; 7238 Paare von Röntgenaufnahmen wurden als für die Einschätzung von auftretenden Wirbelbrüchen angemessen beurteilt. Wir bewerteten Röntgenaufnahmen auf Brüche unter Verwendung der quantitativen Formmessung, wie beschrieben in Black et al., J. Bone Miner. Res.. 10:890 (1995). Eine Frau wurde als einen eingetretenen Wirbelbruch aufweisend klassifiziert, wenn irgendeine Wirbelhöhe um ≥ 20% und ≥ 4 mm zwischen der Grundlinien- und Nachuntersuchungs-Röntgenaufnahme abnahm. Siehe National Osteoporosis Foundation Working Group on Vertebral Fractures, J. Bone Miner. Res. 10:518 (1995). Diejenigen, die die Röntgenaufnahmen bewerteten, hatten keine Kenntnis der Ergebnisse der Serumtests der Teilnehmerinnen.

5. Auswahl von Fall- und Kohortenproben

Unter Verwendung der Fall-Kohorten-Methode, die in Prentice, R.L., Biometrika, 73:1 (1986), beschrieben ist, und ohne Frauen, die die Hormonersatztherapie bei der Grundlinie verwendeten, wählten wir willkürlich Serumproben von 133 Teilnehmerinnen aus, die anschließend einen ersten Hüftbruch erlitten, und 138 von Teilnehmerinnen, die auftretende Wirbelbrüche hatten. Wir wählten auch eine willkürliche Stichprobe von 359 Frauen aus der Kohorte aus, einschließlich 12 Frauen, die einen anschließenden Hüftbruch hatten, und 14, die anschließende Wirbelbrüche hatten. Für die Hüftbruchanalysen schlossen wir Kontrollen aus (n = 4), die Hüftbrüche vor dem Grundlinienbesuch erlitten hatten; für die Wirbelbruchanalysen schlossen wir Kontrollen aus (n = 8), die keine Nachuntersuchungs-Röntgenaufnahme hatten oder deren Grundlinien- oder Nachuntersuchungs-Röntgenaufnahme für die Formmessung technisch ungeeignet war.

6. Biochemische Analysen

Wir bestimmten die Stabilität von ausgewählten Arten von Hormonmessungen bei 51 Frauen nach den Wechseljahren durch Testen von Spiegeln bei der Grundlinie und wieder nach 3,5 Jahren Lagerung bei –190°C. Korrelationen (alle signifikant bei P < 0,001) zwischen den zwei Messungen waren folgendermaßen: Nebenschilddrüsenhormon im mittleren Bereich (r = 0,99), 25(OH)Vitamin D (r = 0,88), Testosteron (r = 0,99) und Östron (r = 0,98). Es bestanden wenig, falls überhaupt, Abfälle der Mittelwerte für diese Substanzen. Ein immunradiometrischer Test (IRMA) auf das Nebenschilddrüsenhormon stand nicht zur Verfügung, wenn die Grundlinienmessungen durchgeführt wurden; die Korrelation zwischen durch IRMA gemessenen Spiegeln und durch das Mittelbereichsverfahren war 0,78.

Alle Tests wurden in gemischten Serien von Fällen und Kontrollen, über die Bruchgeschichte einer Teilnehmerin unwissend, durchgeführt. Proben wurden direkt von der Lagerung zum Analyselabor ohne Auftauen gesandt. Anfangspläne forderten die Analyse von Östrol-, aber nicht Östradiolspiegeln. Nach dem Beenden der ersten Serie von Tests fügten wir Östradiol zum Meßfeld hinzu und führten diese Messungen in 89 Hüftbruchfällen, 96 Wirbelbruchfällen und 204 Frauen, die keine Art von Bruch hatten, durch.

Geschlechtshormone und Geschlechtshormon bindendes Globulin (SHBG) wurden von Endocrine Sciences in Calabasas Hills, Kalifornien, getestet. Östradiol und Östron wurden durch einen Radioimmuntest nach der Extraktion und 1H2O-Säulentrennung gemessen. Die Variabilität zwischen den Tests für Östradiol lag im Bereich von 8% bis 12,5% und von 6,2% bis 7,0% für Östron. Die untere Grenze der Nachweisbarkeit war 5 pg/ml für Östradiol. Gesamtes Testosteron wurde durch einen Radioimmuntest nach der Extraktion und Al2O3-Säulenchromatographie mit einer Variabilität zwischen den Tests von 6,1% bis 13,4% gemessen. Die Bindungskapazität von SHBG wurde direkt in Serum unter Verwendung eines Verdrängungsverfahrens mit einer Variabilität zwischen den Tests von 4,1% bis 14,4% gemessen. Die Konzentration von freiem Testosteron wird aus einem Ammoniumsulfat-Ausfällungsverfahren bestimmt, wie in Furuyama et al., Steroids 16:415 (1970); und Mayes, J. Clin. Endocrinol. Metab. 28:1169 (1968), beschrieben. Die Variabilität zwischen den Tests lag im Bereich von 10,7% bis 15,5%.

Calciotrope Hormone wurden vom UCSF Calciotropic Hormone Reference Laboratory in San Francisco, Kalifornien, getestet. Das intakte Nebenschilddrüsenhormon wurde durch einen Radioimmuntest mit einer Variabilität unter den Tests von 5,2% und einer Variation zwischen den Tests von 8,5% gemessen. Wir maßen 25(OH)Vitamin D und 1,25(OH)2Vitamin D unter Verwendung von Radioimmuntest-Verfahren mit einer Variabilität unter den Tests von 6,6% für beide und Variabilitäten zwischen den Tests von 15% bzw. 24,4%. Die Kreatininspiegel wurden unter Verwendung eines automatisierten Chemieanalysators gemessen.

7. Datenanalyse

Wir analysierten Hormon- und Vitaminspiegel als kontinuierliche Variablen durch ungefähre Quintile und, wenn relevant, als zweiteilige Variablen (oberhalb oder unterhalb der Nachweisschwelle). Wir verwendeten logistische Modelle, die vom SAS Institute in Cary, North Carolina, entwickelt wurden, um die Beziehung zwischen Vorhersagefaktoren und Wirbelbrüchen zu analysieren, und proportionale Gefahrmodelle, die die Fall-Kohorten-Stichprobenkonstruktion berücksichtigen (Epicure, Hirosoft International, Seattle, WA), um die Beziehung zwischen Vorhersagefaktoren und Hüftbruch zu analysieren. Alle Analysen wurden auf Grundlinienalter und -gewicht eingestellt und sind als relative Risiken (als Chancenverhältnisse oder Gefahrenverhältnisse angenähert) mit 95% Vertrauensintervallen angegeben. Wir schätzten den Anteil von Brüchen, der verschiedenen Hormonspiegeln zugeschrieben wurde, mit Standardverfahren ab, die von Browner, Am. J. Epidermiol. 123:143 (1986), beschrieben wurden. Wir verglichen die hinsichtlich Alter eingestellte Knochenmasse in verschiedenen Gruppen unter Verwendung von allgemeinen linearen Modellen.

8. Ergebnisse

Tabelle 1 legt die Daten dar, die hinsichtlich der Eigenschaften von Teilnehmerinnen gesammelt wurden, die auftretende Hüft- oder Wirbelbrüche erlitten.

Tabelle 1 Eigenschaften von Teilnehmerinnen mit auftretenden Hüftbrüchen, auftretenden Wirbelbrüchen und Kontrollen mit keinem Ergebnis

Die Daten zeigen, daß Teilnehmerinnen, die auftretende Hüft- oder Wirbelbrüche erlitten, älter waren, weniger wogen, wahrscheinlicher Raucher waren und eine geringere Knochenmasse als die Kontrollen hatten.

Etwa eine von drei (81 von 247) Frauen in der willkürlichen Stichprobe der Kohorte hatte nicht nachweisbare Östradiolspiegel (< 5 pg/ml). Die Daten hinsichtlich des relativen Risikos, die auf Gewicht und Alter eingestellt waren, sind in nachstehender Tabelle 2 dargelegt.

Tabelle 2 Hinsichtlich Alter und Gewicht eingestellte Zusammenhänge zwischen Hormon- und Vitaminspiegeln und Risiko von Hüftbruch und Wirbelbruch

Die Daten demonstrieren, daß Frauen mit nicht nachweisbaren Östradiolspiegeln ein 2,5-fach größeres Risiko für Hüftbruch und für Wirbelbruch hatten als Frauen, die meßbare Spiegel dieses Hormons aufwiesen. Wir schätzen, daß 33% von Hüftbrüchen und 32% von Wirbelbrüchen in dieser Kohorte mit nicht nachweisbaren Östradiolspiegeln zusammenhingen. Die Daten scheinen eine Schwellenabnahme im Risiko, die mit Östradiolkonzentrationen ≥ 5 pg/ml verbunden ist, widerzuspiegeln. Frauen mit Gesamtöstradiolspiegeln von 5 bis 10 pg/ml hatten ein 62% niedrigeres Risiko für Hüftbrüche (Gefahrenverhältnis = 0,38; 0,20 bis 0,72) und ein 57% niedrigeres Risiko für Wirbelbrüche (Chancenverhältnis = 0,43; 95% Vertrauensintervall 0,25 bis 0,76) als Frauen mit Spiegeln unterhalb 5 pg/ml.

Höhere Spiegel von SHBG wurden mit steigendem Risiko für Hüft- und Wirbelbrüche in Zusammenhang gesehen. Nach dem Einstellen auf das Alter wurde jede Erhöhung im SHBG von 1,0 &mgr;g/dl mit einer 1,44-fachen (1,16 bis 1,80) Steigerung des Risikos für Hüftbruch und einer 1,65-fachen (1,30 bis 2,10) Steigerung des Risikos für Wirbelbruch in Zusammenhang gesehen. Für Hüftbruch schien dieser Effekt teilweise durch das Gewicht vermittelt zu werden.

In einer willkürlichen Stichprobe der Kohorte hatten 26% (63 von 244) sowohl einen nicht nachweisbaren Östradiolspiegel als auch einen SHBG-Spiegel ≥ 1 &mgr;g/dl; diese Frauen hatten ein 14-fach größeres Risiko für Hüftbruch (95% Vertrauensintervall; 3,0 bis 62) und ein 12-fach (3,3 bis 41) größeres Risiko für Wirbelbruch als andere Frauen. Die Einstellung auf das Gewicht stumpfte diese Zusammenhänge etwas für sowohl Hüftbruch (Gefahrenverhältnis = 6,9; 1,5 bis 32) als auch Wirbelbruch (Chancenverhältnis = 7,9; 2,2 bis 28) ab. Die Zusammenhänge zwischen Östradiol, SHBG und auftretenden Wirbelbrüchen waren in den Teilgruppen von Frauen, die einen Wirbelbruch bei der Grundlinie hatten, und denjenigen, die dies nicht hatten, ähnlich. Das zuzuschreibende Risiko für die 26% von Frauen mit dieser Kombination war 60% für Hüftbrüche und 64% für Wirbelbrüche.

Die Daten von Tabelle 2 hinsichtlich Wirbelbrüchen werden durch die in nachstehender Tabelle 3 dargelegten Daten erweitert.

Tabelle 3 Vorhersagefaktoren für Wirbelbruch: Mehrvariablenmodelle*

Die Daten von Tabelle 2 zeigen, daß Frauen mit Östronwerten im niedrigsten Quintil (≤ 1,4 ng/dl) ein niedrigeres Risiko für Wirbelbruch hatten als Frauen mit höheren Spiegeln. Obwohl Frauen mit niedrigerem Östron gewöhnlich niedrigere Östradiolspiegel hatten, war die Korrelation zwischen den Spiegeln von Östron und Östradiol mäßig (r = 0,57) und niedrige Spiegel an Östron blieben mit einem verringerten Risiko für Wirbelbruch nach der Einstellung auf die Östradiolspiegel in Zusammenhang, wie in Tabelle 3 gezeigt.

Frauen, deren 1,25(OH)2Vitamin-D-Spiegel im niedrigsten Quintil (≤ 23 pg/ml [≤ 55,2 pm/L]) lag, hatten ein signifikant erhöhtes Risiko für Hüftbruch (Gefahrenverhältnis = 2,1; 1,2 bis 3,5), wie in nachstehender Tabelle 4 gezeigt.

Tabelle 4 Vorhersagefaktoren für Hüftbruch: Mehrvariablenmodelle*

Dieser Zusammenhang blieb nach dem Einstellen auf Östradiol- und SHBG-Spiegel signifikant (Gefahrenverhältnis = 2,2; 1,0 bis 4,8). Eine weitere Einstellung auf Serumkreatinin machte keinen Unterschied (Gefahrenverhältnis = 2,3; 1,0 bis 5,2).

Nach dem Ausschluß von Frauen, die Vitamin-D-Ergänzungen nahmen, waren die Spiegel von 25(OH)Vitamin D (Mittelwert ± SD) in Proben, die von Januar bis Juni genommen wurden, signifikant höher (28,4 ± 10,2 ng/ml [83,6 ± 25,5 nm/L]) als von Juli bis Dezember (25,5 ± 10,4 ng/ml [63,6 ± 25,9 nm/L], P < 0,01). Es bestanden keine signifikanten Unterschiede, wenn die Spiegel von Vitamin D im April – September mit den im Oktober – März gewonnenen verglichen wurden. Es bestanden keine statistisch signifikanten Zusammenhänge zwischen niedrigen Serumspiegeln von 25(OH)Vitamin D und dem Risiko für Hüft- oder Wirbelbrüche (siehe Tabelle 2), selbst nach Einstellung auf Monat, Jahreszeit oder Klinik, oder ob die Frauen, die Vitamin-D-Ergänzungen nahmen, eingeschlossen waren oder nicht.

Das Hinzufügen der Knochenmasse zu Mehrvariablenmodellen von Hormonen und dem Risiko für Bruch schwächten nur geringfügig die Stärke des Zusammenhangs zwischen Östradiol, SHBG und dem Risiko für Hüft- oder Wirbelbruch. Siehe Tabellen 3 und 4. Das Einstellen auf die Knochenmasse hatte keine wesentliche Wirkung auf die Stärke des Zusammenhangs zwischen 1,25(OH)2Vitamin D und Hüftbruch oder zwischen Östron und Wirbelbruch.

Die kombinierten Daten geben an, daß die Risiken für Hüft- und Wirbelbrüche bei Frauen über dem Alter 65 beträchtlich zunehmen, wenn die Serumkonzentrationen von Östradiol unterhalb 5 pg/ml, der Nachweisgrenze des Tests, liegen. Etwa ein Drittel von auftretenden Hüft- und Wirbelbrüchen können diesen äußerst niedrigen Östradiolspiegeln zugeschrieben werden. Frauen mit geringfügig höheren Östradiolspiegeln im Bereich von 5 bis 10 pg/ml hatten ein viel niedrigeres Risiko für diese Brüche.

Frauen mit nicht nachweisbaren Konzentrationen an Östradiol hatten auch eine niedrigere Knochenmasse. Die Einstellung auf die Fersenbeinknochenmasse dämpfte jedoch das erhöhte Risiko für Bruch nur mäßig. Dies deutet darauf hin, daß der Zusammenhang zwischen sehr niedrigen Östradiolspiegeln und dem Risiko für Bruch zumindest teilweise von der Knochenmasse unabhängig ist.

Die SHBG-Spiegel übten auch eine starke und unabhängige Wirkung auf die Risiken für Hüft- und Wirbelbrüche aus. Frauen mit SHBG-Konzentrationen ≥ 1,0 &mgr;g/dl und nicht nachweisbaren Östradiolspiegeln hatten mehr als ein siebenfach größeres Risiko für Hüft- und Wirbelbruch als Frauen mit niedrigeren SHBG- und höheren Östradiolspiegeln. SHBG bindet im Kreislauf befindliches Östradiol eifrig, so daß erhöhte SHBG-Spiegel mit einer verringerten Bioverfügbarkeit von Östradiol verbunden wären. Folglich können die Konzentrationen von bioverfügbarem Östradiol noch stärker mit Brüchen in Zusammenhang stehen als die Spiegel an Gesamtöstradiol, die wir in dieser Untersuchung maßen.

Beispiel 2

Dieses Beispiel demonstriert einen Vergleich der Wirkungen der Verabreichung von verschiedenen Mengen an Östrogen unter Verwendung eines 7-tägigen transdermalen Östrogentherapiesystems auf die Verhinderung des Knochenverlusts bei Frauen nach den Wechseljahren.

1. Verfahren

Gesunde Frauen nach Gebärmutterentfernung, 45–65 Jahre alt, 1–5 Jahre nach der Menopause, mit einer Grundlinien-Knochenmineraldichte (BMD), gemessen durch Doppelenergie-Röntgenstrahlabsorptiometrie (DEXA) bei L2-L4 innerhalb 2,5 S.D. des Mittelwerts für normale Frauen, die weniger als 45 Jahre alt sind, kamen in Frage. Die Personen wurden zufällig auf 1 bis 4 Dosen von Östradiol TTS (Pflaster von 6,5, 12,5, 15 und 25 cm2, die 0,025, 0,05, 0,06 bzw. 0,1 mg/Tag Östradiol abgaben) oder Placebo gesetzt. Ein Pflaster pro Woche wurde am Unterleib für die Dauer des 2-jährigen Versuchs getragen. Die BMD bei L2–L4, am Oberschenkelhals und Unterarm, Serumosteocalcin (OST) und das Urin-Desoxypyridinolin-Vernetzungs/Kreatinin-Verhältnis (DPD) wurden alle 6 Monate gemessen. Die Ergebnisse nach 18 Monaten Behandlung werden dargestellt.

2. Ergebnisse

176 Frauen, mittleres Alter 51,2 Jahre, wurden aufgenommen. Insgesamt 103 Personen vollendeten 18 Monate Behandlung. Der Verlust an BMD wurde durch alle Dosen zu allen Zeitpunkten verhindert. Nach 18 Monaten hatten mit Placebo behandelte Patientinnen eine mittlere prozentuale Änderung der Lenden-BMD von –0,7±4,1 gegenüber 3,6±4,7, 3,2±3,1, 3,0±3,6 und 4,8±5,5 für die Gruppen mit 0,025, 0,05, 0,06 bzw. 0,1 mg/Tag (alle Unterschiede p < 0,05 gegenüber Placebo). Nach 12 Monaten waren die OST-Spiegel von der Grundlinie in allen Gruppen mit aktiver Behandlung gefallen (prozentuale Änderungen von –30,4±42,9, –17,9±50,7, –13,0±37,6 bzw. –26,9±29,8; alle Unterschiede p < 0,05 gegenüber Placebo +27,6±60,4). DPD fiel auch von der Grundlinie nach 12 Monaten in allen Gruppen mit aktiver Behandlung (Änderungen von –5,8±3,4, –6,0±8,5, –5,1±7,4 bzw. –1,8±10,8 nMol/mMol). Drei der vier aktiven Behandlungen waren von Placebo signifikant verschieden. DPD fiel jedoch auch bei den mit Placebo behandelten Personen.

3. Schlußfolgerungen

Transdermales Östradiol von sowohl derzeit verfügbaren Stärken von CLIMARA® TTS (0,05 und 0,1 mg/Tag) sowie von CLIMARA® TTS mit niedriger Dosis und 6,5 cm2, das 0,025 mg/Tag abgibt, verhindert den Knochenverlust nach den Wechseljahren. Es wird erwartet, daß ein CLIMARA® TTS Pflaster, das 10–15 &mgr;g pro Tag abgibt, Wirkungen auf den Skelettknochenverlust haben würde.

Beispiel 3

Das folgende Beispiel und die folgenden Daten demonstrieren die Korrelation zwischen dem Serumöstradiolspiegel und dem Verlust an Knochenmineraldichte. Das Beispiel demonstriert auch die Wirksamkeit der Verwendung einer ultraniedrigen Dosis von exogenem Östrogen, um den Verlust an Knochenmineraldichte zu verringern.

1. Experimentelle Population

Die Personen waren Teilnehmerinnen an der Studie von Osteoporosebrüchen (SOF), deren Einzelheiten in Beispiel 1 beschrieben wurden. Diese Studie basiert auf einer willkürlich als Stichprobe genommenen Teilkohorte von 261 SOF-Teilnehmerinnen, denen Blut entnommen wurde und die eine technisch angemessene Fersenbein-BMD, gemessen sowohl bei der Grundlinienuntersuchung als auch bei der Nachuntersuchung 1993–94, hatten. Unter diesen hatten 241 Frauen technisch angemessene Hüftknochenmineraldichtemessungen sowohl im Jahr 2 der Untersuchung 1990 als auch bei der Nachuntersuchung 1993–94. Die Endergebnisse basieren auf Teilkohorten von 231 und 218 Frauen mit vollständigen Fersenbein- bzw. Hüft-BMD-Abtastpaaren, die nicht die aktuelle Verwendung der Östrogenersatztherapie während der Grundlinienbefragung angaben. Die Probengrößen für die einzelnen Tests variieren aufgrund von fehlenden Werten. Die Probengrößen sind auch für Östradiol kleiner als für andere Tests, da wir Östradiol zum Satz von Tests eine gewisse Zeit, nachdem die Studie in Gang war, hinzufügten.

2. Messungen

Beim Grundlinienbesuch 1986–1988 wurde ein detaillierter Fragebogen ausgegeben, in dem die Personen zur aktuellen oder vorherigen Verwendung von Östrogen, Kalzium und Multivitaminen, die Vitamin D enthielten, befragt wurden. Die Personen wurden untersucht, um Größen- und Gewichtsmessungen zu erhalten.

Die Fersenbeinknochenmasse wurde unter Verwendung von Ein-Photon-Absorptiometrie bei der Grundlinie und bei einem Nachuntersuchungsbesuch 1993–1994 nach einem Durchschnitt von 5,9 Jahren gemessen. Die Knochendichte der Hüfte und ihrer Teilbereiche wurde unter Verwendung von dualer Röntgenstrahlabsorptiometrie bei einem zweiten Besuch 1988–1990 unter 82% der ursprünglichen Kohorte, die überlebte, gemessen. Die wiederholte Hüftknochendichte wurde bei der Nachuntersuchung 1993–1994 nach einem Durchschnitt von 3,5 Jahren gemessen. Die mittleren Variationskoeffizienten (CV) von 1,2% zwischen den Zentren für sowohl das Fersenbein als auch den Oberschenkelhals wurden unter Verwendung von mehreren Messungen an Personalmitgliedern, die jeden Ort besuchten, gemessen. Wirbelsäulen-Knochendichtemessungen wurden nicht an einer ausreichenden Anzahl von Personen durchgeführt, um die Aufnahme in diese Studie zu rechtfertigen.

3. Serumproben

Bei der Grundlinienuntersuchung wurde zwischen 8:00 morgens und 2:00 nachmittags Blut entnommen und die Sera bei –20°C gelagert. Innerhalb von zwei Wochen wurden die Proben zum Biomedical Research Institute (Rockville, MD) versandt und in flüssigem Stickstoff bei –190°C gelagert. 1994 wurden die Sera für ausgewählte Teilnehmerinnen aufgetaut und auf Spiegel von im Kreislauf befindlichen Hormonen und anderen biochemischen Messungen getestet. Labors, die die Tests durchführten, waren über den Bruchzustand der Teilnehmerin unwissend.

Die Stabilität von ausgewählten Hormonmessungen über die Zeit wurde bei 51 Frauen durch Testen von Spiegeln der Grundlinie und erneutes Testen wieder nach 3,5 Jahren Lagerung bei –190°C bestimmt. Die Korrelationen zwischen den Meßpaaren waren folgendermaßen: Östron (r = 0,98), gesamtes Testosteron (r = 0,99), Nebenschilddrüsenhormon des mittleren Bereich s(r = 0,99) und 25(OH)D (r = 0,88). Alle Korrelationen waren bei p < 0,001 signifikant. Zu dem Zeitpunkt, zu dem die Grundlinienmessungen durchgeführt wurden, stand ein immunradiometrischer Test auf PTH nicht zur Verfügung. Die Korrelation zwischen PTH (IRMA) und dem mittleren Bereich in den Proben, gemessen nach 3,5 Jahren Lagerung, war 0,78. Die mittleren Hormonspiegel unterschieden sich zwischen den zwei Proben nicht wesentlich.

4. Biochemische Tests

Die Serumkonzentrationen von Östradiol, Östron und gesamtem Testosteron wurden durch einen Radioimmuntest gemessen. Die Bindungskapazität von Geschlechtshormon bindendem Globulin wurde unter Verwendung eines Verdrängungsverfahrens gemessen. Die Spiegel von freiem Testosteron wurden als Produkt des gesamten Testosterons und des Prozentsatzes an nicht durch SHBG gebundenem Steroid, wie aus einem Ammoniumsulfat-Ausfällungsverfahren bestimmt, berechnet. Intaktes Nebenschilddrüsenhormon, 25(OH)D und 1,25(OH)2D wurden durch einen Radioimmuntest gemessen. Die Präzision für alle Tests ist in Tabelle 5 zusammen mit Beschreibungsdaten über die Mittelwerte und Standardabweichungen sowie die Quartilbereiche für jedes Hormon angegeben.

Tabelle 5 Beschreibungsdaten über biochemische Tests

5. Statistische Analysen

Alle biochemischen Variablen außer Östradiol wurden durch Quartile und als kontinuierliche Variablen analysiert. Da 36% von Östradiolspiegeln geringer waren als der minimale Nachweisspiegel (5 pg/ml), wurden die Östradiolwerte in vier Gruppen unterteilt, indem die nicht nachweisbaren Spiegel als niedrigste Kategorie festgelegt wurden und die restlichen nachweisbaren Spiegel in Tertile unterteilt wurden. Die Östradiolkategorien werden in den Tabellen der Einfachheit halber als Quartile angegeben. Für kontinuierliche Modelle wurden den nicht nachweisbaren Östradiolspiegeln Nullwerte zugewiesen.

Eine lineare Regressionsanalyse wurde verwendet, um den Zusammenhang zwischen Hormonspiegeln und der jährlichen prozentualen Änderung der BMD, wobei auf Alter und Gewicht eingestellt war, zu analysieren. Die Ergebnisse für die jährliche absolute Änderung der BMD und einschließlich des klinischen Orts als gleichzeitiges quantitatives Merkmal waren ähnlich und sind nicht dargestellt. Zusammenhänge zwischen den Hormonspiegeln und dem Knochenverlust waren für den Oberschenkelhals schwächer und für die trochanterischen Bereiche im Vergleich zur ganzen Hüfte ähnlich und daher stellen wir die Ergebnisse nur für den gesamten Hüftknochenverlust dar. Die hinsichtlich Alter und Gewicht eingestellte mittlere prozentuale Änderung der BMD und 95% Vertrauensintervalle wurden durch Quartile von jedem Hormon unter Verwendung des Verfahrens der kleinsten Quadrate berechnet und ein Test auf einen Trend über die Quartile (Einstellung auf Alter und Gewicht) wurde verwendet, um die statistische Signifikanz zu beurteilen. Der Zusammenhang zwischen kontinuierlichen Hormonspiegeln und der jährlichen prozentualen Änderung der BMD sind als normierte Betakoeffizienten angegeben, die den Unterschied der jährlichen prozentualen Änderung der BMD pro Standardabweichungssteigerung im Spiegel jedes Hormons darstellen.

Mehrvariablenmodelle wurden konstruiert, um festzustellen, welche biochemischen Variablen unabhängige Vorhersagefaktoren für den Knochenverlust waren, nach dem Kontrollieren auf Spiegel anderer Hormone. Da die Östradiol- und Östronspiegel in dieser Kohorte mäßig korreliert sind (r = 0,64), wurden diese Variablen nur in separaten Modellen analysiert.

6. Ergebnisse

Die Eigenschaften der in dieser Studie verwendeten zufälligen Teilstichprobe sind in Tabelle 2 dargelegt und unterschieden sich nicht wesentlich von denjenigen der Kohorte, von der die Probe gewonnen wurde. Das Durchschnittsalter von Frauen in dieser Teilstichprobe war 71,3 Jahre. Der mittlere jährliche Knochenverlust war ungefähr 1,5 Prozent vom Fersenbein und 0,5 Prozent von sowohl der gesamten Hüfte als auch vom Oberschenkelhals. Tabelle 6 Eigenschaften von Teilnehmerinnen in der Fersenbeinknochenverlust-Kohorte Eigenschaft Fersenbeinknochenverlust-Kohorte, biochemische Probe Anzahl 231 Alter, Jahre, Mittelwert (SD) 71,3 (4,8) Gewicht, kg, Mittelwert (SD) 68,1 (11,7) Aktuelle Kalziumergänzungen, n(%) 102 (44,2) Aktuelle Vitamin-D-Ergänzungen, n(%) 100 (44,1) Diätkalzium, mg/Tag, Mittelwert (SD) 687 (390) Körperliche Aktivität, kcal/Woche, Mittelwert (SD) 1698 (1791) Fersenbein-BMD, g/cm2, Mittelwert (SD) 0,409 (0,088) Gesamthüfte-BMD, g/cm2, Mittelwert (SD) 0,765 (0,124) Oberschenkelhals-BMD, g/cm2, Mittelwert (SD) 0,658 (0,108) Wirbelsäulen-BMD, g/cm2, Mittelwert (SD) 0,850 (0,154) Fersenbeinknochenverlust, %/Jahr, Mittelwert (SD) 1,48 (1,80) Gesamthüftenknochenverlust, %/Jahr, Mittelwert (SD) 0,49 (1,49) Oberschenkelhalsknochenverlust, %/Jahr, Mittelwert (SD) 0,50 (1,70)

Die Zusammenhänge von Hormonen mit der Fersenbein-BMD-Änderung sind in Tabelle 7 angegeben. In hinsichtlich Alter und Gewicht eingestellten linearen Regressionsmodellen war nur SHBG ein signifikanter Vorhersagefaktor des Fersenbeinknochenverlusts.

Tabelle 7 Zusammenhänge von Hormonen mit eingestellter* Fersenbein-BMD-Änderung Jährliche mittlere prozentuale Änderung der BMD (95% Cl)

Frauen mit SHBG-Spiegeln im höchsten Quartil (≥ 2,4 &mgr;g/dl) erfuhren zweimal so viel Fersenbeinknochenverlust jährlich (mittlere Änderung = –2,2 Prozent; 95% Cl = –2,9%, –1,6%) im Vergleich zu Frauen mit Spiegeln im niedrigsten Quartil (< 1,1 &mgr;g/dl; mittlere Änderung = –1,2%; –1,6%, –0,7). Dieser Zusammenhang blieb selbst nach Einstellung auf Spiegel von Serumöstradiol, Östron und Testosteron stark signifikant (p < 0,002). Trends in Richtung von erhöhtem Fersenbeinknochenverlust mit abnehmenden Hormonspiegeln sind für alle Geschlechtssteroide ersichtlich (siehe Tabelle 7), aber keiner war statistisch signifikant. Es bestand ein umgekehrter statistischer Zusammenhang einer Grenzlinie (p < 0,10) zwischen Serumöstronkonzentrationen, modellhaft dargestellt als kontinuierliche Variable, und dem Fersenbeinknochenverlust.

Die Daten hinsichtlich der Zusammenhänge von Hormonen mit der Gesamthüft-BMD-Änderung (siehe Tabelle 8) demonstrieren, daß niedrigere Spiegel von sowohl Östron als auch Östradiol mit einem höheren Hüftknochenverlust signifikant in Zusammenhang standen.

Tabelle 8 Zusammenhänge von Hormonen mit eingestellter* Gesamthüft-BMD-Änderung Jährliche mittlere prozentuale Änderung der BMD (95% Cl)

Nach dem Einstellen auf Alter und Gewicht erfuhren beispielsweise Frauen mit Östradiolspiegeln von 10 pg/ml oder höher eine geringfügige Zunahme der Knochenmasse während der Nachuntersuchung (mittlere jährliche Änderung = 0,1 Prozent; –0,5, –0,7), während Frauen mit Östradiolspiegeln unterhalb 5 pg/ml die obigen mittleren Raten von Hüftknochenverlust erfuhren (mittlere jährliche Änderung = –0,8 Prozent; –1,2, –0,3).

Die Untersuchung der durchschnittlichen jährlichen prozentualen Änderung der Hüftknochendichte durch Quartile von Testosteronspiegeln deutete auf eine Schwelle hin: Frauen mit Gesamttestosteronspiegeln von 26 ng/dl oder höher (höchstes Quartil) erfuhren eine durchschnittliche jährliche prozentuale Änderung von nur –0,1 % (–0,5%, 0,3%) im Vergleich zu –0,6% (–0,8%, –0,4%) unter Frauen mit unterhalb 26 ng/dl (Quartile 1 bis 3 kombiniert). Dieser Unterschied war statistisch signifikant (p < 0,05). Eine Steigerung des Hüftknochenverlusts über Quartile von SHBG wurde beobachtet, obwohl dieser Trend in hinsichtlich Alter und Gewicht eingestellten Regressionsmodellen nicht statistisch signifikant war (P = 0,27).

In einem Mehrvariablenmodell mit SHBG-, Östradiol- und Testosteronspiegeln zusätzlich zu Alter und Gewicht standen niedrigere Gesamttestosteron- und höhere SHBG-Konzentrationen unabhängig mit einer Änderung der Hüft-BMD in Zusammenhang. Die Daten sind in Tabelle 9 angegeben.

Tabelle 9 Mehrvariablenmodell: Geschlechtshormone, SHBG und Gesamthüftknochenverlust Differenz in prozentualer Änderung der Hüft-BMD*

Da es eine beträchtliche Anzahl von Frauen gab, die keine Östradiolmessungen hatten, war es unklar, ob sich der signifikante Zusammenhang zwischen SHBG und Hüftknochenverlust im Mehrvariablenmodell aus der Einstellung auf andere Hormonspiegel ergab oder ob ein stärkerer Zusammenhang zwischen SHBG und Knochenverlust in dieser Teilkohorte von Frauen bestand. Daher wurde der hinsichtlich Alter und Gewicht eingestellte Zusammenhang zwischen SHBG und Hüftknochenverlust unter Frauen erneut untersucht, die Östradiolmessungen hatten, und wurde als statistisch signifikant festgestellt. Siehe Tabelle 9.

Wenn es als kontinuierliche Variable ausgedrückt wurde, stand Östradiol nicht signifikant mit einer Änderung der Hüft-BMD entweder vor oder nach der Einstellung auf Testosteron und SHBG in Zusammenhang. Der Test auf den Trend über Quartile von Östradiol blieb jedoch nach dem Kontrollieren auf Pegel von SHBG und Testosteron signifikant, wohingegen der Trend über Östronquartile von Grenzliniensignifikanz war (p < 0,06).

Nur 25(OH)D-Spiegel waren während der Winterzeit (Januar – Juni) im Vergleich zum Rest des Jahres (Juli – Dezember) signifikant unterschiedlich, mit Mittelwerten von 24,0 während des Winters und 26,9 ansonsten (p = 0,01). Es bestanden keine signifikanten Unterschiede in den Spiegeln von calciotropen Hormonen, wenn Messungen verglichen wurden, die von Mai bis Oktober durchgeführt wurden, im Vergleich zu November bis April.

Keines der calciotropen Hormone oder der Kalziumspiegel stand signifikant mit der Änderung der Fersenbein-BMD nach dem Kontrollieren auf Alter und Gewicht in Zusammenhang. Siehe Tabelle 7. Dies blieb selbst nach der Einstellung auf die Jahreszeit (Juli – Dezember gegenüber Januar – Juni) und Klinik und nach entweder Einstellung auf oder Ausschluß von aktuellen Benutzern von Kalzium oder Multivitaminen, die Vitamin D enthielten, gültig.

Niedrigere Spiegel an 25(OH)D standen signifikant mit einem erhöhten Hüftknochenverlust in Zusammenhang. Siehe Tabelle 9. Frauen mit 25(OH)D-Spiegeln im höchsten Quartil (≥ 32 pg/ml) erfuhren eine jährliche mittlere Änderung im BMD von –0,1 Prozent (–0,5, 0,3) im Vergleich zu –0,7 (–1,1, –0,4) unter Frauen mit 25(OH)D-Spiegeln im niedrigsten Quartil (< 21 pg/ml). Dieser Trend blieb nach Einstellung auf Klinik, Jahreszeit und Verwendung von Kalzium und Multivitaminen, die Vitamin D enthielten, signifikant.

Es bestand kein konsistenter Zusammenhang zwischen den Nebenschilddrüsenhormon- (PTH) Spiegeln und dem Knochenverlust von einem Ort. Siehe Tabellen 7 und B. Die Untersuchung des Trends über Quartile von PTH zeigt ein unübliches Muster mit einem größeren Hüftknochenverlust für PTH-Spiegel im zentralen Bereich (zweites und drittes Quartil) und weniger Knochenverlust unter Frauen mit extremeren Werten (niedrigstes und höchstes Quartil).

7. Schlußfolgerung

Die Daten demonstrieren, daß niedrigere Spiegel von Serumöstrogenen signifikant mit einem erhöhten Hüftknochenverlust bei älteren Frauen selbst nach Kontrolle auf Alter, Gewicht und Spiegel an SHBG und Testosteron in Zusammenhang stehen. Tatsächlich erfuhren Frauen mit Östradiolspiegeln von 10 pg/ml oder höher im Durchschnitt eine kleine Zunahme der Knochenmasse während der Nachuntersuchung (mittlere jährliche Änderung = 0,1 %; 95% Cl = –0,5, 0,7), während Frauen mit nicht nachweisbaren Östradiolspiegeln (< 5 pg/ml) Knochen von der Hüfte mit der Rate von fast einem Prozent pro Jahr verloren (–0,8%; –1,2, –0,3). Da der Knochenverlust ein wichtiger Risikofaktor für einen Hüftbruch bei älteren Frauen sein kann, deuten diese Feststellungen darauf hin, daß selbst mäßige Steigerungen der Spiegel von im Kreislauf befindlichen Hormonen bei der Verringerung von Raten von Knochenverlust und -brüchen wirksam sein können.

Die SHBG-Konzentrationen standen stark mit sowohl Fersenbein- als auch Hüftknochenverlust unabhängig vom Alter, Gewicht und von Geschlechtshormonspiegeln in Zusammenhang. SHBG bindet Serumöstradiol und Testosteron mit großer Affinität und dieser Zusammenhang kann ein erhöhtes Risiko für Knochenverlust mit abnehmenden Spiegeln von bioverfügbaren Geschlechtshormonen widerspiegeln. Die Stärke dieses Zusammenhangs selbst nach der Einstellung auf Spiegel von Serumöstradiol und Testosteron läßt jedoch darauf schließen, daß andere Einflüsse von SHBG auf den Knochen vorliegen können.

Niedrigere 25(OH)D-Spiegel stehen mit einem schnelleren Knochenverlust von der Hüfte, aber nicht vom Fersenbein in Zusammenhang. Vorherige Ergebnisse von Querschnittsstudien wurden gemischt: zwei Studien haben festgestellt, daß Frauen nach den Wechseljahren mit geringeren 25(OH)D-Spiegeln eine geringere Knochenmineraldichte aufweisen (siehe Villareal, J. Clin. Endocrin. Metab. 72(3):628–634 (1991); Martinez et al., Calcified Tissue International 55(4):253–256 (1994)), aber mindestens eine weitere Querschnittsstudie stellte keinen signifikanten Zusammenhang zwischen 25(OH)D und der Knochenmineraldichte am distalen Radius, am mittleren Radius oder an der Lendenwirbelsäule fest (siehe Tsai et al., Calcified Tissue International 40(5):241–243 (1987)). Die Studie von Tsai et al. hatte jedoch einen breiten Altersbereich (33–94) und berichtete nicht separat Zusammenhänge für ältere Frauen.

Die PTH-Spiegel standen nicht mit dem Knochenverlust vom Fersenbein oder von der Hüfte in unserer Studie in Zusammenhang. Dies galt selbst nach Einstellung auf Jahreszeit und Ausschluß von Frauen, die Kalzium- oder Vitamin-D-Ergänzungen nahmen.

Diese Studie ist eine voraussichtliche Studie, die vielmehr Änderungsraten der Knochenmasse als Querschnitts-Knochenmassenmessungen mißt. Serumproben wurden vor der Messung der Änderung der Knochenmasse erhalten. Die Probengröße war beträchtlich größer als bei den meisten anderen verwandten Studien und die Personen wurden von einer Kohorte von älteren Frauen genommen, die in vier separaten Gemeinden in den Vereinigten Staaten lebten.

Abschließend demonstrieren die Ergebnisse, daß SHBG und endogene Östrogene wichtige ausschlaggebende Faktoren für den Knochenverlust bei älteren Frauen sind. Niedrigere 25(OH)D-Spiegel stehen mit einem schnelleren Knochenverlust von der Hüfte, aber nicht vom Fersenbein in Zusammenhang. PTH und andere calciotrope Hormone beeinflussen den Knochenverlust bei älteren Frauen nicht signifikant.

Beispiel 4

Das folgende Beispiel und die folgenden Daten demonstrieren die Korrelation zwischen Serumöstradiolspiegeln und der Knochendichte.

1. Experimentelle Population

Personen in dieser Analyse waren Teilnehmerinnen an der Studie von Osteoporosebrüchen (SOF), die in Beispiel 1 beschrieben ist.

Alle 9704 SOF-Teilnehmerinnen wurden in 1 der klinischen Zentren während des Grundlinienbesuchs 1986–1988 befragt und untersucht. Bei diesem Besuch wurden detaillierte Daten über vom Arzt diagnostizierte medizinische Zustände und vergangene Medikationen gesammelt. Wir erhielten normierte Beurteilungen von Größe, Gewicht und Stärke. Wir maßen die BMD des Fersenbeins und des proximalen Drittels des Radius unter Verwendung von Ein-Photon-Absorptiometrie. Seitliche Röntgenaufnahmen der Brust- und Lendenwirbelsäule wurden erhalten. Serumproben wurden von jeder Teilnehmerin gesammelt.

Die Teilnehmerinnen füllten jährlich Fragebögen aus und hatten 3 zweijährliche Nachuntersuchungsbesuche in der Klinik. Beim ersten Nachuntersuchungsbesuch (durchgeführt während 1988–1990) maßen wir die BMD des proximalen Endes des Oberschenkelhalses während Doppelenergie-Röntgenstrahlabsorptiometrie (DXA). Die Einzelheiten dieser Meßverfahren und Qualitätskontrollprozeduren für die Densitometrie sind in Steiger et al., Bone Miner. Res. 7:625–632 (1992), beschrieben.

2. Serumproben und biochemische Tests

Alle Teilnehmerinnen wurden angewiesen, sich über Nacht an eine fettfreie Diät zu halten und den Blutfettgehalt am Morgen der Untersuchung zu minimieren, der die Tests stören würde. Blut wurde zwischen 8 h morgens und 2 h nachmittags entnommen und das Serum wurde bei –20°C eingefroren. Innerhalb von 2 Wochen wurden alle Proben zum Biomedical Research Institute (Rockville, MD) versandt, wo sie in flüssigem Stickstoff (ungefähr –190°C) gelagert wurden. Die Langzeitstabilität dieser Proben wurde durch Vergleichen von Östradiolergebnissen, die nach 2 Wochen Lagerung bei –20°C erhalten wurden, mit denjenigen, die nach 3,5 Jahren Lagerung bei –190°C erhalten wurden, bestimmt; für 51 Proben war der Korrelationskoeffizient 0,94 und die Mittelwerte (±SD) waren 11,8 (9,0) nach 2 Wochen und 10,9 (9,0) nach 3,5 Jahren.

In der untersuchten anfänglichen Kohorte standen biochemische Tests unter Verwendung von Grundlinienserum von 400 willkürlich ausgewählten Teilnehmerinnen zur Verfügung. Für diese Analyse schlossen wir Frauen, für die wir keine Messungen von Serumöstradiol (n = 134) hatten, und diejenigen, die die aktuelle Verwendung von systemischer Östrogentherapie (n = 39) angaben, aus; 247 Frauen blieben für die aktuelle Analyse verfügbar.

Die folgenden biochemischen Analysen wurden für jede Person durchgeführt: calciotrope Faktoren umfaßten Kalzium, 25-Hydroxyvitamin D, 1.25-Dihydroxyvitamin D und Nebenschilddrüsenhormon; Wachstumsfaktoren umfaßten insulinartigen Wachstumsfaktor-1 und insulinartigen Wachstumsfaktor bindendes Protein 3; Knochenbildungsmarker umfaßten knochenspezifische alkalische Phosphatase und Osteocalcin; Geschlechts- und Nebennierenhormone umfaßten Östradiol, Östron, Testosteron (gesamt und frei), SHBG, Dehydroepiandrosteronsulfat (DHEAS); andere Endokrintests umfaßten Schilddrüsenstimulation (TSH). Verfahren für diese biochemischen Analysen sind in Reginster et al., Calcif. Tissue Intl. 51:340–343 (1992), beschrieben. Die Immuntests für Östradiol wurden vom Endocrine Sciences Laboratory (Tarzana, CA) durchgeführt, das einen sehr empfindlichen Test mit einer unteren Nachweisgrenze von 5 pg/ml venrwendete.

Um unsere Feststellungen in einer unabhängigen Kohorte zu überprüfen, maßen wir Grundlinienserumöstradiol von einer zweiten willkürlichen Stichprobe von 222 SOF-Teilnehmerinnen, die dieselben Einschluß- und Ausschlußkriterien wie die anfängliche Analysestichprobe erfüllten. Die Serumöstradiolmessungen in der zweiten Kohorte wurden am Corning Nichols Institute (San Juan Capistrano, CA) durchgeführt, das einen sehr empfindlichen Test mit einer unteren Empfindlichkeitsgrenze von 2 pg/ml verwendete. Die Ergebnisse von 22 Proben mit geteiltem Serum, die an den 2 Bezugslabors gemessen wurden, zeigten ähnliche Ergebnisse (Korrelationskoeffizient = 0,9, Steigung 1,3).

3. Ermittlung von Wirbelverformung

Die Röntgenaufnahmen-Formmessung wurde verwendet, um die vorherrschende Wirbelverformung an der Grundlinie zu diagnostizieren; Kriterien für die vorherrschende Verformung waren > 3 SD-Verringerung in entweder der Vorder-, Mittel- oder Hinterwirbelhöhe von mindestens 1 Wirbel. Siehe Black et al., J. Bone Miner. Res. 10:890–902 (1995).

4. Statistische Analysen

Die Analysen wurden am SOF Coordinating Center an der Universität von Kalifornien, San Francisco, durchgeführt.

In der ersten Stichprobe (n = 247) wurden die Frauen auf der Basis ihres Serumöstradiolspiegels in 4 Gruppen geschichtet: in 1 Schicht wurden alle Frauen mit nicht nachweisbarem Östradiol (< 5 pg/ml, n = 81, 32,8%) aufgenommen; die restlichen Frauen wurden in 3 ungefähr gleiche Gruppen auf der Basis von Östradiolspiegeln von 5–6 pg/ml, 7–9 pg/ml und 10–25 pg/ml geschichtet; die Anzahl von Personen in diesen Schichten war 55 (22,3%), 63 (25,5%) und 48 (19,4%). In der zweiten (Überprüfung) Stichprobe (n = 222) wurden dieselben Serumöstradiol-Trennpunkte verwendet; der Anteil von Personen in diesen Schichten war 25,2%, 27,5%, 24,8% und 22,5%.

Die Ergebnisse wurden untersucht, wobei auf das Gewicht und Alter der Personen eingestellt wurde. Da das Gewicht und der BMI stark korreliert sind und da das Gewicht die stärkere Beziehung mit dem BMD zeigt. Siehe Bauer, et al., Ann. Intern. Med. 118:657–665 (1993). Wir wählten das Gewicht für die Aufnahme in die anschließenden Modelle aus. Wir werteten dann den möglichen Beitrag von gleichzeitigen quantitativen Merkmalen durch zunächst Untersuchen von Variablen, die wir als potentielle Vorhersagefaktoren für die Knochendichte oder den Osteoporosebruch betrachteten, aus. Wenn irgendeine potentielle Verwirrung einen konsistenten Trend (Analyse von Varianz mit Test auf linearen Trend) über die Schichten von Östradiol zeigte, bewerteten wir ferner ihre Wirkungen in Mehrvariablenmodellen, für die Ergebnisse die Knochendichte an den vier interessierenden Skelettestellen waren. Diese Modelle umfaßten das Alter, den Klinikort und Serumöstradiol sowie die Kandidatenvorhersagevariable. Wenn die Kandidatenvariable in den meisten dieser Modelle beibehalten wurde, wurde sie als Verwirrung betrachtet. Wir fügten auch zum Modell die Greifkraft und aktuelles Rauchen hinzu, da diese Variablen sich in unseren früheren Studien als Vorhersagefaktoren für BMD (siehe Bauer et al., Ann. Intern. Med. 118:657–665 (1993)) und Bruch (siehe Cummings et al., N. Engl. J. Med. 332;767–773 (1995)) erwiesen haben.

Unter Verwendung der Varianzanalyse wurde die eingestellte mittlere BMD für jede Schicht von Östradiol berechnet. Der Dunnett-Test wurde verwendet, um die statistische Signifikanz des Unterschiedes zwischen der eingestellten BMD der niedrigsten Schicht (nicht nachweisbares Östradiol) gegenüber jeder der 3 höheren Schichten zu bestimmen. Das logistische Regressionsmodell wurde verwendet, um das mehrfach eingestellte Chancenverhältnis (OF) und die Vertrauensintervalle von 95% für das Risiko für eine vorherrschende Wirbelverformung für jede der 3 höheren Schichten von Östradiol gegenüber der untersten Schicht zu berechnen. Die Analysen wurden unter Verwendung von SAS (SAS Institute, Cary, NC) durchgeführt.

5. Personeneigenschaften nach Östradiolspiegel

Die klinischen Messungen der Frauen in dieser Studie sind in Tabelle 10 dargelegt.

Tabelle 10 Klinische und Laborwerte, gemessen bei 247 älteren Frauen, die nach dem Serumöstradiolspiegel gruppiert waren

Im Durchschnitt waren die Frauen in dieser Studie etwa 72 Jahre alt (Tabelle 10). Das durchschnittliche Östradiol variierte mit dem Alter; diejenigen, die 65–74 Jahre alt waren, hatten durchschnittliches (SD) Östradiol von 5,8 (5,1) pg/ml im Vergleich zu 6,3 (4,9) pg/ml für diejenigen ≥ 80 Jahre. Die Größe unterschied sich über die Östradiolschichten nicht. Das Körpergewicht war unter Frauen in der höchsten Östradiolschicht statistisch signifikant höher. Biochemische Tests, die keine großen oder konsistenten Unterschiede über die Östradiolschichten zeigten, umfaßten calciotrope Faktoren, Wachstumsfaktoren, knochenspezifische alkalische Phosphatase und DHEAS (Ergebnisse nicht gezeigt). Östron und gesamtes Testosteron waren bei Frauen mit den höchsten Östradiolspiegeln im Vergleich zu jenen mit nicht nachweisbarem Östradiol etwa zweifach höher. Verschiedene Variablen, einschließlich jener, die das Körpergewicht betrafen, prägten eine konsistente Differenz über die Östradiolschichten. Osteocalcin war gewöhnlich bei höheren Östradiolspiegeln niedriger; die höchste Schicht war 10,9% niedriger als die niedrigste (nicht nachweisbar) Schicht von Östradiol. Da sie auch einen Unterschied über die Östradiolschichten und ziemlich konsistente Beziehungen zu den 4 BMD-Ergebnissen zeigten, wurden das Gewicht und SHBG in das Modell zusammen mit dem Alter, der Greifkraft und dem aktuellen Rauchen aufgenommen.

Die hinsichtlich Alter und Gewicht eingestellte Grundlinien-BMD aller vier Skelettstellen zeigte einen ähnlichen Trend, bei höheren Östradiolspiegeln höher zu sein. Im Vergleich zu Frauen mit < 5 pg/ml Serumöstradiol hatten diejenigen mit Spiegeln von 10–25 pg/ml eine statistisch signifikant größere mittlere BMD an allen Skelettstellen; der Unterschied war 4,6%, 6,1 %, 5,8% und 7,1% für die gesamte Hüfte, das Fersenbein, den proximalen Radius und die Wirbelsäule (p < 0,05 für jeden Vergleich). Nach mehrfacher Einstellung blieb der Unterschied statistisch signifikant: 5,7%, 6,3%, 6,5% und 6,9% für die gesamte Hüfte, das Fersenbein, den proximalen Radius und die Wirbelsäule.

Die Frauen in der Überprüfungsstudie zeigten ähnliche Eigenschaften zu den Frauen in unserer anfänglichen Studie, einschließlich Serumöstradiolspiegeln. Ähnliche Zusammenhänge zwischen dem Serumöstradiolspiegel und der BMD wurden in der Überprüfungskohorte gefunden. Die hinsichtlich Alter und Gewicht eingestellte BMD an allen vier Skelettstellen zeigte einen Trend ähnlich der ursprünglichen Kohorte. Im Vergleich zu Frauen, die < 5 pg/ml Serumöstradiol hatten, hatten diejenigen mit Spiegeln von 10–25 pg/ml eine 4,9%, 9,6%, 7,3% und 6,8% größere BMD an der gesamten Hüfte, am Fersenbein, am proximalen Radius und an der Wirbelsäule. Nach mehrfacher Einstellung blieb der Unterschied statistisch signifikant: 3,8%, 7,0%, 5,4%, 6,9% größere BMD an der gesamten Hüfte, am Fersenbein, am proximalen Radius und an der Wirbelsäule.

Von Frauen in der niedrigsten Östradiolschicht (< 5 pg/ml) hatten 30% ≥ 1 vorherrschende Wirbelverformungen im Gegensatz zur geringeren Häufigkeit in den anderen drei Schichten, die im Bereich von 7–19% lagen. Nach Alter- und Gewichtseinstellung waren vorherrschende Wirbelverformungen 60% weniger wahrscheinlich unter Frauen mit Östradiolspiegeln zwischen 5 und 25 pg/ml im Vergleich zu jenen, die nicht nachweisbare Östradiolspiegel hatten (OR = 0,4, 95% Vertrauensintervall (Cl) 0,2–0,8); dieses Verhältnis wurde durch die mehrfache Einstellung minimal beeinflußt (OR = 0,4, Cl 0,2–0,7). In der Überprüfungskohorte fanden wir keinen Trend in Richtung eines Zusammenhangs zwischen dem Östradiolspiegel und dem Vorherrschen einer Wirbelverformung; die Häufigkeit war über alle Schichten ähnlich und lag im Bereich von 15% bis 19%.

6. Schlußfolgerungen

Die Daten demonstrieren, daß Serumöstradiolspiegel unterhalb 5 pg/ml für die Skelettgesundheit bei älteren Frauen schädlich sind. Nach Alters- und Gewichtseinstellung zeigen die Daten, daß Frauen mit Östradiol < 5 pg/ml wesentlich weniger BMD an allen Skelettstellen hatten. Außerdem zeigen die Daten, daß Osteocalcin, ein Indikator für die Knochenumwandlung, gewöhnlich bei Frauen mit niedrigeren Serumöstradiolspiegeln höher ist. Somit üben niedrige Östradiolspiegel klinisch bedeutende Wirkungen auf das Skelett einer älteren Frau aus. Eine wahrscheinliche Erklärung besteht darin, daß Östradiol, wenn es in niedrigen Konzentrationen vorliegt, die Skelettumbildung reduziert, sowohl eine bessere Qualität als auch Masse des Knochens ermöglicht und dadurch die Bruchraten verringert.

Der Unterschied der BMD, den wir beobachteten, war wesentlich und entsprach etwa 0,4 Standardabweichungen (SD) selbst nach Einstellung auf mehrere Faktoren. Es würde erwartet werden, daß dieser Unterschied das Risiko für Hüftbruch um 30% verringert (unter der Annahme von 1,0 SD = 0,11 g/cm2 und 1,0 SD-Differenz = RR 2,8). Unter Verwendung von ähnlichen Berechnungen schätzen wir, daß vom Wirbelsäulendichtevorteil, der mit Serumöstradiol von 10–25 pg/ml verbunden ist, äquivalent zu etwa 0,4 SD, erwartet werden würde, daß er das Risiko für einen Wirbelsäulenbruch um 23% verringert (unter der Annahme von 1,0 SD = 0,17 g/cm2 und 1,0 SD-Differenz = RR 2,1).

Östron wurde umfangreich als Vorhersagefaktor für die Skelettgesundheit unter Frauen nach den Wechseljahren untersucht. Es wurde festgestellt, daß die BMD mit den Serumöstronspiegeln sowohl bei weißen als auch schwarzen Frauen querschnittsmäßig in Beziehung steht (siehe Cauley et al., Am. J. Epid. 139:1035–1046 (1994)). Diese Studie war jedoch begrenzt, da die Östradiolspiegel bei mehr als der Hälfte der Frauen unterhalb der Nachweisgrenze lagen. Östron sagte vorkommende Hüftbrüche nicht voraus. Bei Frauen nach den Wechseljahren ist Östron quantitativ das vorherrschende Östrogen und wird hauptsächlich durch Umwandlung von Nebennieren-Androstendion erzeugt. Östradiol wird durch Reduktion von Östron und durch Aromatisierung des Eierstock- und Nebennierentestosterons erzeugt, welches von der Umwandlung von Androstendion und DHEA abgeleitet wird. (Siehe Cauley et al., Am. J. Epid. 139:1035–1046 (1994)). Die Daten zeigen eine relativ hohe Korrelation zwischen den Serumspiegeln von Östron und Östradiol sowohl in der anfänglichen Stichprobe (r = 0,65) als auch in der Überprüfungsstichprobe (r = 0,78). Von Östradiol, nicht Östron, wird angenommen, daß es das Effektorhormon am Kernrezeptor ist. (Siehe Grodin et al., J. Clin. Endo. Metab. 36:207–214 (1973)). Östradiol ist auch 4- bis 10-mal leistungsfähiger als Östron. Daß Östradiol das Hauptgeschlechtssteroidhormon war, das eine starke, konsistente und positive Beziehung zum Skelettergebnis hatte, konnte daher erwartet werden.

Östradiol konnte vorteilhafte Skeletteffekte durch verschiedene mögliche Mechanismen erzeugen: es verringert die Aktivierung von metabolischen Knocheneinheiten; es bekämpft die Stimulation der Knochenresorption durch das Nebenschilddrüsenhormon; es kann das Überleben von Osteoblasten über lokale Zytokine oder andere Wachstumsfaktoren verstärken; es verbessert sowohl die Effizienz der gastrointestinalen Kalziumabsorption als auch der renalen Kalziumkonservation. Einige oder alle dieser Wirkungen können auf sehr niedrige Östradiolspiegel reagieren. Unsere Daten unterstützen auch die Wirkung von Östradiol auf die Verringerung des Knochenumsatzes. Indirekt konnte Östradiol den Knochen durch das Körpergewicht beeinflussen, aber unsere Daten stellten auf das Körpergewicht ein und fanden dennoch einen starken Zusammenhang.

In der Vergangenheit wurde die Studie der Wirkungen von Östradiol durch unempfindliche Tests behindert. Nur sehr empfindliche und genaue Verfahren können zwischen niedrigen (< 30 pg/ml) und sehr niedrigen (< 5 pg/ml) Östradiolspiegeln unterschieden. Wenige kommerzielle Labors stellen Östradioltests bereit, die untere Nachweisgrenzen unterhalb 20 pg/ml haben. Der Mangel an solchen empfindlichen Tests kann andere daran gehindert haben, diese Zusammenhänge zu finden. Die Auswirkung einer niedrigen gegenüber einer sehr niedrigen Erzeugung von endogenem Östradiol ist fein und könnte viele Jahre dauern, um Unterschiede in der BMD zu zeigen. Unsere Querschnittsdaten deuten darauf hin, daß Östradiolspiegel mit der Alterung nach dem Alter von 65 Jahren nicht abnehmen.

Unsere Ergebnisse deuten auf einen Schutzeffekt von niedrigen Spiegeln von Östradiol gegen eine niedrige Knochenmasse und Knochenbruch hin; dieser Effekt ist konsistent, da er für eine Knochendichte an verschiedenen Skelettstellen, für Knochenverlust an der Hüfte und am Fersenbein und für ein Wirbelsäulenbruchrisiko beobachtet werden kann. Diese Feststellungen wurden unter Verwendung eines sehr empfindlichen Östradioltests eines anderen Labors reproduziert. Die vorteilhaften Skeletteffekte von Östradiol bei den Älteren treten bei Spiegeln auf, von denen vorher angenommen wurde, daß sie keine physiologische Auswirkung haben.

Die vorangehende Beschreibung der bevorzugten Ausführungsbeispiele und Beispiele erläutert die vorliegende Erfindung und soll nicht als deren Begrenzung aufgefaßt werden. Die Erfindung ist durch die folgenden Ansprüche definiert.


Anspruch[de]
  1. Verwendung einer wirksamen Menge an Östrogen zur Herstellung eines Medikaments zur Verwendung bei der Behandlung von einem oder mehreren der körperlichen Zustände aus einer Gruppe, die aus Osteoporose, Kopfschmerzen, Übelkeit, Depression, Hitzewallungen, Verringerung der Knochenmineraldichte und erhöhtem Risiko für oder Vorkommen von Knochenbruch bei einer Person nach den Wechseljahren besteht, wobei das Östrogen oral, parenteral oder transdermal verabreicht wird, um einen Serumspiegel von Östrogen in der Person zu erzeugen, der zu einem Serumöstradiolspiegel zwischen etwa 5 pg/ml und etwa 15 pg/ml äquivalent ist, und wobei die wirksame Menge an Östrogen folgendes ist:

    weniger als 0,5 mg/Tag, wenn es oral verabreicht wird; weniger als etwa 20 &mgr;g/Tag, wenn es parenteral verabreicht wird; und bis zu 25 &mgr;g pro Tag, vorzugsweise weniger als 20 &mgr;g pro Tag und ferner vorzugsweise nicht mehr als 15 &mgr;g pro Tag, wenn es transdermal verabreicht wird.
  2. Verwendung nach Anspruch 1, wobei die wirksame Menge an Östrogen, die verabreicht wird, wirksam ist, um einen Serumspiegel des Östrogens zu erzeugen, der zu einem Serumöstradiolspiegel in der Person von zwischen etwa 5 pg/ml und etwa 10 pg/ml äquivalent ist.
  3. Verwendung nach Anspruch 1 oder 2, wobei das Östrogen Östradiol ist.
  4. Verwendung nach Anspruch 1, 2 oder 3, wobei die wirksame Menge an oral verabreichtem Östrogen zwischen 0,1 und 0,25 mg/Tag liegt.
  5. Verwendung nach Anspruch 1, 2 oder 3, wobei die wirksame Menge an parenteral verabreichtem Östrogen zwischen 5 und 15 &mgr;g/Tag liegt.
  6. Verwendung nach Anspruch 5, wobei die wirksame Menge an parenteral verabreichtem Östrogen etwa 10 &mgr;g/Tag beträgt.
  7. Verwendung nach Anspruch 1, 2 oder 3, wobei die wirksame Menge an transdermal verabreichtem Östrogen zwischen etwa 5 &mgr;g und etwa 15 &mgr;g pro Tag liegt.
  8. Kit zur Verwendung von einem Verbraucher, der mit einem oder mehreren eines körperlichen Zustands behaftet ist oder für einen solchen anfällig ist, aus einer Gruppe, die aus Osteoporose, Kopfschmerzen, Übelkeit, Depression, Hitzewallungen, Verringerung der Knochenmineraldichte und erhöhtem Risiko für oder Vorkommen von Knochenbruch besteht, der sich aus einem Östrogenabfall nach den Wechseljahren ergibt, wobei der Kit ein transdermales Pflaster zum transdermalen Verabreichen eines Östrogens in einer Menge umfaßt, die zu weniger als etwa 15 &mgr;g Östradiol pro Tag äquivalent ist.
  9. Verwendung von Östrogen zur Herstellung eines Medikaments zur Verwendung bei der Behandlung von einem oder mehreren körperlichen Zuständen aus einer Gruppe, die aus Osteoporose, Kopfschmerzen, Übelkeit, Depression, Hitzewallungen, Verringerung der Knochenmineraldichte und erhöhtem Risiko für oder Vorkommen von Knochenbruch bei einer Person nach den Wechseljahren besteht, umfassend die transdermale Verabreichung von Östrogen in einer Menge, die zu weniger als etwa 20 &mgr;g Östradiol pro Tag äquivalent ist, an die Person bei wesentlicher Abwesenheit von exogenem Progestin.
  10. Verwendung nach Anspruch 9, wobei die körperlichen Zustände aus der Gruppe ausgewählt sind, die aus Östrogenabfall nach den Wechseljahren, erhöhtem Risiko für Osteoporoseknochenbruch aufgrund von Osteoporose nach den Wechseljahren und Verlust an Knochenmineraldichte besteht.
  11. Verwendung nach Anspruch 9 oder 10, wobei die Verabreichung vor der Gebärmutterentfernung der Person stattfindet.
  12. Verwendung nach Anspruch 9, 10 und 11, wobei das Östrogen Östradiol ist.
  13. Verwendung nach einem der Ansprüche 9–12, welche ferner den Schritt des Testens des Serumöstradiolspiegels der Person und des Feststellens, daß der Serumöstradiolspiegel der zu behandelnden Person für Frauen nach den Wechseljahren in derselben Altergruppe wie die Person normal ist, umfaßt.
  14. Verwendung nach einem der Ansprüche 9–13, wobei die Menge an verabreichtem Östrogen zwischen etwa 5 &mgr;g und etwa 15 &mgr;g pro Tag liegt.
  15. Verwendung nach Anspruch 14, wobei die Menge an verabreichtem Östrogen etwa 10 &mgr;g pro Tag beträgt.
Es folgen 2 Blatt Zeichnungen






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