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Dokumentenidentifikation DE102004032165A1 09.02.2006
Titel Verwendung von Pflanzen der Gattung Sideritis zur Vorbeugung und Beeinflussung von Störungen, die mit einer veränderten serotoninergen Neurotransmission verbunden sind
Anmelder Knörle, Rainer, Dr., 79194 Gundelfingen, DE;
Schnierle, Peter, Dr., 79114 Freiburg, DE
Erfinder Knörle, Rainer, Dr., 79194 Gundelfingen, DE;
Schnierle, Peter, Dr., 79114 Freiburg, DE
Vertreter Koepe & Partner Patentanwälte, 80538 München
DE-Anmeldedatum 02.07.2004
DE-Aktenzeichen 102004032165
Offenlegungstag 09.02.2006
Veröffentlichungstag im Patentblatt 09.02.2006
IPC-Hauptklasse A61K 36/53(2006.01)A, F, I, ,  ,  ,   
IPC-Nebenklasse A61P 15/12(2006.01)A, L, I, ,  ,  ,      A61P 25/00(2006.01)A, L, I, ,  ,  ,      A61P 29/00(2006.01)A, L, I, ,  ,  ,      
Zusammenfassung Die vorliegende Erfindung betrifft die Verwendung von Pflanzen der Gattung Sideritis bzw. deren Extrakte zur Vorbeugung und/oder Beeinflussung von Störungen, die mit einer veränderten serotoninergen Neurotransmission verbunden sind. Zu diesen gehören besonders depressive Störungen, chronische Schmerzen, Panikattacken, generalisierte Angststörung, Zwangssyndrom, klimakterische Beschwerden und Essstörungen wie Bulimie.

Beschreibung[de]

Serotonin (5-Hydroxytryptamin, 5-HT) ist ein biogenes Amin, das beim Menschen im Zentralnervensystem (Bulbus olfactorius, Diencephalon insbesondere Hypophyse und Mesencephalon) und vor allem in den enterochromaffinen Zellen des Magen-Darm-Trakts (zu 90%) synthetisiert wird. Im Blut wird es in den Thrombocyten transportiert.

Es handelt sich um ein Gewebshormon das im Gehirn als Neurotransmitter wirksam ist.

Ausgangspunkt der Serotoninbiosynthese ist die für den Menschen essentielle Aminosäure L-Tryptophan, die von den Serotonin-produzierenden Zellen aus dem Blut aufgenommen wird.

Ins Gehirn gelangt Tryptophan über ein Transportsystem, das es mit den verzweigtkettigen Aminosäuren (Valin, Leucin und Isoleucin), Phenylalanin und Tyrosin teilt.

Durch Hydroxylierung am Indolring durch eine mischfunktionelle Oxygenase wird zuerst 5-Hydroxytryptophan gebildet. Dann wird 5-Hydroxytryptophan in einer Pyridoxalphosphatabhängigen Reaktion zu 5-Hydroxytryptamin decarboxyliert.

Im Gehirn wird 5-Hydroxytryptamin im Perikaryon der Nervenzelle synthetisiert und über das Axoplasma den Nervenendigungen zugeführt. Eine Speicherung erfolgt in Vesikeln, aus denen das biogene Amin bei Stimulierung in den synaptischen Spalt exocytotisch freigesetzt wird.

Für die normale Reizweiterleitung durch einen Neurotransmitter ist es erforderlich, dass dieser sehr schnell wieder beseitigt wird, damit der Rezeptor für eine neuerliche Aktivierung regeneriert werden kann. Neben der Inaktivierung durch abbauende Enzyme, im Fall von Serotonin zum Beispiel Monoaminoxidase A, ist die Wiederaufnahme in die Nervenzelle die wichtigste Form der Neurotransmitter-Inaktivierung im Zentranervensystem.

Das freigesetzte Serotonin wird daher zum Teil aus dem synaptischen Spalt durch ein spezifisches Transportprotein in der Zellmembran wieder in die serotoninerge Nervenendigung aufgenommen.

Serotonin übt seine Wirkung durch Bindung an verschiedene Zellmembranrezeptoren aus, die pharmakologisch in mindestens vier Gruppen (5-HT1, 5-HT2, 5-HT3, 5-HT4) mit zusätzlichen Subtypen untergliedert sind und an Neuronen, Gliazellen, glatter Muskulatur, Endothel- und Epithelzellen und Thrombocyten nachweisbar sind.

5-HT1, 5-HT2 und 5-HT4-Rezeptoren übermitteln extracelluläre Signale über G-Proteine (G-Protein gekoppelte Rezeptor-Grossfamilie) und vermitteln langsam eine modulierende Zellantwort über eine Beeinflussung der Adenylatcyclase (Hemmung oder Stimulierung) oder Stimulierung der Phospholipase C.

Dagegen ist der 5-HT3-Rezeptor ein Liganden-regulierter Ionenkanal, der eine schnelle Depolarisation im Neuron verursacht.

Durch die verschiedenen Rezeptoren werden unterschiedliche biologische Effekte vermittelt:

5-HT1-Rezeptoren verursachen eine Relaxation der glatten Muskulatur in Gefässen und im Gastrointestinaltrakt und eine selektive Kontraktion kranialer Blutgefässe,

5-HT2-Rezeptoren bedingen eine Kontraktion der glatten Muskulatur und Plättchenaggregation,

5-HT3-Rezeptoren sind an der Entstehung von Übelkeit, Erbrechen, Schmerzen und Angst beteiligt.

Als ursächlicher Vorgang einer Depression wird heute eine Verminderung der noradrenergen oder serotoninergen Neurotransmission, oder beider, im ZNS vermutet (Monoaminmangel-Hypothese der Depression). Der depressiven Erkrankung liegt ein Monoaminmangel zugrunde, der dadurch zu einer gesteigerten Empfindlichkeit prä- und postsynaptischer Rezeptoren für die Monoamine Noradrenalin und Serotonin führen soll.

Neben den Monoaminoxidase-Inhibitoren werden heute hauptsächlich tricyclische Antidepressiva und ihre Verwandten einschliesslich der selektiven Serotoninwiederaufnahme-Inhibitoren (SSRI) zur medikamentösen Behandlung von Depressionen eingesetzt. Tricyclische Antidepressiva und ihre Verwandten hemmen die Monoamin-Aufnahme aus dem synaptischen Spalt meistens relativ unselektiv. SSRI hemmen dagegen selektiv die Rückaufnahme von Serotonin.

Durch die Hemmung der Serotonin-Transporter (Hemmung der Wiederaufnahme) wird die Konzentration des entsprechenden Neurotransmitters im synaptischen Spalt erhöht.

Durch die längerfristige Gabe von solchen Antidepressiva kann daher nach entsprechenden Adaptationsprozessen (z.B. „downregulation" von verschiedenen prä- oder postsynaptischen Rezeptoren) die noradrenerge und serotoninerge Neurotransmission im ZNS wieder normalisiert werden.

Als SSRI sind sowohl chemisch-synthetische Wirkstoffe (z.B.: Fluvoxamin, Fluoxetin und Paroxetin) als auch Pflanzenzubereitungen (z.B.: Johanniskraut-Extrakt) in Gebrauch.

Aufgrund ihres Serotonin selektiven Wirkmechanismuses und der über Serotoninrezeptoren vermittelten Wirkungen werden SSRI heute aber auch erfolgreich bei chronischen Schmerzen, Panikattacken, generalisierter Angststörung, Zwangssyndrom, klimakterischen Beschwerden und Essstörungen wie Bulimie eingesetzt.

Pflanzen der Gattung Sideritis, die zur Familie der Lippenblütler (Lamiaceae) gehören und von denen bisher etwa 150 verschiedene Arten bekannt sind finden im Mittelmeerraum traditionell in der Volksmedizin bei entzündlichen Erkrankungen Anwendung. So hat bereits der griechische Arzt Dioskurides im 1. Jahrhundert nach Christus in seiner Arzneimittellehre beschrieben, dass Sideritis-Pflanzen als Umschlag angewandt „die Kraft haben, Wunden zu verkleben und Entzündungen abzuhalten".

Neuere Arbeiten aus den letzten Jahren konnten nachweisen, dass verschiedene Sideritis-Arten antibakterielle, antioxidative, analgetische und entzündungshemmende Wirkung haben. Als Inhaltsstoffe wurden bisher Mono-, Di-, und Triterpene, Flavonoide und andere (z.B.: Koffeinsäure) gefunden.

Überraschend wurde nun gefunden, dass ein Extrakt aus getrockneten Pflanzen der Gattung Sideritis in Serotoninwiederaufnahmeversuchen mit Synaptosomen aus Rattencortex starke hemmende Eigenschaften zeigte.

Versuchsdurchführung:

Männliche Wistar-Ratten (250-300 g) wurden einzeln in einem klimatisierten Raum (21 +/- 2 °C) mit 12 h hell/dunkel-Zyklus gehalten. Die Tiere erhielten Futter und Wasser ad libitum.

Die Tiere wurden dekapitiert und das Gehirn schnell entnommen. Der Cortex wurde auf Eis herauspräpariert. Das Cortexgewebe wurde in 10 Volumen eiskalter 0,32 M Saccharoselösung (mit 2,5 mM HEPES, pH 7,4) mit einem Potter-Elvehjem Glas/Teflon Homogenisator unter Eiskühlung homogenisiert und das entstandene Homogenat 10 min bei 900*g und 4 °C zentrifugiert.

Der Überstand wurde entnommen, in Eppendorf-Hütchen überführt und 10 min bei 11.000*g (4 °C) zentrifugiert. Die so präparierten Synaptosomen wurden bis zur weiteren Verwendung auf Eis gelagert.

Das verwendete Puffersystem war Farnebopuffer (121 mM NaCl, 1,8 mM KCl, 1,3 mM CaCl2, 1,2 mM MgSO4, 25 mM NaHCO3, 1,2 mM KH2PO4, 11 mM Glucose, 0,57 mM Ascorbinsäure, gesättigt mit 95 % O2/5% CO2, pH 7,4) mit 50 &mgr;M Pargylin (als MAO-Hemmer).

Sideritis wurde zerkleinert und in DMSO extrahiert. 10 &mgr;l dieser Lösung wurden zusammen mit 180 &mgr;l Puffer in eine Vertiefung einer 96-well Filterplatte (Millipore MultiScreenFB) gegeben. Die Endkonzentration an Sideritis war 500 &mgr;g/ml. Für Vergleichsexperimente wurden Johanniskraut (500 &mgr;g/ml) und der selektive Serotonin-Wiederaufnahmehemmer Fluvoxamin (10 &mgr;M) eingesetzt.

Die auf Eis gelagerten Synaptosomen wurden in Farnebopuffer resuspendiert und jeweils 50 &mgr;l jedem Ansatz zugegeben. Der Ansatz wurde bei Raumtemperatur 10 min geschüttelt.

Anschließend wurden schnell 10 &mgr;l [3H]-Serotoninlösung zugegeben und der Ansatz 20 min bei 37 °C unter schütteln inkubiert.

Die Reaktion wurde durch Absaugen und mehrfaches Spülen mit Farnebopuffer beendet. Die Radioaktivität im Filter wurde nach Herausstanzen aus der Platte durch Szintillationsmessungen bestimmt.

Die Auswertung der Versuche führte zu folgenden Wiederaufnahmeraten (vgl. auch 1): Kontrolle 1,0000 ± 0,1014 Sideritis 500 &mgr;g/ml 0,2413 ± 0,0315 Hypericum 500 &mgr;g/ml 0,2245 ± 0,0365 Fluvoxamin 10 &mgr;M 0,1540 ± 0,0213
(angegeben ist jeweils der Mittelwert ± 95%-Konfidenzintervall aus 8 Versuchen).

Literatur:
  • G. Löffler und P.E. Petrides; Biochemie und Pathobiochemie; Springer-Verlag Berlin Heidelberg New York; 5. Auflage 1997 und 4. Auflage 1990
  • W. Forth, D. Henschler, W. Rummel, K. Starke; Allgemeine und spezielle Pharmakologie und Toxikologie; Spektrum Akad. Verlag Heidelberg; Berlin; Oxford; 7. Auflage 1996
  • Rodriguez-Linde ME, Diaz RM, Garcia-Granados A, Quevedo-Sarmiento J, Moreno E, Onorato MR, Parra A, Ramos-Cormenzana A. Antimicrobial activity of natural and semisynthetic diterpenoids from Sideritis spp. Microbios. 1994;77(310):7-13
  • Triantaphyllou K, Blekas G, Boskou D. Antioxidative properties of water extracts obtained from herbs of the species Lamiaceae.

    Int J Food Sci Nutr. 2001 Jul;52(4):313-7
  • Hernandez-Perez M, Rabanal Gallego RM. Analgesic and antiinflammatory properties of Sideritis lotsyi var. Mascaensis. Phytother Res. 2002 May;16(3):264-6
  • Aboutabl EA, Nassar MI, Elsakhawy FM, Maklad YA, Osman AF, El-Khrisy EA. Phytochemical and pharmacological studies on Sideritis taurica Stephan ex Wild. J Ethnopharmacol. 2002 Oct;82(2-3):177-84
  • Arzneimittellehre des Dioskurides: IV Buch, Cap. 36, S. 382 ff.

Anspruch[de]
  1. Verwendung von Pflanzen der Gattung Sideritis und/oder deren Pflanzenteile und/oder deren Extrakte zur Vorbeugung und/oder Beinflussung von Störungen, die mit einer veränderten serotoninergen Neurotransmission verbunden sind. Zu diesen gehören besonders depressive Störungen, chronische Schmerzen, Panikattacken, generalisierte Angststörung, Zwangssyndrom, klimakterische Beschwerden und Essstörungen wie Bulimie.
  2. Verwendung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß Sideritis in Form von Pflanzenteilen und/oder Extrakten, insbesondere ethanolisch/wässrigen Extrakten und/oder CO2-Extrakten und/oder aus Extrakten hergestellte Fraktionen, in flüssiger oder getrockneter Form, verwendet wird.
  3. Verwendung nach einem der Ansprüche 1 und 2, dadurch gekennzeichnet, daß Sideritis in Form von Pflanzenteilen und/oder Extrakten in Kombination mit anderen Pflanzen in Form von Pflanzenteilen und/oder Extrakten und/oder chemisch-synthetischen Stoffen verwendet wird.
  4. Verwendung nach einem der Ansprüche 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, daß Sideritis in Form von Pflanzenteilen und/oder Extrakten in Kombination mit anderen Pflanzen in Form von Pflanzenteilen und/oder Extrakten und/oder chemisch-synthetischen Stoffen zur Herstellung von Nahrungsergänzungsmitteln und/oder pharmazeutischen Zubereitungen verwendet wird.
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