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Dokumentenidentifikation DE102005034067A1 23.02.2006
Titel Isomerisierung gesättigter, sechsgliedriger Ringverbindungen
Anmelder Merck Patent GmbH, 64293 Darmstadt, DE
Erfinder Poetsch, Eike, Dr., 64367 Mühltal, DE;
Jaehrling, Kai, 64686 Lautertal, DE;
Eckstein, Jürgen, 64380 Roßdorf, DE;
Schwarz, Michael, Dr., 64331 Weiterstadt, DE
DE-Anmeldedatum 21.07.2005
DE-Aktenzeichen 102005034067
Offenlegungstag 23.02.2006
Veröffentlichungstag im Patentblatt 23.02.2006
IPC-Hauptklasse C07B 61/00(2006.01)A, F, I, ,  ,  ,   
IPC-Nebenklasse C07C 45/68(2006.01)A, L, I, ,  ,  ,      C07C 47/353(2006.01)A, L, I, ,  ,  ,      C07C 41/32(2006.01)A, L, I, ,  ,  ,      C07C 43/225(2006.01)A, L, I, ,  ,  ,      
Zusammenfassung Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung einer organischen, gesättigten, sechsgliedrigen Ringverbindung mit zwei zueinander trans angeordneten Substituenten durch Isomerisierung der entsprechenden Ringverbindung mit zwei zueinander cis angeordneten Substituenten.

Beschreibung[de]

Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung einer organischen, gesättigten, sechsgliedrigen Ringverbindung mit zwei zueinander trans angeordneten Substituenten durch Isomerisierung der entsprechenden Ringverbindung mit zwei zueinander cis angeordneten Substituenten.

Organische Verbindungen, die als einen zentralen Bestandteil des Moleküls einen gesättigten, sechsgliedrigen Ring aufweisen, spielen eine bedeutende Rolle in der organischen Chemie, z. B. als Inhaltsstoffe von Arzneimitteln oder mesogenen bzw. flüssigkristallinen Verbindungen oder als Vorstufen zur Synthese dieser Substanzen.

Insbesondere mesogene bzw. flüssigkristalline Verbindungen mit einem gesättigten, sechsgliedrigen Ring, z. B. mit einem Cyclohexan- oder Tetrahydropyran-Ring, weisen häufig zwei Substituenten auf, wobei der erste Substituent mit einem ersten Ring-Kohlenstoffatom verknüpft ist und der zweite Substituent mit einem zweiten Ring-Kohlenstoffatom verknüpft ist und das erste substituierte Ring-Kohlenstoffatom und das zweite substituierte Ring-Kohlenstoffatom die Positionen 1 und 4 relativ zueinander einnehmen. Im Falle von derartigen Cyclohexan-Ringverbindungen befinden sich die beiden Substituenten dann in 1- und 4-Position, während sie in entsprechenden Tetrahydropyran-Ringverbindungen in 2- und 5-Position gebunden sind. Bei den Substituenten handelt es sich um (mesogene) Reste, Ringe und/oder Ringsysteme. Es ist dabei zumeist wünschenswert, dass die beiden Substituenten in 1- und 4- bzw. 2- und 5-Position trans zueinander orientiert sind, damit sie eine bisäquatoriale Konformation unter Ausbildung einer für die mesogenen Eigenschaften bedeutsamen langgestreckten Molekülgestalt einnehmen können.

Die gezielte Herstellung dieser trans-1,4- bzw. trans-2,5-disubstituierten gesättigten, sechsgliedrigen Ringverbindungen ist bislang zumeist nur unter erheblichem technischen Aufwand und mit mäßigen Ausbeuten möglich. So werden die 1,4-disubstituierten Cyclohexanverbindungen häufig als ein Gemisch von cis- und trans-Verbindungen erhalten, was eine Abtrennung der unerwünschten cis-konfigurierten Cyclohexanverbindungen von den gewünschten trans-konfigurierten Verbindungen oder eine Isomerisierung der cis-Verbindung zur gewünschten trans-Verbindung erforderlich macht. Dies gilt umso mehr, wenn bei der Herstellung der 1,4-disubstituierten Cyclohexanverbindung nach herkömmlichen Verfahren ausschließlich das cis-Isomere erhalten wird.

Vergleichbares gilt für die 2,5-disubstituierten Tetrahydropyranderivate, die bei ihrer Herstellung – z. B. durch Hydrierung der entsprechenden 2,5-disubstituierten 3,6-Dihydropyrane durch katalytische Hydrierung – entweder ausschließlich als cis-Isomere oder als ein cis-/trans-Gemisch der Isomeren mit dem cis-Produkt als Hauptisomeres erhalten werden.

Wird bei der Herstellung der disubstituierten Cyclohexan- bzw. Tetrahydropyran-Verbindungen ein Gemisch aus cis- und trans-Isomeren erhalten, kann zwar das gewünschte trans-Isomere durch klassische Trennverfahren wie Chromatographie oder Kristallisation gewonnen werden, diese Trennverfahren erweisen sich jedoch in der Regel als aufwendig und führen ferner dazu, dass das gebildete cis-Isomere verworfen werden muss. Aus diesem Grund sind Verfahren zur Isomerisierung von cis-Isomeren zu entsprechenden trans-Isomeren nicht nur für den Fall wünschenswert, in dem bei der Herstellung der sechsgliedrigen Ringverbindung ohnehin nur das cis-Isomere gebildet wird, sondern auch für den Fall, dass Gemische aus cis- und trans-Isomeren erhalten werden.

Für derartige Isomerisierungsverfahren werden bislang starke Basen wie Kalium-tert.-butylat eingesetzt. Diese Isomerisierungsverfahren sind jedoch in vielen Fällen mit nicht zufriedenstellenden Ausbeuten verbunden und/oder ergeben aufgrund von unerwünschten Nebenreaktionen ein seinerseits aufwendig zu trennendes Produktgemisch.

Der vorliegenden Erfindung liegt daher als eine Aufgabe zu Grunde, ein Verfahren zur Herstellung von organischen, gesättigten, sechsgliedrigen Ringverbindungen mit zwei zueinander trans angeordneten und von Wasserstoff verschiedenen Substituenten bereitzustellen, in welchen der erste Substituent mit einem ersten Ring-Kohlenstoffatom verknüpft ist, der zweite Substituent mit einem zweiten Ring-Kohlenstoffatom verknüpft ist und das erste Ring-Kohlenstoffatom und das zweite Ring-Kohlenstoffatom in der Ringverbindung die Positionen 1 und 4 relativ zueinander einnehmen, welches leicht durchzuführen und effizient ist sowie die gewünschten Verbindungen mit großer struktureller Variationsbreite zugänglich macht.

Diese Aufgabe wird erfindungsgemäß gelöst durch ein Verfahren zur Herstellung der genannten organischen, gesättigten, sechsgliedrigen Ringverbindung mit zwei zueinander trans-orientierten Substituenten, das dadurch gekennzeichnet ist, dass eine entsprechende organische, gesättigte, sechsgliedrige Ringverbindung mit zwei zueinander cis angeordneten und von Wasserstoff verschiedenen Substituenten bzw. ein diese Verbindung mit cis-orientierten Substituenten enthaltendes Gemisch mit einer Fluorid enthaltenden Verbindung umgesetzt wird.

Überraschend hat sich gezeigt, dass sich die Isomerisierung der cis-konfigurierten sechsgliedrigen, gesättigten Ringverbindung zu dem entsprechenden trans-Isomeren durch Verwendung einer Fluorid enthaltenden Verbindung sauber und mit hoher Effizienz durchführen lässt. Dabei hat sich auch gezeigt, dass dieses Verfahren auf eine Vielzahl von sechsgliedrigen, gesättigten Ringverbindungen, insbesondere Cyclohexan- und Tetrahydropyran-Verbindungen, mit unterschiedlichsten Substituenten in 1- und 4- bzw. 2- und 5-Position des Rings angewendet werden kann. Dies gilt insbesondere für Verbindungen, in denen wenigstens einer der beiden Substituenten eine -CF2-Gruppe enthält.

Die jeweils gewünschte trans-Verbindung wird bei Durchführung des erfindungsgemäßen Verfahrens aus dem entsprechenden cis-Isomeren bzw. aus einem Gemisch der cis- und trans-Isomeren üblicherweise in einem Überschuss von wenigstens 3:1 und in vielen Fällen in einem Überschuss von wenigstens 4:1 erhalten. Die Menge von an sich unerwünschter cis-disubstituierter Ringverbindung ist damit klein genug, um dieses Isomer vom gewünschten Hauptprodukt, dem trans-Isomeren, in den üblichen Aufarbeitungsschritten, z. B. durch einfache Umkristallisation, Destillation oder Chromatographie, zu entfernen. Dabei bietet das erfindungsgemäße Verfahren als zusätzlichen Vorteil, dass das vom Hauptprodukt abgetrennte Nebenprodukt, welches im Falle einer Umkristallisation in der Mutterlauge, im Falle einer Destillation zunächst im Sumpf oder in einer anderen Destillatfraktion und im Falle einer Chromatographie aufgrund verschiedener Retentionszeiten in einer anderen Eluatfraktion verbleibt, einer erneuten Isomerisierung nach dem erfindungsgemäßen Verfahren zugeführt werden kann. Dadurch wird die Gesamtausbeute und Effizienz des erfindungsgemäßen Verfahrens weiter gesteigert.

Die erfindungsgemäße Isomerisierung lässt sich auch durch folgende Reaktionsgleichung veranschaulichen, wobei nicht auf die absolute Stereochemie abgestellt wird:

(Rest1 und Rest2 sind beliebige Reste bzw. Substituenten an dem sechsgliedrigen, gesättigten Ring; W' steht für ein geeignetes Ringglied, z. B. CH2, CF2, O, N).

Die im erfindungsgemäßen Verfahren eingesetzte Fluorid enthaltende Verbindung kann grundsätzlich in jeder beliebigen Menge, d.h. in großem Überschuss oder auch in großem Unterschuss bezogen auf die zu isomerisierende Verbindung verwendet werden. So ist es beispielsweise möglich, die Fluorid enthaltende Verbindung in etwa äquimolaren Mengen zu der cis-disubstituierten gesättigten, sechsgliedrigen Ringverbindung einzusetzen. Es ist jedoch bevorzugt, die Fluorid enthaltende Verbindung in Bezug auf die zu isomerisierende Ringverbindung in subäquivalenter Menge, besonders bevorzugt in einer Menge von weniger als 50 mol% und insbesondere in einer Menge von weniger als 25 mol% einzusetzen. Dabei ist es ferner bevorzugt, die Fluorid enthaltende Verbindung in einer Menge von wenigstens 0,001 mol%, besonders bevorzugt in einer Mindestmenge von etwa 0,05 mol%, insbesondere in einer Mindestmenge von etwa 1 mol%, jeweils bezogen auf die zu isomerisierende Ringverbindung, einzusetzen. Die genaue Menge bestimmt sich dabei unter anderem nach der genauen chemischen Natur der zu isomerisierenden Verbindung, der spezifischen Wahl der Fluorid enthaltenden Verbindung und den weiteren Reaktionsbedingungen. Sie kann vom Fachmann aufgrund seines Fachwissens ohne weiteres festgelegt werden.

Für die Zwecke der vorliegenden Erfindung ist unter einer "Fluorid enthaltenden Verbindung" eine anorganische oder organische Verbindung zu verstehen, welche Fluorid-Anionen (F.) freisetzen kann und freisetzt. Beispiele und bevorzugte Ausführungsformen einer Fluorid enthaltenden Verbindung sind unten angegeben.

Im Zusammenhang der vorliegenden Erfindung umfasst der Ausdruck "Fluorid enthaltende Verbindung" ferner sowohl eine einzelne Fluorid enthaltende Verbindung als auch mehrere verschiedene Fluorid enthaltende Verbindungen, die in einem Gemisch eingesetzt werden können. Bevorzugt wird eine einzelne Fluorid enthaltende Verbindung eingesetzt.

In einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung ist die Fluorid enthaltende Verbindung ein Fluoridsalz der Formel I: MFI

In Formel I steht M für K3AlF5, Na3AlF5 und Cs3AlF5, Lithium, Natrium, Kalium, Cäsium, Ammonium (NH4), Tetraalkylammonium, wobei die vier Alkylreste gleich oder verschieden sein können, Dodecylpyridinium oder Hexadecylpyridinium.

Bevorzugte Beispiele für ein Tetraalkylammoniumfluorid der Formel I sind Tetrabutylammoniumfluorid, Tetramethylammoniumfluorid, Dodecyltrimethylammoniumfluorid und Hexadecyltrimethylammoniumfluorid. Besonders bevorzugt ist das Fluoridsalz MF der Formel I ein Alkalimetallfluorid, insbesondere KF oder CsF.

Die exakte Wahl der Reaktionsbedingungen des erfindungsgemäßen Verfahrens ist an sich nicht kritisch, sofern die erfindungsgemäße Isomerisierung mit der Fluorid enthaltenden Verbindung ohne unerwünschte Zersetzung von Reaktanten, Produkten und Reagenzien rasch genug abläuft. Im allgemeinen liegt die Reaktionstemperatur für die Isomerisierung in einem Bereich von etwa –50°C bis etwa 200°C, vorzugsweise zwischen etwa 0°C und etwa 100°C, besonders bevorzugt zwischen etwa 10°C und etwa 80°C und insbesondere bei Raumtemperatur (18°C bis ca. 25°C), wobei die genaue Reaktionstemperatur selbstverständlich auch vom ggf. eingesetzten Lösungsmittel abhängt.

Die Reaktionszeit wird wesentlich von der Reaktionsgeschwindigkeit bestimmt und beträgt üblicherweise zwischen ca. 10 Minuten und ca. 10 Tagen. Bevorzugt wird sie zwischen etwa 2 Stunden und etwa 8 Tagen, besonders bevorzugt zwischen etwa 12 Stunden bis etwa 120 Stunden gewählt.

Die erfindungsgemäße Isomerisierung kann lösungsmittelfrei ausgeführt werden und wird bevorzugt in einem Lösungsmittel oder Lösungsmittelgemisch durchgeführt, welches sich gegenüber den Reaktanten, Reagenzien und Produkten der erfindungsgemäßen Reaktion bevorzugt inert verhält. Geeignete Lösungsmittel, die alleine oder in Gemischen von 2, 3 oder mehr Lösungsmitteln als Reaktionsmedium eingesetzt werden können, sind z. B. Wasser; Kohlenwasserstoffe wie Hexane, Petrolether, Benzol, Toluol, Xylole; chlorierte Kohlenwasserstoffe wie Trichlorethen, 1,2-Dichlorethan, Chloroform und insbesondere Dichlormethan; Alkohole wie Methanol, Ethanol, 2-Propanol; Ether wie Dimethylether, Diethylether, Diisopropylether, Tetrahydrofuran oder 1,4-Dioxan; Glykolether wie Ethylenglykolmonomethyl- oder monoethylether (Methylglykol, Ethylglykol oder Polyethylenglykol), Ethylenglykoldimethylether; Ketone wie Aceton oder Butanon; Amide wie Acetamid, Dimethylacetamid oder Dimethylformamid (DMF); Nitrile wie Acetonitril; Sulfoxide wie Dimethylsulfoxid (DMSO); Ester wie Methylacetat oder Ethylacetat. Bevorzugt sind organische Lösungsmittel, besonders bevorzugt organische polare aprotische Lösungsmittel, die das Gemisch der Reaktanten und des Fluorids weitgehend oder vollständig zu lösen vermögen. Insbesondere ist das Lösungsmittel ausgewählt aus der Gruppe, die aus Dimethylformamid (DMF), Dimethylacetamid (DMA), N-Methylpyrrolidon (NMP), Tetramethylharnstoff (TMU), 1,3-Dimethylimidazolidinon (DMEU) und 1,3-Dimethylpyrimidinon (DMPU) besteht. Eine weitere Gruppe besonders bevorzugter Lösungsmittel wird gebildet von Ethylenglykol, Diethylenglykol, Oligo- und Polyethylenglykolen und ihren Mono- und Dimethylethern.

Für die Durchführung des erfindungsgemäßen Verfahrens sind üblicherweise keine besonderen Vorkehrungen oder Vorsichtsmaßnahmen zu treffen. Es ist jedoch bevorzugt, die Reaktion unter Feuchtigkeitsausschluss und Inertgasatmosphäre (z.B. Stickstoff- oder Edelgasatmosphäre) durchzuführen.

Wie bereits oben erwähnt, eignet sich das erfindungsgemäße Verfahren besonders für die Isomerisierung von organischen, gesättigten, sechsgliedrigen Ringverbindungen, die wenigstens einen Substituenten aufweisen, der eine CF2-Gruppe enthält. Die CF2-Gruppe kann beispielsweise Teil einer (halogenierten) Alkylkette sein, z. B. -CF2CF2-, oder eine Difluoroxymethylen-Brücke (-CF2O-) darstellen.

In einer besonders bevorzugten Ausführungsform der Erfindung, ist die zu isomerisierende Ringverbindung eine Verbindung der Formel II:

wobei

n 0, 1 oder 2 ist;

R1 -CHO, -CN oder -CO2R2 bedeutet;

W -CH2- oder -CF2- bedeutet;

A1 für 1,4-Cycloalkylen oder unsubstituiertes oder mit 1, 2, 3 oder 4 Fluoratomen substituiertes 1,4-Phenylen steht, wobei für den Fall, dass n 2 ist, die beiden Ringe A1 gleich oder verschieden sind;

Y1 Halogen, -(CF2)m-R3, -O-[A2-Z1-]p-X1, -CF2-A3-X1 bedeutet;

m 0, 1, 2, 3, 4, 5 oder 6 ist;

p 1 oder 2 ist;

R2 Alkyl, Allyl oder Aralkyl bedeutet;

R3 H, F, Cl oder Alkyl bedeutet;

A2 unsubstituiertes oder mit 1, 2, 3 oder 4 Fluoratomen substituiertes 1,4-Phenylen bedeutet, wobei für den Fall, dass p 2 ist, die beiden Ringe A2 gleich oder verschieden sind;

Z1 eine Einfachbindung, -CF2O-, -OCF2-, -CH2O-, -OCH2-, -CO-O-, -OC-O-, -CH=CH- oder -C≡C- bedeutet, wobei für den Fall, dass p 2 ist, die beiden Verknüpfungen Z1 gleich oder verschieden sind;

A3 für 1,4-Cycloalkylen oder unsubstituiertes oder mit 1, 2, 3 oder 4 Fluoratomen substituiertes 1,4-Phenylen steht; und

X1 Halogen, -CN, -NCS, -SCN, -SF5 oder einen unsubstituierten oder einfach mit CN oder einfach oder mehrfach mit Halogen substituierten Alkylrest mit bis zu 15 C-Atomen bedeutet, wobei in diesen Resten auch eine oder mehrere CH2-Gruppen jeweils unabhängig voneinander durch -C≡C-, -CH=CH-, -CF=CF-, -CF=CH-, -CH=CF-, -O-, -S- oder -CO- so ersetzt sein können, dass Heteroatome nicht direkt miteinander in der Kette verknüpft sind.

Die Verbindungen der Formel II eignen sich insbesondere als Zwischenverbindungen zur Herstellung weiterer, insbesondere mesogener Verbindungen mit gesättigtem, sechsgliedrigem Ring und 1,4-Disubstitution. So lassen sich aus den Verbindungen der Formel II, in denen R1 für einen Esterrest steht (-CO2R2) durch Umesterung beispielsweise mit einem substituierten Cyclohexanol andere flüssigkristalline Verbindungen gewinnen. Besonders geeignet für eine weitere Derivatisierung ist eine Formylgruppe (d.h. R1 = -CHO). Sie lässt sich beispielsweise mit Hilfe einer Wittig-Reaktion in eine sechsgliedrige Ringverbindung mit exocyclischem Alkenylrest überführen. Das erfindungsgemäße Verfahren wird besonders bevorzugt mit Verbindungen der Formel II durchgeführt, in denen R1 für -CHO steht.

W ist vorzugsweise -CH2-.

n ist in Formel II vorzugsweise 0 oder 1, d.h. der Ring A1 ist entweder nicht oder einmal vorhanden. Wenn n 0 ist, ist Y1 bevorzugt F, Cl oder (CF2)mR3, wobei besonders bevorzugt m dann 0 oder 1 ist und R3 H oder F ist.

Wenn n 1 ist, ist es besonders bevorzugt, dass Y1 für -O-A2-X1 steht, die Ringe A1 und A2 jeweils unabhängig voneinander für 1,4-Phenylen, 3-Fluor-1,4-phenylen oder 3,5-Difluor-1,4-phenylen stehen; und der Substituent X1 F oder Cl bedeutet.

Sofern A1, A2 und A3 für unsubstituiertes oder substituiertes 1,4-Phenylen stehen, ist es bevorzugt, dass diese Ringe jeweils unabhängig voneinander unsubstituiert oder mit 1 oder 2 Fluoratomen substituiert sind.

Dabei sind neben dem unsubstituierten 1,4-Phenylen, 3-Fluor-1,4-phenylen, 3,5-Difluor-1,4-phenylen sowie 2,3-Difluor-1,4-phenylen besonders bevorzugt.

Sofern Y1 für Halogen steht, ist es vorzugsweise F oder Cl, insbesondere F. Wenn Y1 die Bedeutung -(CF2)m-R3 annimmt, ist es besonders bevorzugt, dass m 0, 1 oder 2 ist und R3 für Fluor steht.

Z1 ist vorzugsweise eine Einfachbindung, -CF2O- oder -CH2O-.

Die in dem erfindungsgemäßen Isomerisierungsverfahren eingesetzte organische, gesättigte, sechsgliedrige Ringverbindung mit zwei zueinander cis angeordneten Substituenten bzw. das eingesetzte, diese Verbindung enthaltende Gemisch ist nach literaturbekannten Verfahren ohne weiteres zugänglich. Diese Verbindung kann nach an sich bekannten Methoden hergestellt werden, wie sie in der Literatur beschrieben sind (z. B. in den Standardwerken der synthetischen organischen Chemie wie Houben-Weyl, Methoden der organischen Chemie, Georg-Thieme-Verlag, Stuttgart), und zwar unter Reaktionsbedingungen, die für die genannten Umsetzungen bekannt und geeignet sind. Man kann aber auch von an sich bekannten, hier nicht näher erwähnten Varianten Gebrauch machen. Beispielsweise lassen sich solche erfindungsgemäßen Ausgangsverbindungen, in denen die organische, gesättigte, sechsgliedrige Ringverbindung eine Cyclohexanverbindung ist, nach Verfahren herstellen, wie sie in US 4,709,030 und US 5,478,497 beschrieben sind. Handelt es sich beispielsweise bei der organischen, gesättigten, sechsgliedrigen Ringverbindung um ein 2,5-disubstituiertes Tetrahydropyran, so ist dieses unter anderem aus dem entsprechenden Dihydropyranderivat mittels Hydrierung der endocyclischen Doppelbindung zugänglich, wobei sich das Dihydropyranderivat seinerseits beispielsweise durch eine ringschließende Kreuzmetathese (wie sie in DE 10 2004 021338.0 beschrieben worden ist) in Gegenwart eines geeigneten Metall-Carben-Komplexes herstellen lässt.

Im Zusammenhang mit der vorliegenden Erfindung bedeutet der Ausdruck "Alkyl" – sofern er nicht an anderer Stelle dieser Beschreibung oder in den Ansprüchen abweichend definiert ist – in seiner allgemeinsten Bedeutung einen geradkettigen oder verzweigten, gesättigten oder ungesättigten, aliphatischen Kohlenwasserstoffrest mit 1 bis 15 (d.h. 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14 oder 15) Kohlenstoffatomen; dieser Rest ist unsubstituiert oder einfach oder mehrfach mit Fluor, Chlor, Brom, Iod, Carboxy, Nitro und/oder Cyano substituiert, wobei die Mehrfachsubstitution mit dem gleichen oder mit verschiedenen Substituenten erfolgen kann. Auch kann der Alkylrest in der aliphatischen Kohlenwasserstoffkette selbst funktionalisiert sein.

Sofern es sich bei diesem Alkylrest um einen gesättigten Rest handelt, wird er auch als "Alkanyl" bezeichnet. Ferner umfasst der Ausdruck "Alkyl" auch unsubstituierte oder entsprechend insbesondere mit F, Cl, Br, I und/oder -CN ein- oder mehrfach gleich oder verschieden substituierte Kohlenwasserstoffreste, in denen eine oder mehrere CH2-Gruppen derart durch -O- ("Alkoxy", "Oxaalkyl"), -S- ("Thioalkyl"), -SO2-, -CH=CH- ("Alkenyl", was unter anderem auch -CF=CF-, -CF=CH-, -CH=CF- umfaßt), -C≡C- ("Alkinyl"), -CO-, -CO-O- oder -O-CO- ersetzt sein können, dass Heteroatome (O, S) in der Kette nicht direkt miteinander verknüpft sind. Vorzugsweise ist Alkyl ein geradkettiger oder verzweigter, unsubstituierter oder substituierter Alkanyl-, Alkenyl- oder Alkoxyrest mit 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 oder 8 Kohlenstoffatomen. Sofern Alkyl einen Alkanylrest bedeutet, ist dieser bevorzugt Methyl, Ethyl, n-Propyl, i-Propyl, n-Butyl, i-Butyl, t-Butyl, n-Pentyl, Neopentyl, n-Hexyl, n-Heptyl, n-Octyl; CF3, CHF2, CH2F; CF2CF3. Besonders bevorzugt ist der Alkanylrest geradkettig und unsubstituiert oder mit F substituiert.

Da in einem Alkylrest eine oder mehrere CH2-Gruppen durch -O- ersetzt sein können, umfasst der Ausdruck "Alkyl" auch "Alkoxy"- beziehungsweise "Oxaalkyl"-Reste. Unter Alkoxy ist ein O-Alkyl-Rest zu verstehen, in dem das Sauerstoffatom direkt mit der durch den Alkoxyrest substituierten Gruppe oder dem substituierten Ring verbunden ist und Alkyl wie oben definiert ist; vorzugsweise ist Alkyl dann Alkanyl oder Alkenyl. Bevorzugte Alkoxyreste sind Methoxy, Ethoxy, Propoxy, Butoxy, Pentoxy, Hexoxy, Heptoxy und Octoxy, wobei jeder dieser Reste auch substituiert sein kann, und zwar vorzugsweise mit einem oder mehreren Fluoratomen. Besonders bevorzugt ist Alkoxy -OCH3, -OC2H5, -O-n-C3H7, -O-n-C4H9, -O-t-C4H9, -OCF3, -OCHF2, -OCH2F oder -OCHFCHF2. Im Zusammenhang mit der vorliegenden Erfindung bedeutet der Ausdruck "Oxaalkyl" Alkylreste, in denen wenigstens eine nicht-terminale CH2-Gruppe durch -O- derart ersetzt ist, dass keine benachbarten Heteroatome (O, S) vorliegen. Vorzugsweise umfasst Oxaalkyl geradkettige Reste der Formel CaH2a+1-O- (CH2)b-, wobei a und b jeweils unabhängig voneinander 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 oder 10 bedeuten; besonders bevorzugt ist a eine ganze Zahl von 1 bis 6 und b 1 oder 2.

Sofern in einem wie oben definierten Alkylrest eine oder mehrere CH2-Gruppen durch Schwefel ersetzt sind, liegt ein "Thioalkyl"-Rest vor. Vorzugsweise umfasst "Thioalkyl" einen geradkettigen Rest der Formel CaH2a+1-S-(CH2)b-, wobei a 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 oder 10 ist und b 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 oder 10; besonders bevorzugt ist a eine ganze Zahl von 1 bis 6 und b 0, 1 oder 2. Der Thioalkylrest kann ebenfalls mit F, Cl, Br, I und/oder -CN substituiert sein und ist vorzugsweise unsubstituiert.

Im Zusammenhang der vorliegenden Erfindung bedeutet der Ausdruck "Alkenyl" einen wie oben definierten Alkylrest, in dem eine oder mehrere -CH=CH-Gruppen vorhanden sind. Sofern zwei -CH=CH-Gruppen in dem Rest vorhanden sind, kann dieser auch als "Alkadienyl" bezeichnet werden. Ein Alkenylrest kann 2 bis 15 (d.h. 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14 oder 15) Kohlenstoffatome enthalten und ist verzweigtkettig oder vorzugsweise geradkettig. Der Rest ist unsubstituiert oder ein- oder mehrfach gleich oder verschieden, insbesondere mit F, Cl, Br, I und/oder CN substituiert, d.h. ein oder beide Wasserstoffe der -CH=CH-Einheit und/oder ein oder mehrere Wasserstoffe der weiteren CH2-beziehungsweise CH3-Gruppen des Alkenylrestes können durch den oder die entsprechenden Substituenten ersetzt sein. Ferner können eine oder mehrere CH2-Gruppen jeweils unabhängig voneinander durch -O-, -S-, -C≡C-, -CO-, -CO-O-, -OC-O- so ersetzt sein, dass Heteroatome (O, S) nicht direkt miteinander verbunden sind. Falls die CH=CH-Gruppe an beiden Kohlenstoffatomen einen anderen Rest als Wasserstoff trägt, etwa wenn sie eine nicht-terminale Gruppe ist, kann die CH=CH-Gruppe in zwei Konfigurationen vorliegen, nämlich als E-Isomer und als Z-Isomer. Entsprechendes gilt für die mit Halogen und/oder -CN substituierten C=C-Doppelbindungsgruppen. Im allgemeinen ist das E-Isomer (trans) bevorzugt. Vorzugsweise enthält der Alkenylrest 2, 3, 4, 5, 6 oder 7 Kohlenstoffatome und bedeutet Vinyl, Allyl, 1E-Propenyl, 2-Propenyl, 1E-Butenyl, 1E-Pentenyl, 1E-Hexenyl, 1E-Heptenyl, 2-Propenyl, 2E-Butenyl, 2E-Pentenyl, 2E-Hexenyl, 2E-Heptenyl, 3-Butenyl, 3E-Pentenyl, 3E-Hexenyl, 3E-Heptenyl, 4-Pentenyl, 4Z-Hexenyl, 4E-Hexenyl, 4Z-Heptenyl, 5-Hexenyl und 6-Heptenyl. Besonders bevorzugte Alkenylreste sind Vinyl, Allyl, 1E-Propenyl, 2-Propenyl und 3E-Butenyl.

Unter "Allyl" ist für die Zwecke der vorliegenden Erfindung eine CH2=CH-CH2-Gruppe zu verstehen.

Falls in einem Alkylrest eine oder mehrere CH2-Gruppen durch -C=C-ersetzt sind, liegt ein Alkinylrest vor. Auch das Ersetzen von einer oder mehreren CH2-Gruppen durch -CO-O- oder -O-CO- ist möglich. Dabei sind die folgenden dieser Reste bevorzugt: Acetyloxy, Propionyloxy, Butyryloxy, Pentanoyloxy, Hexanoyloxy, Acetyloxymethyl, Propionyloxymethyl, Butyryloxymethyl, Pentanoyloxymethyl, 2-Acetyloxyethyl, 2-Propionyloxyethyl, 2-Butyryloxyethyl, 2-Acetyloxypropyl, 3-Propionyloxypropyl, 4-Acetyloxybutyl, Methoxycarbonyl, Ethoxycarbonyl, Propoxycarbonyl, Butoxycarbonyl, Pentoxycarbonyl, Methoxycarbonylmethyl, Ethoxycarbonylmethyl, Propoxycarbonylmethyl, Butoxycarbonylmethyl, 2-(Methoxycarbonyl)ethyl, 2-(Ethoxycarbonyl)ethyl, 2-(Propoxycarbonyl)ethyl, 3-(Methoxycarbonyl)propyl, 3-(Ethoxycarbonyl)propyl oder 4-(Methoxycarbonyl)butyl. Ferner ist auch das Ersetzen durch eine Carbonylfunktion (-CO-) möglich.

Falls in einem Alkylrest eine CH2-Gruppe durch unsubstituiertes oder substituiertes -CH=CH- und eine benachbarte CH2-Gruppe durch -CO-, -CO-O- oder -O-CO- ersetzt sind, so kann dieser Rest geradkettig oder verzweigt sein. Vorzugsweise ist er geradkettig und hat 4 bis 12 C-Atome. Er bedeutet demnach besonders bevorzugt Acryloyloxymethyl, 2-Acryloyloxyethyl, 3-Acryloyloxypropyl, 4-Acryloyloxybutyl, 5-Acryloyloxypentyl, 6-Acryloyloxyhexyl, 7-Acryloyloxyheptyl, 8-Acryloyloxyoctyl, 9-Acryloyloxynonyl, Methacryloyloxymethyl, 2-Methacryloyloxyethyl, 3-Methacryloyloxypropyl, 4-Methacryloyloxybutyl, 5-Methacryloyloxypentyl, 6-Methacryloyloxyhexyl, 7-Methacryloyloxyheptyl oder 8-Methacryloyloxyoctyl.

Falls der Alkylrest, Alkanylrest, Alkenylrest beziehungsweise Alkoxyrest mit mindestens einem Halogen substituiert ist, so ist dieser Rest vorzugsweise geradkettig. Halogen ist vorzugsweise F oder Cl. Bei Mehrfachsubstitution ist Halogen vorzugsweise F. Die resultierenden Reste schliessen auch perfluorierte Reste ein. Bei Einfachsubstitution kann der Fluor- oder Chlor-substituent in beliebiger Position sein, vorzugsweise jedoch in &ohgr;-Position.

Der Ausdruck "Fluoralkyl" bezeichnet im Zusammenhang mit der vorliegenden Erfindung demnach einen wie oben definierten Alkylrest, der mit einem oder mehreren Fluoratomen substituiert ist. Bevorzugt weist der Fluoralkylrest 1 bis 7 Kohlenstoffatome auf. Besonders bevorzugte Fluoralkylreste sind neben CF3 und CHF2 hochfluorierte Alkylreste wie C2F5, CHFCF3 und CHFCHF2.

Der Ausdruck "Fluoralkoxy" bezeichnet im Zusammenhang mit der vorliegenden Erfindung demnach einen wie oben definierten Alkoxyrest, der mit einem oder mehreren Fluoratomen substituiert ist. Bevorzugt weist der Fluoralkoxyrest 1 bis 7 Kohlenstoffatome auf. Besonders bevorzugte Fluoralkoxyreste sind neben OCF3, OCHF2 und OCH2F hochfluorierte Alkoxyreste wie OC2F5, OCHFCF3 und OCHFCHF2.

"Halogen" steht im Zusammenhang der vorliegenden Erfindung für Fluor, Chlor, Brom beziehungsweise Iod.

Im Zusammenhang mit der vorliegenden Erfindung steht der Ausdruck "Aralkyl" für einen Aryl-Alkyl-Rest, d.h. für einen Rest, in dem ein Aryl-Substituent über eine Alkylbrücke mit einem Atom, einer Kette, einem anderen Rest oder einer funktionellen Gruppe verknüpft ist. Bei der Alkylbrücke handelt es sich vorzugsweise um einen gesättigten bivalenten Kohlenwasserstoffrest ("Alkylen"), insbesondere um Methylen (-CH2-) und Ethylen (-CH2-CH2-). Bevorzugte Beispiele eines Aralkylrestes sind Benzyl und Phenethyl. Ein "OAralkyl-Rest" ist für die Zwecke der vorliegenden Erfindung ein Aralkylrest, der über ein an die Alkylbrücke gebundenes Sauerstoffatom mit einem weiteren Atom, einer Kette, einem anderen Rest oder einer funktionellen Gruppe verknüpft ist. Bevorzugte Beispiele eines OAralkyl-Restes sind O-Benzyl und O-CH2CH2Phenyl.

"Cycloalkyl" bedeutet im Zusammenhang der vorliegenden Erfindung einen alicyclischen Carbocyclus mit 3, 4, 5, 6, 7 oder 8 C-Atomen im Ring, der ggf. – insbesondere mit Alkyl – substituiert ist. Bevorzugte Beispiele für "Cycloalkyl" sind Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl und Cycloheptyl. Der Ausdruck umfaßt auch bicyclische Alicyclen mit bis zu 10 Kohlenstoffatomen in den beiden Ringen.

"Cycloalkylen" steht im Zusammenhang der vorliegenden Erfindung für einen bivalenten Cycloalkyl-Rest, der gegebenenfalls weitere Substituenten trägt. Beispiele sind unter anderem 1,4-Cyclohexylen und 1,3-Cyclobutylen sowie 1,5-Bicycloheptylen:

Ein "Phenylenrest" ist für die Zwecke der vorliegenden Erfindung ein bivalenter Phenylring, der gegebenenfalls weitere Substituenten trägt. Bevorzugt ist der Phenylenrest ein 1,4-Phenylenrest der Formeln:

Sofern Reste oder Substituenten der erfindungsgemäß eingesetzten oder herstellbaren gesättigten, sechsgliedrigen Ringverbindungen beziehungsweise die erfindungsgemäß eingesetzten oder herstellbaren disubstituierten gesättigten, sechsgliedrigen Ringverbindungen selbst – abgesehen von der gewünschten trans-Konfiguration der Substituenten in 1- und 4-beziehungsweise 2- und 5-Position des Sechsrings – als optisch aktive oder stereoisomere Reste, Substituenten beziehungsweise Verbindungen vorliegen können, weil sie beispielsweise ein asymmetrisches Zentrum aufweisen, so sind diese von der vorliegenden Erfindung mit umfasst. Dabei ist es selbstverständlich, dass die gesättigten, sechsgliedrigen Ringverbindungen zum Beispiel als reine Enantiomeren, Diastereomeren, E- beziehungsweise Z-Isomeren oder als Gemisch mehrerer Isomeren in jedem beliebigen Verhältnis, zum Beispiel als Racemat oder E-/Z-Isomerengemisch vorliegen können.

Zum Schutz von gegebenenfalls im Molekül enthaltenen, gegebenenfalls reaktiven funktionellen Gruppen beziehungsweise Substituenten vor unerwünschten Reaktionen bei der erfindungsgemäßen Isomerisierung und/oder vorausgehenden oder nachfolgenden Reaktions- und/oder Aufarbeitungsschritten können Schutzgruppen eingesetzt werden, die nach erfolgter Reaktion wieder abgespalten werden können. Methoden zur Verwendung von geeigneten Schutzgruppen sind dem Fachmann bekannt und zum Beispiel in T.W. Green, P.G.M. Wuts: Protective Groups in Organic Synthesis, 3rd Ed., John Wiley & Sons (1999), beschrieben.

Die nachfolgenden Beispiele sollen die vorliegende Erfindung weiter veranschaulichen, ohne sie in ihrem Umfang zu beschränken.

Beispiel 1

27,3 g (0,15 mol) eines cis-/trans-Gemisches (60:40) von Trifluormethylcyclohexanaldehyd, erhalten durch Di-iso-butylaluminiumhydrid-Reduktion des entsprechenden Cyclohexancarbonsäuremethylesters, der durch katalytische Hydrierung der 4-Trifluormethylbenzosäure und nachfolgende Veresterung dargestellt wird, werden in 29 ml N-Methylpyrrolidon (NMP) vier Tage mit 1,74 g KF (0,03 mol) bei Raumtemperatur gerührt. Der trans-Anteil steigt dabei auf 83,3 % (gaschromatografische Bestimmung). Das Reaktionsgemisch wird auf Wasser gegossen und mit Methyl-tert.-butylether extrahiert. Die vereinigten Extrakte ergeben nach dem Trocknen mit Na2SO4, Verdampfen des Lösungsmittels und Vakuumdestillation 22,2 g (68 % d. Th.) an 83,3 %igen trans-Aldehyd (Kp: 64°C/20 mbar).

Beispiel 2

42 g (0,1 mol) eines cis-/trans-Gemisches (63:37) von 4-(4-[Difluor-(3,4,5-trifluorphenoxy)-methyl]-3,5-difluorphenyl)-cyclohexancarbaldehyd, erhalten durch Grignardierung des 1-Brom-3,5-difluor-4-[difluor-(3,4,5-trifluorphenoxy)-methyl]-benzols, Reaktion der Grignardverbindung mit Cyclohexanon-(4)-carbonsäureethylester, Dehydratisierung des resultierenden Cyclohexanolderivates, der nachfolgenden Hydrierung des Cyclohexenesters zum Cyclohexanester und dessen Reduktion mit Di-iso-butylaluminiumhydrid, werden in 21 ml NMP mit 1,16 g KF (0,02 mol) unter Stickstoffatmosphäre 115 Stunden bei Raumtemperatur gerührt, wobei ein cis-/trans-Verhältnis von 19,5:80,5 (Hochdruckflüssigchromatographie = HPLC) erreicht wird.

Das Reaktionsgemisch wird mit 500 ml Toluol und 100 ml Wasser 10 Minuten verrührt, die organische Phase wird nochmals mit 100 ml Wasser gewaschen, getrocknet und eingedampft. Der Eindampfrückstand wird über Kieselgel mit Toluol chromatographiert. Es werden 30,5 g an kristallinem trans-Aldehyd (72,6 % d.Th) erhalten.


Anspruch[de]
  1. Verfahren zur Herstellung einer organischen, gesättigten, sechsgliedrigen Ringverbindung mit zwei zueinander trans angeordneten und von Wasserstoff verschiedenen Substituenten, in welcher der erste Substituent mit einem ersten Ring-Kohlenstoffatom verknüpft ist, der zweite Substituent mit einem zweiten Ring-Kohlenstoffatom verknüpft ist und das erste Ring-Kohlenstoffatom und das zweite Ring-Kohlenstoffatom in der Ringverbindung die Positionen 1 und 4 relativ zueinander einnehmen, dadurch gekennzeichnet, dass eine entsprechende organische, gesättigte, sechsgliedrige Ringverbindung mit zwei zueinander cis angeordneten und von Wasserstoff verschiedenen Substituenten oder ein diese Verbindung enthaltendes Gemisch mit einer Fluorid enthaltenden Verbindung umgesetzt wird.
  2. Verfahren gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass die Fluorid enthaltende Verbindung in bezug auf die Ringverbindung in subäquivalenter Menge eingesetzt wird.
  3. Verfahren gemäß Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, dass die Fluorid enthaltende Verbindung in bezug auf die Ringverbindung in einer Menge von weniger als 25 mol% eingesetzt wird.
  4. Verfahren gemäß mindestens einem der vorangehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass die Fluorid enthaltende Verbindung ein Fluoridsalz der Formel I ist: MFI , wobei M für Li, Na, K, Cs, NH4, Tetraalkylammonium, Dodecylpyridinium, Hexadecylpyridinium, K3AlF5, Na3AlF5 und Cs3AlF5 steht.
  5. Verfahren gemäß mindestens einem der vorangehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass die Umsetzung in einem polaren aprotischen Lösungsmittel erfolgt.
  6. Verfahren gemäß mindestens einem der vorangehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass der erste und/oder der zweite Substituent der Ringverbindung eine CF2-Gruppe umfaßt/umfassen.
  7. Verfahren gemäß mindestens einem der vorangehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass die Ringverbindung die Formel II aufweist:
    wobei

    n 0, 1 oder 2 ist;

    R1 -CHO, -CN oder -CO2R2 bedeutet;

    W -CH2- oder -CF2- bedeutet;

    A1 für 1,4-Cycloalkylen oder unsubstituiertes oder mit 1, 2, 3 oder 4 Fluoratomen substituiertes 1,4-Phenylen steht, wobei für den Fall, dass n 2 ist, die beiden Ringe A1 gleich oder verschieden sind;

    Y1 Halogen, -(CF2)m-R3, -O-[A2-Z1-]p-X1, -CF2-A3-X1 bedeutet;

    m 0, 1, 2, 3, 4, 5 oder 6 ist;

    p 1 oder 2 ist;

    R2 Alkyl, Allyl oder Aralkyl bedeutet;

    R3 H, F, Cl oder Alkyl bedeutet;

    A2 unsubstituiertes oder mit 1, 2, 3 oder 4 Fluoratomen substituiertes 1,4-Phenylen bedeutet, wobei für den Fall, dass p 2 ist, die beiden Ringe A2 gleich oder verschieden sind;

    Z1 eine Einfachbindung, -CF2O-, -OCF2-, -CH2O-, -OCH2-, -CO-O-, -OC-O-, -CH=CH- oder -C≡C- bedeutet, wobei für den Fall, dass p 2 ist, die beiden Verknüpfungen Z1 gleich oder verschieden sind;

    A3 für 1,4-Cycloalkylen oder unsubstituiertes oder mit 1, 2, 3 oder 4 Fluoratomen substituiertes 1,4-Phenylen steht; und

    X1 Halogen, -CN, -NCS, -SCN, -SF5 oder einen unsubstituierten oder einfach mit CN oder einfach oder mehrfach mit Halogen substituierten Alkylrest mit bis zu 15 C-Atomen bedeutet, wobei in diesen Resten auch eine oder mehrere CH2-Gruppen jeweils unabhängig voneinander durch -C≡C-, -CH=CH-, -CF=CF-, -CF=CH-, -CH=CF-, -O-, -S- oder -CO- so ersetzt sein können, dass Heteroatome nicht direkt miteinander in der Kette verknüpft sind.
  8. Verfahren gemäß Anspruch 7, dadurch gekennzeichnet, dass W in Formel II für -CH2- steht.
  9. Verfahren gemäß Anspruch 7 oder 8, dadurch gekennzeichnet, dass R1 in Formel II -CHO bedeutet.
  10. Verfahren gemäß mindestens einem der Ansprüche 7 bis 9, dadurch gekennzeichnet, dass in Formel II n 0 ist und Y1 F, Cl oder (CF2)mR3 bedeutet, wobei m 0 oder 1 ist und R3 H oder F ist.
  11. Verfahren gemäß mindestens einem der Ansprüche 7 bis 9, dadurch gekennzeichnet, dass in Formel II n 1 ist; Y1 für -O-A2-X1 steht; A1 und A2 jeweils unabhängig voneinander für
    oder
    stehen; und X1 F oder Cl bedeutet.
Es folgt kein Blatt Zeichnungen






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