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Dokumentenidentifikation DE102004037475A1 23.03.2006
Titel Filtersystem zur membrangetrennten, adsorptiven Behandlung partikelhaltiger Flüssigkeiten
Anmelder Heinrich, Hans-Werner, Prof. Dr., 17489 Greifswald, DE
Erfinder Heinrich, Hans-Werner, Prof. Dr., 17489 Greifswald, DE
Vertreter Baumbach, F., Dipl.-Chem. Dr.rer.nat., Pat.-Anw., 13125 Berlin
DE-Anmeldedatum 30.07.2004
DE-Aktenzeichen 102004037475
Offenlegungstag 23.03.2006
Veröffentlichungstag im Patentblatt 23.03.2006
IPC-Hauptklasse B01D 61/00(2006.01)A, F, I, 20051017, B, H, DE
IPC-Nebenklasse A61M 1/34(2006.01)A, L, I, 20051017, B, H, DE   
Zusammenfassung Die Erfindung beschreibt ein System von Filtration und Adsorption, das Eigenschaften der Membranfiltration mit denen der partikelgestützten Adsorption in einem geschlossenen Gehäuse vereint.

Beschreibung[de]

Die Erfindung betrifft ein Filtersystem zur membrangetrennten, adsorptiven Behandlung partikelhaltiger Flüssigkeiten. Anwendungsgebiet der Erfindung ist die Medizin, insbesondere die direkte Blutbehandlung.

Zur unterstützenden Beeinflussung der Heilung von Krankheiten werden seit Jahrtausenden arzneimittelwirksame Stoffe verabreicht. Eine weitere Möglichkeit der therapeutischen Beeinflussung ist die Entfernung von schädlichen Substanzen aus dem Blut durch eine extra-korporale Blutbehandlung. Ausgangspunkt dieser Entwicklung ist der klassische Aderlass, der für mehr als zweitausend Jahre eine Standardtherapie für bestimmte Krankheiten darstellte. Neue Materialien und Technologien, sowie die Erkenntnisse der Blutgruppen-Forschung ermöglichten die Einführung der Hämodialyse in die klinische Anwendung vor mehr als 50 Jahren und führten zur Blutaustausch-Therapie, die später durch den Plasma-Austausch ersetzt wurde. Unspezifität, Kosten und Infektionsgefährdung beschränken die Anwendung des Plasma-Austausches.

Hämofiltration, Hämodiafiltration, Doppelfiltration und Plasmaadsorption stellen Meilensteine in der Anwendung extra-korporaler Therapieverfahren (oder auch der therapeutischen Apherese) dar. Mit der Plasmaadsorption konnten erstmals Stoffe aus dem Blut entfernt werden, die größer sind als Albumin. Für die Bindung hochmolekulare Stoffe im strömenden Blut oder Plasma werden unspezifische oder spezifische Faktoren genutzt.

Durch elektrostatische oder hydrophobe Wechselwirkungen zwischen der Matrix und den Blutbestandteilen werde heute routinemäßig LDL, Beta2-Mikroglobulin, Endotoxine, Immunglobuline und zirkulierende Immunkomplexe aus dem Blut entfernt. Die spezifische Affinität des Protein A zum Fc-Rezeptor von IgG ermöglichte die Entwicklung von Immunadsorbern, die für die Abreicherung von IgG zur Behandlung von z.B. schwerer Formen der rheumatoiden Arthritis (Prosorba®) eingesetzt werden.

Spezifische Erkennungssequenzen (Antikörper, Peptide) ermöglichen die Entfernung eindeutig definierter Spezifitäten aus Blut. Sie werden u.a. verwendet für die Elimination von LDL (Therasorb®, LDL Lipopak®), Lp(a) (Lp(a) Lipopak®), Acetylcholin-Rezeptor-Antikörper (MedisorbaMG®), anti-ß1-adrenerger-Antikörper (Corafin®) oder Entzündungs-Mediatoren (EP 1163004).

Die Verwendung patienteneigener, dissozierter Immunkomplex-Bestandteile als Liganden für einen patientenspezifischen Immunadsorer (DE 19538641) ist eine Sonderform auf dem Weg immer gezielterer und personalisierter Therapie.

Bei allen kontinuierlichen Aphereseverfahren wird in einem extrakorporalen Kreislauf Blut aus einer peripheren Vene oder einem zentralvenösen Katheter mittels einer Blutpumpe, meistens mit einem Blutfluss von 60-120 ml/min kontinuierlich entnommen, und nach Entfernung des Pathogens über eine andere periphere Vene retransfundiert. Die Bereitstellung dieses intermittierend nutzbaren extrakorporalen Blutkreislaufs unterliegt ähnlichen Bedingungen wie bei der extrakorporalen Hämodialyse.

Bei den meisten Aphereseverfahren ist eine Primärtrennung von Plasma und Blutzellen vor der eigentlichen Plasmabehandlung erforderlich. Diese Primärtrennung kann sowohl mittels Zentrifugationsplasmaseparation als auch mittels Filtrationsplasmaseparation erfolgen. Beide Verfahren haben Vor- wie auch Nachteile, die zu berücksichtigen sind. Im wesentlichen ist die Filtrationsplasmaseparation in der Handhabung unkomplizierter und führt zu einem thrombozytenfreien Plasma. Der Nachteil ist die Bildung einer Sekundärmembran im Plasmafilter, welche die Filtrationseffektivität zeitlich begrenzt. Dagegen kann mittels der Zentrifugationsplasmaseparation eine nahezu unbegrenzte Menge Plasma ununterbrochen gewonnen werden. Nachteilig kann sich die geringe Thrombozytenkontamination des Plasmas auf die Sekundärtrennung auswirken.

Der Filtratfluss beträgt bei der Primärtrennung in der Regel ca. 30% des Blutflusses (Plasmafluss ca. 20–30 ml/min). Je nach Indikation wird meist das Ein- bis Zweifache des Plasmavolumens des Patienten behandelt. Bei Behandlung von einem bzw. von zwei Patientenplasmavolumina (Annahme eines Einkompartmentmodells ohne Rückverteilung, Synthese oder Katabolismus) kann pro Behandlung theoretisch eine maximale Reduktion des Pathogens auf 37 % bzw. 14 % des Ausgangswertes erreicht werden. Diese Werte werden allerdings in der Praxis meist nicht realisiert.

Unselektive Plasmapherese (Plasmaaustausch)

Bei unselektivem Plasmaaustausch (plasma exchange) wird das Plasma im extrakorporalen Kreislauf mit Hilfe eines Membranplasmaseparators oder einer Zentrifuge von den Blutzellen getrennt, das gesamte Plasma wird verworfen und isovolämisch durch eine Elektrolytlösung plus Humanalbumin oder Frischplasma substituiert. Die Substitutionslösung wird mit den separierten Blutzellen vereinigt und dem Patienten re-infundiert. Der Vorteil des unselektiven Plasmaaustauschs liegt im einfachen Aufbau des extrakorporalen Kreislaufs, der generellen Anwendbarkeit des Verfahrens für alle der Apherese zugänglichen Pathogene, der Effektivität bei nicht genau bekannter Pathogenstruktur (z.B. bei Acetylcholinrezeptorantikörper-negativer Myasthenia gravis) und des relativ geringen extrakorporalen Volumens. Nachteile sind die Immunglobulin- und Gerinnungsfaktor-Depletion, die Gefahr einer Unverträglichkeit des substituierten Fremdeiweißes und einer hyperonkotischen Substitution sowie die potentielle Infektionsgefahr bei der Übertragung von Pathogenen mit der Substitutionslösung.

Aus den letztgenannten Gründen wird der unselektive Plasmaaustausch heute nur noch eingesetzt, wenn kein selektives Verfahren zur Verfügung steht (z. B. bei TIT, Chylomicronämie, antikörper-negativer Myasthenia gravis).

Membranplasmaseparatoren bestehen aus Hohlfasernmodulen mit synthetischen Membranen (z. B. Polyethylen oder Polysulfon). Die Oberfläche beträgt zwischen 0,2–0,5 m2, die Porengröße 0,2–0,5 &mgr;m. Zur Überwachung des extrakorporalen Kreislaufs werden hierfür speziell entwickelte Geräte eingesetzt; alternativ ist auch die Verwendung von Geräten für die Hämoperfusion oder die Hämofiltration möglich.

Selektive Plasmapherese

Bei der selektiven Plasmapherese wird aus dem über einen Plasmafilter separierten Plasma (Primärtrennung) in einem Sekundärkreislauf entweder durch einen weiteren Filtrationsprozess (Sekundärtrennung) oder durch Adsorption (immunologisch oder physikochemisch) oder durch Präzipitation das Pathogen entfernt und das gereinigte Plasma wieder dem Patienten zugeführt. Die selektive Plasmapherese erfordert spezielle Geräte, die sowohl den extrakorporalen Blutkreislauf als auch den Sekundärkreislauf überwachen.

1. Doppelfiltration (Kaskadenfiltration, Membran-Differential-Filtration)

Dieses Verfahren verwendet nach Separation des Plasmas in einem Sekundärkreislauf einen zweiten Filter kleinerer Porengröße (Cut-off 25–40 nm). Ziel ist, Albumin möglichst quantitativ zurückzugewinnen, das höhermolekulare pathogene Protein dagegen im Sekundärfilter zurückzuhalten, der im sog. „dead-end" Modus arbeitet (Verschluss des distalen Auslasses des distalen Auslasses der Hohlfasern). Da dieses Verfahren nach Molekülgröße (Molekulargewicht und räumlicher Molekülkonformation) trennt, eignet es sich nur zur Entfernung von hochmolekularen Pathogenen wie IgM, LDL, Fibrinogen oder a-2-Makroglobulin. Indikationen sind daher z.B. Hyperviskositätssyndrom, M. Waldenström, Kryoglobulinämie und Hypercholesterinämie. Der Einsatz der Doppelfiltratationsplasmapherese zur Behandlung von Mikrozirkulationsstörungen wird als Rheopherese bezeichnet.

Vorteile dieses Verfahrens gegenüber dem unselektiven Plasmaaustausch bestehen darin, dass keine Substitutionslösung erforderlich ist und die selektive Entfernung besonders der rheologisch aktiven Eiweiße möglich ist, ohne dass es zu Störungen der Hämostase kommt. Nachteile sind die limitierte Kapazität des Sekundärfilters durch mögliche Verstopfung der Hohlfasern bei sehr hohen Ausgangswerten sowie mögliche, je nach Verfahren unterschiedliche Immunglobulinverluste.

2. Immunadsorption

Unter Immunadsorption versteht man klinisch die Bindung immunologisch aktiver Moleküle an z.B. immobilisierte Aminosäuren, Peptide oder Proteine. Die auf Adsorption basierenden Verfahren entfernen entweder bestimmte Proteinklassen oder spezifisch einen pathogenen Antikörper. Verfahrenstechnisch wird umgekehrt auch die LDL-Bindung an Anti-Apoprotein B-Antikörper als LDL-Immunadsorption bezeichnet.

2.1 Elimination von Lipoproteinen

Das Liposorber®-System (Fa. Kaneka, Osaka; Fa. Hospal, Planegg) basiert auf der Adsorption von LDL und Lp(a) aus dem Plasma an Dextransulfat/Zellulose (DSC). Der Mechanismus beruht auf einer elektrostatischen Wechselwirkung der negativ geladenen Sulfatgruppen des Dextransulfats mit dem positiv geladenen Apo B der beiden o. g. Lipoproteine. HDL, Immunglobuline und Albumin werden nur in geringem Maße adsorbiert.

Bei der HELP®-Apherese (Heparin induzierte extrakorporale LDL-Präzipitation, Einmalprodukt, Fa. Braun, Melsungen) werden LDL, Lp(a) und Fibrinogen bei saurem pH von 5,12 mittels Heparin im extrakorporalen Kreislauf aus dem Plasma gefällt und abfiltriert.

2.2 Elimination von Immunglobulinen

Immunosorba®-System (Fa. Fresenius HemoCare, St.Wendel) verwendet als Ligand Staphylokokken-Protein-A mit Sepharose als Träger.

Prosorba®-System (Fa. Fresenius HemoCare, St.Wendel) verwendet als Ligand Staphylokokken-Protein-A mit einer Silica-Matrix als Träger

Beim Globaffin® (Fa. Fresenius HemoCare, St.Wendel) wird das synthetische Peptid-GAM® als Ligand an Sepharose CL-4B immobilisiert. Die Bindungseigenschaften entsprechen denen des Proteins A.

Coraffin® (Fa. Fresenius HemoCare, St.Wendel) entfernt spezifisch Autoantikörper gegen den ß1-adrenergen Rezeptor des Herzmuskels. Es handelt sich hiermit um ein indikationsspezifisches Verfahren.

Beim Ig-Therasorb®-Verfahren (Fa. Miltenyi Biotec, Teterow) werden polyklonale Antihuman-Immunglobulin Schafsantikörper auf Sepharose CL-4B immobilisiert.

Das System Immusorba® (Fa. ASAHI/Diamed, Köln) arbeitet mit nicht wiederverwendbaren Adsorbern auf der Basis von Tryptophan- (TR-350L) oder Phenylalanin-Liganden (PH-350L), welche an eine Polyvinylethanol-Gelmatrix gebunden sind.

3. Kryofiltration

Bei der Kryofiltration (Fa. Asahi Medical, Tokyo; Fa. Diamed, Köln) wird in einem Membran-Differential-Filtrationsverfahren das separierte Plasma zur Präzipitation von Knoglobulinen auf 4° C abgekühlt und nach Abtrennung der Präzipitate mit Hilfe eines Knofilters nach Wiederaufwärmung auf Körpertemperatur reinfundiert.

Vollblutapherese

Bei der Vollblutapherese werden mit Hilfe adsorbierender Substanzen (Aktivkohle, Austauscherharze), die sich in granulierter Form in einer Adsorberpatrone befinden, schädliche Substanzen im extrakorporalen Kreislauf direkt aus dem Blut mehr oder weniger selektiv entfernt. Sie gleicht der Aktivkohlehämopertusion, die in der Intensivmedizin bei einer Reihe von Vergiftungen eingesetzt wird. Die Größe der Adsorberpatrone muss eine ausreichende Austauschfläche und Kontaktzeit des Adsorbens gewährleisten.

Die direkte Adsorption von LDL und Lp(a) aus Vollblut ermöglicht das DALI®-System (Direkte Adsorption von Lipoproteinen der Fa. Fresenius HemoCare, St.Wendel). Die einmal verwendbaren Adsorptionspatronen bestehen aus negativ geladenen Polyacrylatliganden, die auf Polyacrylamid immobilisiert sind und auf elektrostatischem Wege die atherogenen Lipoproteine binden.

Verfahren der Filtration und Adsorption können in unterschiedlicher Weise kombiniert werden. Matson, et al. (US 6,287,516) beschreibt ein Hämofiltrationssystem, das aus einem Blutfilter mit nachgeschaltetem Adsorber besteht. Das Ultrafiltrat aus dem Filter (Ausschluss MW # 50.000 Dalton) wird über ein Schlauchsystem in eine Adsorbereinheit gepumpt, wo die Sepsis-Mediatoren gebunden werden. Das so behandelte Ultrafiltrat kann durch ein weiteres Pumpen-Schlauch-Ventil-System mit dem primär gefilterten Blut vereint und dem Patient reinfundiert werden.

Es ist bisher jedoch nicht gelungen, die Vorteile von Membranen (emittieren keine Partikel, Porengröße frei wählbar, preisgünstig) mit denen der der Adsorbtion durch Partikel (große Variationsmöglichkeiten bezüglich Stoffklassen, Größe, Oberfläche, Aktivierung und Kopplung von Liganden) zu kombinieren.

Das Ziel der Erfindung ist eine Vollblut-Behandlungseinheit zu schaffen, die sich durch einen einfachen Systemaufbau auszeichnet. Damit sollen Blutflüsse (bis 160 ml/min) und verkürzte Behandlungszeiten erreicht werden

Die Aufgabe der Erfindung besteht darin, in dieser Behandlungseinheit die Vorteile von Membranen und Partikeln zu vereinigen und den Wegfall von Pumpen und zusätzlichen Schlauchverbindungen zu erreichen.

Die Aufgabe wird erfindungsgemäß durch Filtersystem zur zeitgleichen Trennung und adsorptiven Behandlung partikelhaltiger Flüssigkeiten gelöst (1). Es besteht aus einem Gehäuse, in welchem

  • – Hohlfasermembranen so angeordnet sind, dass die Eintritts- und Austrittsöffnungen für die Flüssigkeiten außerhalb des Gehäuses liegen und der Raum zwischen den Hohlfasermembranen und der Wand des Gehäuses zur Füllung mit Mikropartikeln, die größer als der Porendurchmesser der Hohlfasermembranen sind, bestimmt ist, wobei sich vor der Austrittsöffnung
  • – ein Sieb befindet, das einen Porendurchmesser von 20-500 &mgr;m hat.

Wesentlich ist, dass die adsorptiv zu behandelnde partikelhaltige Flüssigkeit durch Filter mit einer Porengröße kleiner des Partikel-Durchmessers in eine partikelfreie, extraluminale und partikelhaltige intra-luminale Phase getrennt wird.

Wesentlich ist ferner, dass das Gehäuse gleichzeitig zur Aufnahme des Adsorbermaterials dient, wobei das Adsorbermaterial aus Partikeln mit einem Durchmesser größer des Porendurchmessers der Membran besteht.

Die Zielstellung der Erfindung wird dadurch erreicht, dass in einem in sich geschlossenen Gehäuse aus biokompatiblen Material an sich bekannte Plasmafilter (Membran-Hohlröhren) mit dem üblichen Porendurchmesser von 0,2–0,5 &mgr;m angeordnet sind. Als Membranmaterial können Zellulose-Derivate oder synthetische Materialien wie z.B. Polysulfone oder Polyamide eingesetzt werden. Das Gehäuse dient gleichzeitig als Aufnahmebehältnis für die funktionalisierten Partikel. Als Material für die Partikel kann z.B. Polysulfon, Polyacrylonitril, Polmethylmethacrylat, Polyvinyl-Alkohol, Polyamide, Polycarbonate und Zellulose-Derivate verwendet werden. In das strömende Blut eingebracht, passiert das Plasma entsprechend dem Druckgefälle und der Porengröße die Membran. Außerhalb der Membran durchströmt nun das Plasma das Adsorber-Gel, bestehend aus unspezifisch oder spezifisch funktionalisierten Mikro-Partikeln mit einem Durchmesser oberhalb des Porendurchmessers der Membran. Das so spezifisch von bestimmten bioaktiven Stoffen gereinigte Plasma wird im Gehäuse mit dem intraluminalen Plasmafilter-Blutstrom vereinigt und als gereinigtes Vollblut dem Patienten reinfundiert. Ein System von Filtern verhindert, dass Mikro-Partikel in den Blutstrom gelangen.

Das erfindungsgemäße Filtersystem ist für Stoffabtrennungen aller Art aus flüssigen (extra-luminalen) Phasen geeignet, wo die partikelhaltige (intra-luminale) Phase in einem geschlossenem System nach Wiederzuführung der erfindungsgemäß behandelten flüssigen Phase weiter verwendet werden soll.

Es ist ferner zur Behandlung von Blut in einem extrakorporalen Kreislauf einsetzbar, u.a.

  • – zur Abreicherung von Stoffen, die durch ihre Anwesenheit Krankheitszustände bewirken oder aufrechterhalten und
  • – zur Therapie von Krankheiten, die durch Störungen des angeborenen und/oder erworbenen Immunsystems ausgelöst oder aufrechterhalten werden.

Die Erfindung soll nachfolgend durch Ausführungsbeispiele näher erläutert werden.

Ausführungsbeispiel 1
  • Aktivierung von Sepharose 4FF und Kopplung spezifischer anti-IL6-Antikörper
Ausführungsbeispiel 2
  • Herstellung einer Vollblut-Behandlungseinheit
Ausführungsbeispiel 3
  • In-vitro-Abreicherung von IL6 aus Blut

Anspruch[de]
  1. Filtersystem zur membrangetrennten und adsorptiven Behandlung partikelhaltiger Flüssigkeiten, bestehend aus

    – einem Gehäuse, in welchem

    – Hohlfasermembranen so angeordnet sind, dass die Eintritts- und Austrittsöffnungen für die Flüssigkeiten außerhalb des Reaktionsgefäßes liegen und der Raum zwischen den Hohlfasermembranen und der Gehäuserückwand zur Füllung mit Mikropartikeln, die größer als der Porendurchmesser der Hohlfasermembran sind, bestimmt ist, wobei sich vor der Austrittsöffnung

    – ein Sieb befindet, das einen Porendurchmesser von 20-500 &mgr;m hat.
  2. Filtersystem nach Anspruch 1, dass die adsorptiv zu behandelnde partikelhaltige Flüssigkeit durch Filter mit einer Porengröße kleiner des Partikel-Durchmessers in eine partikelfreie, extra-luminale und partikelhaltige intra-luminale Phase getrennt werden.
  3. Filtersystem nach den Ansprüchen 1 und 2, dadurch gekennzeichnet, dass die Phasentrennung durch geeignete Hohlfasermembranen erfolgt.
  4. Filtersystem nach den Ansprüchen 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, dass die Hohlfasermembranen in ein Gehäuse eingebettet sind, das aus einem oder mehreren Kompartimenten besteht.
  5. Filtersystem nach den Ansprüchen 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, dass das Gehäuse gleichzeitig zur Aufnahme des Adsorbermaterials dient.
  6. Filtersystem nach den Ansprüchen 1 bis 5, dadurch gekennzeichnet, dass das Adsorbermaterial aus Partikeln mit einem Durchmesser größer des Porendurchmessers der Membran besteht.
  7. Filtersystem nach den Ansprüchen 1 bis 6, dadurch gekennzeichnet, dass die Adsorberpartikel unspezifisch oder spezifisch funktionalisiert sind.
  8. Filtersystem nach den Ansprüchen 1 bis 7, dadurch gekennzeichnet, dass für die spezifische Funktionalisierung Proteine verwendet werden, die eine Zielsubstanz spezifisch binden.
  9. Filtersystem nach den Ansprüchen 1 bis 8, dadurch gekennzeichnet, dass die extra-luminale Phase mit dem Adsorbermaterial in direkten Kontakt tritt und die Zielsubstanzen unspezifisch oder spezifisch an das Adsorbermaterial gebunden werden.
  10. Filtersystem nach den Ansprüchen 1 bis 9, dadurch gekennzeichnet, dass die von den Zielsubstanzen abgereicherte extra-luminale Phase mit der intraluminalen Phase vereint wird.
  11. Verwendung des Filtersystems nach den Ansprüchen 1 bis 10 für Stoffabtrennungen aller Art aus flüssigen (extra-luminalen) Phasen, wo die partikelhaltige (intra-luminale) Phase in einem geschlossenem System nach Wiederzuführung der erfindungsgemäß behandelten flüssigen Phase weiter verwendet werden soll.
  12. Verwendung des Filtersystems nach Anspruch 11 zur Behandlung von Blut in einem extrakorporalen Kreislauf.
  13. Verwendung des Filtersystems nach Anspruch 11 zur Abreicherung von Stoffen, die durch ihre Anwesenheit, Krankheitszustände bewirken oder aufrechterhalten.
  14. Verwendung des Filtersystems nach den Ansprüchen 11 bis 12 zur Therapie von Krankheiten, die durch Störungen des angeborenen und/oder erworbenen Immunsystems ausgelöst oder aufrechterhalten werden.
Es folgt ein Blatt Zeichnungen






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