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Dokumentenidentifikation DE60017568T2 30.03.2006
EP-Veröffentlichungsnummer 0001200385
Titel KRISTALLE DES NATRIUMSALZES VON PRAVASTATIN
Anmelder Lek Pharmaceutical and Chemical Co. D.D., Verovskava, SI
Erfinder PFLAUM, Zlatko, 1230 Domzale, SI
Vertreter TBK-Patent, 80336 München
DE-Aktenzeichen 60017568
Vertragsstaaten AT, BE, CH, CY, DE, DK, ES, FI, FR, GB, GR, IE, IT, LI, LU, MC, NL, PT, SE
Sprache des Dokument EN
EP-Anmeldetag 04.08.2000
EP-Aktenzeichen 009462391
WO-Anmeldetag 04.08.2000
PCT-Aktenzeichen PCT/IB00/01103
WO-Veröffentlichungsnummer 0001010813
WO-Veröffentlichungsdatum 15.02.2001
EP-Offenlegungsdatum 02.05.2002
EP date of grant 19.01.2005
Veröffentlichungstag im Patentblatt 30.03.2006
IPC-Hauptklasse C07C 69/732(2006.01)A, F, I, 20051017, B, H, EP
IPC-Nebenklasse C07C 67/52(2006.01)A, L, I, 20051017, B, H, EP   A61K 31/22(2006.01)A, L, I, 20051017, B, H, EP   

Beschreibung[de]

Die vorliegende Erfindung betrifft eine kristalline Form des Natriumsalzes von Pravastatin, welches unter dem chemischen Namen 1-Naphthalinheptansäure-1,2,6,7,8,8a-hexahydro-&bgr;,&dgr;,6-trihydroxy-2-methyl-8-(2-methyl-1-oxobutoxy)-, Mononatriumsalz bekannt ist und welches als eine pharmazeutische Substanz zweckmäßig ist. Die vorliegende Erfindung betrifft ferner ein Verfahren für seine Herstellung und Isolierung, eine pharmazeutische Formulierung, die das Natriumsalz von Pravastatin in kristalliner Form enthält und einen pharmazeutischen akzeptablen Träger, und betrifft ein pharmazeutisches Behandlungsverfahren.

Lovastatin, Pravastatin, Simvastatin, Mevastatin, Atorvastatin, Fluvastatin und Cervastatin und Derivate und Analoga davon sind als HMG-CoA-Reduktaseinhibitoren bekannt und werden als antihypercholesterolemische Mittel eingesetzt. Die Mehrzahl von diesen wird durch Fermentation unter Verwendung von Mikroorganismen unterschiedlicher Spezies, identifiziert als Spezies der Art Aspergillus, Monascus, Nocardia, Amycolatopsis, Mucor oder Penicillium, erzeugt werden, einige werden durch Behandlung der Fermentationsprodukte unter Verwendung der Verfahren von chemischen Synthesen (Simvastatin) erhalten oder sie sind Produkte von chemischen Totalsynthes (Fluvastatin, Atorvastatin und Cervastatin).

Verfahren zur Herstellung des Natriumsalzes von Pravastatin in fester Form, die im Stand der Technik bekannt sind, umfassen zum Beispiel den Schritt der Lyophilisierung. Nach der Lyophilisierung ist nur das Lösungsmittel entfernt, aber Verunreinigungen verbleiben zusammen mit dem Natriumsalz von Pravastatin. Abgesehen von dem Vorhergehenden ist die Lyophilisierung nicht sehr ökonomisch bei Herstellungsoperationen im großen Maßstab. Während der Präzipitation präzipitieren aufgrund von Unselektivität des Verfahrens Verunreinigungen zusammen mit der gewünschten Substanz. Verglichen zu den beiden vorstehend erwähnten Verfahren zur Herstellung von pharmazeutischen Substanzen in fester Form ist die Kristallisation das einzige selektive Verfahren, in dem die Moleküle der gewünschten Substanz selektiv in der Kristallmatrix eingebaut werden. Die Möglichkeit der Inklusion bzw. des Einschlusses von Verunreinigungen in dem Kristall ist minimal, weil nur Moleküle mit kleiner Größe in den zwischenmolekularen Zwischenraum innerhalb eines Kristalls eingebaut werden können (verwandte Verunreinigungen, welche gewöhnlicher Weise innerhalb des gewünschten Substanzgrößenbereichs liegen, können nur in diesem Raum mit größter Schwierigkeit eingebaut werden), und der Einbau von anderen Molekülen in die Kristallmatrix ist thermodynamisch nicht bevorzugt.

Der Vorteil von Substanzen in den kristallinen Strukturen über solche in amorphen Strukturen ist der, dass ihre physikalischen sowie chemischen Parameter besser definiert sind und sie stabiler sind. Das letztere ist von besonderer Wichtigkeit für die Substanzen, welche in ihrer Natur unstabil und gegenüber unterschiedlichen Umgebungseinflüssen, wie etwa Licht, pH, der Atmosphäre und der Temperatur, empfindlich sind. Pravastatinnatrium ist besonders empfindlich gegenüber diesen negativen Einflüssen.

Es ist bekannt, dass bisher das Natriumsalz von Pravastatin nur in einer amorphen Form vorliegen kann. Der Merck-Index 1996 beschreibt das Natriumsalz von Pravastatin als eine amorphe Substanz.

Verfahren zur Herstellung des Natriumsalzes von Pravastatin, die in vielen Patenten beschrieben sind, zum Beispiel US-Patent Nr. 44,537,859, US-Patent Nr. 4,448,979, US-Patent Nr. 4,410,629 und US-Patent Nr. 4,346,227 liefern nur die Herstellung einer amorphen Form. In den offenbarten Verfahren werden nach der Trennung auf Chromatographiesäulen die erhaltenen Fraktionen, die das Natriumsalz von Pravastatin umfassen, lyophilisiert und das Natriumsalz wird in einer festen, amorphen Form erhalten.

Die WO-A-98/45410 offenbart, dass, nachdem das Natriumsalz von Pravastatin unter Umkehrphasenchromatographie gereinigt worden ist, angeblich Kristalle durch Präzipitation in einer Mischung aus Ethanol und Ethylacetat erhalten werden können; die Experimente, die wir jedoch durchgeführt haben, lassen jedoch vermuten, dass diese Kombination der Lösungsmittel zur Herstellung von Pravastatin in der amorphen Form und nicht in der kristallinen Form führt.

Es ist eine Aufgabe der vorliegenden Erfindung, das Natriumsalz von Pravastatin bereitzustellen, welches hinsichtlich der Reinheit und der Stabilität, verglichen zu den im vorstehenden Stand der Technik beschriebenen Salzen, verbessert ist.

Ferner ist es eine weitere Aufgabe der vorliegenden Erfindung, ein Verfahren zur Herstellung eines solchen Natriumsalzes von Pravastatin vorzusehen.

Diese und weitere Aufgaben werden erfindungsgemäß gelöst.

In einem ersten Gesichtspunkt sieht die vorliegende Erfindung das Natriumsalz von Pravastatin in einer kristallinen Form vor. Ferner sieht die vorliegende Erfindung das Natriumsalz von Pravastatin in einer speziellen kristallinen Form vor, in der die Kristalle in einer Röntgenstrahldiffraktionsmessung ein Signal erzeugen, das im wesentlichen in dem in 2 gezeigten Diffraktogramm veranschaulicht ist, und das gemäß einem zweiten Gesichtspunkt der vorliegenden Erfindung erhältlich ist, umfassend die folgenden Schritte: (a) Auflösen des Natriumsalzes von Pravastatin in einem aliphatischen Alkohol mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen; (b) Zugeben von Ethylacetat zu der alkoholischen Lösung des Natriumsalzes von Pravastatin; (c) Kühlen der Alkohol/Ethylacetat-Mischung; und (d) Kristallisieren.

Gemäß einem dritten Gesichtspunkt der vorliegenden Erfindung wird ferner eine pharmazeutische Formulierung mit dem Natriumsalz von Pravastatin in den vorstehend erwähnten kristallinen Formen vorgesehen.

Das kristalline Natriumsalz von Pravastatin gemäß der vorliegenden Erfindung ist besonders zweckmäßig zur Herstellung von pharmazeutischen Produkten für die Behandlung von Hypercholesterolemie und Hyperlipidemie.

Im Folgenden werden die Zeichnungen kurz beschrieben.

1: Diffraktogramm eines herkömmlichen amorphen Natriumsalzes von Pravastatin, welches herkömmlich erhältlich ist, aufgenommen mittels eines Röntgenstrahlpulverdiffraktometers innerhalb eines 2&thgr;-Bereichs von 2 bis 42° mit einem 2&thgr;-Schritt von 0,025° und einer Integrationszeit von 1 Sekunde/Schritt.

2: Diffraktogramm von Kristallen des Natriumsalzes von Pravastatin, das gemäß Beispiel 2 der vorliegenden Erfindung hergestellt worden ist, welches auf dem Röntgenstrahlpulverdiffraktometer innerhalb eines 2&thgr;-Bereichs von 2 bis 48° mit einem 2&thgr;-Schritt von 0,035° und einer Integrationszeit von 1 Sekunde/Schritt aufgenommen worden ist.

3: Bild des amorphen Natriumsalzes von Pravastatin, das für die in 1 gezeigte Röntenstrahldiffraktionsmessung eingesetzt wurde, welches unter dem Mikroskop unter 400-facher Vergrößerung erhalten worden ist.

4: Bild von Kristallen des Natriumsalzes von Pravastatin, das gemäß Beispiel 2 der vorliegenden Erfindung hergestellt worden ist, das unter dem Mikroskop unter 400-facher Vergrößerung erhalten worden ist.

Röntgenstrahldiffraktionsmessungen wurden mit einem Röntgenstahlpulverdiffraktometer (Philips PW 1710) unter Verwendung einer Cu-K&agr;-Lichtquelle (20 mA, 40 kV, &lgr; = 1,5406 A) durchgeführt. Für mikroskopische Beobachtungen wurde ein Olympus BX 50F-Mikroskop mit einer CCD Sonny DXC-950-P-Kamera mit 400-facher Vergrößerung eingesetzt.

Im Folgenden wird die vorliegende Erfindung detaillierter durch die Beschreibung von bevorzugten Ausführungsformen veranschaulicht.

In unserer Entwicklungsarbeit haben wir überraschender Weise herausgefunden, dass durch zweckmäßige Auswahl der Lösungsmittel und adäquate Reihenfolge ihrer Verwendung das Natriumsalz von Pravastatin in einer Form mit einer verbesserten Kristallinität, relativ zu den herkömmlichen festen Formen, hergestellt werden kann. Somit ist es im Gegensatz zu der weißen Erscheinungsform des in der WO-A-98/45410 beschriebenen festen Pravastatinnatrium erfindungsgemäß möglich, Kristalle zu erzielen, die ein farbloses oder leicht gelbes Erscheinungsbild besitzen, was klar die verbesserte Kristallinität anzeigt und somit die klare kristalline Form des Natriumsalzes von Pravastatin, das erfindungsgemäß bereitgestellt worden ist, angibt.

Andere physikalische Eigenschaften der Kristalle des Pravastatinnatriums gemäß der vorliegenden Erfindung geben die erhaltene verbesserte Kristallinität weiter an. Erstens können die erfindungsgemäßen Kristalle bevorzugt in der Form von Nadeln und manchmal in der Form von strahlenförmigen Clustern erhalten werden. Solche Kristallformen können leicht unter dem Mikroskop, zum Beispiels bei der Beobachtung unter einer 400-fachen Vergrößerung (siehe 4), beobachtet werden. Im Gegensatz dazu erscheint das herkömmlicher Weise erhaltene amorphe Pravastatin in der Form von granulären Teilchen (siehe 3).

Zweitens liegt der Schmelzpunkt der erfindungsgemäßen Pravastatinnatriumkristalle bevorzugt zwischen 170 und 174°C, weiter bevorzugt zwischen 172 und 174°C. Dieser Schmelzpunktbereich, der erfindungsgemäß erzielt wird, ist für eine so komplizierte chemische Struktur sehr klein und bestätigt die hohe Kristallinität der erhaltenen Pravastatinnatriumkristalle.

Drittens ist ein weiteres kennzeichnendes Merkmal des erfindungsgemäßen kristallinen Pravastatinnatriums der, dass das in einer Röntgenstrahldiffraktionsmessung (Cu-K&agr;, 2&thgr;) erhaltene Signal scharfe und abgegrenzte Peaks aufweist. Insbesondere sind die Form der Röntgenstrahldiffraktionspeaks des erfindungsgemäßen Pravastatinnatriums durch eine kleine Halbwertsbreite definiert, welche einen hohen Grad an Kristallinität bestätigt. Der Ausdruck "Halbwertsbreite" bedeutet den Wert des 2&thgr;-Bereichs eines Peaks bei der halben Höhe oder Größe des entsprechenden Peaks. Demgemäß umfassen die durch diese Messungen erhaltenen Signale Peaks (2&thgr;) mit einer Halbwertsbreite von bevorzugt unter 2°, weiter bevorzugt unter 1° und am meisten bevorzugt unter 0,5°.

Beispielhafte Kristalle von Pravastatinnatrium, die erfindungsgemäß hergestellt worden sind, erzeugen ein Diffraktogramm in einer Röntgenstrahldiffraktionsmessung, das in 2 gezeigt ist. Aufgrund ihrer besonders verbesserten Kristallinität und somit ihrer Reinheit und Stabilität bilden solche Pravastatinnatriumkristalle eine bevorzugte Ausführungsform der vorliegenden Erfindung, welche in einer Röntgenstrahldiffraktionsmessung (Cu-K&agr;) ein Signal erzeugen, das hinreichend vergleichbar zu dem und bevorzugt im wesentlichen wie das in 2 gezeigte Diffraktogramm ist. Einheitszellen dieser Kristalle konnten aufgrund ihrer Größe und dem hohen Hintergrundsrauschen bei den Winkeln > 20° 2&thgr; nicht bestimmt werden. Der Vergleich der aufgezeichneten Diffraktogramme mit der Referenz aus den PDF- und CSD-Datenbanken (PDF – "Powder Diffraction File", herausgegeben durch „International Center for Diffraction Data", 12 Campus Boulevard, Newton Square, PA 19073-3273, USA; CSD – "Cambridge Structural Database System", herausgegeben durch "Cambridge Crystallographic Data Centre", 12 Union Road, Cambridge CB 2 1EZ, United Kingdom) hat gezeigt, dass die Kristalle des erfindungsgemäßen Natriumsalzes von Pravastatin in der Tat eine neue und somit einzig bekannte kristalline Form des Natriumsalzes von Pravastatin sind. Zum Vergleich ist in 1 ein Diffraktogramm von amorphem Pravastatinnatrium, welches herkömmlicher Weise erhältlich ist, gezeigt.

Das Verfahren zur Herstellung von Kristallen gemäß der vorliegenden Erfindung, wie sie vorstehend beschrieben worden sind, umfasst die folgenden Schritte:

  • (a) Vorsehen einer Lösung mit Pravastatin und Natriumkationen in einem niederaliphatischen Alkohol. Dies wird zweckmäßiger Weise durch Auflösen eines festen und/oder amorphen Natriumsalzes von Pravastatin in einem aliphatischen Alkohol mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen durchgeführt. Weiter bevorzugt ist der für die Auflösung von Pravastatinnatrium eingesetzte Alkohol Ethanol oder Methanol. Die besten Kristallisationsergebnisse wurden erzielt, falls eine Lösung von Pravastatinnatrium in Methanol hergestellt worden ist.
  • (b) Zugabe von Ethylacetat in die alkoholische Lösung, und bevorzugt während die in Schritt (a) erhaltene alkoholische Lösung kontinuierlich gerührt wird. Die Zugabe von Ethylacetat in die alkoholische Lösung von Pravastatinnatrium wird bevorzugt langsam durchgeführt, während die Zugabe kontinuierlich oder stufenweise sein kann.
  • (c) Kühlen der resultierenden Alkohol/Ethylacetat-Mischung.
  • d) Kristallisation.

    In Schritt (d) werden aus der gekühlten Mischung Kristalle des Natriumsalzes von Pravastatin, welches bevorzugt ein farbloses oder leicht gelbes Erscheinungsbild besitzen und in der Form von Nadeln oder strahlenförmigen Clustern vorliegen, ausgebildet.

    Zusätzlich können die in diesem Verfahren erhaltenen Kristalle filtriert, mit Ethylacetat gewaschen und getrocknet werden.

    Die Kristallisation wird vorteilhafter Weise durchgeführt, wenn die anfängliche Konzentration des Natriumsalzes von Pravastatin und einem aliphatischen Alkohol, der zur Auflösung eingesetzt wird, bevorzugt zwischen 0,03 und 0,3 g/ml, weiter bevorzugt zwischen 0,05 und 0,2 g/ml und insbesondere bei ungefähr 0,1 g/ml liegt, und wenn das Volumen des in Schritt (b) zugegebenen Ethylacetats bevorzugt nicht das 15-fache Volumen, weiter bevorzugt das 10-fache Volumen der Ausgangslösung, des Natriumsalzes von Pravastatin in dem aliphatischen Alkohol überschreitet.

    Ferner liegt zur Erzielung einer hohen Kristallisationsrate die bevorzugte Temperatur der Kristallisation unter 15°C, weiter bevorzugt unter 10°C und insbesondere bei ungefähr 8°C.

    Zur Erzwingung einer weiteren Kristallisation ist es bevorzugt, das Verfahren gemäß der vorliegenden Erfindung mit den folgenden zusätzlichen Schritten durchzuführen:
  • (e) Weitere Zugabe von Ethylacetat zu der Mischung aus Schritt (d). Dies wird nach einer geeigneten Zeitdauer eines ersten Kristallisationsschrittes, in dem die Kristallisation auftritt, durchgeführt.
  • (f) Und dann wird die Kristallisation von Pravastatinnatrium während des Kühlens fortgesetzt.

Mit solchen zusätzlichen Kristallisationsstufen kann die Ausbeute des kristallinen Pravastatinnatriums gesteigert werden, im Normalfall um 5 bis 10 %.

Das Volumen von zu der gekühlten Mischung zusätzlich hinzugegebenen Ethylacetats in Schritt (e) liegt bevorzugt im Bereich von 25 bis 75 Vol.-%, weiter bevorzugt von 40 bis 60 Vol.-%, basierend auf dem Volumen des in Schritt (b) hinzugegebenen Ethylacetats.

Ferner werden die Kristalle bevorzugt innerhalb einer Gesamtkristallisationszeit von 3 bis 20 Stunden ausgebildet. Weiter bevorzugt liegt die Gesamtkristallisationszeit zwischen 4 und 12 Stunden und insbesondere bei etwa 4 Stunden.

Die vorliegende Erfindung betrifft ebenso pharmazeutische Formulierungen mit dem Natriumsalz von Pravastatin in der Form von Kristallen. Die pharmazeutische Formulierung liegt in einer Form vor, welche für die orale bzw. parenterale Verabreichung zweckmäßig ist, und ist für die Behandlung von Hypercholesterolemie und Hyperlipidemie einsetzbar. Die pharmazeutische Formulierung gemäß der vorliegenden Erfindung ist in der Form von Tabletten, Kapseln, Granulen und Suppositorien sowie in der Form von Suspensionen erhältlich.

Die pharmazeutische Formulierung gemäß der Erfindung kann zusätzlich zu dem Natriumsalz von Pravastatin das Folgende umfassen: Ein oder mehrere Füllmittel wie etwa mikrokristalline Cellulose, Laktose, Zucker, Stärken, modifizierte Stärke, Mannitol, Sorbitol und andere Polyole, Dextrin, Dextran und Maltodextrin, Calciumcarbonat, Calciumphosphat und/oder -hydrogenphosphat, Sulphat, ein oder mehrere Bindemittel wie etwa Laktose, Stärken, modifizierte Stärke, Dextrin, Dextran und Maltodextrin, mikrokristalline Cellulose, Zucker, Polyethylenglykole, Hydroxypropylcellulose, Hydroxypropylmethylcellulose, Ethylcellulose, Hydroxyethylcellulose, Methylcellulose, Carboxymethylcellulose, Gelatine, Acacia Gum, Tragacanth, Polyvinylpyrrolidon, Magnesiumaluminiumsilicat, ein oder mehrere Spaltmittel wie etwa Croscarmellose-Natrium, vernetztes Polyvinylpyrrolidon, vernetzte Carboxymethylstärke, Stärken und mikrokristalline Cellulose, Magnesiumaluminiumsilicat, Polyacrylin-Kalium, ein oder mehrere unterschiedliche Gleitmittel wie etwa Magnesiumstearat, Calciumstearat, Zinkstearat, Calciumbehenat, Natriumstearylfumarat, Talk, Magnesiumtrisilicat, Stearinsäure, Palmitinsäure, Carnaubawachs, Siliziumdioxid, ein oder mehrere Puffermittel wie etwa Natrium- oder Kaliumcitrat, Natriumphosphat, zweiwertiges Natriumphosphat, Calciumcarbonat, -hydrogenphosphat, -phosphat, -sulphat, Natrium- oder Magnesiumcarbonat, Natriumascorbinat, Benzoat, Natrium- oder Kaliumhydrogencarbonat, Laurylsulphat oder Mischungen solcher Puffermittel.

Falls irgendwie erforderlich, kann die Formulierung ebenso oberflächenaktive Mittel und andere herkömmliche Komponenten für feste pharmazeutische Formulierungen, wie etwa Färbemittel, Laken, Aromen und Adsorbentien, umfassen. Als oberflächenaktive Mittel können die folgenden eingesetzt werden: Ionischen oberflächenaktive Mittel wie etwa Natriumlaurylsulfat oder nicht-ionische oberflächenaktive Mittel wie etwa unterschiedliche Poloxamere (Polyoxyethylen- und Polyoxypropylen-Copolymere), natürliche oder synthetische Lecithine, Ester von Sorbitan- und Fettsäuren (wie etwa Span®, hergestellt von Atlas Chemie), Ester von Polyoxyethylensorbitan- und Fettsäuren (wie etwa Tween®, hergestellt von Atlas Chemie), polyoxyethyliertes hydriertes Verfahrensöl (wie etwa Cremophor®, hergestellt von BASF), Polyoxyethylenstearate (wie etwa Brij®, hergestellt von Atlas Chemie), Dimethylpolysiloxan oder irgendeine Kombination von den vorstehende erwähnten oberflächenaktiven Mitteln.

Wenn die feste pharmazeutische Formulierung in der Form von Dragees vorliegt, kann die Beschichtung aus wenigstens einem Filmbildner, wie etwa Hydroxypropylmethylcellulose, Hydroxypropylcellulose, aus wenigstens einem Weichmacher, wie etwa Polyethylenglykol, Dibutylsebacat, Triethylcitrat und anderen pharmazeutischen Hilfssubstanzen, die herkömmlicher Weise für die Filmbeschichtung eingesetzt werden, wie etwa Pigmente, Füllmittel und andere, hergestellt werden.

Die pharmazeutische Formulierung kann durch herkömmliche Formulierungsverfahren, die dem Fachmann bekannt sind, hergestellt werden.

Die vorliegende Erfindung wird durch die folgenden Beispiele veranschaulicht, aber keinesfalls darauf beschränkt.

Beispiel 1

Das Natriumsalz von Pravastatin (1 g) wurde in Methanol (10 ml) gelöst und während Rührens wurde Ethylacetat hinzugegeben. Die resultierende klare gelbe Lösung wurde auf 8°C gekühlt und über Nacht stehen gelassen. Die ausgebildeten strahlenförmigen Cluster aus dünnen, langen nadelförmigen Kristallen wurden abfiltriert, mit Ethylacetat (20 ml) gewaschen und getrocknet. Ausbeute: 0,87 g hellgelbe Kristalle, Schmelzpunkt 172 – 174°C.

Beispiel 2

Das Natriumsalz von Pravastatin (2 g) wurde in Methanol (20 ml) gelöst und während des Rührens wurde Ethylacetat (80 ml) hinzugegeben. Die klare, leicht gelbe Lösung wurde auf 8°C abgekühlt und für 4 Stunden stehen gelassen. Die ausgebildeten strahlenförmigen Cluster aus dünnen, langen nadelförmigen Kristallen wurden abfiltriert, mit Ethylacetat (20 ml) gewaschen und getrocknet. Ausbeute: 1,53 g farblose Kristalle, Schmelzpunkt 172 – 174°C.

Beispiel 3

Das Natriumsalz von Pravastatin (2 g) wurde in Methanol (20 ml) gelöst und während des Rührens wurde Ethylacetat (150 ml) hinzugegeben. Die resultierende klare, leicht gelbe Lösung wurde auf 8°C gekühlt und für 4 Stunden stehen gelassen. Die ausgebildeten strahlenförmigen Cluster aus dünnen, langen nadelförmigen Kristallen wurden abfiltriert, mit Ethylacetat (20 ml) gewaschen und getrocknet. Ausbeute: 1,66 g farblose Kristalle, Schmelzpunkt 172 – 174°C.

Beispiel 4

Das Natriumsalz von Pravastatin (2 g) wurde in Methanol (20 ml) gelöst und während des Rührens wurde Ethylacetat (170 ml) hinzugegeben. Die resultierende klare, leicht gelbe Lösung wurde auf 8°C abgekühlt und für 4 Stunden stehen gelassen. Die ausgebildeten strahlenförmigen Cluster aus dünnen, langen nadelförmigen Kristallen wurden filtriert, mit Ethylacetat (20 ml) gewaschen und getrocknet, Ausbeute: 1,75 g farblose Kristalle, Schmelzpunkt 172 – 174°C.

Beispiel 5

Das Natriumsalz von Pravastatin (2 g) wurde in Methanol (12 ml) gelöst und während des Rührens wurde Ethylacetat (100 ml) hinzugegeben. Die resultierende klare, leicht gelbe Lösung wurde auf 8°C abgekühlt und für 1 Stunde stehen gelassen. Danach wurde Ethylacetat (60 ml) hinzugegeben, so dass das noch in der Lösung gelöste Pravastatin zur Kristallisation gezwungen wurde. Nach 2 Stunden bei 8°C wurden die ausgebildeten strahlenförmigen Cluster aus dünnen, langen nadelförmigen Kristallen abfiltriert, mit Ethylacetat (20 ml) gewaschen und getrocknet. Ausbeute: 1,85 g farblose Kristalle, Schmelzpunkt 172 – 174°C.


Anspruch[de]
  1. Natriumsalz von Pravastatin in einer kristallinen Form, erhältlich durch ein Verfahren, das die folgenden Schritte umfasst:

    (a) Bereitstellen einer Lösung mit Pravastatin und Natriumkationen in einem aliphatischen Alkohol mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen;

    (b) Zugeben von Ethylacetat zu dieser alkoholischen Lösung mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen;

    (c) Kühlen der Alkohol/Ethylacetat-Mischung;

    (d) Kristallisation.
  2. Natriumsalz von Pravastatin in einer kristallinen Form, in der die Kristalle in einem Röntgenstrahlpulverdiffraktogramm (Cu-K&agr; ; 2&thgr;) ein Signal erzeugen, das im Wesentlichen in 2 gezeigt ist.
  3. Natriumsalz von Pravastatin in einer kristallinen Form, in dem die Kristalle in einer Röntgenstrahldiffraktionsmessung bestimmte Peaks mit einer Halbwertsbreite, gemessen bei einem Reflexionswinkel 2&thgr;, von unter zwei Grad erzeugen.
  4. Das Natriumsalz von Pravastatin in einer kristallinen Form gemäß irgendeinem der Ansprüche 1 bis 3, wobei die Kristalle ein farbloses oder leicht gelbes Aussehen besitzen.
  5. Das Natriumsalz von Pravastatin in einer kristallinen Form nach irgendeinem der vorgehenden Ansprüche, wobei die Kristalle in der Form von Nadeln oder strahlenförmigen Clustern besitzen.
  6. Das Natriumsalz von Pravastatin in einer kristallinen Form nach irgendeinem der vorhergehenden Ansprüche, wobei der Schmelzpunkt im Bereich von 170°C bis 174°C liegt.
  7. Das Natriumsalz von Pravastatin in einer kristallinen Form nach Anspruch 1, wobei die Kristalle in dem Röntgenstrahlpulverdiffraktogramm ein Signal erzeugen, das im Wesentlichen in 2 gezeigt ist.
  8. Das Natriumsalz von Pravastatin in einer kristallinen Form nach Anspruch 1 oder 2, wobei die Kristalle in deren Röntgenstrahldiffraktionsmessung bestimmte Peaks mit einer Halbwertsbreite, gemessen bei einem Reflexionswinkel 29, von unter zwei Grad erzeugen.
  9. Ein Verfahren zur Herstellung des Natriumsalzes von Pravastatin in einer kristallinen Form, welches die folgenden Schritte umfasst:

    (a) Bereitstellen einer Lösung mit Pravastatin und Natriumkationen in einem aliphatischen Alkohol mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen;

    (b) Zugeben von Ethylacetat zu der alkoholischen Lösung;

    (c) Kühlen der Alkohol/Ethylacetat-Mischung; und

    (d) Kristallisation.
  10. Das Verfahren nach Anspruch 9, das zusätzlich nach einem ersten Kristallisationsschritt die folgenden Schritte umfasst:

    (e) Zugeben von weiterem Ethylacetat zu der Alkohol/Ethylacetat-Mischung; und

    (f) weitere Kristallisation.
  11. Das Verfahren nach Anspruch 9 oder 10, wobei der aliphatische Alkohol Ethanol oder Methanol ist.
  12. Das Verfahren nach irgendeinem der Ansprüche 9 bis 11, wobei Ethylacetat hinzugegeben wird, während die alkoholische Lösung des Natriumsalzes von Pravastatin kontinuierlich gerührt wird.
  13. Das Verfahren nach irgendeinem der Ansprüche 9 bis 12, wobei die Konzentration des Natriumsalzes von Pravastatin in der alkoholischen Lösung von Schritt (a) zwischen 0,03 und 0,3 g/ml liegt.
  14. Das Verfahren nach irgendeinem der Ansprüche 9 bis 13, wobei das Volumen des in Schritt (b) hinzugegebenen Ethylacetats das 15-fache Volumen der anfänglichen alkoholischen Lösung des Natriumsalzes von Pravastatin nicht übersteigt.
  15. Das Verfahren nach irgendeinem der Ansprüche 10 bis 14, wobei das Volumen des in Schritt (e) hinzugegebenen Ethylacetats im Bereich von 25 bis 75 Volumenprozent liegt, basierend auf dem im Schritt (b) hinzugegebenen Ethylacetatvolumen.
  16. Das Verfahren nach irgendeinem der Ansprüche 10 bis 15, wobei die Alkohol/Ethylacetat-Mischung auf eine Temperatur unter 15°C gekühlt wird.
  17. Das Verfahren nach irgendeinem der Ansprüche 9 bis 16, wobei die Gesamtkristallisationszeit zwischen 3 und 20 Stunden liegt.
  18. Das Verfahren nach irgendeinem der Ansprüche 9 bis 17, wobei die ausgebildeten Kristalle filtriert, mit Ethylacetat gewaschen und getrocknet werden.
  19. Eine pharmazeutische Formulierung mit dem Natriumsalz von Pravastatin in einer kristallinen Form nach irgendeinem der Ansprüche 1 bis 8.
  20. Die pharmazeutische Formulierung nach Anspruche 19, wobei die Kristalle in einer Röntgenstrahldiffraktionsmessung ein Signal mit bestimmten Peaks mit einer Halbwertsbreite, gemessen bei einem Reflexionswinkel 2&thgr; erzeugen, von unter 2 Grad wie es im Wesentlichen in dem Diffraktogramm in 2 gezeigt ist.
  21. Verwendung eines Natriumsalzes von Pravastatin in einer kristallinen Form nach irgendeinem der Ansprüche 1 bis 8 bei der Herstellung eines Medikaments.
  22. Verwendung eines Natriumsalzes von Pravastatin in einer kristallinen Form nach irgendeinem der Ansprüche 1 bis 8 bei der Herstellung eines pharmazeutischen Produkts für die Behandlung von Hypercholesterolemie und Hyperlipidemie.
Es folgen 4 Blatt Zeichnungen






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