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Dokumentenidentifikation DE10252032B4 13.04.2006
Titel Verfahren zur Herstellung von sphärischen Partikeln und sphärische Partikel
Anmelder Teller, Joachim, Dr., 18276 Mistorf, DE
Erfinder Rudershausen, Sandra, 18057 Rostock, DE;
Grüttner, Cordula, 18273 Güstrow, DE;
Westphal, Fritz, 18184 Poppendorf, DE;
Teller, Joachim, 18276 Mistorf, DE;
Frank, Michael, 18057 Rostock, DE
Vertreter Schnick und Kollegen, 18057 Rostock
DE-Anmeldedatum 06.11.2002
DE-Aktenzeichen 10252032
Offenlegungstag 27.05.2004
Veröffentlichungstag der Patenterteilung 13.04.2006
Veröffentlichungstag im Patentblatt 13.04.2006
IPC-Hauptklasse C08F 26/00(2006.01)A, F, I, 20051017, B, H, DE

Beschreibung[de]

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von sphärischen Partikeln, die Nanoteilchen enthalten im Submikrometerbereich unter Anwendung vesikelbildender Prozesse und struktureller Fixierung durch Polymerisationsreaktionen.

Für sphärische Partikel gibt es bereits eine Reihe von technisch etablierten Applikationen. Beispielsweise können derartige Partikel in molekularbiologischen Applikation zur Isolierung, Fixierung und Reinigung von Zellen, Zellbestandteilen, Nukleinsäuren, Enzymen, Antikörpern, Proteinen und Peptiden, in der Zellbiologie zu Phagozytose-Untersuchungen, in der Klinischen Chemie als Bestandteil von diagnostischen Assays oder therapeutischen Arzneiformen, in der Klinischen Diagnostik als Kontrastmittel, Radionuklid- oder Drug-Carrier in der Biochemie und Technischen Chemie als Festphasen für die Untersuchung von Molecular Recognition-Phänomenen und heterogenkatalytischen Prozessen eingesetzt werden.

Die derzeit bekannten Verfahren zur Herstellung sphärischer Partikel im Nanometer- und niederen Mikrometerbereich basieren im Wesentlichen auf Mikroemulsionstechniken, die in „Microspheres, Microcapsules & Liposomes, Vol. 1: Preparation & Chemical Applications", Ed.: R. Arshady, Citus Books, London, 1999 zusammengefasst sind.

Die Einwirkung vesikelbildender Methoden (R. R. C. New Preparation of Liposomes, in: R. R. C. New (Ed.): Liposomes: A Practical Approach, Oxford University Press, New York, 1990) auf amphiphile Substanzen führt unter geeigneten Bedingungen zu kugelförmigen Teilchen im Submikrometerbereich (Vesikel oder Liposmen), die gegebenenfalls auch weitere Stoffe (z. B. Wirkstoffe oder Magnetmaterialien) einschließen können, die aber auch einer strukturellen Dynamik unterliegen und damit nur kurzzeitig stabil sind.

Die Reorganisation des Vesikelbildners und damit die Zerstörung der Vesikelwand kann verhindert werden, wenn kovalente Bindungen zwischen den Substrukturen der laminaren Doppelschicht ausgebildet werden. Dazu sind insbesondere Polymerisationsverfahren geeignet. Es sind daher auch eine Reihe von mit Vinylsubstituenten oder Diacetyleneinheiten modifizierten Lipiden, Phospholipiden und Steroiden beschrieben worden (A. Singh, J. M. Schnur, in: G. Cevc (Ed.): Phosphorlipids Handbook, Marcel Dekker Inc., New York, 1993, S. 233 ff.), die chemisch oder photochemisch initiiert zu Vesikeln polymerisiert werden können (J. H. Fendler: Membrane-Mimetic Approach to Advanced Materials, Springer Verlag, Berlin, 1994, S 55 ff.). Auch wirkstoff- und/oder magnetmaterialbefüllte polymerisierte Vesikeln auf Lipidbasis sind beschrieben worden (US 4652257 (1987), US 6350466 (2002)). Der Nachteil all dieser Verfahren ist aber darin zu sehen, dass die Polymerisation zwar die Reorganisation der Vesikelhülle zunächst verhindert und damit die Stabilität der Vesikeln an sich verlängert, jedoch keinen Einfluss auf den hydrolytischen Abbau, der durchweg als Ester strukturierten Vesikelbildner, ausüben kann.

Die Polymerisation von Amphiphilen mit geringer Hydrolyseanfälligkeit in Gestalt von styrolmodifizierten Polyethylenglykolen in Gegenwart eines Ferrofluids führt zwar nicht zu Magnetvesikeln, sondern zu Magnetmikrosphären in breiter Größenverteilung (Ding et al., J. Appl. Polym. Sci. 79, 1847 (2001)).

Andererseits gibt es gerade im Life-Sciences-Bereich eine Reihe von Partikelapplikation, die besonders effizient mit stabilen sphärischen Submikrometerpartikeln, die über bestimmte prozessrelevante Inhaltsstoffe in Form von Nanoteilchen verfügen, ausgeführt werden können.

Somit lag der vorliegenden Erfindung die Aufgabe zugrunde, sphärische Partikel im Submikrometerbereich, die applikationsrelevante Nanoteilchen enthalten, zugänglich zu machen. Das die chemischen Eigenschaften der Partikel bestimmende Ausgangsmaterial sollte dabei so beschaffen sein, dass es durch Hydrolyse oder ähnliche Abbauvorgänge nicht zerstört werden kann, um eine Langzeitstabilität der resultierenden Partikel zu gewährleisten. Es sollte gleichzeitig die Möglichkeit bieten, dass die für die überwiegend biochemischen Anwendungen solcher Partikel benötigten funktionellen Gruppen oder Sequenzen unmittelbar während oder nach der eigentlichen Partikelformation durch übliche Substitutions- oder Additionsreaktionen aufgebracht werden oder der jeweilige Anwender die Möglichkeit hat, ausgehend von einer standardisierten Oberflächenchemie, selbst die erforderliche Funktionalität zu erzeugen. Bei der Fülle der zur Verfügung stehenden Nanoteilchen sollte besonderer Wert auf eine weitgehende technologische Einheitlichkeit der erfindungsgemäßen Partikelsynthese gelegt werden.

Diese Aufgabe wird dadurch gelöst, dass im ersten Schritt der Partikelformation aus amphiphilen Aminen und/oder Ammoniumverbindungen und Nanoteilchen Vesikeln geformt werden, die die Nanoteilchen einschließen und im zweiten Schritt die Vesikeln intern oder unter Zuhilfenahme eines weiteren Vinyl-Monomers polymerisiert werden. Dabei kommt den amphiphilen Aminen und Ammoniumverbindungen die allgemeinen Formeln R1R2R3N bzw. R1R2R3R4N+Xn zu. In diesen Formeln repräsentieren R1 und R2 gleiche oder verschiedene Alkyl- oder Heteroalkylreste, letztere sind beispielsweise Oxyalkylen- oder Aminoalkylen-Substrukturen, die gegebenenfalls C-C-Mehrfachbindungen enthalten und vorzugsweise Kettenlängen von 8 bis 20 Atomen aufweisen. Für den Fall, dass n = 1 ist, stehen R3 und R4 ebenfalls für gleiche oder verschiedene Kohlenwasserstoff- oder heteroanaloge Kohlenwasserstoffreste, die keine, eine oder mehrere C-C-Mehrfachbindungen enthalten und im Gegensatz zu R1 und R2 nur Kettenlängen bis zu 8 Atome aufweisen. Ebenso können diese Kohlenwasserstoffreste mit einer oder auch mehreren funktionellen Gruppen ausgestattet sein. Das Anion X bedeutet in diesem Falle einen ein- oder mehratomigen Säurerest, der gegebenenfalls auch über Mehrfachbindungen verfügen kann. Solche Anionen sind beispielsweise (Meth)acrylat, Vinylacetat, Vinylsulfonat, Vinylbenzoat und Vinylbenzolsulfonat. Für den Fall, dass n = 0 ist, bedeutet R4 einen Kohlenwasserstoff- oder heteroanalogen Kohlenwasserstoffrest, der über mindestens eine anionische Sequenz verfügt, die die positive Ladung des Ammoniumions kompensiert. Solche anionischen Sequenzen können sich von Substrukturen wie Carboxymethyl, Carboxypropyl, Carboxybenzyl, Sulfopropyl oder Sulfobenzyl ableiten.

Aus synthesechemischer Sicht hat es sich als günstig erwiesen R3 bzw. R3 und R4 als Allylsubstituenten zu konzipieren.

Die in den sphärischen Partikeln eingeschlossenen Nanoteilchen können aus sehr unterschiedlichen Bereichen stammen. Das betrifft sowohl natürliche als auch synthetische anorganische oder organische Materialien, deren Durchmesser unterhalb von 500 nm liegt und typischerweise bei 5 bis 50 nm anzusetzen ist. Beispiele für solche Nanoteilchen sind farbige, gefärbte oder fluoreszente Materialien. Solche Materialien umfassen unter anderem Farbstoffkristalle, Pigmente, anorganische Kolloide, wie Polykieselsäure und Titandioxid, oder Polymerlatices. Weiterhin kann es sich bei den Nanoteilchen um magnetisierbare Materialien wie Maghe- mit oder Magnetit bzw. Eisenmetalle enthaltende Pulver handeln. Die Nanoteilchen können aber auch dem Bereich synthetische oder natürliche Wirkstoffe oder deren Formulierungen entstammen. Weiterhin ergeben sich eine Reihe von Anwendungen für die erfindungsgemäßen sphärischen Partikel für den Fall, dass sie als Nanoteilchen Halbleiterkristalle enthalten. Auch der Fall, dass Mischungen oder Komposite aus verschiedenen Nanoteilchen in die sphärischen Partikel eingeschlossen werden, ist von praktischem Interesse.

Für die Bildung der befüllten Vesikeln aus den amphiphilen Aminen bzw. Ammoniumverbindungen haben sich Methoden wie Ultraschalleinwirkung oder Hochdruckhomogenisierung als besonders praktikabel erwiesen. Dabei werden sphärische Strukturen generiert, die üblicherweise Durchmesser zwischen 100 und 500 nm aufweisen.

Die Polymerisation der vorgeformten Vesikeln erfolgt nach an sich bekannten Methoden durch radikalbildende chemische Initiatoren wie Peroxo- oder Azoverbindungen oder durch photochemische Initiierung vorzugsweise durch UV-Strahlen. Dabei ist es sowohl möglich die vorgeformten Vesikeln intern zu polymerisieren, was bedeutet, dass nur die im Vesikelbildner selbst vorhandenen C-C-Mehrfachbindungen miteinander reagieren. Anderenfalls können bei der Polymerisation der Vesikeln aber auch weitere Comonomere zugesetzt werden. Solche Vinyl-Monomere leiten sich von üblichen reaktiven Strukturen ab und betreffen vor allem Acrylsäurederivate und die Säure selbst, Styrol und dessen Derivate sowie Allylverbindungen. Die Oberfläche der erfindungsgemäßen Partikel ist durch die Struktur der Vesikelbildner und/oder durch den Zusatz entsprechender Comonomere mit funktionellen Gruppen, wie terminalen Carbonsäure- oder Sulfonsäureresten, ausgestattet. Durch an sich bekannte Substitutions- oder Addititonsreaktionen kann die Oberflächenchemie unter Verwendung weiterer chemischer Sequenzen, Biomolekülen, Liganden oder anderer biochemischer Strukturen vielfältig diversifiziert werden. Dabei ist es durchaus üblich, die eigentliche funktionelle Sequenz auf chemischen Spacern zu plazieren.

Das vorliegende Verfahren bietet somit die Möglichkeit, sphärische Partikel, die Nanoteilchen zum Inhalt haben, im Größenbereich unterhalb von 1 &mgr;m in monodisperser Verteilung zu erzeugen. Die erfindungsgemäßen Partikel sind im Regelfall langzeitstabil, es ist aber auch durchaus möglich, dass die eingeschlossenen Nanoteilchen unter geeigneten Bedingungen gezielt freigesetzt werden. Die erfindungsgemäßen Partikel zeichnen sich durch eine hohe Belegungsdichte an funktionellen Gruppen und Sequenzen, Biomolekülen, Liganden und anderen biochemischen Materialien aus. Insbesondere verfügen sie über eine überdurchschnittliche kovalente Proteinbindungskapazität.

Einsatzgebiete für die erfindungsgemäßen Partikel finden sich in einer Reihe von analytischen Verfahren und diagnostischen Assays. Es ist allerdings auch durchaus möglich sie in therapeutische Verfahren einzusetzen. Weiterhin können sie auch zur Markierung und/oder Codierung von verschiedensten Targetobjekten verwendet werden.

Die Erfindung soll anhand der nachfolgenden Beispiele näher erläutert werden, ohne darauf beschränkt zu sein.

Beispiel 1

200 mg des Vesikelbildners (Diallyl-didodecylammoniumbromid) werden in 80 mL deionisiertem Wasser gelöst. Zu dieser Lösung werden 20 mL einer Suspension, die 350 mg Maghemit mit einem hydrodynamischen Durchmesser von 20 nm enthält, gegeben. Diese Suspension wird 30 Minuten mit Ultraschall behandelt und anschließend unter intensivem Rühren in einer Inertgasatmosphäre auf 65°C erhitzt. Zu dieser Mischung werden 3 g Styrol, 1,6 g Glycidylmethacrylat und 0,8 g Methacrylsäure hinzugefügt. Nach weiteren 15 Minuten werden 65 mg KPS (Kaliumperoxodisulfat), gelöst in 5 mL deionisiertem Wasser zugetropft. Man rührt jetzt für weitere 6 h bei 65°C. Nach Abkühlen auf Raumtemperatur werden die Nanopartikel magnetisch separiert und der Überstand entfernt. Man wäscht jetzt 3 × mit jeweils 100 mL deionisiertem Wasser, 1 × mit 100 mL Ethanol und wiederum 3 × mit jeweils 100 mL deionisiertem Wasser. Danach wird in 20 mL deionisiertem Wasser resuspendiert. Die so erhaltenen magnetischen Partikel weisen einen hydrodynamischen Durchmesser von 400 nm auf. Die durchschnittliche kovalente Proteinbindungskapazität beträgt 145 &mgr;g BSA (Rinderserumalbumin) pro mg Partikel.

Beispiel 2

In Analogie zum Beispiel 1 mit dem Unterschied, dass die Menge an verwendetem Vesikelbildner 50 mg beträgt. Die daraus resultierenden magnetischen Partikel weisen eine nominale Größe von 300-350 nm auf. Die durchschnittliche kovalente Proteinbindungskapazität beträgt 160 &mgr;g BSA (Rinderserumalbumin) pro mg Partikel.

Beispiel 3

In Analogie zum Beispiel 1 mit dem Unterschied, dass 50 mg des Vesikelbildners Allylcarboxymethyl-didodecylammoniumbromid verwendet werden. Die erhaltenen Magnetpartikel weisen einen hydrodynamischen Durchmesser von 500 nm auf.

Beispiel 4

In Analogie zum Beispiel 1 mit dem Unterschied, dass die Menge an Methacrylsäure 1.6 g und die Menge an Glycidylmethacrylat 0.8 g beträgt. Die durchschnittliche kovalente Proteinbindungskapazität beträgt 100 &mgr;g BSA (Rinderserumalbumin) pro mg Partikel.

Beispiel 5

In Analogie zum Beispiel 1 mit dem Unterschied, dass an Stelle des Maghemites Magnetit mit einem hydrodynamischen Durchmesser von 185 nm verwendet wird. Dieses wird vorher 12 h mit 1M HNO3 bei 25°C geschüttelt. Die resultierenden magnetischen Partikel weisen einen hydrodynamischen Durchmesser > 500 nm auf und zeigen dabei eine sehr breite Verteilung. Die durchschnittliche kovalente Proteinbindungskapazität beträgt 80 &mgr;g BSA (Rinderserumalbumin) pro mg Partikel.

Beispiel 6

In Analogie zum Beispiel 1 mit dem Unterschied, dass kein Styrol, kein Glycidylmethacrylat und keine Methacrylsäure verwendet wird und nur 3 × mit jeweils 100 mL deionisiertem Wasser gewaschen wird. Die so erhaltenen magnetischen Partikel weisen einen hydrodynamischen Durchmesser von etwa 400 nm auf.

Beispiel 7

Oberflächenmodifizierung durch kovalentes Streptavidin-Coating unter Verwendung hydrophiler Spacer:

1 g 1-(3-Dimethylaminopropyl)-3-ethyl-carbodiimid-hydrochlorid (EDAC) werden in 12,5 mL 0,5 M MES-Puffer (&bgr;-Morpholino-ethansulfonsäure-monohydrat, pH=6,3) gelöst. 50 mL Partikelsuspension aus Beispiel 2 mit einer Konzentration von 10 mg/mL werden zugegeben und die Suspension 2 h bei Raumtemperatur geschüttelt. Dann erfolgt die Zugabe von 10 g Polyethylenglykol mit einer Molmasse von 2000 D gelöst in 20 mL 0,1 M MES-Puffer (pH=6,3). Die Suspension wird 16 h bei Raumtemperatur geschüttelt und die Partikel anschließend am Permanentmagneten separiert. Nach Entfernung des Überstandes werden die Partikel in 50 mL deionisiertem Wasser vollständig resuspendiert und abermals am Permanentmagneten separiert. Die Waschprozedur wird noch einmal wiederholt und die Partikel anschließend in einer Lösung aus 0,5 g EDAC in 50 mL 0,1 M MES-Puffer resuspendiert. Die Suspension wird 2 h bei Raumtemperatur geschüttelt. Nach Zugabe von 0,7 mL Polyethylenglykol mit einer Molmasse von 300 D wird die Suspension 16 h bei Raumtemperatur geschüttelt und die Partikel anschließend am Permanentmagneten separiert. Nach Entfernung des Überstandes werden die Partikel in 50 mL deionisiertem Wasser vollständig resuspendiert und abermals am Permanentmagneten separiert. Die Waschprozedur wird noch zweimal wiederholt, die Partikel in 15 mL deionisiertem Wasser vollständig resuspendiert und eine gravimetrische Konzentrationsbestimmung durchgeführt (PEG-modifizierte Partikel).

0,3 g EDAC und 0,3 g Zitronensäure werden in 1 mL 0,5 M MES-Puffer gelöst und 10 min bei 50 °C inkubiert. 5 mL der PEG-modifizierten Partikelsuspension mit einer Konzentration von 30 mg/mL werden zugegeben und die Suspension 16 h bei Raumtemperatur geschüttelt. Die Partikel werden anschließend am Permanentmagneten separiert. Nach Entfernung des Überstandes werden die Partikel in 5 mL deionisiertem Wasser vollständig resuspendiert und abermals am Permanentmagneten separiert. Die Waschprozedur wird noch zweimal wiederholt, die Partikel in 7 mL deionisiertem Wasser vollständig resuspendiert und eine gravimetrische Konzentrationsbestimmung durchgeführt (PEG-COOH-modifizierte Partikel).

0,24 g EDAC werden in 1,7 mL 0,5 M MES-C-Puffer gelöst. 6,5 mL der PEG-OOOH-modifizierten Partikelsuspension mit einer Konzentration von 18 mg/mL werden zugegeben und die Suspension 3 h bei Raumtemperatur geschüttelt. Die Partikel werden am Permanentmagneten separiert und der Überstand entfernt. Die Partikel werden in 8 mL 0,1 M MES-Puffer vollständig resuspendiert und abermals am Permanentmagneten separiert. 0,02 g Streptavidin werden in 8 mL 0,1 M MES-Puffer gelöst und zur Partikelsuspension gegeben. Die Suspension wird 16 h bei Raumtemperatur geschüttelt und die Partikel anschließend am Permanentmagneten separiert. Nach Entfernung des Überstandes werden die Partikel in 8 mL 0,35 M Glycin-PBS-Puffer (Phosphate Buffered Saline) vollständig resuspendiert und 1 h bei Raumtemperatur geschüttelt. Die Partikel werden am Permanentmagneten separiert, der Überstand entfernt und die Partikel in 8 ml PBS-Puffer vollständig resuspendiert. Die Waschprozedur wird noch zweimal wiederholt und die Partikel in 10 mL PBS-Puffer resuspendiert. Die so erhaltenen Partikel weisen eine durchschnittliche Biotinbindungskapazität von 650 ng Biotin pro Milligramm Partikel und einen hydrodynamischen Durchmesser von 400 nm auf.


Anspruch[de]
  1. Verfahren zur Herstellung von sphärischen Partikeln, dadurch gekennzeichnet, dass im ersten Schritt aus amphiphilen Aminen und/oder Ammoniumverbindungen der allgemeinen Formeln R1R2R3N bzw. R1R2R3R4N+Xn, in denen R1 und R2 für gleiche oder verschiedene Alkyl- oder Heteroalkylreste, die gegebenenfalls C-C-Mehrfachbindungen enthalten und wenn n = 1 ist, R3 und R4 für gleiche oder verschiedene Kohlenwasserstoff- oder heteroanaloge Kohlenwasserstoffreste, die keine, eine oder mehrere C-C-Mehrfachbindungen und/oder funktionelle Gruppen enthalten und X für ein ein- oder mehratomiges Anion, das gegebenenfalls polymerisierbare Mehrfachbindungen enthält stehen und im Falle, das n = 0 ist, R4 einen Kohlenwasserstoff- oder heteroanalogen Kohlenwasserstoffsubstituenten, der über mindestens eine anionische Sequenz verfügt, bedeutet und Nanoteilchen Vesikeln geformt werden, die die Nanoteilchen einschließen und im zweiten Schritt die Vesikeln intern oder unter Zuhilfenahme eines weiteren Vinyl-Monomers polymerisiert werden.
  2. Verfahren nach Anspruch 1, gekennzeichnet dadurch, dass die Alkyl- oder Heteroalkylreste R1 und R2 Kettenlängen von vorzugsweise 8 bis 20 Atomen aufweisen.
  3. Verfahren nach den Ansprüchen 1 und 2, gekennzeichnet dadurch, dass die Kohlenwasserstoff- oder Heterokohlenwasserstoffreste R3 und R4 Kettenlängen bis zu 8 Atome aufweisen.
  4. Verfahren nach den Ansprüchen 1 bis 3, gekennzeichnet dadurch, dass es sich bei R3 bzw. bei R3 und R4 um Allylsubstituenten handelt.
  5. Verfahren nach den Ansprüchen 1 bis 4, gekennzeichnet dadurch, dass es sich bei den Nanoteilchen um synthetische oder natürliche anorganische oder organische Materialien handelt, die Durchmesser unterhalb von 500 nm aufweisen.
  6. Verfahren nach den Ansprüchen 1 bis 5, gekennzeichnet dadurch, dass es sich bei den Nanoteilchen um Mischungen oder Komposite handelt.
  7. Verfahren nach den Ansprüchen 1 bis 6, gekennzeichnet dadurch, dass es sich bei den Nanoteilchen um farbige, gefärbte oder fluoreszente Materialien handelt.
  8. Verfahren nach den Ansprüchen 1 bis 7, gekennzeichnet dadurch, dass es sich bei den Nanoteilchen um magnetisierbare Materialien handelt.
  9. Verfahren nach den Ansprüchen 1 bis 8, gekennzeichnet dadurch, dass es sich bei den Nanoteilchen um Wirkstoffe oder deren Formulierungen handelt.
  10. Verfahren nach den Ansprüchen 1 bis 9, gekennzeichnet dadurch, dass es sich bei den Nanoteilchen um Halbleiterkristalle handelt.
  11. Verfahren nach den Ansprüchen 1 bis 10, gekennzeichnet dadurch, dass die Vesikeln durch Ultraschalleinwirkung geformt werden.
  12. Verfahren nach den Ansprüchen 1 bis 10, gekennzeichnet dadurch, dass die Vesikeln durch Hochdruckhomogenisierung geformt werden.
  13. Verfahren nach den Ansprüchen 1 bis 12, gekennzeichnet dadurch, dass die Vesikeln durch Einwirkung chemischer Initiatoren oder UV-Strahlen intern polymerisiert werden.
  14. Verfahren nach den Ansprüchen 1 bis 13, gekennzeichnet dadurch, dass die Vesikeln durch Einwirkung chemischer Initiatoren oder UV-Strahlen in Gegenwart eines Vinyl-Monomers polymerisiert werden.
  15. Verfahren nach den Ansprüchen 1 bis 14, gekennzeichnet dadurch, dass die Vesikeln durch Einwirkung chemischer Initiatoren oder UV-Strahlen in Gegenwart eines Acrylsäurederivates oder der Säure selbst polymerisiert werden.
  16. Verfahren nach den Ansprüchen 1 bis 15, gekennzeichnet dadurch, dass die polymerisierten Vesikeln durch Substitution oder Addition mit weiteren chemischen Sequenzen, Biomolekülen, Liganden oder anderen biochemischen Materialien ausgestattet werden.
  17. Sphärische Partikel nach Anspruch 1, gekennzeichnet dadurch, dass sie Durchmesser unterhalb 1 &mgr;m in einer monodispersen Verteilung aufweisen.
  18. Sphärische Partikel nach Anspruch 17, gekennzeichnet dadurch, dass sie Nanoteilchen enthalten und freisetzen.
  19. Sphärische Partikel nach Anspruch 17, gekennzeichnet dadurch, dass sie auf der Oberfläche chemische Sequenzen, Biomoleküle, Liganden oder andere biochemische Materialien enthalten, die zur Bindung weiterer biochemischer Materialien geeignet sind.
  20. Sphärische Partikel nach den Ansprüchen 17 bis 19, gekennzeichnet dadurch, dass sie in analytischen Verfahren und diagnostischen Assays eingesetzt werden.
  21. Sphärische Partikel nach den Ansprüchen 17 bis 19, gekennzeichnet dadurch, dass sie in therapeutische Verfahren eingesetzt werden.
  22. Sphärische Partikel nach den Ansprüchen 17 bis 21, gekennzeichnet dadurch, dass sie zur Markierung und/oder Codierung von Targetobjekten eingesetzt werden.
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