Die vorliegende Erfindung betrifft die Verwendung von Baclofen zur Behandlung von Alkoholentzugserscheinungen und zur Unterstützung der Abstinenz von Alkohol.

Alkoholismus stellt ein ernstzunehmendes medizinisches, soziales und wirtschaftliches Problem in fast allen menschlichen Gesellschaften der Welt dar. Alkoholismus wurde bei ungefähr 5% der erwachsenen Bevölkerung in den westlichen Ländern diagnostiziert, während eine größere Anzahl an Personen als Alkoholiker (d. h. Personen, die Alkohol in einer Menge trinken, welche gesundheitsschädlich ist) gelten. Medizinische Eingriffe im Bereich des Alkoholismus sind vorrangig darauf gerichtet, a) die Alkoholentzugserscheinungen herabzusetzen und b) den Alkoholkonsum zu hemmen, um so lange wie möglich eine Nüchternheit aufrecht zu erhalten. Es ist gewünscht, dass die Arzneimitteltherapie einen wesentlichen Beitrag zum Erreichen dieser Ziele bereitstellt, um die psychologische Unterstützung und soziale Rehabilitation von alkoholabhängigen Patienten zu erleichtern.

Mehrere pharmakologisch wirksame Mittel, welche auf Neurotransmittersysteme einwirken, die durch die Wirkung von Alkohol betroffen sind, wurden untersucht, wobei unter anderem Naltrexon (Volpicelli et al., 1992, O'Malley et al., 1992), Acamprosat (Withworth et al., 1996) und Fluoxetin (Naranjo et al., 1994) zu nennen sind. Darüber hinaus hat sich herausgestellt, dass gamma-Hydroxybuttersäure (GHB), eine Verbindung mit GABA-ähnlichen Verhaltenseffekten (Colombo et al., 1998), in der Lage ist, die Alkoholaufnahme in Ratten (Agabio et al., 1998) und Menschen (Gallimberti et al., 1992) herabzusetzen und eine Alkoholabstinenz bei Alkoholikern einzuleiten (Addolorato et al., 1996; 1998a; 1998b). Ferner hat sich herausgestellt, dass sich GHB zur Behandlung von Alkoholentzugserscheinungen sowohl bei Versuchstieren (Gessa et al., 2000) als auch bei Menschen (Gallimberti et al., 1989) mit einer ähnlichen Effizienz wie Diazepam (Addolorato et al., 1999b) eignet. Es wird vermutet, dass die Wirkungen von GHB auf die Alkoholaufnahme, dem Alkoholverlangen und die Entzugserscheinungen durch den alkoholnachahmenden Effekt auf die CNS bewirkt werden (Colombo et al., 1995).

Baclofen (&bgr;-(4-Chlorphenyl)-&ggr;-aminobuttersäure), ein lipophiles Derivat von GABA, ist ein wirkungsvoller und stereoselektiver GABA_B-Rezeptoragonist. Derzeit wird es klinisch zur Behandlung von Spastizität verwendet (Davidoff, 1985).

Baclofen wurde bereits an Versuchstieren getestet, um seine Eignung zur Einleitung einer selektiven Reduktion der täglichen Alkoholaufnahme in Long-Evans-Ratten (Daoust et al., 1987) zu bewerten; andererseits berichteten nachfolgende Studien, dass eine höhere Dosis an Baclofen die tägliche Alkoholaufnahme während der Aufnahmephase (Smith et al., 1992) und der Ruhephase (Smith et al., 1999) beim Alkoholtrinkverhalten von Long-Evans-Ratten stimuliert; schließlich führte die zentrale Verabreichung von Baclofen nicht zu einer Veränderung der Alkoholaufnahme in Wistar-Ratten (Tomkins und Fletcher, 1996). Hinsichtlich von Alkoholentzugserscheinungen berichten File und Kollegen (1991), dass geringe Dosen von Baclofen das unruheartige Verhalten und Zittern, welche zusammen mit den Alkoholentzugserscheinungen bei alkoholabhängigen Raten auftreten, reduzieren; allerdings wurden in Mäusen (Humeniuk et al., 1994) und Rhesusaffen (Tarika und Winger, 1980) keine Wirkungen hinsichtlich des durch Alkoholentzugserscheinungen bedingten Zitterns nach Verabreichung von Baclofen beobachtet.

Daher war die therapeutische Wirkung von Baclofen zur Behandlung von Alkoholismus auf der Basis der vorgenannten Studien nicht vorhersehbar.

Aufgrund verfügbarer klinischer Hinweise und Ergebnissen, die durch verlässliche Modellstudien erhalten wurden, wurde festgestellt, dass Baclofen Erfolg versprechend zur Behandlung von Alkoholismus verwendet werden kann.

Die durch die vorliegende Erfindung erhaltenen Ergebnisse erlauben es, Unklarheiten und Widersprüche in den oben dargelegten Ergebnissen zu beseitigen, welche, als ganzes betrachtet, Baclofen als ungeeignet für die spezifischen Ziele erscheinen lassen.

Eine Baclofen-Aktivität wurde sowohl in klinischen Studien als auch in Wistar-Ratten, die vorher physikalisch durch wiederholende Verabreichung von nichttoxischen Mengen an Alkohol alkoholabhängig gemacht wurden, nachgewiesen. Ähnliche Ergebnisse wurden bei Verwendung von der als „Sardinian alcohol-preferring rats (3P)" bezeichneten Rattenrasse, die ein prädiktives, verlässliches experimentelles Modell darstellt, erhalten.

Dementsprechend wird Baclofen an alkoholabhängige Patienten mit einer täglichen Dosis von 10 bis 50 mg, vorzugsweise 15 bis 30 mg, unter Verwendung von konventionellen pharmazeutischen Zusammensetzungen, vorzugsweise von pharmazeutischen Zusammensetzungen, die zur oralen Verabreichung geeignet sind, verabreicht.

Die Verabreichung des Arzneimittels erfolgt einmal oder mehrfach am Tag und kann auf mehrere Wochen ausgedehnt werden (z. B. für 3 bis 6 Wochen oder länger), da Baclofen gut verträglich ist, nicht toxisch ist und keine Abhängigkeit erzeugt.

Der Erfindung wird nun detaillierter in den folgenden Beispielen beschrieben.

Männliche Wistar-Ratten (Charles River, Calco, Co, Italien) mit einem Gewicht von 275 bis 300 g wurden verwendet. Nach Erhalt wurden die Ratten für 7 Tage ungestört gehalten, um sich an die neuen Umgebungsbedingungen zu gewöhnen. Die Tiere wurden zu fünft in einem Käfig mit Holzspänen als Streumaterial unter einem künstlichen Licht-Dunkel-Zyklus von 12/12 Stunden (Licht an um 7.00 Uhr) bei einer konstanten Temperatur von 22 ± 2°C und einer relativen Luftfeuchtigkeit von 60% gehalten. Die Ratten hatten freien Zugang zu Wasser und Standardlabornahrung (MIL Morini, San Palo d'Enze, RE, Italien) während der gesamten Versuchsdauer.

Die Ratten wurden mittels der Methode von Majchrowitz (1975) körperlich alkoholabhängig gemacht. Diese Methode besteht aus vier täglichen Verabreichungen einer Alkohollösung (20% w/v in Leitungswasser) durch eine Magensonde für 6 aufeinander folgende Tage, um eine konstante Blutalkoholkonzentration zu erreichen. Alkohol wurde um 6.00, 12.00, 18.00 und 24.00 Uhr verabreicht. Bei der ersten Behandlungsverabreichung wurden allen Ratten 4 g/kg Alkohol zugeführt. Die Bemessung der weiteren Dosen erfolgte für jede Ratte individuell bei den obigen Verabreichungszeiten auf der Basis des beobachten Grades an Berauschung durch das von Majchrowitz bestimmten Verhältnis von Berauschung und Dosis. Sechs nacheinander folgende Berauschungsstufen wurden definiert: neutral, Beruhigung, Koordinationsstörung (Ataxie) 1, 2 und 3, Verlust an Gleichgewichtsreflex. Alkoholdosen von 0 bis 5 g/kg wurden umgekehrt mit dem Grad der Berauschung in Relation gesetzt. Die Bemessung des Grades der Berauschung und der Alkoholdosis wurde durch zur Beurteilung dieser Bewertungskriterien geübte Personen durchgeführt.

Die Ratten wurden einmal am Tag (9.00 Uhr) gewogen. Während der chronischen Alkoholbehandlung verblieben die Ratten die meiste Zeit in einem starken Zustand der Berauschung und waren nicht in der Lage, selbst zu essen. Daher wurde der Verlust an Körpergewicht teilweise durch die tägliche orale Verabreichung (um 9.00 Uhr) von 20 g/kg flüssiger Krankenkost (Isomil, M & R, Zwolle, Niederlande) ausgeglichen.

Die Intensität der Alkoholentzugserscheinungen wurde bei jeder Ratte durch Bewertung von a) spontanem Verhalten in ihrem eigenen Käfig für 10 Sekunden und dann b) ihrem Verhalten gegenüber der Handhabung bewertet. Elf separate Punkte wurden unter Verwendung einer 4-Punkte-Skala (0 bis 3, parallel zur Erhöhung der Häufigkeit und dem Grad der Gewichtung der Punkte), die ausgehend von der von Lal et al. (1988) beschriebenen Skala modifiziert wurde. Die folgenden Punkten wurden bewertet: allgemeine Betätigung, Schütteln, Reflexe, allgemeines Zittern, Kopfzittern, Schwanzzittern, Festigkeit des Muskeltonus, Festigkeit des Schwanzes, versteifte Haltung, Stimmgebung und spontane Verkrampfung. Die Summe der 11 Werte war die Gesamtpunktzahl für jede Ratte bei jeder Beobachtung. 8 bis 9 Punkte entsprachen einem neutralen Zustand von gesunden und arzneimittelfreien Ratten. Die Beobachtung und Bewertung wurde auf der Basis von Blindversuchen durchgeführt. Zwischen den Beobachtungen wurden die Ratten ungestört in ihren Käfigen belassen.

Die Beobachtungen und Bewertungen wurden 11 Stunden lang für jede Stunde, beginnend um 15.00 Uhr nach der letzten Alkoholgabe, durchgeführt. Vor der Beobachtung und Bewertung wurden die Ratten wahllos 4 Gruppen zugewiesen mit jeweils n = 8 Mitgliedern. Tiere, die vor der Arzneimittelverabreichung krampften, wurden von der Studie ausgeschlossen. Baclofen [(+)-Baclofen; Sigma Chemical Co., St. Louis, MO, USA] wurde in einer Salzlösung (unter Zugabe einiger Tropfen einer 0.1 N HCl-Lösung) gelöst und mit einer Dosis von 0, 10, 20 und 40 mg/kg (Injektionsvolumen: 10 ml/kg) unmittelbar nach dem Beobachtungszeitraum von 15 Stunden injiziert (ip).

Zwei unterschiedliche Gruppen von Ratten erhielten 16 Stunden nach der letzten wie oben beschrieben gelösten und injizierten Alkoholgabe 0 (n = 8) und 20 (n = 9) mg/kg Baclofen. Eine Stunde später wurden diese Ratten auf Anfälligkeit gegenüber audiogener Epilepsie dadurch untersucht, dass die Ratten in eine zylindrische Box mit einem Durchmesser von 60 cm gegeben und dem Schütteln eines Schlüssels für dreißig Sekunden ausgesetzt wurden.

Die statische Bewertung der täglichen Menge an verabreichtem Alkohol und dem Verlust an Körpergewicht der Ratten wurde in jeder Rattengruppe durch Einweg-(one-way)-ANOVA in der Studie zur Überprüfung der Wirkung von Baclofen auf die Intensität von Alkoholentzugserscheinungsmerkmalen und durch Anwendung des Mann-Whitney-Tests in der Studie zur Überprüfung der Wirkung von Baclofen auf die Anfälligkeit gegenüber audiogener Epilepsie durchgeführt. Daten betreffend die Wirkungen von Baclofen auf die Intensität von Alkoholentzugserscheinungsmerkmalen wurden durch eine Zweiweg-(two-way)-ANOVA (Baclofen × Zeitintervall) mit wiederholten Messungen in Zeitintervallen, gefolgt von dem Newman-Keuls-Test zur Bestimmung von Gruppenunterschieden ausgewertet. Das Auftreten von audiogener Epilepsie wurde durch den Fisher-Exakttest (Fisher's exact test) mit einer 2 × 2-Tabelle [Behandlung (Transportmittel, Baclofen) × Epilepsie (vorhanden, nicht vorhanden)] bewertet.

Die zu unterschiedlichen experimentellen Gruppen zugeordneten Ratten unterschieden sich nicht in der täglichen Alkoholaufnahme und dem Gewichtsverlust während der Alkoholbehandlung. Die mittlere tägliche Dosis an verabreichten Alkohol betrug 9.7 ± 0.3, 9.9 ± 0.3, 9.9 ± 0.4 und 10.1 ± 0.4 g/kg [Mittel + S.E.M.; F (3; 188) = 0.2858, P > 0.05] in der Rattengruppe, die 0, 10, 20 und 40 mg/kg Baclofen erhielt, bezüglich der Studie zur Untersuchung der Wirkung von Baclofen auf die Intensität von Alkoholentzugserscheinungen und 10.0 ± 0.3 und 9.9 ± 0.3 g/kg [Mittel + S.E.M., P > 0.05 (Mann-Whitney-Test)] in der Rattengruppe, welche 0 und 20 mg/kg Baclofen erhielt, bezüglich der Studie zur Untersuchung der Wirkung von Baclofen auf die Anfälligkeit gegenüber audiogener Epilepsie. Der Durchschnittsprozentsatz an Gewichtsverlust betrug 20 ± 1.6, 19.0 ± 0.7, 20.4 ± 1.7 und 18.8 ± 1.1 [Mittel ± S.E.M.; F (3; 28) = 0.4376, P > 0.05] in der 0, 10, 20 und 40 mg/kg Baclofen erhaltenden Rattengruppe bezüglich der Studie zur Untersuchung der Wirkung von Baclofen auf die Intensität von Alkoholentzugserscheinungen und 20.0 ± 1.2 und 19.5 ± 1.3 [Mittel ± S.E.M.; P > 0.05 (Mann-Whitney-Test)] in der 0 und 20 mg/kg Baclofen erhaltenden Rattengruppe bezüglich der Studie zur Untersuchung der Wirkung von Baclofen auf die Anfälligkeit gegenüber audiogener Epilepsie.

Die Verabreichung von Baclofen führte zu einer Dosis abhängigen, signifikanten Reduktion der Intensität von Alkoholentzugserscheinungen in alkoholabhängigen Ratten [F_Dosis (4; 350) = 8.04, P < 0.0005] (1). Der post-hoc-Test verdeutlichte, dass die Reduktion der Alkoholentzugserscheinungen für 2, 6 und 7 Stunden nach Arzneimittelverabreichung in der mit 10, 20 bzw. 40 mg/kg Baclofen behandelten Rattengruppe andauerte. Die höchste getestete Dosis (40 mg/kg) führte zu einem erheblichen Grad an Muskelrelaxation und Beruhigung, wie anhand dem unter den für gesunde und unbehandelte Ratten fallenden Punktewert verdeutlicht wurde. Im Gegensatz dazu wurden bei einer Dosis von 20 mg/kg Baclofen keine schwere Muskelschwäche und kein Verlust an Wachsamkeit beobachtet und die Bewertung des Entzugs entsprach für vier bis fünf Stunden dem neutralen Zustand.

Eine Dosis von 20 mg/kg Baclofen (P < 0.05; Fisher-Exakttest) schützte Ratten signifikant gegenüber audiogener Epilepsie. Tatsächlich erlitten 8 von 8 Ratten in der mit dem Trägermittel behandelten Gruppe und 5 von 9 Ratten in der mit Baclofen behandelten Gruppe Epilepsie nachdem diese dem Schütteln eines Schlüssels ausgesetzt wurden.

Männliche sP-Ratten aus der 42. Generation und ungefähr 6 Monate alt wurden verwendet. Das Körpergewicht der Ratten schwankte zwischen 450 und 600 g. Die Ratten wurden einzeln in Standardkäfigen aus Plastik mit Holzspänen als Streumaterial gehalten. Die Tiereinrichtung wurde unter einem umgekehrten künstlichen 12/12 Stunden Licht-Dunkel-Zyklus (Licht an um 21.00 Uhr) bei einer konstanten Temperatur von 22 ± 2°C und einer relativen Feuchtigkeit von 60% gehalten. Nahrungsmittelgranulat (MIL, Morini, San Palo d'Enza, RE, Italien) war immer verfügbar.

Alkohol (10% v/v in Leitungswasser) und Leitungswasser wurden unter freier Auswahl in zwei Flaschen mit unbegrenztem Zugang für 24 Stunden/Tag angeboten. Die Flaschen wurden jeden Tag mit frischer Lösung aufgefüllt und deren Position auf Zufallsbasis ausgetauscht, um die Entwicklung einer bevorzugten Position zu vermeiden. Alkohol- und Wasseraufnahme wurden täglich kurz vor dem Ausschalten des Lichts aufgezeichnet. Alle in der vorliegenden Studie verwendeten Ratten erfüllten die Auswahlkriterien, die in diesem Labor angewendet wurden, um die Ratten als sP-Ratten zu qualifizieren (Colombo, 1997). Die Ratten wurden an den Umgang, an die Injektion (ip) und das wiederholte Entfernen der Flaschen gewöhnt.

Die Ratten wurden in vier Gruppen (n = 7) aufgeteilt, welche für die Aufnahme von Alkohol und Wasser über die drei Tage vor der Arzneimittelbehandlung abgestimmt wurden. Baclofen [(±)-Baclofen; Sigma Chemical Co., St. Louis, MO, USA] wurde in 4 ml/kg Salzlösung gelöst und mit einer Dosis von 0, 2.5, 5 und 10 mg/kg einmal am Tag (20 bis 30 Minuten vor dem Ausschalten des Lichts) für 14 nacheinander folgende Tage injiziert (ip). Die Alkohol-, Wasser- und Nahrungsaufnahme wurde zwischen 8.00 und 9.00 Uhr täglich aufgezeichnet.

Daten hinsichtlich der Baclofen-Wirkung auf die Alkoholaufnahme (ausgedrückt in g/kg), Wasseraufnahme (ml/kg), Gesamtflüssigkeitsaufnahme (ml/kg), Nahrungsmittelaufnahme (g/kg) und dem Vorzugsverhältnis (Prozentsatz der konsumierten Alkohollösung über die Gesamtflüssigkeitsaufnahme) wurden durch Zweiweg-(two-way-)-ANOVA (Baclofen-Dosis × Behandlungstage) mit wiederholten Messungen an „Behandlungstagen" ausgewertet. Falls geeignet, schloss sich an die ANOVA der Newman-Keuls-Test für post-hoc-Vergleiche an.

Die wiederholte tägliche Verabreichung von Baclofen führte zu einer dosisabhängigen Reduktion der freiwilligen Alkoholaufnahme in sP-Ratten [F_Dosis (3; 312) = 6.20, P < 0.005] (2, Bild A). Das Ausmaß der Reduktion erreichte ungefähr 10, 20 und 30% im Vergleich zu mit Salzlösung behandelten Ratten und berechnet über den gesamten Behandlungszeitraum in den mit 2.5, 5 und 10 mg/kg Baclofen behandelten Ratten. Der dosisabhängige signifikante Anstieg an Wasseraufnahme bei der mit Baclofen behandelten Rattengruppen [F_Dosis (3; 312) = 5.12, P < 0.01] (2, Bild B) glich die Reduktion des Alkoholkonsums aus und führte zu einer fast unveränderten Gesamtflüssigkeitsaufnahme [F_Dosis (3; 312) = 1.30, P > 0.05] (2, Bild C). Das bevorzugte Verhältnis zwischen konsumierter Alkohollösung und konsumiertem Wasser in der mit Baclofen behandelten Gruppen verdeutlichte die beobachteten Veränderungen im Alkohol- und Wasserkonsum [F_Dosis (3; 312) = 6.13, P < 0.005] (Daten nicht dargestellt). Schließlich verdeutlichte die ANOVA einen signifikanten Effekt von Baclofen auch auf die Nahrungsaufnahme [F_Dosis (3; 312) = 4.91, P < 0.01]; allerdings war die reduzierende Wirkung von Baclofen auf die höchste getestete Dosis und die Hälfte der Behandlungsperiode beschränkt, wie in 2, Bild D gezeigt. Wenn die Verabreichung von Baclofen unterbrochen wurde, erreichten die Alkohol- und die Wasseraufnahme sofort wieder die Kontrollwerte (2).

Eine Gesamtzahl von 10 männlichen Patienten mit mittlerem Alter von 44.0 ± 10.1 Jahren mit bestehender Alkoholsucht gemäß dem Kriterium DSM IV der Amerikanischen Psychiatrischen Gesellschaft (American Psychiatric Association (1944)) wurden untersucht. Baclofen wurde 4 Wochen oral mit einer Dosis von 15 mg/Tag, aufgeteilt auf dreimal pro Tag für die ersten drei Tage, mit einem Erhöhen der Dosis auf 30 mg/Tag, aufgeteilt auf dreimal pro Tag für die verbleibenden 27 Tage, verabreicht.

Die Wirkungen der Behandlung wurden mittels der Alcohol Carving Scale (ACS) zu Beginn der Untersuchung (T0) und anschließend wöchentlich bis zum Ende der Behandlung bewertet (T1–T4). ACS ist ein Fragenkatalog mit 11 Punkten, wobei jede Frage mit ja oder nein zu beantworten ist, was 0 oder 1 Punkt entspricht, und 3 Multiple-Choice-Fragen, bei denen 1 Punkt für eine bejahende Antwort vergeben wird; die maximale Carving-Punktzahl war demgemäß 14 (Gallimberti et al., 1992; Addoloranto et al., 1998b). Ferner wurde die Abstinenz von Alkohol auf der Basis der Eigeneinschätzung des Patienten und auf der Basis von Fragen an Familienmitglieder und durch Bestimmung der Blutalkoholkonzentration und von Alkohol im Speichel durch QED (Enzymatics Inc., Horsham, UK) bei jeder ambulanten Kontrolle und auf der Basis der wesentlichen biologischen Markern des Alkoholmissbrauchs (Aspartataminotransferase AST, Alanintransferase ALT, gamma-Glutamyltranspeptidase GGT, mittleres Zeltvolumen MCV), welche zu Beginn und am Ende der Studie bestimmt wurden, bewertet. Schließlich wurde die Alkoholaufnahme eigenständig als Mittelwert für über den Tag konsumierte Standardgetränke (ein Standardgetränk = 12 g absoluten Alkohol) aufgezeichnet (Secretary of Health and Human Services, 1997).

Von den zehn rekrutierten Individuen fiel eines aus und wurde daher von der statistischen Auswertung ausgeschlossen. Von den neun, welche die Studie abschlossen, tranken zwei weiter, obwohl sie ihre täglichen Alkoholgetränke von der ersten Woche der Behandlung erheblich reduzierten (so reduzierte sich ihr Mittelwert an täglichen alkoholischen Getränken von 8, wie beim Start der Behandlung aufgezeichnet, auf 2 und blieb dann während der gesamten Studienzeit konstant). Bemerkenswert ist, dass die anderen sieben Probanden eine vollständige Abstinenz während der Studienzeit erreichten und auch aufrecht hielten.

Es wurde herausgefunden, dass Baclofen zur Reduktion des Alkoholverlangens von der ersten Woche der Verabreichung des Arzneimittels [ACS Mittelwert und -bereich: T0: 9 [3–14] gegenüber T1: 3 [0–8]; p < 0.01] wirksam ist; im Anschluss war der ACS Mittelwert stabil zu den unterschiedlichen Beobachtungszeitpunkten (Tabelle).

Einen bemerkenswerten Unterschied im ACS-Mittelpunktewert wurde zwischen abstinenten Patienten und Probanden, die weiter tranken, zu keinem Zeitpunkt gefunden (Tabelle).

Die wichtigste Feststellung, welche von Patienten berichtet wurde, war das Verschwinden von zwanghaftem Nachdenken über Alkohol nach einigen Tagen der Verabreichung von Baclofen. Zwanghaftes Nachdenken entspricht einem Seelenzustand, in dem alkoholabhängige Patienten, insbesondere in dem ersten Stadium der Behandlung, einen konstanten inneren Dialog führen, ob Alkohol getrunken werden soll oder nicht. Einer der Patienten hatte Erfahrungen mit GHB induziertem Antiverlangen vor einigen Jahren, berichtete aber über keinen Unterschied in seinem inneren Verlangen nach Alkohol in der GHB-Therapie.

In einem Vergleich von Labordaten, welche vor und nach der Verabreichung von Baclofen erhalten wurden, wurde eine signifikante Abnahme von GGT-Werten (T0: 71.7 ± 44.2 U/l gegenüber T4: 31.2 ± 18.0 U/l, p < 0.01), AST-Werten (T0: 54.7 ± 13.4 U/l gegenüber 23.5 ± 10.0 U/l, p < 0.01), ALT-Werten (T0: 55.1 ± 17.4 U/l gegenüber T4: 21.7 ± 10.2 U/l, p < 0.01) und MCV-Werten (T0: 96.3 ± 3.4 &mgr;&mgr;² gegenüber T4: 93.6 ± 2.4 &mgr;&mgr;², p < 0.01) gefunden.

Hinsichtlich von Nebenwirkungen wurden keine erheblichen systemischen oder einzelnorganischen Vorkommnisse berichtet, die zu einem Ende der Arzneimittelnahme führten und kein Patient unterbrach die Verabreichung des Arzneimittels. Bei einem Patienten wurde die tägliche Dosis an Arzneimittel auf 15 mg pro Tag ausgehend von der zweiten Woche aufgrund von Kopfschmerzen, Konzentrationsstörungen, Appetitlosigkeit und Beruhigung reduziert. Die Verträglichkeit war bei allen Patienten gegeben. Kein Patient berichtete über euphorische oder andere angenehme Wirkungen, die durch das Arzneimittel hervorgerufen worden wären. Kein Proband zeigte ein Verlangen nach dem Arzneimittel; bei unterbrochener Verabreichung des Arzneimittels wurden keine Entzugserscheinungen hinsichtlich des Arzneimittels oder Nebenwirkungen aufgrund des Absetzens des Arzneimittels festgestellt.

GruppeA:

abstinente Probanden während der Studienphase; Probanden 1 und 2: keine abstinenten Probanden während der Studienphase; * p < 0.01 gegenüber T0.

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