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Dokumentenidentifikation DE69831074T2 24.05.2006
EP-Veröffentlichungsnummer 0000988108
Titel SUPERPORÖSE HYDROGELVERBUNDSTOFFE MIT SCHNELLER QUELLUNG,HOHER MECHANISCHER FESTIGKEIT UND SUPERABSORBIERENDEN EIGENSCHAFTEN
Anmelder Purdue Research Foundation, West Lafayette, Ind., US
Erfinder PARK, Kinam, West Lafayette, US;
CHEN, Jun, Robbinsville, US;
PARK, Haesun, West Lafayette, US
Vertreter Vossius & Partner, 81675 München
DE-Aktenzeichen 69831074
Vertragsstaaten AT, BE, CH, CY, DE, DK, ES, FI, FR, GB, GR, IE, IT, LI, LU, MC, NL, PT, SE
Sprache des Dokument EN
EP-Anmeldetag 08.05.1998
EP-Aktenzeichen 989150586
WO-Anmeldetag 08.05.1998
PCT-Aktenzeichen PCT/IB98/00686
WO-Veröffentlichungsnummer 0098051408
WO-Veröffentlichungsdatum 19.11.1998
EP-Offenlegungsdatum 29.03.2000
EP date of grant 03.08.2005
Veröffentlichungstag im Patentblatt 24.05.2006
IPC-Hauptklasse B01J 20/28(2006.01)A, F, I, 20051017, B, H, EP
IPC-Nebenklasse C08L 33/00(2006.01)A, L, I, 20051017, B, H, EP   C08L 39/06(2006.01)A, L, I, 20051017, B, H, EP   A61L 15/60(2006.01)A, L, I, 20051017, B, H, EP   C08J 9/00(2006.01)A, L, I, 20051017, B, H, EP   

Beschreibung[de]

Die vorliegende Erfindung betrifft quellfähige Hydrogelzusammensetzungen und insbesondere poröse Zusammensetzungen.

Ein "Hydrogel" ist ein vernetztes Polymernetzwerk, das in Wasser unlöslich ist, aber in Gegenwart von überschüssigem Wasser auf eine Gleichgewichtsgröße aufquillt. Forschungen bezüglich Hydrogelen begannen in den 60iger Jahren mit einem Meilenstein-Papier über Poly(hydroxyethylmethacrylat) [Wichterle, O., et al., 1960]. Auf Grund der einzigartigen Eigenschaften von Hydrogelen und ihren möglichen Anwendungen auf derartigen Gebieten wie der gesteuerten Arzneimittelzuführung wurden verschiedene Arten von Hydrogelen synthetisiert und charakterisiert. Der größte Teil dieser Arbeit legte den Schwerpunkt auf leicht vernetzte, homogene Homopolymere und Copolymere.

Die Massepolymerisation, d. h. Polymerisation von Monomeren in Abwesenheit von zugegebenem Lösungsmittel, um ein homogenes Hydrogel herzustellen, ergibt eine glasige, transparente Polymermatrix, die sehr hart ist. Wenn sie in Wasser getaucht wird, quillt die glasige Matrix, sodass sie weich und flexibel wird. Obwohl sie den Transfer von Wasser und einigen gelösten Stoffen mit geringem Molekulargewicht erlaubt, wird eine derartige gequollene Polymermatrix (Hydrogel) als nicht-porös angesehen. Die Poren zwischen Polymerketten sind in der Tat die einzigen Zwischenräume, die für den Massetransfer verfügbar sind, und die Porengröße liegt im Bereich von molekularen Abmessungen (ein paar Nanometer oder weniger) [Chirila, T., et al., 1993]. In diesem Fall wird der Transfer von Wasser oder anderen gelösten Stoffen durch einen reinen Diffusionsmechanismus bewirkt, was die Absorptionsrate und bis zu einem gewissen Grad die Größe der Spezies, die absorbiert werden, einschränkt [Skelly, P. J., 1979]. Homogene Hydrogele sind für verschiedene Anwendungen weit verbreitet, insbesondere auf dem Gebiet der gesteuerten Arzneimittelzuführung, wo begrenzte Diffusionscharakteristika erforderlich sind [Oxley, H. R., 1993].

Poröse Hydrogele werden normalerweise durch eine Lösungspolymerisationstechnik hergestellt, die die Polymerisierung von Monomeren in einem geeigneten Lösungsmittel mit sich bringt. Die Natur eines synthetisierten Hydrogels, ob es ein kompaktes Gel oder ein loses Polymernetzwerk ist, hängt vom Monomertyp, der Menge des Verdünnungsmittels in dem Monomergemisch und der Menge des Vernetzungsmittels ab [Barvic, M. et al., 1967]. In dem Maße, in dem die Menge des Verdünnungsmittels (normalerweise Wasser) in dem Monomergemisch erhöht wird, nimmt auch die Porengröße bis zum Mikronbereich zu [Chirila, T. et al., 1993]. Hydrogele mit effektiven Porengrößen im Bereich von 10–100 nm und im Bereich von 100 nm – 10 &mgr;m werden als "mikroporöse" bzw. "makroporöse" Hydrogele bezeichnet. In der Praxis werden die Begriffe "mikroporös" und "makroporös" einfach auf Grund der Tatsache, dass es keine einheitliche Definition von Mikro- und Makroporen in Hydrogelen gibt, synonym verwendet. Demgemäß können Hydrogele mit Poren von bis zu etwa 10 &mgr;m entweder als mikroporös oder makroporös bezeichnet werden.

Poröse Hydrogele können hergestellt werden durch Herstellung von Hydrogelen (normalerweise aus polymerisierbaren Monomeren) in Gegenwart von dispergierten wasserlöslichen Porenbildnern, die später durch Waschen mit Wasser entfernt werden können, um ein zusammenhängendes Maschenwerk zu hinterlassen (d. h. poröse Hydrogele) [Oxley, H. R. et al., 1993; Krauch, C. H. et al., 1968]. Beispiele für wirksame Porenbildner sind mikronisierte Saccharose, Lactose und Dextrin [Oxley, H. et al., 1993], Natriumchlorid [Kon, M. et al., 1981] und Poly(ethylenoxiden) (PEGs) [Badiger, M. et al., 1993].

Selbst Wasser kann als Porenbildner verwendet werden, wenn ein Polymernetzwerk im gefrorenen Zustand gebildet wird. Monomere können im gefrorenen Zustand um wässrige Kristalle polymerisiert werden, und dann kann anschließend durch Auftauen Wasser entfernt werden, um ein makroporöses Hydrogel zu ergeben [Oxley, H. R. et al., 1993; Haldon, R. A. et al., 1972]. Bei diesem Ansatz, der passend als "Frost-Tau"-Technik bezeichnet wird, wirken Eiskristalle als Porenbildner. Wenn sich ein Polymernetzwerk in einer wässrigen Lösung bildet, kann das gesamte System gefriergetrocknet werden, um Eiskristalle zu sublimieren und eine poröse Matrix zu hinterlassen [Loree, H. M. et al., 1989]. Diese "Gefriertrockungs"-Technik ist nützlich bei der Herstellung von porösen Hydrogelen aus wasserlöslichen Polymeren, wie Polysacchariden (z. B. Natriumalginat) [Cole, S. M. et al., 1992]. Um poröse Hydrogele unter Verwendung der Gefriertrockungstechnik wirksamer herzustellen, kann Salz als ein weiterer Porenbildner zugegeben werden, und dies erhöht die Reproduzierbarkeit der Herstellung von porösen Materialien [de Groot, J. H. et al., 1990].

Nicht-wässrige Lösungen können auch als Porenbildner bei der Polymerisation eines Öl-in-Wasser-Emulsionssystems verwendet werden [Gross, J. R., 1995]. In diesem Fall enthält die Wasserphase wasserlösliche Monomere und einen Vernetzer, und die Ölphase ist ein flüchtiges organisches Lösungsmittel. Die kontinuierliche Wasserphase wird polymerisiert, und diesem folgt Verdampfung der Ölphase, was zu der porösen Struktur führt.

Die Porengröße von Hydrogelen, die durch die Porenbildner-Technik hergestellt werden, hängt von der Größe der Porenbildner ab. Die Einführung eines Porenbildners mindert die mechanische Festigkeit erheblich, obwohl eine negative Wirkung auf die mechanischen Eigenschaften minimiert werden kann, wenn die Größe des Porenbildners auf unterhalb etwa 40 &mgr;m gehalten wird. In vielen Fällen, in denen größere Poren notwendig sind, können mikropartikuläre Teilchen (z. B. Saccharosekristalle) im Bereich von 100–300 &mgr;m verwendet werden [de Groot, J. H. et al., 1990]. Das Vorliegen von derartig großen Poren macht die porösen Hydrogele offensichtlich äußerst schwach.

Bei einer Lösungspolymerisation werden die Monomere normalerweise in einem Verdünnungsmittel gemischt, das sowohl für Monomere als auch für Polymere gut ist. Wenn jedoch das Verdünnungsmittel ein Nicht-Lösungsmittel für das gebildete Polymer ist (z. B. PHEMA in Wasser), nimmt die Löslichkeit von Polymeren mit Fortschreiten der Polymerisation drastisch ab. Dies führt zur Phasentrennung der polymerreichen Monomerphase zu Tröpfchen, die sich dann vereinen, um bis zum Ende des Polymerisationsverfahrens ein Netzwerk zu bilden, das mit großen Zwischenräumen gefüllt ist (d. h. heterogene, poröse Hydrogele). Dieses Verfahren wird als heterogene Lösungspolymerisation bezeichnet [Chirila, T. et al., 1993; Barvic, M. et al., 1967; Dusek, K. et al., 1969].

Phasentrennung kann auch in der anfänglich homogenen Polymerlösung induziert werden, indem die Lösungsmittelqualität geändert wird. Die Lösungsmittelqualität kann vermindert werden, indem gutes Lösungsmittel entfernt oder einer Polymerlösung Nicht-Lösungsmittel zugegeben wird, oder indem die Temperatur geändert wird. Viele Polymerlösungen bilden bei Änderungen der Temperatur ein reversibles Gel. Zum Beispiel wird Gelatine in Wasser ein Gel, wenn auf unterhalb der kritischen Mischbarkeitstemperatur gekühlt wird [Young, A. T., 1985]. Im Allgemeinen können wässrige Polymerlösungen schnell gefroren werden, um zu einer spinodalen Zersetzung zu führen, und die anschließende Entfernung von Wasser durch Gefriertrockungssublimation ergibt poröse Hydrogele.

Bei Polymeren mit einer geringeren kritischen Lösungstemperatur (LCST) wird Wasser ein Nicht-Lösungsmittel für das Polymer und die Phasentrennung tritt auf, wenn die Temperatur auf oberhalb der LCST erhöht wird. Diese Technik wurde verwendet, um poröse Hydrogele herzustellen, die aus Poly(N-isopropylpolyacrylamid) [Kabra, B. G. et al., 1991; Yan, Q. et al., 1995; Wu, X. S. et al., 1995] und vernetzter Hydroxypropylcellulose hergestellt werden [Kabra, B. G. et al., 1994]. Die Porengrößen von makroporösen Hydrogelen, die durch Phasentrennung hergestellt werden, betragen normalerweise nur wenige Mikrometer. Außerdem ist die Gesamtporosität sehr gering, und dies impliziert, dass die Poren nicht gut zusammenhängen. Die Haupteinschränkung des Phasentrennverfahrens besteht darin, dass nur sehr begrenzte Arten von porösen Hydrogelen hergestellt werden können. Außerdem besteht keine große Kontrolle der Porosität von Gelen, wenn sie durch Phasentrennung hergestellt werden.

Darüberhinaus können einzelne Hydrogelteilchen an der Oberfläche vernetzt sein, um vernetzte Aggregate von Teilchen zu bilden, wodurch Poren zwischen den Hydrogelteilchen gebildet werden. Derartige Aggregat-Makrostrukturen werden hergestellt, indem anfangs die Hydrogelteilchen (im Bereich von ein paar hundert Mikrometern) mit einer Lösung von einem Vernetzungsmittel, Wasser und einem hydrophilen organischen Lösungsmittel, wie Isopropanol, vermischt werden [Rezai, E. et al., 1994]. In derartigen Strukturen sind Poren zwischen Hydrogelteilchen vorhanden, und die Größe der Poren ist viel kleiner als die Größe der Teilchen. Dieser Ansatz ist auf absorbierende Teilchen mit chemisch aktiven funktionellen Gruppen auf der Oberfläche beschränkt.

Es ist wichtig, die mikroporösen und makroporösen Strukturen von Hydrogelen von denjenigen poröser Materialien, die keine Hydrogele sind, wie poröse Polyurethanschäume, zu unterscheiden. Auf dem Gebiet der Kunststoffschäume werden Poren mit einer Größe von weniger als 50 &mgr;m und Poren im Bereich von 100–300 &mgr;m als Mikro- bzw. Makroporen bezeichnet [de Groot, J. H. et al., 1990]. Einer der Gründe für diesen Unterschied besteht darin, dass Hydrogele mit Poren einer Größe von mehr als 10 &mgr;m selten hergestellt wurden, während poröse Kunststoffe mit Poren im Bereich von 100–300 &mgr;m sehr üblich sind. Poröse Hydrogele mit einer Porengröße von mehr als 100 &mgr;m wurden erst kürzlich hergestellt [Park, H. et al., 1994A; Park, H. et al., 1994B], und wahrscheinlich unterscheiden sich deswegen diese Definitionen für poröse Hydrogele von denjenigen für poröse Kunststoffe.

Mikroporöse und makroporöse Hydrogele werden manchmal als "Polymerschwämme" bezeichnet [Chirila, T. et al., 1993]. Wenn ein Monomer, z. B. Hydroxyethylmethacrylat (HEMA), bei einer anfänglichen Monomerkonzentration von 45 % (w/w) oder mehr in Wasser polymerisiert wird, wird ein Hydrogel mit einer Porosität hergestellt, die höher ist als die homogener Hydrogele. Diese heterogenen Hydrogele werden in der biomedizinischen Literatur manchmal als "Schwämme" bezeichnet [Chirila, T. et al., 1993; Kon, M. et al., 1981]. Der Begriff "Schwamm" wird jedoch nicht empfohlen, da er besser als "Schwammgummi" bekannt ist, was in keinem Sinne ein Hydrogel ist. Außerdem unterscheiden sich die Eigenschaften von Schwammgummi völlig von porösen Hydrogelen. Zum Beispiel geben Schwammgummi beim Zusammendrücken aufgenommenes Wasser ab, aber poröse Hydrogele müssen nicht zusammendrückbar sein – sie können in Stücke brechen, wobei auf Grund ihrer hydrophilen Natur Wasser in den Polymernetzwerken eingeschlossen bleibt.

Das US-Patent Nr. 5,451,613 (erteilt an Smith et al.) und verwandte Patente schlagen die Herstellung von superabsorbierenden Polymeren durch Polymerisieren einer Monomerlösung, die Carbonsäuremonomere und eine wirksame Menge eines Vernetzungsmittels enthält, in Gegenwart eines Carbonat-Treibmittels vor, um dadurch ein mikrozelliges Hydrogel zu bilden. Das mikrozellige Hydrogel wird dann gehackt oder gemahlen und die Stücke werden verwendet, um ein Kernpolymer zu bilden. Das Kernpolymer wird dann an der Oberfläche vernetzt, um superabsorbierende Teilchen bereitzustellen.

Das US-Patent Nr. 5,338,766 (erteilt an Phan et al.) schlägt die Herstellung eines superabsorbierenden Polymerschaums aus einem ungesättigten Monomer vor, das neutralisierte Carboxylgruppen aufweist, die mit einem internen Vernetzungsmittel umgesetzt werden. Das Monomer und das Vernetzungsmittel werden in Gegenwart eines Treibmittels und eines Lösungsmittels expandiert, um eine expandierte Struktur zu bilden. Die Expansion und die Reaktion werden so gesteuert, dass um das superabsorbierende Polymermaterial gebildet wird.

Das US-Patent Nr. 5,154,713 (erteilt an Lind) schlägt die Herstellung eines superabsorbierenden Polymers durch Bilden eines mikrozelligen Hydrogels aus einem (Meth)acrylsäuremonomer in Gegenwart eines Carbonat-Treibmittels vor. Dieses Material wird dann in Stücke gehackt und getrocknet, um ein superabsorbierendes teilchenförmiges Polymer herzustellen.

Das US-Patent Nr. 4,525,527 (erteilt an Takeda et al.) schlägt die Herstellung eines vernetzten Acrylharzes mit verbesserten Wasserabsorptionseigenschaften vor. Das Acrylharz wird durch wässrige Polymerisation von Acrylsäure, Acrylamid und einem wasserlöslichen Polyvinylmonomer hergestellt.

Die Internationale Anmeldung WO-A-97/27884 beschreibt ein Verfahren zur Herstellung von absorbierenden Teilchen, umfassend die Schritte Suspendieren einer wässrigen Lösung, umfassend ein ethylenisch ungesättigtes Monomer, das zu einem ein Hydrogel bildenden Polymer polymerisiert werden kann, und eines Starters in einem mit Wasser nicht mischbaren Lösungsmittel in Gegenwart eines grenzflächenaktiven Stoffes; Starten der Polymerisation des ethylenisch ungesättigten Monomers, während es in dem mit Wasser nicht mischbaren Lösungsmittel suspendiert ist; und Co-suspendieren von wasserbeständigen Feststoffkernteilchen in dem mit Wasser nicht mischbaren Lösungsmittel für eine Zeit, die ausreicht, um das individuelle und wesentliche Einschließen der wasserbeständigen Feststoffkernteilchen durch das ein Hydrogel bildende Polymer zu erlauben, um die absorbierenden Teilchen zu bilden.

Die Europäische Patentanmeldung Nr. 0 547 474 A betrifft ein absorbierendes Material, umfassend ein nicht expandiertes, gehärtetes Matrixmaterial und Teilchen eines superabsorbierenden Polymers, die in dem gesamten Matrixmaterial verteilt sind, wobei das Matrixmaterial eine Schmelztemperatur oberhalb der Zersetzungstemperatur des superabsorbierenden Polymers hat.

Einer der eingeschränkten Faktoren von Hydrogelen war die ziemlich langsame Quelleigenschaft von getrockneten Hydrogelen. Damit getrocknete Hydrogele quellen, muss Wasser in die glasige Matrix der getrockneten Hydrogele aufgenommen werden. Die Quellkinetik der getrockneten Hydrogele hängt somit von der Absorption von Wasser ab, was durch ein Diffusionsverfahren, und durch Entspannung der Polymerketten in dem gummiartigen Bereich geschieht. Gleichgewichtsquellung von getrockneten Hydrogelen in einer gewöhnlichen Tablettengröße (z. B. 1 cm Durchmesser mal 0,5 cm Höhe) dauert normalerweise mindestens mehrere Stunden, und dies kann für viele Anwendungen, bei denen ein schnelles Quellen wesentlich ist, zu langsam sein. Es wurden zum Beispiel Hydrogele als Rückhaltevorrichtung im Magen erfolgreich verwendet, die für bis zu 60 Stunden im Magen eines Hundes verbleiben können [Shalaby, W. S. W. et al., 1992A; Shalaby, W. S. W. et al., 1992B]. In diesen Studien mussten Hydrogele jedoch für ein paar Stunden vor Verabreichung an den Hund vorgequellt werden, um ein vorzeitiges Entleeren in den Darm zu vermeiden.

Bei einem Versuch, die langsame Quelleigenschaft von getrockneten Hydrogelen zu überwinden, haben die Erfinder ein superporöses Hydrogel synthetisiert, das unabhängig von der Größe der Matrix innerhalb von Minuten quellen kann [Chen, J., 1997]. Während diese superporösen Hydrogele eine signifikant schnelle Quellkinetik und einen hohen Quellgrad zur Verfügung gestellt haben, war die mechanische Festigkeit der vollständig gequollenen superporösen Hydrogele zu schlecht, um nützlich zu sein. In manchen Fällen konnten die vollständig gequollenen superporösen Hydrogele nicht aufgehoben werden und brachen leicht auf Grund ihrer sehr schlechten mechanischen Eigenschaften. Normalerweise können mechanisch feste superporöse Hydrogele hergestellt werden, indem die Vernetzungsdichte erhöht wird, dies würde aber zu einem sehr geringen Grad des Quellens führen, wobei die superabsorbierende Eigenschaft verloren gehen würde. Somit ist es gewünscht, superporöse Hydrogele mit schnellen Quell- und hohen Absorptionscharakteristika sowie einer hohen mechanischen Festigkeit herzustellen.

Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf einen superporösen Hydrogel(SPH)-Verbundstoff, der aus einem ineinandergreifenden Netzwerk eines Polymers und Teilchen eines schnell Wasser absorbierenden Materials (ein hydrophiles Sprengmittel) gebildet ist, wie nachstehend definiert. Das Polymer wird aus mindestens einem ethylenisch ungesättigten Monomer und einem mehrfach olefinischen Vernetzungsmittel gebildet, und das Polymer ist ferner mit den Sprengmittelteilchen vernetzt. Ein superporöser Hydrogelverbundstoff der Erfindung ist dadurch gekennzeichnet, dass er superabsorbierende Eigenschaften und eine mechanische Festigkeit aufweist, wie beispielhaft durch sein Quellverhältnis bzw. Kompressionsmodul gezeigt ist. Der SPH-Verbundstoff hat auch eine sehr kurze Quellzeit.

Ein superporöser Hydrogelverbundstoff der vorliegenden Erfindung hat eine durchschnittliche Porengröße im Bereich von 10 &mgr;m–3.000 &mgr;m, stärker bevorzugt 50 &mgr;m–1.000 &mgr;m, und am stärksten bevorzugt 100 &mgr;m–600 &mgr;m.

Ein superporöser Hydrogelverbundstoff der vorliegenden Erfindung wird teilweise aus mindestens einem ethylenisch ungesättigten Monomer gebildet. Das Monomer wird vorzugsweise ausgewählt aus (Meth)acrylsäure, Salzen von (Meth)acrylsäure, Estern von (Meth)acrylsäure, Salzen und Säuren von Estern von (Meth)acrylsäure, Amiden von (Meth)acrylsäure, N-Alkylamiden von (Meth)acrylsäure, Salzen und Säuren von N-Alkylamiden von (Meth)acrylsäure, N-Vinylpyrrolidinon, Acrylamid, Acrylamidderivaten (z. B. N-n-Propylacrylamid, N-Isopropylacrylamid), Methacrylamid, Methacrylamidderivaten (z. B. N-Cyclopropylmethacrylamid), und dergleichen, und Mischungen derselben.

Der superporöse Hydrogelverbundstoff wird auch aus einem Vernetzungsmittel gebildet, der vorzugsweise ausgewählt ist aus BIS (N,N'-Methylenbisacrylamid), Ethylenglycoldi(meth)acrylat, Piperazindiacrylamid, Glutaraldehyd, Epichlorhydrin und abbaubaren Vernetzungsmitteln, einschließlich Vernetzern, die 1,2-Diolstrukturen enthalten (z. B. N,N'-Diallyltartardiamid), und funktionalisierten Peptiden und Proteinen (z. B. mit Vinylgruppen modifiziertes Albumin).

Ein superporöser Hydrogelverbundstoff der Erfindung wird ferner aus Teilchen aus einem hydrophilen Sprengmittel gebildet, wie nachstehend definiert. Bevorzugte Sprengmittel sind vernetzte natürliche und synthetische positiv und negativ geladene Polymere (Polyelektrolyte). Beispielhafte Sprengmittel umfassen vernetzte Natriumcarboxymethylcellulose, vernetztes Natriumstärkeglycolat und vernetztes Polyvinylpyrrolidon.

Ein superporöser Hydrogelverbundstoff der Erfindung wird geeigneterweise durch Vereinen von mindestens einem ethylenisch ungesättigten Monomer, einem mehrfach olefinischen Vernetzungsmittel, Teilchen eines hydrophilen Sprengmittels und einem Treibmittel gebildet. Dieses Gemisch wird dann Polymerisations- und Schaumbildungsbedingungen ausgesetzt, um das Monomer, das Vernetzungsmittel und das Sprengmittel zu polymerisieren und zu vernetzen und um die superporöse Struktur des Hydrogelverbundstoffs zu erzeugen.

1 veranschaulicht die relative Kinetik der Gelbildung durch Vernetzungspolymerisation (durchgezogene Linie) und Schaumbildung (gepunktete Linie).

2 zeigt die Wirkung von Ac-Di-Sol® auf die mechanischen Eigenschaften von superporösen Hydrogelverbundstoffen, wie durch den Endkompressionsdruck (UCP) dargestellt.

3 ist eine SEM-Fotografie eines gefriergetrockneten Hydrogelverbundstoffs, der Ac-Di-Sol®-Fasern enthält, wobei die Ac-Di-Sol®-Fasern über lokal ineinandergreifende Netzwerke (IPNs) an die Polymermatrix des Hydrogels gebunden sind. Die Hohllumen-Struktur des superporösen Hydrogelverbundstoffs, die die Kapillarwirkung erleichtert, ist deutlich gezeigt.

4 zeigt die Wirkung von Ac-Di-Sol® auf das Kompressionsmodul (A) und das Quellverhältnis (B) von Polyacrylamid-Hydrogelverbundstoff wobei die Menge von Ac-Di-Sol® als ein Prozent des Gesamtgewichts von getrocknetem Hydrogel ausgedrückt ist.

5 veranschaulicht die Rückhaltung eines superporösen Hydrogels oder Verbundstoffes im Magen im Zeitverlauf. Kleines getrocknetes superporöses Hydrogel (A) quillt schnell im Magen (B). Es wird durch mechanische oder enzymatische Zersetzung oder beides langsam im Magen abgebaut (C) und wird schließlich aus dem Magen geleert (D). Ein gequollenes superporöses Hydrogel oder superporöser Hydrogelverbundstoff verbleibt auf Grund seiner großen Größe im Magen. Durch Magenkontraktion (B-1 → B-3) kann das Gel nicht entfernt werden und es wird in den Körper des Magens zurückgeworfen (B-4 und B-5), und dieser Ablauf wiederholt sich.

Die 6A und 6B zeigen Röntgenbilder eines superporösen Hydrogels, die 27 Stunden (A) und 32 Stunden (B) nach Verabreichung an einen Hund gemacht wurden. Der Hund befand sich für die ersten sechs Stunden im gefütterten Zustand und danach im Fastenzustand. Das superporöse Hydrogel blieb in dem Magen für mindestens 27 Stunden intakt, wie die drei Hydrogelpelletmarker (#1–3) zeigen. Nach 32 Stunden wurde ein Marker (#1) in den Darm entleert, während sich die anderen beiden Marker (#2–3) immer noch im Magen befanden.

Ein Verfahren zum Herstellen eines vorliegenden Hydrogelverbundstoffes umfasst das Vereinigen von mindestens einem ethylenisch ungesättigten Monomer, einem mehrfach olefinischen Vernetzungsmittel und Teilchen eines Wasser schnell absorbierenden Materials (eines Sprengmittels), um ein Gemisch von diesen zu bilden. Das Gemisch wird dann Polymerisationsbedingungen ausgesetzt, um den Hydrogelverbundstoff herzustellen.

Ein Verfahren zum Herstellen eines vorliegenden superporösen Hydrogel(SPH)-Verbundstoffs umfasst das Vereinigen der vorgenannten Komponenten eines Hydrogelverbundstoffs sowie eines Treibmittels in einem Gemisch. Wann immer ein SPH-Verbundstoff gewünscht ist, erfolgen die Polymerisation und das Schaumbilden des Gemischs vorzugsweise gleichzeitig.

Vorzugsweise werden das mindestens eine ethylenisch ungesättigte Monomer, ein mehrfach olefinisches Vernetzungsmittel und Teilchen eines Sprengmittels vereinigt, um ein erstes Gemisch zu bilden, bevor dieses Gemisch mit dem Treibmittel vereinigt wird.

Bevorzugte ethylenisch ungesättigte Monomere zur Verwendung bei der Erfindung sind ausgewählt aus (Meth)acrylsäure, Salzen von (Meth)acrylsäure, Estern von (Meth)acrylsäure, Salzen und Säuren von Estern von (Meth)acrylsäure, Amiden von (Meth)acrylsäure, N-Alkylamiden von (Meth)acrylsäure, Salzen und Säuren von N-Alkylamiden von (Meth)acrylsäure, N-Vinylpyrrolidinon, Acrylamid, Acrylamidderivaten (z. B. N-n-Propylacrylamid, N-Isopropylacrylamid), Methacrylamid, Methacrylamidderivaten (z. B. N-Cyclopropylmethacrylamid) und dergleichen, und Mischungen derselben.

Besonders bevorzugte Monomere umfassen Acrylamid (AM), N-Isopropylacrylamid (NIPAM), 2-Hydroxyethylmethacrylat (HEMA), 2-Hydroxypropylmethacrylat (HPMA), N-Vinylpyrrolidinon (VP), Acrylsäure (AA), 2-Acrylamido-2-methyl-1-propansulfonsäure (AMPS), Kaliumsalz des 3-Sulfopropylacrylats (SPAK), 2-(Acryloyloxy)ethyltrimethylammoniummethylsulfat (ATMS), anorganische Salze davon und Mischungen derselben.

Ein mehrfach olefinisches Vernetzungsmittel, das bei der Erfindung eingesetzt wird, ist ein Monomer oder ein Polymer, das mindestens zwei Vinylgruppen enthält. Bevorzugte Vernetzungsmittel umfassen BIS, Ethylenglycoldi(meth)acrylat, Piperazindiacrylamid, Glutaraldehyd, Epichlorhydrin und abbaubare Vernetzungsmittel, einschließlich Vernetzer, die 1,2-Diolstrukturen enthalten (z. B. N,N'-Diallyltartardiamid), und funktionalisierte Peptide und Proteine (z. B. mit Vinylgruppen modifiziertes Albumin).

Teilchen eines Sprengmittels, die bei der vorliegenden Erfindung verwendet werden, sind ausgewählt aus vernetzten natürlichen und synthetischen Polyelektrolyten, z. B. vernetzte Natriumcarboxymethylcellulose, vernetztes Natriumstärkeglycolat, vernetzte Natriumcarboxymethylstärke, vernetztes Dextransulfat, vernetztes Chitosan, vernetzte Hyaluronsäure, vernetztes Natriumalginat, vernetzte Pektinsäure, vernetzte Desoxyribonucleinsäuren, vernetzte Ribonucleinsäure, vernetzte Gelatine, vernetztes Albumin, Polyacroleinkalium, Natriumglycincarbonat, vernetzte Poly(acrylsäure), vernetztes Poly(styrolsulfonat), vernetzte Poly(asparaginsäure), vernetztes Polylysin. Es kann auch ein vernetztes, neutrales hydrophiles Polymer, z. B. vernetztes Polyvinylpyrrolidon, vernetztes Ultramylopektin, vernetztes Poly(ethylenglycol), vernetzte neutrale Cellulosederivate, mikrokristalline Cellulose, pulverisierte Cellulose, Cellulosefaser und vernetzte Stärke, verwendet werden. Nicht vernetzte Formen der vorstehend erwähnten Polymere in Teilchenform und poröse, anorganische Materialien, die eine Dochtwirkung durch Kapillarkräfte bereitstellen, können auch verwendet werden.

Das Verhältnis des Vernetzungsmittels zum Monomer liegt vorzugsweise im Bereich von 0,01:100 bis 10:100. Das Verhältnis von Sprengmittel zu Polymer liegt vorzugsweise im Bereich von 1:100 bis 100:100.

Die Polymerisation kann photochemisch, z. B. mit einer UV-Lampe, oder chemisch durch Vereinigen des chemischen Starters mit dem Gemisch, bevor es den Polymerisations- und Schaumbildungsbedingungen ausgesetzt wird, gestartet werden.

Es wird im Allgemeinen bevorzugt, dass ein Schaumstabilisierungsmittel mit dem Gemisch aus Monomer, Vernetzungsmittel und Sprengmittel vereinigt wird, bevor dieses den Polymerisations- und Schaumbildungsbedingungen ausgesetzt wird.

Verschiedene Schaumbildungstechniken können eingesetzt werden, z. B. durch Einführen von Gasbläschen aus einer externen Gasquelle, und wie es hier besprochen wird. Es wird jedoch bevorzugt, die Schaumbildung mittels eines Treibmittels durchzuführen, das in dem Gemisch aus Monomer, Vernetzungsmittel und Sprengmittel gelöst oder dispergiert ist. Ein besonders bevorzugtes Treibmittel ist Natriumbicarbonat, NaHCO3, das mit einer Säure, wie Acrylsäure, vermischt wird, um die Zersetzung des NaHCO3 zu starten und CO2-Gasblasen, herzustellen.

Geeignete Polymerisations- und Schaumbildungsbedingungen, wie hier auf sie Bezug genommen wird, umfassen Umgebungsdruck und eine Temperatur im Bereich von 5–90°C, stärker bevorzugt Umgebungstemperatur. Die Zeit für die geeignete Polymerisation und Schaumbildung liegt zweckmäßig im Bereich von 20 Sekunden bis 60 Minuten.

Ein superporöser Hydrogelverbundstoff der Erfindung hat normalerweise eine durchschnittliche Porengröße im Bereich von 10 &mgr;m–3.000 &mgr;m, stärker bevorzugt im Bereich von 50 &mgr;m–1.000 &mgr;m, und am stärksten bevorzugt im Bereich von 100 &mgr;m bis 600 &mgr;m.

Superporöse Hydrogele und Verbundstoffe davon stellen eine neue Art von Hydrogel mit zahlreichen großen Poren in diesen dar. Superporöse Hydrogele haben zahlreiche Poren, während herkömmliche Hydrogele in der gesamten Matrix keine Poren zeigen, selbst wenn diese mit Elektronenmikroskopie (SEM) untersucht wird. Die typische Größe von Poren in superporösen Hydrogelen ist größer als 100 &mgr;m, normalerweise im Bereich von mehreren hundert Mikrometern, und kann bis zum Millimeterbereich reichen. Die meisten Poren innerhalb des superporösen Hydrogels sind verbunden, um ein offenes Kanalsystem zu bilden. Die Größe und Zahl der Poren kann gesteuert werden, indem die Art und Menge des grenzflächenaktiven Mittels und des Gas bildenden Mittels während der Vernetzungspolymerisation eingestellt werden. Selbst nach dem Trocknen bleiben die Poren der superporösen Hydrogele miteinander verbunden, um Kapillarkanäle zu bilden. Aus diesem Grund können getrocknete superporöse Hydrogele bei Berührung mit Wasser äußerst schnell quellen, und sie können auf eine sehr große Größe quellen.

Es ist anzumerken, dass superporöse Hydrogele deutlich andere Eigenschaften im Vergleich zu mikroporösen und makroporösen Hydrogelen aufweisen. Zunächst kann die Größe von Poren in den superporösen Hydrogelen so eingestellt werden, dass sie von nur 10 &mgr;m bis zu mehr als einem Millimeter reicht, was viel größer ist als die Poren in den mikroporösen oder makroporösen Hydrogelen. Zweitens können, im Gegensatz zu herkömmlichen mikroporösen oder makroporösen Hydrogelen, die einen relativ kleinen Anteil an leeren Zwischenräumen enthalten, die superporösen Hydrogele leicht Gaszellen von mehr als mehreren hundert Prozent des Volumens der ursprünglichen Monomergemische aufnehmen. Drittens bleiben Poren in den superporösen Hydrogelen selbst nach dem Trocknen verbunden, wodurch die getrockneten Hydrogele äußerst schnell quellen können.

Die porösen Hydrogele können in Gegenwart von Gasbläschen hergestellt werden. Zum Beispiel können die Monomere polymerisiert werden, oder wasserlösliche Polymerketten können um Gasbläschen, die durch ein Treibmittel erzeugt werden, vernetzt werden. Die Verwendung der Gasblastechnologie ist bei der Herstellung von Kunststoffschäumen unter Verwendung von Materialien wie Polyurethanen, Gummi und Polyvinylchlorid (PVC) weit verbreitet. Der Hauptbestandteil beim Schaumbildungsverfahren ist ein "Treibmittel" (oder ein Schaumbildner), welches definiert ist als eine Substanz oder Kombination von Substanzen, die eine Zellstruktur innerhalb einer Polymermatrix erzeugen kann. Schaumbildner werden als physikalische Mittel, die expandieren, wenn Druck abgelassen wird, wie Stickstoff und Kohlendioxid, und chemische Mittel klassifiziert, die sich zersetzen oder reagieren, um ein Gas, z. B. NaHCO3, Na2CO3 und CaCO3, zu bilden.

I. Herstellung von superporösen Hydrogelen

In letzter Zeit wurde die Gasblastechnik verwendet, um "superporöse Hydrogele" herzustellen [Park, H. et al., 1994A; Park, H. et al., 1994B]. Wegen der Schaumbildungstechnik, die bei der Herstellung von superporösen Hydrogelen verwendet wird, können sie auch als "Hydrogelschäume" bezeichnet werden. Bei der Synthese von superporösen Hydrogelen durch die Gasblastechnik müssen Schaumbildung und Polymerisation gleichzeitig stattfinden, weshalb es wichtig ist, den Zeitpunkt für die Schaumbildung und Polymerisation zu steuern. In der vorstehend erwähnten Studie wurden anorganische Carbonate, wie Natriumcarbonat und Natriumbicarbonat, als ein Schaumbildner verwendet.

Die Erfinder haben die Gasblastechnik erfolgreich verwendet, um superporöse Hydrogele aus Polyacrylamid, Poly(natriumacrylat), Poly(2-hydroxyethylmethacrylat), Poly(hydroxypropylmethacrylat), Kaliumsalz des Poly(3-sulfopropylacrylats), Poly(2-acrylamido-2-methyl-1-propansulfonsäure), Poly({2-(acryloyloxy)ethyl}trimethylammoniummethylsulfat), Poly(N-isopropylacrylamid), Poly(N-vinylpyrrolidinon) (PVP), modifizierter Saccharose und Gelatine herzustellen. Natürlich können viele andere superporöse Hydrogele durch dieses Verfahren hergestellt werden. Die Porengröße der superporösen Hydrogele, die durch die Schaumbildungstechnik hergestellt werden, ist normalerweise größer als 100 &mgr;m, und sie kann leicht den Millimeterbereich erreichen. Normalerweise sind die Poren so groß, dass sie mit bloßem Auge sichtbar sind.

Wie vorstehend erwähnt, werden superporöse Hydrogele durch Vernetzungspolymerisation von Monomeren in Gegenwart von Gasbläschen hergestellt. Somit erfordert die Synthese von superporösen Hydrogelen zusätzlich zu den üblichen Komponenten zur Herstellung von Hydrogelen, wie Monomer, Vernetzer und chemischer Starter, Treibmittel und grenzflächenaktive Mittel. Treibmittel erzeugen die Gasbläschen und grenzflächenaktive Mittel stabilisieren die erzeugten Schäume durch Verringern der Grenzflächenspannung zwischen Film und Luft und Erhöhen der Filmviskosität [Hartley, F. D. et al., 1968].

Es gibt zwei Vorgänge, die bei der Herstellung von superporösen Hydrogelen eine Rolle spielen: Polymerisation und Schaumbildung. Um homogene superporöse Hydrogele herzustellen, sollten diese beiden Vorgänge etwa zur gleichen Zeit erfolgen. Somit ist eine Steuerung der Synchronisierung der beiden Vorgänge wesentlich. Um die Gasbläschen dauerhaft in dem Polymernetzwerk einzufangen, muss die Gelierung erfolgen, wenn der Schaum stabilisiert ist. Da der Schaumbildungsvorgang relativ kurz ist und es schwierig ist, einen Schaum länger als ein paar Minuten zu stabilisieren, muss das Gelieren innerhalb von wenigen Minuten nach Beginn der Schaumbildung, z. B. durch Zugabe von NaHCO3 zum Monomergemisch, beginnen.

Eine schnelle Gelierung kann durch gewissenhafte Auswahl von Monomeren (Art und Konzentration), Starter (Art und Konzentration), Temperatur und Lösungsmittel erreicht werden. Normalerweise gelieren wasserlösliche Acrylate, Methacrylate und Acrylamide sehr schnell. Demnach ist es bevorzugt, dass superporöse Hydrogele aus diesen Monomeren hergestellt werden. Außerdem können eine hohe Monomerkonzentration, die richtige Art des Starters, eine hohe Starterkonzentration, eine hohe Temperatur und ein gutes Lösungsmittel die Polymerisationsrate erhöhen.

Gasbläschen können durch jedes, entweder chemische oder mechanische, Gasblasverfahren gebildet werden. In der vorliegenden Studie wird NaHCO3 als ein Treibmittel ausgewählt wegen seiner einzigartigen Vorteile (wie nachstehend beschrieben), die nicht durch andere Techniken bereitgestellt werden können, wie Thermolyse des chemischen Mittels, mechanisches Schlagen, Verflüchtigung von leichtsiedender Flüssigkeit, chemische Reaktion, Expansion von gelöstem Gas bei Druckauslösung, Einbringung von Mikrokügelchen in eine Polymermasse und Expansion von gasgefüllten Kügelchen durch Erwärmung [Klempner, D. et al., 1991]. Die Menge des verwendeten Treibmittels steuert die Porengröße und die Porosität von superporösen Hydrogelen.

Für eine Herstellung von superporösen Hydrogelen in großem Maßstab kann das mechanische Blasen durch einen oder mehrere Zerstäuber eine bessere Wahl sein als das chemische Blasverfahren. Dies liegt daran, dass es nicht wünschenswert sein mag, eine Polymerisation in ein paar Minuten zu vollenden, da die während der Polymerisation erzeugte Wärme vielleicht nicht schnell abgeführt werden kann. Somit kann eine geringere Menge Starter verwendet werden, um die Gelierzeit zu verzögern (z. B. mehr als 10 Minuten). Da mechanisches Blasen zu jeder Zeit für jede Dauer beginnen kann, kann das Schaumbildungsverfahren zur gewünschten Zeit einsetzen und die Schaumhöhe kann gehalten werden, wie es notwendig ist. Eine genaue Zeitpunktsteuerung ist durch mechanisches Blasen bei der Herstellung von superporösen Hydrogelen in großem Maßstab möglich.

A. Herstellung von superporösen Hydrogelen in wässriger Lösung

Alle Monomere und Chemikalien wurden, wenn es nicht anders angegeben wird, von Aldrich Chemical Company, Inc. (Milwaukee, WI) erhalten. Superporöse Hydrogele werden aus verschiedenen Monomeren synthetisiert, wie Acrylsäure (AA), Acrylamid (AM), Hydroxypropylmethacrylat (HPMA) (Eastman Kodak Chemical Co.), N-Isopropylacrylamid (NIPAM), Vinylpyrrolidon (VP), Hydroxyethylmethacrylat (HEMA), Kaliumsalz des 3-Sulfopropylacrylats (SPAK), 2-Acrylamido-2-methyl-1-propansulfonsäure (AMPS) und {2-Acryloyloxy)ethyl}trimethylammoniummethylsulfat (ATMS). Um ein schnelles Gelieren zu gewährleisten, betrug die Konzentration von Monomeren in wässriger Lösung in den meisten Fällen mehr als 10%. Die Molekülstrukturen von ausgewählten Monomeren, die in dieser Studie verwendet wurden, sind in Tabelle 1 gezeigt.

Tabelle 1. Vinylmonomere, die zur Herstellung von superporösen Hydrogelen verwendet wurden.

Das Redox-Paar von Ammoniumpersulfat (APS) und N,N,N',N'-Tetramethylethylendiamin (TEMED) (Bio-Rad; Richmond, CA) werden vorzugsweise als Starter verwendet, während N,N'-Methylenbisacrylamid (BIS) als ein Vernetzer verwendet wird. Die Menge an Vernetzer ist äquivalent zu 0,01 % (w/w) bis 10% (w/w) des Monomers. In den meisten der superporösen Hydrogelherstellungen ist die Vernetzerkonzentration äquivalent zu etwa 1% (w/w) Monomer. Durch zu hohe Vernetzerkonzentrationen wurden die gequollenen superporösen Hydrogele spröder und führten zu einem verringerten Quellverhältnis. Andererseits bewirkten zu geringe Vernetzerkonzentrationen, dass die superporösen Hydrogele weicher und zerbrechlicher wurden. Die Starterkonzentration kann die Polymerisationsrate signifikant beeinträchtigen. Normalerweise sind die Konzentrationen von APS und TEMED etwa 2% (w/w) Monomer. Die Gelierung beginnt normalerweise innerhalb von wenigen Minuten nach der Zugabe von NaHCO3.

Vorzugsweise wird NaHCO3 (Mallinckrodt; Paris, KY) als ein Treibmittel in Gegenwart von einer Säure (Acrylsäure, HCl, Zitronensäure oder Essigsäure) zur Herstellung von superporösen Hydrogelen verwendet, da das NaHCO3-Säuresystem Vorteile gegenüber den Gasblastechniken aufweist. Es ist sicher, günstig und leicht zu verwenden. Was noch wichtiger ist, es erlaubt die Steuerung des Zeitpunktes der Bläschenbildung und der Menge des während des Polymerisationsschrittes eingebrachten Gases. Zunächst werden das Monomer, der Vernetzer, die Säure, das grenzflächenaktive Mittel und deie Starter gemischt. Dann wird NaHCO3 zugegeben, um die Gasbläschen zu erzeugen. Die Schaumgröße wird durch die Menge an freigesetzten Gasbläschen bestimmt, die wiederum durch die Menge an Säure und NaHCO3 bestimmt wird.

Wie in 1 gezeigt ist, spielen zwei Verfahren bei der Herstellung von superporösem Hydrogel eine Rolle. Die durchgezogene Linie A-B-C stellt das Polymerisationsverfahren dar, und die gepunktete Linie D-E-F stellt das Schaumbildungsverfahren dar. Wenn APS/TEMED als Starter verwendet werden, hängt die Polymerisationsrate vom pH-Wert ab. Der optimale pH-Wert für die Starter ist 7–8. In diesem pH-Wertbereich läuft die Polymerisation nach Zugabe des Starters schnell ab und die Gelierung kann normalerweise nach 1–2 Minuten beginnen. Wenn die Schaumbildung zu spät beginnt, kann die Lösung zu viskos für ein gutes Mischen werden, und dies führt zu einem nicht-homogenen porösen Hydrogel.

Um ein homogenes superporöses Hydrogel herzustellen, muss die Zeit für die Zugabe des Schaumbildners über einen sehr engen Viskositätsbereich sorgfältig gesteuert werden. Normalerweise ist diese Zeitsteuerung schwierig. Wenn jedoch Säure und NaHCO3 als Schaumbildner verwendet werden, stellen sie ein spezielles Auslösesystem zur Verfügung, was die Zeitsteuerung sehr leicht macht.

Zu Beginn der Polymerisation (Punkt A) werden alle Bestandteile für die Polymerisation, außer NaHCO3, gemischt. Die Gegenwart von Säure verringert den pH-Wert auf einen sauren Wert (pH-Wert 5–6). Daher wird die durch TEMED katalysierte Bildung von freien Radikalen gehemmt, da TEMED bei diesem pH-Wert protoniert ist. Dies führt zu einer sehr langsamen Polymerisation (A → B). Bei Punkt D wird NaHC3 zugegeben, das mit der Säure reagiert und den Schaumbildungsvorgang startet (D → E). In der Zwischenzeit steigt der pH-Wert der Lösung auf Grund der neutralisierenden Wirkung von NaHCO3 auf einen pH-Wert oberhalb des neutralen Wertes an (d. h. pH-Wert 7–8). Bei diesem pH-Wert kann TEMED (in der freien Basenform) die Bildung von freien Radikalen aus Ammoniumpersulfat katalysieren und die beschleunigte Polymerisation beginnen [Gordon, A. H., 1971].

Die Gelierung läuft schnell ab (B → C) und wird bei Punkt C abgeschlossen. Hier wirkt NaHCO3 als ein Auslöser für die Polymerisation, so dass die Schaumbildung und Polymerisation parallel ablaufen können. Daher ist keine spezielle Zeitsteuerung notwendig. Von E bis F bleibt der Schaum in seiner maximalen Größe in Gegenwart von Schaumstabilisatoren. Nach Punkt F sackt der Schaum zusammen (wenn keine Gelierung auftritt). Um ein gutes superporöses Hydrogel herzustellen, sollte die Gelierung beginnen, wenn der Schaum in seiner maximalen Größe gehalten wird. Mit anderen Worten sollte Punkt C zwischen den Punkten E und F liegen. Demnach tritt in dem vorliegenden Verfahren die Gelierung normalerweise 1–2 Minuten nach der Zugabe von NaHCO3 auf, so dass der Schaum stabilisiert wird, bis die Gelierung beginnt. Eine überschüssige Menge an NaHCO3 sollte verwendet werden, um sicher zu stellen, dass der endgültige pH-Wert oberhalb des neutralen Wertes liegt, und um das Schaumvolumen durch die Menge an Säure zu steuern.

Im Allgemeinen ist das Polymerisationsverfahren langsam und die Dauer der maximalen Schaumbildung (E → F) ist kurz. Bevorzugte Monomere, die bei der Synthese von superporösen Hydrogelen verwendet werden, sind Acrylate und ihre Derivate, da sie eine relativ schnelle Polymerisationsrate aufweisen. Das in dieser Studie verwendete APS/TEMED-System startete die Gelierung dieser Monomere innerhalb von wenigen Minuten. Um die maximale Schaumbildung während des Geliervorgangs zu verlängern, werden vorzugsweise verschiedene Schaumstabilisatoren verwendet.

Ein guter Schaumstabilisator sollte in der Lage sein, den Schaum bis zum Beginn des Geliervorgangs zu stabilisieren. Mehr als dreißig verschiedene Arten von grenzflächenaktiven Mitteln wurden untersucht, wie die grenzflächenaktiven Mittel Triton®, die grenzflächenaktiven Mittel Tween und Span, die grenzflächenaktiven Mittel Pluronic® (Poly(ethylenoxid)poly(propylenoxid)poly(ethylenoxid)-Tri-blockcopolymere) (BASF), die grenzflächenaktiven Mittel Silwet® (OSi Specialties Inc.), Natriumdodecylsulfat (Bio-Rad Laboratories), Albumin (Sigma Chemical Company) und Gelatine. Von diesen zeigte Pluronic® F127 (PF127) die beste Schaumstabilisierungseigenschaft für die meisten hydrophilen Monomeren, die bei der Herstellung von superporösem Hydrogel verwendet wurden. PF127 hielt den Schaum für den längsten Zeitraum. Bei relativ hydrophoben Monomeren, wie NIPAM oder HPMA, stellte P127 alleine keine gute Schaumstabilisierungswirkung bereit. Eine Kombination von PF127, Pluronic® P105 (PP105) und Silwet® 7605 (SL7605) stellte jedoch eine zufriedenstellende Schaumstabilisierungswirkung zur Verfügung. SL7605 ist ein grenzflächenaktives Polyalkylenoxid-modifiziertes Polydimethylsiloxan. Es wurde beobachtet, dass zu wenig grenzflächenaktives Mittel keine ausreichende Schaumstabilisierungswirkung bereitstellen konnte, aber zu viel grenzflächenaktives Mittel oberhalb einer bestimmten Menge führte nicht zu einer besseren Schaumstabilisierungswirkung. Konzentrationen des grenzflächenaktiven Mittels bei 0,5% (w/v) von der gesamten Lösung wurden für angemessen befunden.

Proteine haben keine Vinylgruppe, daher kann ihre Polymerisation nicht durch einen chemischen Starter katalysiert werden. Proteine haben jedoch freie Aminogruppen, die durch Glutaraldehyd vernetzt werden können. Daher können superporöse Proteinhydrogele immer noch durch das Gasblasverfahren hergestellt werden. Superporöse Gelatinehydrogele wurden als ein Beispiel (Beispiel 14) hergestellt.

B. Herstellung von superporösen Hydrogelen in organischen Lösungsmitteln

Relativ hydrophobe Monomere, wie 2-Hydroxypropylmethacrylat (HPMA) und einige der modifizierten Saccharosemonomere [Chen, J., 1997] lösen sich nicht in wässriger Lösung. Daher müssen organische Lösungsmittel verwendet werden, um ihre superporösen Hydrogele herzustellen. Dimethylsulfoxid (DMSO) (Fisher Scientific) kann verwendet werden, um superporöse Hydrogele aus modifizierten Saccharosemonomeren herzustellen, und Isopropanol kann verwendet werden, um superporöses PHPMA-Hydrogel herzustellen. Ein geeignetes Lösungsmittel sollte sich an die Löslichkeit von Monomer, Vernetzer, Schaumbildner, Schaumstabilisator und Starter anpassen. Der Vernetzer BIS ist sowohl in Isopropanol als auch in DMSO löslich. In DMSO erzeugt NaHCO3 keine Gasbläschen, wenn es mit Acrylsäure, Essigsäure, HCl oder Zitronensäure gemischt wird. NaHCO3 wird jedoch ein guter Gasschaumbildner in DMSO oder Isopropanol, wenn es mit p-Toluolsulfonsäure, einer starken organischen Säure, gemischt wird.

Wie vorstehend erwähnt, ist PF127 ein ausgezeichneter Schaumstabilisator für die meisten hydrophilen Monomere in wässriger Lösung. Bei relativ hydrophoben Monomeren oder in organischem Lösungsmittel stellte P127 alleine keine gute Schaumstabilisierungswirkung bereit. Eine geeignete Kombination von PF127, PP105 und SL7605 stellt jedoch eine zufriedenstellende Schaumstabilisierungswirkung zur Verfügung. Wie in Beispiel 15 besprochen, wurde das APS/TEMED-System als Starter verwendet. Es wurde jedoch festgestellt, dass eine Reihe von Azo-Startern (Wako Chemical Co.) mit verschiedenen Zersetzungsraten und verschiedenen Löslichkeiten in organischem Lösungsmittel bessere Kandidaten zur Herstellung von hydrophoben superporösen Hydrogelen in organischem Lösungsmittel als APS/TEMED sind.

Nicht alle hydrophoben superporösen Hydrogele zeigten ein signifikantes Quellen in Wasser, wie erwartet. Sie sind am besten geeignet zur Verbesserung der mechanischen Festigkeit der hydrophilen superporösen Hydrogele durch das Erzeugen von ineinandergreifenden Netzwerken. Hydrophobe Monomere können auch mit hydrophilen Monomeren gemischt werden, bevor die superporösen Hydrogele synthetisiert werden, um Copolymere herzustellen.

Die nachstehenden Beispiele veranschaulichen die vorliegende Erfindung, ohne sie zu begrenzen.

Beispiele Beispiel 1. Superporöses Polyacrylamid (PAM)-Hydrogel

Die nachstehenden Komponenten wurden nacheinander in ein Reagenzglas (20 mm Außendurchmesser × 150 mm Länge) gegeben: 1000 &mgr;l 50%iges AM; 200 &mgr;l 2,5%iges BIS; 460 &mgr;l destilliertes entionisiertes Wasser (DDW); 100 &mgr;l 10%iges Pluronic® F127; 25 &mgr;l AA; 40 &mgr;l 20%iges APS und 40 &mgr;l 20%iges TEMED. Das Reagenzglas wurde geschüttelt, um die Lösung zu mischen, nachdem jeder Bestandteil zugegeben worden war. Schließlich wurden 90 mg NaHCO3-Pulver zugegeben und unter Verwendung eines Spatels für 5–10 Sekunden kräftig gerührt, um die Schaumbildung zu beschleunigen und die Gasbläschen gleichmäßig zu verteilen. Die Gelierung begann innerhalb von 1–2 Minuten nach Zugabe von NaHCO3.

Beispiel 2. Superporöses Poly(natriumacrylat-co-acrylsäure)-Hydrogel

Die Monomerlösung wurde hergestellt, indem Acrylsäure teilweise mit einer NaOH-Lösung neutralisiert wurde, um einen endgültigen pH-Wert von 6 zu ergeben und die endgültige Monomerlösung äquivalent zu 6 M der gesamten Acrylsäure und des Acrylats einzustellen.

Die nachstehenden Komponenten wurden nacheinander in ein Reagenzglas (20 mm Außendurchmesser × 150 mm Länge) gegeben: 1000 &mgr;l Monomerlösung; 200 &mgr;l 2,5%iges BIS; 460 &mgr;l destilliertes Wasser; 100 &mgr;l 10%iges Pluronic® F127; 25 &mgr;l AA; 40 &mgr;l 20%iges APS und 40 &mgr;l 20%iges TEMED. Das Reagenzglas wurde geschüttelt, um die Lösung zu mischen, nachdem jeder Bestandteil zugegeben worden war. Schließlich wurden 90 mg NaHCO3 zugegeben und die gesamte Lösung wurde kräftig unter Verwendung eines Spatels für 5–10 Sekunden gerührt, um die Schaumbildung zu beschleunigen und die Gasbläschen gleichmäßig zu verteilen. Die Gelierung begann innerhalb von 1–2 Minuten.

Beispiel 3. Superporöses Poly(2-hydroxyethylmethacrylat)(PHEMA)-Hydrogel

Da Hydroxyethylmethacrylat (HEMA) eine langsamere Polymerisationsrate als diejenigen Acrylatmonomere hat, die in den Beispielen 1 und 2 verwendet wurden, wurde eine höhere Temperatur (63°C) verwendet, um die Polymerisationsrate zu fördern.

Es wurden 700 &mgr;l HEMA, 100 &mgr;l 2,5%iges BIS und 100 &mgr;l 10%iges Pluronic® F127 in ein Reagenzglas (13 mm Durchmesser × 100 mm Länge) gegeben, und die gesamte Lösung wurde auf 63°C erwärmt. Dieser Lösung wurden 50 &mgr;l 20%iges APS und 50 &mgr;l 20%iges TEMED zugefügt. Nach Halten der Temperatur für 80 Sek. auf 63°C wurden 80 mg NaHCO3 zugegeben und unter Verwendung eines Spatels für 5–10 Sekunden kräftig gerührt, um die Schaumbildung zu beschleunigen und die Gasbläschen gleichmäßig zu verteilen. Die Gelierung begann innerhalb von 1–2 Minuten nach Zugabe von NaHCO3.

Bei dieser Formulierung wurde keine Säure zugegeben. Es wurden Gasbläschen erzeugt, als NaHCO3 zugegeben wurde, nachdem das Monomergemisch für 80 Sekunden bei 63°C umgesetzt worden war. Bei einer frühen Zugabe von NaHCO3 wurden keine Gasbläschen erzeugt. Der Grund hierfür ist nicht eindeutig. Ein möglicher Grund ist der, dass Gasbläschen durch die Zersetzung von NaHCO3 von der Wärme der Polymerisation erzeugt wurden. Wenn die Zugabe von NaHCO3 zu spät erfolgte, wurde die Viskosität der Lösung für ein gutes Vermischen zu hoch. Das Ergebnis war ein nicht gleichmäßiges superporöses Hydrogel mit einer geringen Porosität. Wenn NaHCO3 nach dem Beginn der Gelierung zugegeben wurde, wurde überhaupt kein Schaum erzeugt.

Beispiel 4. Superporöses Hydrogel aus dem Kaliumsalz des Poly(3-sulfopropylacrylat)(PSPAK)

Die nachstehenden Komponenten wurden nacheinander in ein Reagenzglas (13 mm Außendurchmesser × 100 mm Länge) gegeben: 1000 &mgr;l 30%iges SPAK; 40 &mgr;l 2,5%iges BIS; 50 &mgr;l 10%iges Pluronic® F127; 25 &mgr;l AA; 20 &mgr;l 20%iges APS und 20 &mgr;l 20%iges TEMED. Das Reagenzglas wurde geschüttelt, um die Lösung zu mischen, nachdem jeder Bestandteil zugegeben worden war. Schließlich wurden 90 mg NaHCO3 zugegeben und die gesamte Lösung wurde kräftig unter Verwendung eines Spatels für 5–10 Sekunden gerührt, um die Schaumbildung zu beschleunigen und die Gasbläschen gleichmäßig zu verteilen. PSPAK ist ein starkes anionisches Polymer (Polyelektrolyt) und ist sogar bei einem sauren pH-Wert geladen.

Beispiel 5. Superporöses Poly{acryloyloxy)ethyltrimethylammoniummethylsulfat}(PATMS)-Hydrogel

Die nachstehenden Komponenten wurden nacheinander in ein Reagenzglas (13 mm Außendurchmesser × 100 mm Länge) gegeben: 1000 &mgr;l 30%iges ATMS; 40 &mgr;l 2,5%iges BIS; 50 &mgr;l 10%iges Pluronic® F127; 25 &mgr;l AA; 20 &mgr;l 20%iges APS und 20 &mgr;l 20%iges TEMED. Das Reagenzglas wurde geschüttelt, um die Lösung zu mischen, nachdem jeder Bestandteil zugegeben worden war. Schließlich wurden 90 mg NaHCO3 zugegeben und die gesamte Lösung wurde unter Verwendung eines Spatels für 5–10 Sekunden kräftig gerührt, um die Schaumbildung zu beschleunigen und die Gasbläschen gleichmäßig zu verteilen.

Beispiel 6. Superporöses Poly(2-acrylamido-2-methyl-1-propansulfonsäure)(PAMPS)-Hydrogel

Die Monomerlösung wurde hergestellt, indem AMPS teilweise mit einer NaOH-Lösung neutralisiert wurde, um einen endgültigen pH-Wert von 5 zu ergeben und die endgültige Monomerlösung auf 30% (w/w) einzustellen.

Die nachstehenden Komponenten wurden nacheinander in ein Reagenzglas (13 mm Außendurchmesser mal 100 mm Länge) gegeben: 1000 &mgr;l teilweise neutralisierter Monomerlösung; 40 &mgr;l 2,5%iges BIS; 50 &mgr;l 10%iges Pluronic® F127; 25 &mgr;l AA; 20 &mgr;l 20%iges APS und 20 &mgr;l 20%iges TEMED. Das Reagenzglas wurde geschüttelt, um die Lösung zu mischen, nachdem jeder Bestandteil zugegeben worden war. Schließlich wurden 90 mg NaHCO3 zugegeben und die Lösung wurde unter Verwendung eines Spatels für 5–10 Sekunden kräftig gerührt, um die Schaumbildung zu beschleunigen und die Gasbläschen gleichmäßig zu verteilen.

Beispiel 7. Superporöses Poly(N-vinylpyrrolidinon)(PVP)-Hydrogel

Die Polymerisationsrate von 1-Vinyl-2-pyrrolidinon (VP) ist langsamer als diejenige von Acrylat oder Methacrylatmonomer. Die APS/TEMED-Starter waren selbst bei 60°C für mehrere Stunden für das Starten der Polymerisation von VP-Monomer nicht wirksam. Es wurde jedoch beobachtet, dass V545 (ein wasserlöslicher Azo-Starter von Wako Pure Chemical Industries, Ltd, Japan) die Polymerisation von VP-Monomer in weniger als einer Minute bei 60°C in wässriger Lösung startete. Da eine schnelle Gelierung für die Herstellung von superporösem Hydrogel erforderlich war, wurde V545 als der Starter bei der Herstellung von superporösem PVP-Hydrogel verwendet.

Die nachstehenden Komponenten wurden nacheinander in ein Reagenzglas (13 mm Außendurchmesser mal 100 mm Länge) gegeben: 500 &mgr;l VP; 200 &mgr;l 2,5%iges BIS; 100 &mgr;l Wasser; 50 &mgr;l 10%iges Pluronic® F127 und 20 &mgr;l AA. Das Reagenzglas wurde geschüttelt, um die Lösung zu mischen, nachdem jeder Bestandteil zugegeben worden war. Nach Erwärmen in einem 85°C warmen Wasserbad für 2 Min. wurden 50 &mgr;l frisch hergestellter 10%iger wässriger V545-Lösung zugegeben und es wurde wieder gemischt. Sofort wurden 20 mg NaHCO3 zugegeben und die gesamte Lösung wurde unter Verwendung eines Spatels für 5–10 Sekunden kräftig gerührt, um die Gasbläschen gleichmäßig zu verteilen. Die Lösung wurde für 5 Minuten auf 85°C gehalten.

Bei 85°C schritt die Polymerisation von VP sehr schnell voran, und die Gelierung begann innerhalb von 1 Minute nach der Zugabe von V545. Anders als bei dem in den Beispielen 1–6 verwendeten Redox-Starter APS/TEMED basierte die Bildung von Radikalen bei dieser Formulierung auf der Thermolyse von V545. Somit hing der Polymerisationsvorgang nicht vom pH-Wert ab. Da das Auslösesystem, das durch Säure/NaHCO3 bereitgestellt wurde, in dieser Formel nicht existierte, war eine genauere Zeitsteuerung erforderlich, um superporöse PVP-Hydrogele herzustellen. NaHCO3 sollte direkt nach der Zugabe von V545 zugegeben werden. Da die durch V545 gestartete Polymerisation nicht vom pH-Wert abhängt, kann es verwendet werden, um superporöse Hydrogele direkt aus sauren Monomeren (ohne Neutralisierung) herzustellen.

Beispiel 8. Superporöses Poly(acrylsäure)(PAA)-Hydrogel

In Beispiel 2 musste, um superporöse Hydrogele aus Acrylsäure herzustellen, das saure Monomer, Acrylsäure, zunächst neutralisiert werden. Andernfalls wäre der pH-Wert der Monomerlösung zu gering, und somit wäre die Polymerisationsrate zu langsam, wenn APS/TEMED als Starter verwendet würden. Da V545 die Polymerisation jedoch selbst unter einer sauren Bedingung starten kann, können superporöse PAA-Hydrogele ohne den Neutralisierungsschritt hergestellt werden.

Die nachstehenden Komponenten wurden nacheinander in ein Reagenzglas (13 mm Außendurchmesser × 100 mm Länge) gegeben: 500 &mgr;l AA; 200 &mgr;l 2,5%iges BIS; 500 &mgr;l Wasser; 100 &mgr;l 10%iges Pluronic® F127. Das Reagenzglas wurde geschüttelt, um die Lösung zu mischen, nachdem jeder Bestandteil zugegeben worden war. Nach Erwärmen in einem 85°C warmen Wasserbad für 2 Minuten wurden 100 &mgr;l 10%iges V545 zugegeben und wieder gemischt. Innerhalb von 15 Sekunden nach der Zugabe von V545 wurden 15 mg NaHCO3 zugegeben, und die gesamte Lösung wurde unter Verwendung eines Spatels für 5–10 Sekunden kräftig gerührt, um die Gasbläschen gleichmäßig zu verteilen. Die Lösung wurde für 5 Minuten auf Raumtemperatur gehalten.

Beispiel 9. Superporöses Poly(acrylsäure-co-acrylamid)(Poly(AA-co-AM))-Hydrogel

Das Monomergemisch wurde durch Zugeben von 13 ml AA, 9,6 g AM, 5,81 ml 2,5%iges BIS, etwa 6 g NaOH (um den endgültigen pH-Wert auf etwa 5,1 einzustellen) und Wasser, um das Endvolumen von 100 ml zu erreichen, hergestellt.

Die superporösen Hydrogele wurden in einem Kunststoffreagenzglas (17 mm Durchmesser × 100 mm Länge) hergestellt, indem 1,5 ml Monomere, 100 &mgr;l 10%iges PF127, 50 &mgr;l 20%iges APS, 50 &mgr;l 20%iges TEMED und Wasser (um das Endvolumen von 2 ml zu erreichen) gemischt wurden. Das Reagenzglas wurde geschüttelt, um die Lösung zu mischen, nachdem jeder Bestandteil zugegeben worden war. Schließlich wurden 120 mg NaHCO3 zugegeben, und die gesamte Lösung wurde unter Verwendung eines Spatels für 10 Sekunden kräftig gerührt, um die Schaumbildung zu beschleunigen und die Gasbläschen gleichmäßig zu verteilen. Das superporöse Hydrogel wurde dann bei Raumtemperatur für 10 Min. gehärtet. Die endgültige Monomerkonzentration bei dieser Herstellung betrug etwa 17,4% (w/v) und die BIS-Konzentration betrug 0,3 Mol% der gesamten Monomere. Die Schaumhöhen in den Reagenzgläsern (17 mm Außendurchmesser) unmittelbar nach der Gelierung reichten von 6,5 cm bis 7 cm.

Beispiel 10. Superporöse Poly(AM-co-SPAK)-(Ac-Di-Sol®)Hydrogelverbundstoffe

Superporöses Poly(AM-co-SPAK)-Hydrogel wurde in einem Reagenzglas aus Glas (Außendurchmesser von 22 mm, Innendurchmesser von 19 mm und Höhe von 175 mm) hergestellt. Die nachstehenden Komponenten wurden nacheinander in das Reagenzglas gegeben: 1.200 &mgr;l 50%iges Acrylamid (AM); 900 &mgr;l 50%iges Kaliumsalz des 3-Sulfopropylacrylats (SPAK); 450 &mgr;l 2,5%iges BIS; 90 &mgr;l 10%iges Pluronic® F127; 30 &mgr;l 50%ige (v/v) Acrylsäure; 45 &mgr;l 20%iges Ammoniumpersulfat. Das Reagenzglas wurde geschüttelt, um die Lösung zu mischen, nachdem jeder Bestandteil zugegeben worden war. Dann wurden dem Gemisch 270 mg Ac-Di-Sol®-Pulver zugegeben und unter Verwendung eines Spatels gerührt, um es zu mischen. Danach wurden dem Gemisch 45 &mgr;l 20%iges TEMED zugegeben, und das Reagenzglas wurde wieder geschüttelt, um es zu mischen. Schließlich wurden 100 mg NaHCO3-Pulver zugegeben, und das Gemisch wurde sofort unter Verwendung eines Spatels für 10 Sekunden kräftig gerührt. Das superporöse Hydrogel wurde bei Raumtemperatur für 10 Min. gehärtet. Dann wurde das superporöse Hydrogel unter Verwendung von zwei Spateln aus dem Reagenzglas entnommen (geklemmt) und in einem 1 Liter fassenden Becherglas, das 400 ml simulierte Magenflüssigkeit (SGF, pH-Wert 1,2, basierend auf USP) enthielt, für 24 h gewaschen. Dieser Schritt wurde als Säuerung bezeichnet. Danach wurde das superporöse Hydrogel bei Raumtemperatur für 5 Tage getrocknet.

Die Gesamtmenge der in Beispiel 10 verwendeten Säure ist sehr klein im Vergleich zu derjenigen, die in anderen Beispielen verwendet wurde, und somit war auch die Gesamtmenge der erzeugten Gasbläschen klein. Da es wünschenswert ist, superporöse Hydrogele mit einem gut miteinander verbundenen und gleichmäßig verteilten interzellulären Kapillarkanalsystem zu haben (was für ein schnelles Quellen wesentlich ist), muss die begrenzte Menge an Gasbläschen während der Herstellung gut erhalten bleiben. Um die Schaumstabilisierungswirkung von Ac-Di-Sol® zu untersuchen, wurden vier Arten von superporösen Hydrogelen basierend auf Beispiel 10 hergestellt: (A) in Abwesenheit von Pluronic® F127; (B) in Abwesenheit von Ac-Di-Sol®; (C) in Gegenwart sowohl von Pluronic® F127 als auch von Ac-Di-Sol®; (D) in Abwesenheit von Ac-Di-Sol®, aber mit doppelt so viel Acrylsäure (AA) (d. h. 60 &mgr;l an Stelle von 30 &mgr;l 50%ige AA). Nur Probe (C) hatte eine hohe Quellrate und eine gute mechanische Festigkeit, was das Vorliegen der zusammenhängenden Poren anzeigte. SEM-Bilder zeigten zusammenhängende Poren in Probe (C). Diese Studie zeigt deutlich, dass Ac-Di-Sol® immer dann wichtig zur Herstellung von zusammenhängenden Kanälen in superporösen Hydrogelen ist, wenn eine kleine Menge Treibmittel eingesetzt wird.

Beispiel 11. Superporöse Poly)N-isopropylacrylamid-co-acrylamid)(Poly)NIPAM-co-AM))-Hydrogele

Drei Arten von superporösen Poly(NIPAM-co-AM)-Hydrogelen wurden synthetisiert. Die Molverhältnisse von NIPAM zu AM in diesen superporösen Hydrogelen betrugen 9:1, 8:2 und 7:3, und die superporösen Hydrogele wurden zweckmäßig als N90, N80 bzw. N70 markiert. Die superporösen Hydrogele wurden in einem Reagenzglas aus Glas (20 mm Durchmesser × 150 mm Länge) hergestellt. Die gesamte Monomerkonzentration betrug 1,34 M, und die gesamte Lösung war 1,66 ml. Das Verhältnis von BIS-Vernetzer zum Gesamtmonomer betrug 1 Mol%.

Monomere, Vernetzer (3,43 mg BIS), Schaumstabilisatoren, 6 N HCl (50 &mgr;l) und Starter (jeweils 10 mg APS und TEMED) wurden nacheinander zugegeben und in einem Reagenzglas gemischt. Als letztes wurde NaHCO3 (60 mg) zugegeben, und das Gemisch wurde unter Verwendung eines Spatels kräftig gerührt, um die Schaumbildung zu beschleunigen und die Gasbläschen gleichmäßig zu verteilen.

In einer Probe wurden sowohl PF127 (10 mg) als auch Silwet®7605 (SL7605) (3 mg) als Schaumstabilisatoren verwendet. SL7605 wurde zunächst in Dimethylsulfoxid gelöst, um eine 10%ige Lösung herzustellen. Wenn nur ein grenzflächenaktives Mittel, entweder PF127 oder SL7605, für die Probe verwendet wurde, hielt der Schaum nicht lange genug, um einen gleichmäßigen Hydrogelschaum zu ergeben. In anderen Beispielen wurden jedoch nur 10 mg PF127 als Schaumstabilisator verwendet, da PF127 alleine den Schaum auf Grund der erhöhten Hydrophilie der größeren Menge an AM recht gut stabilisierte.

Beispiel 12. Superporöse Poly(AA-co-AM)-(Ac-Di-Sol®)-Hydrogelverbundstoffe

Superporöse Hydrogele, die Ac-Di-Sol® enthielten, wurden durch Zugabe von Ac-Di-Sol® zur Formulierung in Beispiel 9 hergestellt. Vor der Zugabe von TEMED wurden der Lösung 50–200 mg Ac-Di-Sol®-Pulver zugegeben und das Gemisch wurde unter Verwendung eines Spatels gerührt, um die Ac-Di-Sol® gleichmäßig zu verteilen. Die Ac-Di-Sol® quoll in der Lösung und machte die Lösung viskos. Nachdem TEMED und NaHCO3 zugegeben worden waren, wurde das Gemisch unter Verwendung eines Spatels für 10 Sekunden kräftig gerührt, um die Schaumbildung zu beschleunigen und die Ac-Di-Sol® und die Gasbläschen gleichmäßig zu verteilen.

Beispiel 13. Superporöser PAM-Primojel®-Hydrogelverbundstoff

Um superporöse Hydrogele, die Primojel® enthielten, herzustellen, wurden die nachstehenden Komponenten nacheinander in ein Reagenzglas aus Glas (20 mm Außendurchmesser × 150 mm Länge) gegeben: 600 &mgr;l 50%iges AM; 120 &mgr;l 2,5%iges BIS; 100 mg Primojel®; 240 &mgr;l 10%iges Pluronic® F127; 700 &mgr;l DDW; 100 &mgr;l 6N HCl; 70 &mgr;l 20%iges APS und 70 &mgr;l 20%iges TEMED. Das Reagenzglas wurde unter Verwendung eines Spatels gerührt, um die Lösung zu mischen, nachdem jeder Bestandteil zugegeben worden war. Schließlich wurden 100 mg NaHCO3 zugegeben und die gesamte Lösung wurde unter Verwendung eines Spatels für 5–10 Sekunden kräftig gerührt, um die Schaumbildung zu beschleunigen und die Gasbläschen gleichmäßig zu verteilen.

Beispiel 14. Superporöses Gelatine-Hydrogel

Die nachstehenden Komponenten wurden in ein Reagenzglas (13 mm Außendurchmesser × 100 mm Länge) gegeben: 1 ml 10%ige Gelatine; 50 &mgr;l 15%iges MgCl2; 20 &mgr;l 50%ige (v/v) AA. Nachdem das Gemisch auf 85°C erwärmt worden war, wurden 40 &mgr;l 6%iges Glutaraldehyd und eine Suspension, die 15 mg NaHCO3 enthielt, zugegeben, und die gesamte Lösung wurde unter Verwendung eines Spatels für 5–10 Sekunden kräftig gerührt und für 10 Minuten bei 85°C belassen.

Zur Herstellung von superporösen Gelatine-Hydrogelen wurde Glutaraldehyd als ein Vernetzer verwendet. MgCl2 war der Katalysator für die Polymerisation. Eine Gelatinekonzentration von mehr als 10% wird nicht empfohlen, da die Viskosität für ein gutes Mischen zu hoch wird. Da die Vernetzungsreaktion bei Raumtemperatur zu langsam war, wurden 85°C verwendet, um die Vernetzungsreaktion zu beschleunigen. Es war kein grenzflächenaktives Mittel notwendig, da die Gelatine in dieser Formulierung selber als ein grenzflächenaktives Mittel wirkte. NaHCO3 (15 mg) wurde zunächst mit 15 &mgr;l Wasser gemischt, um eine Suspension herzustellen, bevor es der Lösung zugegeben wurde. Dies geschah, da NaHCO3 im Suspensionszustand in der Lösung schneller gemischt werden konnte als NaHCO3 im trockenen Zustand. Anders als die superporösen Hydrogele, die aus den Acrylatmonomeren hergestellt wurden, sackte der Gelatineschaum zusammen, nachdem er gehärtet worden war.

Beispiel 15. Superporöses Poly(2-hydroxypropylmethacrylat)(PHPMA)-Hydrogel

Die nachstehenden Komponenten wurden nacheinander in ein Reagenzglas (13 mm Außendurchmesser × 100 mm Länge) gegeben: 500 &mgr;l HPMA; 200 &mgr;l 10%iges BIS (in DMSO); 90 &mgr;l 10%iges Silwet® L7605 (in DMSO) und 30 &mgr;l 5%iges Pluronic® P105 (in DMSO). Das Reagenzglas wurde geschüttelt, um die Lösung zu mischen, nachdem jeder Bestandteil zugegeben worden war. Nach Erwärmen in einem 80°C warmen Wasserbad wurden 180 &mgr;l 10%iges APS (in Wasser) und 90 &mgr;l 10%iges TEMED (in Wasser) zugegeben und wieder gemischt. Nach 30 Sekunden bei 80°C wurden 30 mg NaHCO3 zugegeben, und die gesamte Lösung wurde unter Verwendung eines Spatels für 5–10 Sek. kräftig gerührt. In der vorstehenden Formulierung können 500 &mgr;l HPMA durch 500 &mgr;l 50%iges HPMA in Isopropanol ersetzt werden.

In den vorstehenden Experimenten wurde keine Säure zugegeben. Es wurden Gasbläschen erzeugt, wenn NaHCO3 zugegeben wurde, nachdem das Monomergemisch für 30 Sekunden bei 80°C umgesetzt worden war. Bei einer Zugabe von NaHCO3 vor 30 Sekunden wurden keine Gasbläschen erzeugt. Der Grund hierfür ist nicht eindeutig, aber ein möglicher Grund ist der, dass die Gasbläschen mit der Zersetzung von NaHCO3 durch die Wärme der Polymerisation erzeugt wurden. Die Kombination der beiden Schaumstabilisatoren war wichtig, da jeder von ihnen alleine keine gute Schaumstabilisierungswirkung bereitstellte.

Beispiel 16. Superporöse Hydrogele mit einer Mucinbeschichtung auf der Oberfläche

Eine weitere wichtige Eigenschaft der superporösen Hydrogele, die in vielen Anwendungen nützlich sind, ist die Glätte der Oberfläche. Die Oberfläche von superporösen Hydrogelen wurde mit Mucin (Sigma Chemical Company, Typ II, roh, aus Schweinemagen) modifiziert, um die Oberflächenglätte zu erhöhen.

Die in Beispiel 10 hergestellten superporösen Hydrogele (superporöse Poly(AM-co-SPAK)-Hydrogele) wurden gesäuert und getrocknet. Die raue Seite (d. h. die Seite, die während der Synthese nicht zum Reagenzglas aus Glas zeigte) wurde unter Verwendung einer Rasierklinge abgeschabt, um die raue Oberfläche zu entfernen. Die superporösen Hydrogele wurden dann mit einer 10%igen Mucinlösung (Sigma Chemical Company, Typ II, roh) unter Verwendung eines Baumwollbausches beschichtet. Die beschichteten superporösen Hydrogele wurden in einem 130°C heißen Ofen für 40 Minuten erwärmt. Das Beschichtungs- und Erwärmungsverfahren wurde zweimal wiederholt. Die Erwärmung einer Albuminemulsion bei 100–160°C wurde verwendet, um vernetzte Albumin-Mikrokügelchen herzustellen [Arshady, R., 1990]. Bei einer hohen Temperatur bildet Protein vernetzte Netzwerke. Mucin vernetzte sich auf der Oberfläche der superporösen Hydrogele bei 130°C, um eine glatte Oberflächeneigenschaft zur Verfügung zu stellen. Die Glätte blieb selbst erhalten, nachdem die beschichteten superporösen Hydrogele für mehr als zwei Tage in simulierter Magenflüssigkeit (SGF) gewaschen worden waren. Wenn andererseits die Mucin-beschichteten superporösen Hydrogele nicht erwärmt, sondern bei Raumtemperatur getrocknet wurden, blieb die Glätte nur für eine Stunde erhalten, da das Oberflächenmucin nicht vernetzt war und sich in SGF löste.

II. Quelleigenschaften von superporösen Hydrogelen A. Schnelles Quellen von superporösen Hydrogelen

Gemäß der Kinetik des Quellens eines Gels [Tanaka, T. et al., 1979] ist die charakteristische Zeit des Quellens (&tgr;) proportional zum Quadrat der charakteristischen Länge des Gels (L) und umgekehrt proportional zum Diffusionskoeffizienten des Gelnetzwerkes in dem Lösungsmittel (D), wie folgt: &tgr; = L2/D

Die charakteristische Länge für ein kugelförmiges Hydrogel ist der Radius und für eine Hydrogelplatte die Dicke. Der Diffusionskoeffizient von Hydrogelnetzwerken liegt in der Ordnung von 10–7 cm2/Sek. [Kabra, B. G. et al., 1994; Tanaka, T. et al., 1979]. Eine 1 mm dicke Geltafel mit einem Diffusionskoeffizienten von 10–7 cm2/Sek. wird über eine Stunde brauchen, um 50% der Gleichgewichtsquellung zu erreichen, und mehr als sechs Stunden, um 90% des Gleichgewichts zu erreichen [Gehrke, S. H. et al., 1993]. Dies ist für die in praktischen Anwendungen zu verwendenden Gele, wie Superabsorber in Babywindeln, viel zu langsam. Um schnell quellende superabsorbierende Polymere (SAPs) herzustellen, werden üblicherweise Gele in einer Pulverform in Submillimetergröße in der Industrie verwendet. Die Beschränkung der Größe von Gelen begrenzt nützliche Anwendungen des SAP, und sicher wäre SAP mit einer größeren Größe sehr wünschenswert [Knack, I. et al., 1991].

Die gesamte Quellzeit für ein getrocknetes superporöses Hydrogel in wässriger Lösung wird durch zwei Faktoren bestimmt: t1 und t2. t1 ist die Zeit, bis das Wasser die gesamte Oberfläche der Poren in den superporösen Hydrogelen erreicht hat. Sie wird bestimmt durch die Wirksamkeit der Kapillarwirkung in einem superporösen Hydrogel. t2 ist die tatsächliche Quellzeit der Polymermatrix, die bestimmt wird durch die Dicke der Zellwände und -streben. Da die Dicken der Zellwand und -strebe von superporösen Hydrogelen sehr dünn sind, nämlich von weniger als einem Mikrometer bis mehrere zehn Mikrometer reichen, haben sie eine sehr kurze charakteristische Quellzeit. Bei superporösen Hydrogelen ist t2 mit derjenigen eines ultradünnen Hydrogelfilms vergleichbar. Die Kapillarwirkung wird in erster Linie durch die Verfügbarkeit von Kapillarkanälen und die Benetzbarkeit der Kanäle bestimmt. Verschiedene Ansätze wurden versucht, um eine gute Kapillarwirkung zu bewahren (d. h., um t1 zu verringern), indem offene interzelluläre Kanäle und eine gute Oberflächenbenetzbarkeit bewahrt wurden.

B. Messung von Dichte und Quellverhältnis

Wie in Beispiel 9 beschrieben, wurden teilweise neutralisierte Acrylsäure (AA) und Acrylamid (AM) als Monomere verwendet. Der Neutralisationsgrad von AA durch NaOH betrug 70% bis 100%. Das Molverhältnis von AA zu AM betrug 5:4. BIS wurde als ein Vernetzer verwendet und seine Konzentration betrug 0,3 Mol% des gesamten Monomers. Diese Zahlen wurden gemäß einer Formel gewählt, die in der Windelindustrie verwendet wird [Takeda, H. et al., 1985]. Die endgültige Monomerkonzentration bei dieser Herstellung betrug etwa 17,4% (w/v), und die BIS-Konzentration betrug 0,3 Mol% der gesamten Monomere.

Nachdem die superporösen Hydrogele hergestellt worden waren, wurden sie durch verschiedene Verfahren behandelt. Die Wirkungen dieser Verfahren auf die Dichte, das Quellverhältnis und die Quellzeit von superporösen Hydrogelen wurden untersucht. Außerdem wurden Wirkungen von verschiedenen Zusatzstoffen auf die Quelleigenschaften von superporösen Hydrogelen untersucht. Diese Angaben sind in Tabelle 2 gezeigt.

Die Dichte (d) der getrockneten superporösen Hydrogele wurde berechnet durch: d = Wd/Vd, wobei Wd das Gewicht eines getrockneten superporösen Hydrogels und Vd das Volumen des getrockneten superporösen Hydrogels ist. Da einige der getrockneten superporösen Hydrogele nach dem Trocknen ihre zylindrische Form verloren, war eine direkte Messung ihrer Volumen schwierig. Vd wurde durch ein Lösungsmittelverdrängungsverfahren bestimmt. Kurz gesagt wurde ein getrocknetes superporöses Hydrogel unter Verwendung einer Pinzette dazu gebracht, in einem Zylinder mit Teilstrichen unter die Oberfläche von Hexan unterzutauchen und dann schnell aus dem Hexan entfernt. Die Volumenänderung, die an dem Zylinder mit Teilstrichen vor und nach der Entfernung abgelesen wurde, war das Volumen des getrockneten superporösen Hydrogels. Die Genauigkeit dieses Verfahrens ist in etwa die gleiche wie bei Verwendung eines Lineals, um den Durchmesser und die Länge eines gleichförmigen superporösen Hydrogels zu messen. Hexan wurde verwendet, da es sehr hydrophob war, so dass die superporösen Hydrogele nicht quollen und das Lösungsmittel absorbierten.

Für die Quellstudie wurde entionisiertes Wasser (DDW) als das Quellmedium verwendet. Jedes superporöse Hydrogel wurde in eine Scheibenform mit einem Durchmesser etwa zweimal so groß wie die Höhe geschnitten (zum Beispiel hatte Probe #4 in Tabelle 2 einen Durchmesser von 0,8 cm und eine Höhe von 0,4 cm und ein Gewicht im Bereich von 50 mg bis 65 mg). Da superporöse Hydrogele nach dem Quellen zu zerbrechlich zur Handhabung wurden, wurde das Quellverhältnis Q durch das Siebverfahren bestimmt.

Das Quellverhältnis, Q, wird definiert als: Q = (Ws – Wd)/Wd wobei Ws das Gewicht des gequollenen superporösen Hydrogels und Wd das Gewicht des getrockneten superporösen Hydrogels ist. Ein superporöses Hydrogel wurde auf ein Sieb-Wägeschiffchen gegeben. Das Sieb-Wägeschiffchen, das das superporöse Hydrogel enthielt, wurde in destilliertes, entionisiertes Wasser (DDW) gegeben, um das superporöse Hydrogel bis zum Gleichgewicht quellen zu lassen. Um Q zu messen, wurde das Schiffchen herausgenommen, um das freie Wasser von dem Sieb abtropfen zu lassen, und es wurde ein Papierhandtuch verwendet, um überschüssiges Wasser von der Unterseite des Siebs zu entfernen. Dann wurde das Gewicht des gequollenen superporösen Hydrogels durch Abziehen des Gewichts des Schiffchens von dem Gesamtgewicht gemessen. Durch dieses Verfahren wurde eine direkte Handhabung des zerbrechlichen superporösen Hydrogels vermieden.

Die Quellzeit ist die Zeit, bis ein superporöses Hydrogel den gequollenen Gleichgewichtszustand erreicht, wenn es in das Quellmedium, DDW, gegeben wird.

C. Vergleich von nicht-porösen Hydrogelen und superporösen Hydrogelen

Nicht-poröse Hydrogele (Probe #1 in Tabelle 2) wurden durch die gleiche Formel hergestellt, wie sie für die Herstellung von superporösem Hydrogel verwendet wurde, außer, dass kein PF127 und NaHCO3 zugegeben wurden. Probe #2 wurde basierend auf der in Beispiel 9 beschriebenen Formel hergestellt. Nach der Polymerisation wurden superporöse Hydrogele unter Verwendung eines Spatels aus dem Reagenzglas entnommen und für einen Tag in einem 55°C warmen Ofen getrocknet. In Probe #3 konnten die superporösen Hydrogele in DDW bis zum Gleichgewicht quellen und wurden mehrmals in DDW gewaschen. Dann wurden die gewaschenen superporösen Hydrogele für einen Tag in einem 55°C warmen Ofen getrocknet. Durch diesen Schritt wurden die wasserlöslichen Komponenten entfernt, die in den superporösen Hydrogelen verblieben waren, wie der Schaumstabilisator PF127. Es wird erwartet, dass die Abwesenheit derartiger wasserlöslicher Komponenten das Ausmaß des Zusammenfallens der superporösen Hydrogele während des Trocknens auf Grund der erhöhten Oberflächenspannung im Vergleich zu derjenigen von reinem Wasser beeinträchtigt.

Auf Grund der porösen Strukturen hatten die Proben #2 und #3 eine Dichte von 0,76 bzw. 0,80 g/cm3, was kleiner war als diejenige der nicht-porösen Gele (1,30 g/cm3). Die Proben #2 und #3 hatten auch höhere Quellverhältnisse (Q = 328 bzw. 307) als dasjenige des nicht-porösen Hydrogels (Q = 173). Wieder lag dies an den porösen Strukturen von superporösen Hydrogelen. Wasser konnte in den offenen Poren gehalten werden, so dass das gesamte Wasserabsorptionsvermögen bei den superporösen Hydrogelen höher war. Die Proben #2 und #3 quollen viel schneller (31 Min. bzw. 51 Min.) als die nicht-porösen Hydrogele (720 Min). Probe #3 hatte eine längere Quellzeit als Probe #2, möglicherweise wegen den Benetzbarkeitsunterschieden bei den Proben #2 und #3. Da Probe #2 nicht gewaschen wurde, verblieben wasserlösliche Bestandteile, wie PF127, auf der Oberfläche der superporösen Hydrogele. Diese Bestandteile können die Benetzbarkeit verändert haben, so dass Probe #2 schneller quoll als Probe #3.

Obwohl die superporösen Hydrogele in den Proben #2 und #3 viel schneller quollen als herkömmliche, nicht-poröse Hydrogele, war ihre Quellzeit doch noch viel langsamer als erwartet. Es wurde herausgefunden, dass der Zeitbegrenzende Schritt für das Quellen dieser superporösen Hydrogele der Wasserpenetrationsschritt war (d. h. t1). Es bedurfte nahezu der gesamten Quellzeit, bis das Wasser die Mitte eines superporösen Hydrogels erreicht hatte. Nachdem das Wasser die Mitte der superporösen Hydrogele erreicht hatte, quollen sie schnell auf ihre Gleichgewichtsgrößen. Dies bedeutete, dass t2 bei dem superporösen Hydrogel sehr kurz war, aber t1 sehr lang war. Um die gesamte Quellzeit zu verringern, muss t1 verringert werden. Daher waren anschließende Bemühungen auf die Wege gerichtet, um die Wasserpenetration durch Verbesserung der Kapillarwirkung zu beschleunigen.

D. Wirkung von Ethanol-Dehydratisierung oder Gefriertrocknen auf das Quellen und die elastischen Eigenschaften von superporösen Hydrogelen

Probe #2 brauchte mehr als 30 Minuten bis zum Gleichgewichtsquellen. Dieses ziemlich langsame Quellen hatte im Trocknungsverfahren seinen Ursprung. Das synthetisierte superporöse Hydrogel enthielt Wasser, welches in dem Monomergemisch vorlag (die Konzentration von Monomer betrug 17,4% (w/v)). Während des Trocknungsverfahrens wurden die einzelnen Polymerketten auf Grund der hohen Oberflächenspannung von Wasser (72 dyn/cm bei Raumtemperatur) zusammen gebracht, und dieser Vorgang schloss einige der Poren. Daraus ergab sich, dass der Schaum auf ein kleineres und komprimierteres Stück schrumpfte (Dichte von 0,76 g/cm3). Viele der Kapillarkanäle waren geschlossen oder teilweise blockiert, um "Sackgassen"-Strukturen zu bilden. Somit wird selbst bei Berührung mit Wasser keine Kapillarwirkung erwartet. Es wurde festgestellt, dass Ethanol-Dehydratisierung ein guter Ansatz war, um das Problem im Zusammenhang mit dem Lufttrocknungsverfahren zu lösen.

In Probe #4, in Tabelle 2, wurden die synthetisierten superporösen Hydrogele unter Verwendung von reinem Ethanol dehydratisiert. Nachdem ein superporöses Hydrogel in einem Reagenzglas synthetisiert worden war, wurden dem Reagenzglas 5–10 ml reines Ethanol zugegeben, um das superporöse Hydrogel zu dehydratisieren. Nach dem anfänglichen Dehydratisierungsschritt (während welchem etwas Wasser durch Ethanol ersetzt wurde) wurde das superporöse Hydrogel entnommen und in einer Platte, die 50 ml reines Ethanol enthielt, weiter mehrmals dehydratisiert, um das Ersetzen des gesamten Wassers durch Ethanol zu gewährleisten. Während des Dehydratisierungsverfahrens wurden die weichen und flexiblen superporösen Hydrogele hart und spröde. Nachdem die Dehydratisierung abgeschlossen war, wurde das überschüssige Ethanol in dehydratisierten superporösen Hydrogelen durch Entwässern unter Verwendung eines Papierhandtuchs entfernt. Dann wurden die gewaschenen superporösen Hydrogele für einen Tag in einem 55°C warmen Ofen getrocknet. Bei Probe #5 konnten die synthetisierten superporösen Hydrogele zunächst in DDW auf Gleichgewicht quellen, bevor sie unter Verwendung von reinem Ethanol dehydratisiert wurden.

Die mit Ethanol getrockneten superporösen Hydrogele ohne Vorquellen in DDW (Probe #4) hatten eine Dichte von 0,26 g/cm3, die viel geringer ist als diejenige von Probe #2 (0,76 g/cm3). Dies bedeutet, dass die mit Ethanol dehydratisierten superporösen Hydrogele eine viel höhere Porosität aufwiesen. Das Quellverhältnis von Probe #4 war ähnlich demjenigen von Probe #2, was anzeigte, dass die Dehydratisierung das Wasserabsorptionsvermögen nicht änderte. Die Quellzeit nahm jedoch bei Probe #4 erheblich ab (4,8 Min. bei Probe #4 gegenüber 31 Min. bei Probe #2).

Der Hauptfaktor, der zum schnellen Quellen von mit Ethanol dehydratisiertem superporösem Hydrogel beiträgt, sind die bewahrten Kapillarkanäle. Da Ethanol für das Polymer kein Lösungsmittel ist, wurde während des Dehydratisierungsverfahrens Wasser durch Ethanol ersetzt, und folglich wurden die Polymerketten von dem Ethanol ausgefällt und verloren ihre Flexibilität. Daher wurden die superporösen Hydrogele nach der Dehydratisierung gehärtet. Als die dehydratisierten superporösen Hydrogele in einem 55°C warmen Ofen getrocknet wurden, konnten die Polymerketten, da sie sich nicht frei bewegen konnten, durch die geringe Oberflächenspannung von Ethanol nicht zusammen gebracht werden. Daher fielen die superporösen Hydrogele nicht zusammen und somit blieben die Kapillarkanäle nach dem Trocknungsverfahren erhalten. Ethanol hat eine geringe Oberflächenspannung (22 dyn/cm im Vergleich zu 72 dyn/cm von Wasser bei Raumtemperatur), was bedeutet, dass die treibende Kraft für das Zusammenfallen des Polymernetzwerks geringer ist. Für das Dehydratisierungsverfahren können nicht nur Ethanol, sondern auch andere herkömmliche organische Lösungsmittel verwendet werden, wie Aceton, Methanol und Isopropanol, etc.

Superporöse Hydrogele, die durch Ethanol dehydratisiert worden waren, hatten eine größere Porengröße und eine geringere Dichte als diejenigen ohne Ethanol-Dehydratisierung. SEM-Bilder zeigten, dass die Anzahl und Größe von Poren der Probe #4 viel größer waren als diejenigen von Probe #2. Auch waren die Poren in Probe #4 zusammenhängend, um Kapillarkanäle zu bilden, so dass Wasser leicht in die Mitte der superporösen Hydrogele eindringen konnte. Ähnliche Strukturunterschiede finden sich auch in superporösen Saccharose-Hydrogelen, die mit und ohne Ethanol-Dehydratisierung hergestellt wurden.

Bei Probe #5 wurden die superporösen Hydrogele vor der Dehydratisierung mit Ethanol in DDW gequollen. Superporöse Hydrogele aus Probe #5 hatten eine Dichte von 0,13 g/cm3, was sogar geringer ist als 0,26 g/cm3 aus Probe #4. Das liegt daran, dass bei Probe #5 die superporösen Hydrogele vor der Dehydratisierung vollständig gequollen waren, d. h. die Polymerketten waren vollkommen entspannt. Die Dehydratisierung in diesem Zustand führte zu einem superporösen Hydrogel mit einem größeren Volumen. Die geringere Dichte in Probe #5 legte nahe, dass sie sogar ein besseres Kapillarsystem hatten. Dies trug zu der etwas schnelleren Quellzeit bei Probe #5 (4,1 Min.) als bei Probe #4 (4,8 Min.) bei.

In Kunststoffschäumen, wie einem Phenolschaum, haben die üblichsten Arten von Poren einen Durchmesser von mehreren hundert Mikrometern. Zusätzlich zu den großen Poren (die als Makrozellen bezeichnet wurden) gibt es sekundäre Poren mit Durchmessern von etwa 1 &mgr;m (die als Mikrozellen bezeichnet wurden) in der Wand der Makrozellen [Shutov, F. A., 1991]. Mikrozellen wurden auch in den vorliegenden superporösen Hydrogelen gefunden. Die Mikrozellen hatten eine Größe von 0,1 bis 5 Mikron, wie durch SEM gemessen wurde. Die Mikrozellen waren 2–3 Größenordnungen kleiner als die Hauptporen der superporösen Hydrogele.

Alle Proben der superporösen Hydrogele wurden auch gefriergetrocknet. Die gefriergetrockneten superporösen Hydrogele zeigten einzigartige Eigenschaften, die nie zuvor beobachtet worden waren. Die Quelleigenschaften (d. h. das Quellverhältnis und die Quellzeit) der gefriergetrockneten superporösen Hydrogele wurden im Vergleich zu den Proben der mit Ethanol dehydratisierten superporösen Hydrogele verbessert (d. h. sie quellen schneller auf eine größere Größe). Die einzigartige Eigenschaft der gefriergetrockneten superporösen Hydrogele war ihre Elastizität. Anders als Lufttrocknen oder Ethanoltrocknen resultierte das Gefriertrocknen in festen Matrizen, die sehr flexibel waren. Somit wurden die gefriergetrockneten superporösen Hydrogele komprimiert, verlängert oder in irgendeine Form gebracht, ohne zu brechen. Diese elastische Eigenschaft von getrockneten superporösen Hydrogelen ist beim Handhaben der getrockneten Proben zur weiteren Behandlung von höchster Bedeutung. Zum Beispiel kann das Komprimieren der getrockneten superporösen Hydrogele, damit sie in Gelatinekapseln zur oralen Verabreichung passen, auf Grund ihrer hohen Flexibilität ohne Brechen erfolgen.

E. Wirkung von Benetzungsmittel auf die Quellkinetik von superporösen Hydrogelen

Das bloße Vorliegen von zusammenhängenden Kapillarkanälen reicht für eine gute Kapillarwirkung nicht aus. Die Oberfläche der superporösen Hydrogele muss auch eine gute Benetzbarkeit aufweisen. Beide Proben #4 und #5 in Tabelle 2 hatten gute Kapillarkanäle, aber die Wasserpenetration dauerte immer noch länger als 4 Minuten. Der Hauptgrund hierfür war, dass die Oberfläche von superporösen Hydrogelen keine gute Benetzbarkeit aufwies. Die Oberflächenbenetzbarkeit wird in erster Linie durch die Art und Eigenschaften von Polymeren, die Oberflächenrauheit und das Quellmedium bestimmt. Da die Oberflächenrauheit auf mikroskopischer Ebene nicht leicht zu steuern und das nützlichste Medium Wasser ist, wurden die Oberflächeneigenschaften des superporösen Hydrogels unter Verwendung von verschiedenen Benetzungsmitteln geändert.

Benetzungsmittel ändern die Oberflächenbenetzbarkeit. Wie in dem US-Patent Nr. 5,149,335 beschrieben, kann Voranol® (ein Polyol, hergestellt von Dow Chemical Company) als ein Benetzungsmittel verwendet werden, um die Quellrate von Polyacrylathydrogelteilchen zu erhöhen. Probe #6 wurde durch Dehydratisierung der superporösen Hydrogele mit Ethanol, enthaltend 1 % Voranol240–800®, hergestellt (die für Voranol angegeben Zahlen beziehen sich auf die Hydroxyzahl und das Molekulargewicht). Wie in Tabelle 2 gezeigt ist, hatte Probe #6, die mit Voranol behandelt worden war, eine ähnliche Dichte und ein ähnliches Quellverhältnis wie diejenigen von Probe #4. Probe #6 hatte jedoch eine schnellere Quellzeit (t = 2,8 Min.) als Probe #4 (t = 4,8 Min.). Dies zeigte, dass das Benetzungsmittel die Quellzeit durch Bereitstellen einer besseren Oberflächenbenetzbarkeit verringern konnte. Es ist möglich, dass andere Benetzungsmittel die Quellzeit sogar noch weiter verringern können.

F. Wirkung des Feuchtigkeitsgehalts auf die Quellkinetik von superporösen Hydrogelen

Die Proben #7 und #8 in Tabelle 2 wurden durch Befeuchten der Proben #2 bzw. 4 hergestellt. Ein getrocknetes superporöses Hydrogel wurde auf einen Träger gegeben, der in einen bedeckten Behälter mit einer geringen Menge Wasser am Boden platziert wurde. Diese Vorrichtung stellte eine Feuchtigkeitskammer dar. Probe #7 wurde durch Platzieren der Probe #2 in die Feuchtigkeitskammer für 24 h bei Raumtemperatur hergestellt. Das superporöse Hydrogel absorbierte 126 ± 11 % seines ursprünglichen Gewichts an Feuchtigkeit. Probe #8 wurde durch Platzieren der Probe #4 in die Feuchtigkeitskammer für 12 h bei Raumtemperatur hergestellt. Sie absorbierte 81 ± 4% ihres ursprünglichen Gewichts an Feuchtigkeit. Die Menge an absorbierter Feuchtigkeit wurde durch die Dauer und die Temperatur der Befeuchtung gesteuert.

Das Quellverhältnis änderte sich nach der Befeuchtung nicht. Alle vier Proben (Probe #2, 4, 7, 8) hatten ähnliche Quellverhältnisse in DDW (Tabelle 2). Die Befeuchtung verringerte jedoch die Quellzeit signifikant. Nach dieser Behandlung verringerte sich die Quellzeit von Probe #7 von 31 Minuten (Probe #2) auf nur 7 Minuten, während sich die Quellzeit von Probe #8 von 4,8 Minuten (Probe #4) auf nur 37 Sekunden verringerte. Wie zuvor erwähnt, ist die Wasserpenetration der Zeitbegrenzungsschritt für das Quellen von superporösen Hydrogelen. Es wird angenommen, dass die verringerte Quellzeit nach der Befeuchtung auf eine verbesserte Oberflächenbenetzbarkeit der superporösen Hydrogele zurückzuführen ist.

Die Änderung der Oberflächenbenetzbarkeit nach der Befeuchtung wird durch die amphiphile Eigenschaft der Hydrogele bewirkt. Die Polymerketten im hydratisierten Zustand hatten eine hohe Mobilität. Wenn ein superporöses Hydrogel getrocknet wurde, änderten die Polymerketten an der Schnittstelle zwischen Luft und Polymer ihre Ausrichtung und/oder Konformation, um die freie Energie zu verringern, so dass die relativ hydrophoben Seitenketten oder Hauptketten der Luft zugewandt waren. Dies führte zur Änderung des Oberflächencharakters von relativ hydrophil zu relativ hydrophob. Während der Befeuchtungsbehandlung wurde dieses Verfahren umgekehrt. Die Polymerketten änderten wieder ihre Ausrichtung und/oder Konformation und der Oberflächencharakter wurde relativ hydrophil [Holly, F. J. et al, 1976; Ratner, B. D. et al., 1986]. Diese Änderung bewirkte die verbesserte Benetzbarkeit bei den Proben #7 und 8.

G. Wirkung von Supersprengmitteln auf die Quellkinetik von superporösen Hydrogelen

Die Ethanol-Dehydratisierung von superporösen Hydrogelen verringerte die Quellzeit signifikant. Dieses Verfahren erfordert jedoch die wiederholte Verwendung von Ethanol, um die Dehydratisierung abzuschließen. In einem Versuch, einen einfacheren Ansatz zu finden, wurde versucht, ein "Supersprengmittel" in die superporösen Hydrogele einzubringen.

Supersprengmittel, wie Ac-Di-Sol®, Primojel®, Explotab® und Crospovidon®, wurden weitgehend in Tabletten und Kapseln verwendet, um ihre schnelle Zersetzung zu fördern. Der Mechanismus der Zersetzung basiert auf dem Quellen, der Dochtwirkung und der Deformation der Sprengmittel [Kanig, J. L. et al., 1984]. Wenn eine komprimierte Tablette in wässrige Lösung gegeben wird, kann Wasser schnell absorbiert werden, und durch das Quellen des Sprengmittels brechen Tabletten schnell auseinander.

Wie vorstehend erwähnt, verloren luftgetrocknete superporöse Hydrogele die zusammenhängenden Kapillarkanäle (Probe #2 in Tabelle 2). In Gegenwart von eingebrachten Supersprengmitteln können jedoch "Sackgassen"-Strukturen in den zusammengefallenen superporösen Hydrogelen durch das Quellen des eingebrachten Supersprengmittels ausgedehnt werden und die zusammengefallenen Kanäle können geöffnet werden, um die Kapillarwirkung wiederzuerlangen.

1. Wirkung von vernetzter Natriumcarboxymethylcellulose (Ac-Di-Sol®)

Ac-Di-Sol® (FMC Corporation) ist eine vernetzte Natriumcarboxymethylcellulose. Im getrockneten Zustand liegt sie als steife Fasern mit einem Durchmesser von 10–20 &mgr;m und einer Länge von 100–200 &mgr;m vor. Um sie in die Proben #9–12 in Tabelle 2 einzubringen, wurden der Monomerlösung vor der Zugabe von TEMED verschiedene Mengen (50 mg – 200 mg) Ac-Di-Sol® zugegeben. Die Lösung wurde unter Verwendung eines Spatels gerührt, um die Ac-Di-Sol® gleichmäßig zu verteilen, so dass sich ein viskoses Gemisch bildete. Durch das Rühren nach der Zugabe von NaHCO3 wurde Ac-Di-Sol® weiter vermischt, und nach Beginn der Polymerisation durch Zugabe von NaHCO3 erhöhte sich die Viskosität schnell und die Sedimentation von Ac-Di-Sol® auf dem Boden des Glases war vernachlässigbar. Nachdem die Polymerisation abgeschlossen war, wurden die superporösen Hydrogele in einem 55°C warmen Ofen für einen Tag getrocknet.

Die Proben #9, #10, #11 und #12 in Tabelle 2 hatten Dichten von 0,48, 0,39, 0,33 bzw. 0,28 g/cm3. Die Erhöhung des Ac-Di-Sol®-Gehalts verringerte die Dichte der synthetisierten superporösen Hydrogele. Als Ac-Di-Sol® mit der Monomerlösung gemischt wurde, quellte sie, so dass Monomere (AM und AA) und Vernetzer (BIS) in das Cellulosenetzwerk absorbiert wurden. Nachdem die Polymerisation abgeschlossen war, bildeten das Cellulosenetzwerk von Ac-Di-Sol®-Teilchen und das vernetzte Poly(AA-co-AM)-Netzwerk ein ineinandergreifendes Polymer-Netzwerk (IPN). Diese IPN-Bildung ist auf das Ac-Di-Sol®-Teilchen begrenzt, und somit wirken die lokalisierten IPNs (oder Ac-Di-Sol®-Teilchen) grundsätzlich als ein Vernetzer der synthetisierten superporösen Hydrogele. Während des Trocknungsverfahrens behielten die steifen Ac-Di-Sol®-Fasern die Netzwerkstruktur bei, so dass die superporösen Hydrogele weniger schrumpften. Die superporösen Hydrogele mit einem höheren Ac-Di-Sol®-Gehalt hatten eine höhere Porosität und bessere Kapillarkanäle.

Die Zugabe von Ac-Di-Sol® verringerte jedoch das Quellverhältnis der superporösen Hydrogele. Die Quellverhältnisse von Proben #2, 9, 10, 11 und 12 waren 328, 294, 192, 120 bzw. 91. Die Verringerung war auf die Erhöhung der Vernetzung durch die lokalisierten IPNs zurückzuführen. Andererseits verringerte die Zugabe von Ac-Di-Sol® die Quellzeit drastisch.

Die Quellzeiten der Proben #2, 9, 10, 11 und 12 waren 31 Min., 8,5 Min., 1,2 Min., 35 Sek. bzw. 22 Sek.

Die Funktion von Ac-Di-Sol® zum Fördern der Quellgeschwindigkeit war zweifach. Zunächst unterstützte sie die Beibehaltung der Kapillarkanäle. Dies wird aus der geringeren Dichte von superporösen Hydrogelen, in die Ac-Di-Sol® eingebracht worden war, deutlich. Verglichen mit den Proben #4, #5 und #6 hatte die Probe #12 jedoch eine höhere Dichte, aber eine kürzere Quellzeit. Dies legte nahe, dass die erhaltenen Kapillarkanäle nicht der einzige Grund für deren schnelles Quellen waren. Es wird angenommen, dass ein weiterer Beitrag von Ac-Di-Sol® deren Hydrophilie ist. Ac-Di-Sol® hat eine hohe Benetzbarkeit mit einem Kontaktwinkel von 0° [Gissinger, D. et al., 1980]. Somit machte die Einbringung von Ac-Di-Sol® die Oberfläche von superporösen Hydrogelen hydrophiler und versah sie mit einer besseren Benetzbarkeit.

Verglichen mit dem Ethanol-Dehydratisierungsverfahren ist die Zugabe von Supersprengmitteln einfacher und kostengünstiger. Außerdem hat sie einen weiteren Vorteil. Nach der Zugabe von Ac-Di-Sol® wurde die Monomerlösung viskos. Dies ist gut für die Schaumherstellung, da Schäume bei höheren Viskositäten länger stabilisiert werden können.

2. Wirkung von vernetztem Natriumstärkeglycolat (Primojel®)

Es wurde auch die Wirkung von Primojel® auf die Quellzeit von superporösen Hydrogelen untersucht. Primojel® ist ein vernetztes Natriumstärkeglycolat.

Superporöses Hydrogel, das Primojel® enthielt, wurde basierend auf Beispiel 13 hergestellt. Das superporöse Hydrogel wurde nach der Synthese in einem 55°C warmen Ofen getrocknet. Zum Vergleich wurden auch superporöse Kontrollhydrogele, die kein Primojel® enthielten, hergestellt. Sie wurden entweder nach der Synthese in einem 55°C warmen Ofen getrocknet oder durch Ethanol dehydratisiert, gefolgt von Ofentrocknung. Die Quellzeit dieser drei Gruppen von superporösen Hydrogelen wurde in DDW getestet. Die Quellzeit des superporösen Hydrogels ohne Ethanol-Dehydratisierung, das kein Primojel® enthielt, betrug 8,5 Min. Die Quellzeit des superporösen Hydrogels mit Ethanol-Dehydratisierung, das kein Primojel® enthielt, betrug 1,4 Min. Die Quellzeit des superporösen Hydrogels ohne Ethanol-Dehydratisierung, das 100 mg Primojel® enthielt, betrug nur 0,6 Min. Diese Studie zeigt, dass Primojel® auch die Quellzeit eines superporösen Hydrogels signifikant senken kann.

Zusätzlich zu Ac-Di-Sol® und Primojel® haben andere Tablettensprengmittel, wie Explotab® und Crospovidin® einen ähnlichen Mechanismus bei der Tablettensprengung. Im Vergleich zu Ac-Di-Sol® sind Primojel® und Explotab® sehr hydrophil bei einem Kontaktwinkel von 0° [Gissinger, D. et al., 1980]. Es wird auch erwartet, dass sie die Fähigkeit haben, das Quellen von superporösen Hydrogelen zu fördern.

H. Wirkung der Vernetzungsdichte auf die Quellkinetik von superporösen Hydrogelen

Um die Wirkung der Vernetzungsdichte auf die Quelleigenschaften zu untersuchen, wurden superporöse Hydrogele, die verschiedene Mengen an Vernetzer enthielten, hergestellt. Der jeweilige Gehalt an Vernetzer (BIS) in den Proben #2, #13 und #14 in Tabelle 2 waren 0,3 Mol%, 0,6 Mol% bzw. 0,9 Mol% des Monomergehalts.

Tabelle 2 zeigt, dass sich durch den Anstieg der Vernetzerkonzentration die Dichte der superporösen Hydrogele verringerte (0,76, 0,45 und 0,38 g/cm3 bei den Proben #2, #13 bzw. #14). Es ist nicht überraschend, dass auch das Quellverhältnis abnahm, wenn mehr Vernetzer eingebracht wurde. Es ist interessant, dass, wenn mehr Vernetzer verwendet wurde, die Quellzeit auch signifikant abnahm (31 Min., 13,4 Min. und 3,1 Minuten bei den Proben #2, #13 bzw. #14). Das schnellere Quellen der Proben #13 und #14 erklärt sich basierend auf ihrer Struktur, die durch SEM festgestellt wird. Bei einer höheren Vernetzungsdichte wurde das Polymernetzwerk steifer. Daher schrumpften während des Trocknungsverfahrens die superporösen Hydrogele weniger und das Blockieren der Kapillarkanäle war weniger wahrscheinlich. Die zusammenhängenden Kapillarkanäle wurden in Probe #14 beobachtet, während viele dieser Kanäle in Probe #2 blockiert waren.

I. Andere Faktoren, die die Quellkinetik von superporösen Hydrogelen beeinträchtigen

Die Art von Polymer kann eine große Auswirkung auf die Quellkinetik von superporösen Hydrogelen haben. Bei superporösen Hydrogelen mit den gleichen porösen Strukturen quellen diejenigen mit einer besseren Benetzbarkeit schneller. Es wird angenommen, dass der Hauptfaktor, der die Wasserbenetzbarkeit eines Hydrogels bestimmt, die chemische Struktur des Polymernetzwerkes an der Grenzfläche ist [Holly, F. J. et al., 1976]. Superporöse Hydrogele, die von Glycidylacrylat-modifiziertem Saccharosemonomer synthetisiert worden waren, quollen in weniger als 0,3 Minute auf Gleichgewicht, nachdem sie durch Ethanol-Dehydratisierung behandelt worden waren [Cehn, J., 1997], während superporöse Hydrogele von ähnlicher Größe, die durch das gleiche Verfahren hergestellt wurden (Probe #4), 4,8 Minuten brauchten, um das Gleichgewicht zu erreichen. Dieser Unterschied ist teilweise auf die unterschiedliche Benetzbarkeit der Polymere zurückzuführen.

Die Porosität kann auch die Quellkinetik von superporösen Hydrogelen beeinträchtigen. Die Porosität von superporösem Hydrogel wird in erster Linie durch die Menge des zugegebenen Treibmittels bestimmt. Bei superporösen Hydrogelen mit einer höheren Porosität ist ein Blockieren der Kanäle weniger wahrscheinlich. Wenn außerdem mehr Treibmittel verwendet wird, haben die superporösen Hydrogele dünnere Zellwände, was zu einer kürzeren charakteristischen Zeit t2 führt. Superporöse Hydrogele, die mit mehr Säure hergestellt wurden, hatten eine schnellere Quellzeit als diejenigen, die mit weniger Säure hergestellt wurden.

Es wurde nahegelegt, dass die Benetzbarkeit von polymeren Schäumen durch Waschen mit einer Span® 20-Lösung oder einer CaCl2-Lösung verbessert werden kann [DesMarais, T. A. et al., 1994]. In dieser Studie wurden superporöse Hydrogele durch die gleichen Verfahren behandelt. Derartige Behandlungen führten jedoch zu keinerlei Verbesserung der Quellkinetik der superporösen Hydrogele.

III. Mechanische Eigenschaften von superporösen Hydrogelen und superporösen Hydrogelverbundstoffen

Die hohe mechanische Festigkeit von superporösen Hydrogelen ist für viele Anwendungen wichtig. Recht häufig ist die mechanische Festigkeit von superporösen Hydrogelen, wie auch von herkömmlichen Hydrogelen, gering, sodass auch die Nützlichkeit von anderen funktionellen Eigenschaften von Hydrogelen und superporösen Hydrogelen beeinträchtigt wird. Eine der wichtigen Anwendungen von Hydrogelen und superporösen Hydrogelen ist die Entwicklung von oralen Systemen zur kontrollierten Arzneimittelzuführung. Hydrogele wurden als eine Plattform für langfristige (mehr als 24 h) orale Arzneimittelzuführung verwendet. Auf Grund der großen Größe und glatten Oberfläche von vollständig gequollenen Hydrogelen wurden sie erfolgreich als ein Rückhaltemittel im Magen für eine langfristige orale Arzneimittelzuführung verwendet [Shalaby, W. S. W., et al., 1992A; Shalaby, W. S. W., et al., 1992B]. Eine der Begrenzungen der Verwendung eines Rückhaltemittels im Magen auf Hydrogelbasis besteht darin, dass die getrockneten Hydrogele zu langsam quollen, so dass die gesamten getrockneten Hydrogele, die Hunden verabreicht wurden, in den Magen geleert wurden, bevor sie vollständig auf eine gewünschte Größe gequollen waren. Um das Problem des langsamen Quellens bei herkömmlichen Hydrogelen zu vermeiden, wurden superporöse Hydrogele wie vorstehend erwähnt synthetisiert. Während die superporösen Hydrogele unabhängig von ihrer Größe sehr schnell quollen, war die mechanische Festigkeit von vollständig gequollenen superporösen Hydrogelen schlecht. Daher wurden verschiedene superporöse Hydrogelverbundstoffe hergestellt, um die mechanische Festigkeit der vollständig gequollenen superporösen Hydrogele zu verbessern.

Während der Studie über die Quellkinetik von verschiedenen superporösen Hydrogelen, die vorstehend beschrieben wurde, wurde beobachtet, dass einige Proben von superporösen Hydrogelen, die Ac-Di-Sol® oder Primojel® enthielten, selbst nach der Gleichgewichtsquellung eine hohe mechanische Festigkeit beibehielten. Dies veranlasste uns dazu, die mechanischen Eigenschaften von superporösen "Hydrogelverbundstoffen" weiter zu untersuchen, d. h. von superporösen Hydrogelen, die mit einem Sprengmittel hergestellt wurden. Formulierungsvariablen, wie die Menge des Vernetzers, Menge des Sprengmittels, Art und Menge des Weichmachers, Art des Monomers, Menge des Treibmittels sowie Verfahrensvariablen, wie Säuerung, beeinträchtigen alle die mechanischen Eigenschaften der superporösen Hydrogele.

A. Testverfahren der mechanischen Eigenschaften

Es wurde ein Tischkomparator (B. C. Ames Company, Waltham, MA) verwendet, um die mechanischen Eigenschaften der superporösen Hydrogele zu testen. Ein superporöses Hydrogel, das in simulierter Magenflüssigkeit (SGF) gequollen war, wurde längs unter den unteren Anschlag des Tischkomparators gegeben, der mit einer Bügelmessschraube verbunden war.

Das superporöse Hydrogel wurde von einem "Lab-Jack" (höhenverstellbare Plattform) getragen. Es wurden an den oberen Anschlag des Tischkomparators in zunehmenden Mengen Gewichte angelegt. Die Quellhöhe des superporösen Hydrogels unter Druck wurde von dem Messgerät abgelesen. Der an das superporöse Hydrogel angelegte Druck wurde aus der Menge der Gewichte und dem Berührungsbereich des unteren Anschlags berechnet. Zwei Parameter, die Quellhöhe unter 100 cm Wasserdruck und der Endkompressionsdruck (UCP), wurden bestimmt, um die mechanischen Eigenschaften der superporösen Hydrogele zu bestimmen. Der UCP wurde bestimmt, indem zunehmende Mengen an Gewichten bis zu einem Punkt angelegt wurden, bei dem das superporöse Hydrogel zu brechen begann. Der Druck an diesem Punkt wurde als der UCP definiert.

B. Wirkung von Ac-Di-Sol® auf die mechanischen Eigenschaften von superporösen Hydrogelen

Das Vorliegen eines Sprengmittels, wie Ac-Di-Sol®, in superporösen Hydrogelen ist für die verbesserten Eigenschaften der superporösen Hydrogele wesentlich. Wie oben besprochen, verbesserte Ac-Di-Sol® sowohl die Quellkinetik als auch die mechanischen Eigenschaften von superporösen Hydrogelen signifikant. In einer weiteren Studie wurde festgestellt, dass Ac-Di-Sol® auch die mechanische Festigkeit von herkömmlichen, nicht-porösen Hydrogelen signifikant erhöht. Die Wirkung von Ac-Di-Sol® auf die mechanische Festigkeit von superporösen Hydrogelen wurde genauer untersucht.

Superporöse Hydrogele, die verschiedene Mengen an Ac-Di-Sol® (0 bis 300 mg) enthielten, wurden basierend auf Poly(AM-co-SPAK) (siehe Beispiel 10) hergestellt, außer dass keines dieser superporösen Hydrogele gesäuert wurde, d. h. sie wurden nicht mit simulierter Magenflüssigkeit behandelt. Die mechanischen Eigenschaften dieser superporösen Hydrogele wurden auf dem Tischkomparator untersucht, nachdem sie in SGF auf die Gleichgewichtsgröße gequollen waren.

Das Einbringen von Ac-Di-Sol® verringert leicht die Quellgröße der superporösen Hydrogele von 1,8 auf 1,2 cm in Gegenwart von 100 cm Wasserdruck. Andererseits erhöht es den UCP-Wert (o in 2) der superporösen Hydrogele von unter 150 auf etwa 250 cm Wasserdruck erheblich. Dies ist ein ziemlich drastischer Anstieg der mechanischen Festigkeit. Es wird angenommen, dass die Zugabe von Ac-Di-Sol® die wirksame Vernetzungsdichte des superporösen Hydrogels erhöht. Es wird auch angenommen, dass Ac-Di-Sol® als ein Füllstoff in dem superporösen Hydrogel wirkt. Die Zunahme der wirksamen Vernetzungsdichte durch physikalische Verhakung unterscheidet sich von der Zunahme der Vernetzungsdichte durch andere herkömmliche Vernetzer, wie BIS. Wenn die Konzentration von Ac-Di-Sol® zu hoch war, wurde die Viskosität der Monomerlösung zu hoch, und dies machte ein gutes Mischen aller Bestandteile schwierig. Ein gutes Mischen wurde erreicht, wenn bis zu 270 mg Ac-Di-Sol® zugegeben wurden.

Wenn Ac-Di-Sol®-Fasern mit der Monomerlösung gemischt wurden, quollen sie und absorbierten die Monomerlösung. Als die Polymerisation gestartet wurde, polymerisierten die Monomere innerhalb der Ac-Di-Sol®-Fasern zusammen mit der Bulk-Monomerlösung, so dass sich lokale ineinandergreifende Polymernetzwerke (IPNs) um die Ac-Di-Sol®-Fasern bildeten. Ac-Di-Sol®-Fasern wurden als eine integrale Einheit chemisch an die superporöse Hydrogelmatrix gebunden. Diese Struktur ermöglicht eine signifikante Erhöhung der gesamten mechanischen Festigkeit von superporösen Hydrogelen. Die physikalischen Verhakungen von Ac-Di-Sol®-Fasern mit dem Polymernetzwerk werden auch durch SEM bestätigt (3).

C. Wirkung der Art von Monomer auf die mechanischen Eigenschaften von superporösen Hydrogelen

Die Art von Monomer, die bei der Herstellung von superporösem Hydrogel verwendet wird, beeinträchtigt signifikant die mechanischen Eigenschaften der superporösen Hydrogele. Wenn Acrylamid (AM) als einziges Monomer verwendet wurde, zeigten die superporösen Hydrogele weder ein großes Quellvolumen noch eine gute mechanische Festigkeit. Wenn SPAK alleine verwendet wurde, quollen die superporösen Hydrogele auf eine große Größe an, waren aber nicht fest. Wenn AM und AA copolymerisiert wurden, quollen die superporösen Hydrogele in SGF auf keine große Größe, und die superporösen Hydrogele verformten sich unter 100 cm Wasserdruck auch auf eine sehr kleine Größe. Wenn jedoch AM und SPAK copolymerisiert wurden, zeigten die superporösen Hydrogele ein gutes Quellen und auch gute mechanische Eigenschaften.

D. Wirkung der Säuerung auf mechanische Eigenschaften von superporösen Hydrogelen

Verschiedene Nachbehandlungen von synthetisierten superporösen Hydrogelen wurden versucht, um die mechanische Festigkeit von superporösen Hydrogelen zu verbessern. Nachdem die superporösen Hydrogele wie in Beispiel 10 hergestellt worden waren, wurden sie für 24 h in SGF gewaschen (pH-Wert 1,2). Sie wurden dann in einem 60°C warmen Ofen getrocknet oder bei Raumtemperatur luftgetrocknet. Die getrockneten superporösen Hydrogele konnten in SGF quellen und ihre mechanischen Eigenschaften wurden unter Verwendung des Tischkomparators getestet.

Superporöse Hydrogele mit drei verschiedenen Nachbehandlungen wurden getestet: (A) superporöse Hydrogele ohne Waschen in SGF; (B) superporöse Hydrogele, die in SGF gewaschen und dann im Ofen bei 60°C für 24 h getrocknet wurden; und (C) superporöse Hydrogele, die in SGF gewaschen und dann bei Raumtemperatur für 5 Tage luftgetrocknet wurden. Der Waschschritt säuerte die anionische SO3-Gruppe teilweise zu einer SO3H-Gruppe, und er änderte im Wesentlichen die Eigenschaften der superporösen Hydrogele. Der UCP-Wert für die drei Proben A, B und C war 189, 284 bzw. 368 cm Wasserdruck. Die Säuerung der superporösen Hydrogele machte sie viel fester als die superporösen Hydrogele ohne Säuerung. Außerdem war der UCP der gesäuerten superporösen Hydrogele, die bei Raumtemperatur getrocknet wurden, sogar höher als von denjenigen, die in einem 60°C warmen Ofen getrocknet wurden. Es ist klar, dass die Säuerung eine signifikante Verbesserung der mechanischen Eigenschaften von superporösen Hydrogelen bereitstellte.

IV. Mechanische Eigenschaften von Hydrogelverbundstoffen

Stark quellende Hydrogele haben normalerweise eine geringe mechanische Festigkeit, und eine derartige Eigenschaft begrenzt die Anwendungen von ansonsten nützlichen Hydrogelen. Somit ist das Verbessern der mechanischen Eigenschaften unter Beibehaltung des hohen Quellverhältnisses selbst für herkömmliche Hydrogele äußerst wünschenswert. Da die Feststellung, dass Ac-Di-Sol®-Fasern die mechanische Festigkeit von superporösen Hydrogelen erhöhte, wurde die Wirkung von Ac-Di-Sol®-Fasern auf die mechanische Festigkeit von herkömmlichen Hydrogelen untersucht. Es wurde festgestellt, dass, wenn Ac-Di-Sol®-Fasern verwendet wurden, um herkömmliche Hydrogelverbundstoffe herzustellen, die Erhöhung der mechanischen Festigkeit sogar noch signifikanter war als bei den superporösen Hydrogelen.

A. Synthese von Hydrogelverbundstoffen

In ein Reagenzglas aus Kunststoff (17 mm × 100 mm) wurden Ac-Di-Sol®, AM, BIS, APS und destilliertes Wasser nacheinander gegeben, um das Endvolumen von 5 ml zu erhalten. Die Menge an Ac-Di-Sol® wurde wie in Tabelle 3 aufgeführt variiert. Die endgültige AM-Konzentration betrug 10% (w/v), und die Konzentration an BIS (Vernetzer) betrug 0,46 Mol% des Monomers. Die Konzentration an APS betrug 4% (w/w) des Monomers AM. Die Lösung wurde dann gerührt, um alle Bestandteile innig zu mischen. Dann wurde TEMED bei der Konzentration von 4% (w/w) des Monomers zugegeben, und die Lösung wurde für 15 Sekunden für ein weiteres Vermischen kräftig gerührt. Die Gelierung begann innerhalb von 30–60 Sekunden nach der Zugabe von TEMED. Die hergestellten Hydrogele wurden bei Raumtemperatur für 24 h gehärtet, gefolgt von Waschen in destilliertem Wasser für 4 Tage. Es wurden auch Polyacrylamid(PAM)-Hydrogele, die Crospovidon® XL enthielten, auf die gleiche Weise synthetisiert (Tabelle 3). Der Gehalt an Ac-Di-Sol® und der Gehalt an Crospovidon® XL in den getrockneten Hydrogelen wurde bezogen auf die zugegebene Menge berechnet. Als Kontrolle wurden PAM-Hydrogele, die kein Sprengmittel, aber unterschiedliche Mengen Vernetzungsmittel enthielten, synthetisiert. Die endgültige Monomerkonzentration betrug auch bei allen Proben 10% (w/v), und die Konzentration von BIS schwankte von 0,46 Mol% bis 1,84 Mol% des Monomers.

B. Charakterisierung von Hydrogelverbundstoffen

Vollständig gequollene Hydrogele wurden in Scheiben mit einer Länge von 1 cm geschnitten. Ihr Durchmesser reichte von 1,2 cm bis 1,8 cm. Die mechanischen Eigenschaften wurden unter Verwendung eines Tischkomparators getestet. Kurz gesagt wurde ein zylindrisches gequollenes Hydrogel unter eine Platte gegeben, die mit einer Bügelmessschraube verbunden war. Es wurden in zunehmenden Mengen Gewichte angelegt und die Hydrogelverformung (d. h. der Höhenunterschied zwischen nicht verformtem und verformtem Hydrogel) wurde für jedes Gewicht aufgezeichnet. Nach jeder Messung wurden die Gewichte ganz entfernt und das Hydrogel konnte seine ursprüngliche Höhe wiedererlangen, bevor das nächste Gewicht zugegeben wurde. Der lineare Abschnitt des Kraft-Verformungs-Diagramms, der auftrat, wenn die Verformung weniger als 10% der ursprünglichen Höhe betrug, wurde verwendet, um den Kräfte/Verformungs-Koeffizienten zu berechnen. Das Kompressionsmodul wurde durch die folgende Gleichung berechnet: Ec = SHs/As wobei Ec das Kompressionsmodul und S der Kraft/Verformungskoeffizient ist. HS ist die Höhe des vollständig gequollenen Gels, As ist die Fläche der Oberseite eines vollständig gequollenen Gels.

Die gewaschenen Hydrogele wurden bis zu einem konstanten Gewicht luftgetrocknet. Die Quellstudie wurde in destilliertem Wasser bei Raumtemperatur durchgeführt. In zeitlich abgestimmten Abständen wurden die Gele aus dem Wasser entfernt, abgetupft, um überschüssiges Wasser zu entfernen, und gewogen. Das Quellverhältnis Q wurde berechnet durch: Q = (Ws – Wd)/Wd wobei Ws und Wd die Gewichte der gequollenen bzw. getrockneten Gele waren.

4 zeigt Änderungen des Quellverhältnisses und des Kompressionsmoduls der Polyacrylamid- und Ac-Di-Sol®-Verbundstoffe als eine Funktion des Ac-Di-Sol®-Gehalts. Wenn der Ac-Di-Sol®-Gehalt von 0% auf 50% des Gesamtgewichts des getrockneten Hydrogels anstieg, stieg das Kompressionsmodul (das den Widerstand gegen Druck darstellt) um das 4,7-fache von 0,25 auf 1,17 kg/cm2 (4-A), und das Quellverhältnis nahm nahezu linear um das 2,4-fache von 19,0 auf 7,8 ab (4-B). Die Abnahme des Gleichgewichtsquellverhältnisses ist verständlich, da erwartet wird, dass die einzelnen Ac-Di-Sol®-Fasern als physikalische Vernetzungsmittel wirken.

Die Änderungen des Quellverhältnisses und des Kompressionsmoduls mit dem Anstieg des Crospovidon® XL-Gehalts waren ähnlich denjenigen bei den Polyacrylamid- und Ac-Di-Sol®-Verbundstoffen, die vorstehend beschrieben wurden. Wenn der Gehalt an Crospovidon® XL von 0% auf 60% des Trockengewichts des Hydrogels anstieg, stieg das Kompressionsmodul von 0,25 auf 1,07 kg/cm2 (das 4,2-fache) an, während das Quellverhältnis von 19,0 auf 4,3 (das 4,4-fache) abnahm.

Bei herkömmlichen Hydrogelen unter Verwendung einer steigenden Menge Vernetzer, wie BIS, die aber kein Ac-Di-Sol® oder Crospovidon® XL enthalten, war der Anstieg des Kompressionsmoduls gering. Wenn der Gehalt an BIS von 0,46 Mol% auf 1,84 Mol% anstieg, stieg das Kompressionsmodul von 0,25 auf 0,71 kg/cm2 (2,8-fache) an, und das Quellverhältnis nahm von 19,0 auf 9,2 (das 2,1-fache) ab. Die Wirkung von BIS auf den Anstieg des Kompressionsmoduls zeigte eine Grenze. Nachdem der BIS-Gehalt 1,4 Mol% erreicht hatte, begann die Kompressionsmodulkurve abzuflachen. Mehr Vernetzer erhöhte das Kompressionsmodul nicht weiter. Aber durch Verwendung von mehr Ac-Di-Sol® oder Crospovidon® konnten viel festere Hydrogele hergestellt werden. Das alleinige Erhöhen der Konzentration an BIS konnte die Hydrogele nicht so fest machen wie die mit Ac-Di-Sol® oder Crospovidon® verstärkten Hydrogelverbundstoffe. Von Ac-Di-Sol® und Crospovidon® XL war Ac-Di-Sol® die bessere Wahl für die Herstellung der Hydrogelverbundstoffe.

Zusätzlich zu den vorstehend erwähnten Materialien können auch andere Fasern verwendet werden, um die mechanischen Eigenschaften von Hydrogelverbundstoffen zu verbessern. Es wurde festgestellt, dass, wenn kurze Baumwollfasern (1–4 mm) in Polyacrylamidhydrogele eingebracht wurden, das Kompressionsmodul signifikant erhöht wurde.

V. Rückhaltung von superporösen Hydrogelen und superporösen Hydrogelverbundstoffen im Magen

Die Bedeutung von Systemen zur kontrollierten Arzneimittelzuführung, die über einen verlängerten Zeitraum aktive Bestandteile abgeben, wurde in der Arzneimittelforschung schon vor langem erkannt. Es bietet den Patienten einen hohen Komfort und verbessert die therapeutische Wirksamkeit durch Beibehalten eines konstanten und gleichmäßigen Blutspiegels der Medikation über einen verlängerten Zeitraum. Von den vielen Wegen der Arzneimittelzuführung bleibt die orale Verabreichung die bequemste und üblicherweise verwendete Form der Einbringung von Arzneimitteln in die systemische Zirkulation. Die Dauer der oralen, kontrollierten Arzneimittelzuführung ist durch die Zeit begrenzt, während der die oralen Dosierungsformen im oberen Dünndarm verbleiben. Alle oralen Dosierungsformen ohne geeignete Plattformen werden innerhalb etwa einer Stunde aus dem Magen geleert und passieren den oberen Dünndarm in weniger als ein paar Stunden. Da die meisten Arzneimittel nur von dem oberen Dünndarm aufgenommen werden, müssen sie ein paar mal pro Tag verabreicht werden, es sei denn, der Arzneistoff hat eine lange Halbwertzeit.

Mittel zum Rückhalten im Magen werden so gestaltet, dass sie die Retentionszeit einer Dosierungsform im Magen verlängern, um eine langfristige orale Arzneimittelzuführung zu verwirklichen. Eine Hydrogelplattform wurde zur oralen Arzneimittelzuführung für bis zu 50 Stunden nach einer einzelnen Verabreichung verwendet [Shalaby, W. S. W, et al., 1992A]. In den Studien musste die Hydrogeldosierungsform jedoch vorgequollen sein, um ein vorzeitiges Leeren der Dosierungsform aus dem Magen auf Grund des langsamen Quellens auf eine gewünschte Größe zu verhindern. Die Verwendung von superporösen Hydrogelen und ihren Verbundstoffen lösen die Probleme im Zusammenhang mit einem langsamen Quellen und der geringen mechanischen Festigkeit.

Die Rückhaltung von superporösen Hydrogelen im Magen basiert auf ihrer schnellen Quelleigenschaft. Das Konzept der Rückhaltung im Magen ist in 5 veranschaulicht. Ein superporöses Hydrogel oder sein Verbundstoff wird in eine Kapsel eingeschlossen, so dass das Anfangsvolumen für ein leichtes Schlucken klein genug ist (5-A). Nach der oralen Verabreichung quillt sie schnell (in weniger als 10 Minuten einschließlich der Auflösung der Gelatinekapsel) im Magensaft auf eine große Größe, so dass ihr Leeren in den Darm vermieden wird (5-B). Das superporöse Hydrogel oder sein Verbundstoff kann Arzneimittel zur kontrollierten Abgabe enthalten. Das superporöse Hydrogel oder sein Verbundstoff kann im Magen entweder durch mechanische Kraft oder durch chemische oder enzymatische Hydrolyse der Polymerketten, die das Hydrogel bilden, langsam zersetzt werden (5-C). Schließlich wird das zersetzte superporöse Hydrogel oder sein Verbundstoff aus dem Magen entfernt (5-D).

Zur praktischen Anwendung als ein Mittel zum Rückhalten im Magen müssen superporöse Hydrogele die nachstehenden Eigenschaften aufweisen. Zunächst sollten sie vor dem Quellen klein genug zum einfachen Schlucken sein. In der vorliegenden Studie wurden harte Gelatinekapseln der Größe 000 verwendet, um die superporösen Hydrogele und ihre Verbundstoffe aufzunehmen. Zweitens müssen sie auch schnell quellen, um ein vorzeitiges Leeren in den Darm zu verhindern. Es wurde festgestellt, dass ein vollständiges Quellen in weniger als 10 Minuten ausreichend war, um ein vorzeitiges Leeren zu verhindern. Drittens muss die Größe der gequollenen superporösen Hydrogele oder ihrer Verbundstoffe groß genug sein, um im Magen gehalten zu werden. Der Durchmesser des Schließmuskels des Magenausgangs beträgt etwa 2 cm beim Menschen. Unter normalen Bedingungen ist der Schließmuskel geschlossen. Er kann jedoch gedehnt werden und sogar einen Gegenstand durchlassen, der größer als 2 cm ist. Schließlich müssen die vollständig gequollenen superporösen Hydrogele oder ihre Verbundstoffe fest genug sein, um peristaltische Kontraktionswellen durch das Magengewebe auszuhalten (B-1 → B5 in 5).

In einem in-vivo-Experiment zur Rückhaltung im Magen wurden strahlungsundurchlässige Marker verwendet, um die genaue Position von superporösen Hydrogelen oder ihren Verbundstoffen im Magen-Darm-Trakt zu lokalisieren. Kleine Hydrogelpellets, die BaSO4 enthielten, wurden als die Röntgenstrahlen-Marker verwendet. Die BaSO4 enthaltenden Hydrogelpellets wurden in einem dünnen Kunststoffrohr (Innendurchmesser von 3,35 mm) hergestellt. Die folgenden Komponenten wurden nacheinander in einer Medizinflasche aus Glas gemischt: 1300 &mgr;l 50%ige AM; 800 &mgr;l 2,5%iges BIS; 150 &mgr;l 20%ige APS; 1300 &mgr;l 40%ige BaSO4-Suspension (E-Z-EM, Inc.) und 80 &mgr;l 20%iges TEMED. Die Medizinflasche wurde gewirbelt, um die Bestandteile zu vermischen, nachdem jede Komponente zugegeben worden war. Das Gemisch wurde dann in das Kunststoffrohr eingespritzt. Die Gelierung des Gemisches begann innerhalb von 5 Minuten nach der Zugabe von TEMED. Nach dem Härten für 1 h bei Raumtemperatur wurde das nudelartige Gel aus dem Kunststoffrohr entnommen, in kleine Segmente geschnitten und in einem 60°C warmen Ofen für 5 h getrocknet. Die getrockneten Gelpellets waren weiß und hatten einen Durchmesser von 2 mm und eine Länge von 2 mm.

Zum Einbringen der BaSO4 enthaltenden Hydrogelpellets in ein superporöses Hydrogel oder seinen Verbundstoff wurden zwei bis sechs Pellets in die Monomerlösung in Beispiel 10 gegeben, bevor APS zugegeben wurde. Nach der Zugabe von NaHCO3 wurde das Gemisch mechanisch für 5–10 Sekunden gerührt, um die Pellets gleichmäßig zu verteilen.

BaSO4 enthaltende Hydrogelpellets hatten die nachstehenden Vorteile. Sie bilden einen sehr guten Kontrast vor einem Hintergrund und sind daher, selbst nachdem sie mehrere Tage gequollen sind, leicht zu überwachen. Die Größe der getrockneten Hydrogelpellets ist sehr gering, so dass sie nicht das Packen eines superporösen Hydrogels in eine Gelatinekapsel beeinträchtigt. Es können mehrere Pellets in einem superporösen Hydrogel dispergiert werden, so dass die Fragmentierung des superporösen Hydrogels leicht überwacht werden kann.

Die superporösen Hydrogele, die in Gelatinekapseln gegeben wurden, wurden in Hunden auf ihre Rückhaltung im Magen getestet. Superporöse Hydrogele mit verschiedenen Eigenschaften wurden in fastenden oder gefütterten Zuständen getestet. Die Hunde, die in allen Experimenten verwendet wurden, wogen etwa 50 Pfund. Der fastende Zustand wurde erreicht, indem einem Hund für 36 h keine Nahrung gegeben wurde, aber der Hund hatte freien Zugang zu Wasser. Der gefütterte Zustand wurde erreicht, indem einem Hund unmittelbar vor der oralen Verabreichung der Kapsel 447 g Dosenfutter gegeben wurde. In jedem Experiment (fastender oder gefütterter Zustand) wurden dem Hund über eine Magensonde unmittelbar vor der oralen Verabreichung der Kapsel 300 ml Wasser gegeben. Dann wurde die Kapsel, die das superporöse Hydrogel enthielt, vom Hund ohne Wasser geschluckt. In verschiedenen Zeitabständen nach der Verabreichung der Kapsel wurden Röntgenbilder gemacht.

In simulierter Magenflüssigkeit hatte das superporöse Hydrogel einen Durchmesser von 2,4 cm und eine Länge von 3,5 cm. Der UCP war 370 cm Wasserdruck. Drei BaSO4 enthaltende Hydrogelpellets wurden als Röntgenmarker in das superporöse Hydrogel eingebracht. Der Hund befand sich zu Beginn der Studie im gefütterten Zustand. Der gefütterte Zustand wurde für 6 h gehalten. Danach befand sich keine Nahrung im Magen und der Hund befand sich im fastenden Zustand.

Es wurden zu den Zeiten 0, 30 Min., 1 h, 2 h, 3 h, 4 h, 5 h, 6 h, 7 h, 8 h, 23 h, 27 h und 32 h Röntgenbilder gemacht. Röntgenbilder, die zu den Zeiten 27 h und 32 h gemacht wurden, sind in den 6-A bzw. 6-B gezeigt. Von der Zeit 0 bis zur Zeit 27 h wurden alle drei BaSO4 enthaltenden Hydrogelmarker (als 1, 2 und 3 markiert) in dem superporösen Hydrogel gesehen. Diese Marker behielten ihre relativen Positionen bei, was anzeigte, dass das superporöse Hydrogel intakt blieb. Das zur Zeit 32 h gemachte Bild (6-B) zeigt, dass einer der Marker (#1) in den Dünndarm gewandert war, während die anderen beiden (#2 und 3) im Magen geblieben waren. Dies bedeutet, dass die Fragmentierung zwischen den Zeiten 27 h und 32 h begann, und zwar wahrscheinlich auf Grund von wiederholten Magenkontraktionen. Sobald die Fragmentierung beginnt, wird erwartet, dass das superporöse Hydrogel auf Grund der verringerten Größe schnell geleert wird.

Dieses Experiment zeigt deutlich, dass eine verbesserte mechanische Festigkeit die Rückhaltezeit im Magen auf mehr als 27 h verlängern kann. Die Größe des superporösen Hydrogels in diesem Experiment war groß genug, um im Magen gehalten zu werden, und auch die mechanische Festigkeit war hoch genug, um die Kraft der Magenkontraktion auszuhalten.

VI. Andere Anwendungen

Superporöse Hydrogele und superporöse Hydrogelverbundstoffe können in verschiedenen Bereichen verwendet werden, wie nachstehend kurz beschrieben.

Auf Grund der ausgezeichneten Wasserabsorption von superporösen Hydrogelen und superporösen Hydrogelverbundstoffen sind sie ideal zur Verbesserung von chirurgischen Kompressen zur Blutungskontrolle und persönlichen Hygieneprodukten, wie Wegwerfwindeln und Damenbinden. Die schnelle Wasserabsorptionseigenschaft ermöglicht auch die Anwendung der superporösen Hydrogele oder ihrer Verbundstoffe als ein Trocknungsmittel an Stelle von Silikagelen. Derzeit sind handelsübliche Superabsorber in Pulverform erhältlich, da teilchenförmige Gele von nur geringer Größe schnell quellen können. Dies verursacht Begrenzungen in gewissen Anwendungen [Knack, I. et al., 1991]. Die Technik des superporösen Hydrogels und der superporösen Hydrogelverbundstoffe ermöglicht die Herstellung von superabsorbierenden Materialien in jeder Größe und in jeder Form. Superporöse Hydrogele sind auch leicht herzustellen und zeigen eine Reihe von überlegenen Eigenschaften gegenüber bestehenden Produkten, insbesondere in Bezug auf ihre Quellrate. Diese Vorteile würden die Anwendungen von superabsorbierenden Polymeren erheblich erweitern. Die Technik der superporösen Hydrogele kann verwendet werden, um eine breite Reihe von synthetischen, semi-synthetischen oder natürlichen superporösen Hydrogelen herzustellen, die in vielen Anwendungen bestehende Superabsorber ersetzen können.

Im Bereich der kontrollierten Arzneimittelzuführung können superporöse Hydrogele und superporöse Hydrogelverbundstoffe als eine Plattform für die langfristige orale Arzneimittelzuführung verwendet werden. Auf Grund der schnellen Quell- und Superquelleigenschaften können sie für wenige Stunden bis zu mehr als 24 Stunden im Magen verbleiben [Chen, J., 1997]. Eine derartig langfristige Rückhaltezeit im Magen ist ideal für eine langfristige orale kontrollierte Arzneimittelzuführung.

Auf dem Gebiet der Diätkontrolle können superporöse Hydrogele und superporöse Hydrogelverbundstoffe verwendet werden, um den Appetit von gesunden Menschen zu steuern, die das Volumen der Nahrung, die sie zu sich nehmen, verringern möchten. Auf Grund des schnellen Quellens auf eine sehr große Größe können superporöse Hydrogele und superporöse Hydrogelverbundstoffe für verlängerte Zeiträume von Stunden bis zu Tagen im Magen verbleiben [Shalaby, W. S. W., 1992; Chen, J., 1997]. Das Vorliegen von sperrigen superporösen Hydrogelen und superporösen Hydrogelverbundstoffen wird den Raum im Magen und somit die Menge der Nahrung, die aufgenommen werden kann, verringern. Somit können sie als eine alternative Therapie für Fettleibigkeit verwendet werden.

Im biomedizinischen Bereich schafft ihre einzigartige Porenstruktur Vorteile bei der Herstellung von Vorrichtungen für künstliche Bauchspeicheldrüsen; künstliche Hornhaut; künstliche Haut; Gelenkknorpel; weiche Gewebesubstitute; Zellwachstumssubstrate in der Gewebetechnik; Brandverbände; chirurgische Vergrößerung der weiblichen Brust oder Hämoperfusion bei Blutentgiftung und unter anderem Behandlung von Harnvergiftung.

Auf dem Gebiet der Biotechnologie schafft ihr enormer Oberflächenbereich Vorteile bei der Herstellung von Materialien, die bei der Trennung von Makromolekülen und Zellen vom Medium zu verwenden sind. Das Vorliegen von äußerst großen Poren macht superporöse Hydrogele und superporöse Hydrogelverbundstoffe zu idealen Materialien für chromatographische Träger.

Die geringe Dichte von superporösen Hydrogelen und superporösen Hydrogelverbundstoffen ermöglicht Anwendungen als hochfestes, leichtgewichtiges Strukturmaterial sowie als Verpackungsmaterial. Sie sind auch als Isolatoren und Füllstoffe in Strukturen mit energieempfindlichen Anwendungen gut.

Hydrogele, die nach kleinen Änderungen der Umgebungsbedingungen ihr Volumen recht plötzlich ändern können, sind als "intelligente" oder "smarte" Hydrogele bekannt [Park, H. and Park, K.: "Hydrogels in Bioapplications," in Hydrogels and Biodegradable Polymers for Bioapplications, Ottenbrite, R., et al., Ausg., American Chemical Society, Washington, 1996, S. 2–10; Park, K. and Park H.: "Smart Hydrogels," in The Polymeric Materials Encyclopedia: Synthesis, Properties and Applications, Joseph C. Salamone, Ausg., CRC Preess, Boca Raton, Florida, 1996, S. S200–S206]. Smarte Hydrogele reagieren auf Änderungen der Umgebungsbedingungen, wie Temperatur, pH-Wert, Lösungsmittel, elektrisches Feld, spezifische Moleküle oder Ionen, Licht oder Druck. Während diese smarten Hydrogele in verschiedenen Anwendungen höchst nützlich sind, reicht die typische Reaktionszeit normalerweise von Stunden bis zu Tagen, und diese langsame Reaktionszeit begrenzt manchmal die Nützlichkeit der smarten Hydrogele. Durch Herstellung von superporösen smarten Hydrogelen könnte die Reaktionszeit auf Sekunden oder Minuten verringert werden.

Schlussfolgerung

Die durchschnittliche Porengröße in superporösen Hydrogelen beträgt mehrere hundert Mikrometer. Die Porengröße kann sehr leicht unter Verwendung der in dieser Offenbarung beschriebenen Technik gesteuert werden. Einer der Vorteile der superporösen Hydrogele und der superporösen Hydrogelverbundstoffe, die hier beschrieben werden, besteht darin, dass die Porengröße unabhängig von der Vernetzungsdichte gesteuert werden kann [Anderson, D. M et al., 1991].

Bis jetzt wurden zahlreiche Hydrogele hergestellt, indem die Zusammensetzung von Monomeren geändert wurde, um Hydrogele aus statistischen Copolymeren oder Block-Copolymeren herzustellen. Hydrogele, die hydrophile, teilchenförmige Verbundmaterialien als ein Vernetzungsmittel enthalten, wurden jedoch zuvor nicht synthetisiert. Hydrogele und superporöse Hydrogele, die in Gegenwart von hydrophilen, teilchenförmigen Verbundmaterialien synthetisiert werden, wie mikrokristalline Cellulosekristalle, vernetzte Natriumcarboxymethylcellulose (Ac-Di-Sol®), vernetztes Natriumstärkeglycolat (Primojel® und Explotab®) und vernetztes PVP (Crospovidon®), besitzen einzigartige Eigenschaften, die anderweitig nicht erhalten werden können.

Eine der wichtigen Rollen von Ac-Di-Sol® besteht darin, den Schaum während der Synthese zu stabilisieren. Unsere Studie hat gezeigt, dass selbst eine geringe Menge an Gasbläschen erhalten bleiben kann, wenn Ac-Di-Sol® zugegeben wird. Ac-Di-Sol® kann als ein Verdickungsmittel wirken, um zu verhindern, dass Gasbläschen aus der Lösung entweichen. Wenn somit geringe Mengen an Treibmittel verwendet werden, kann Ac-Di-Sol® (oder ein anderes Verdickungsmittel) dabei helfen, zusammenhängende Kanäle in superporösen Hydrogelen herzustellen.

Das Trocknen von superporösen Hydrogelen nach Ersetzen von Wasser durch Ethanol (oder andere organische Lösungsmittel) hat ein paar Vorteile. Ethanol fällt Polymerketten aus und macht somit die Poren, die durch Polymerketten gebildet werden, weniger anfällig für ein Zusammenfallen. Dies führt selbst nach dem Trocknen zum Bewahren von offenen Kapillaren. Somit ist ein Quellen von superporösen Hydrogelen, die mit Ethanol getrocknet wurden, viel schneller als von superporösen Kontrollhydrogelen, die ohne Ethanolbehandlung getrocknet wurden.

Während das Ethanoltrocknungsverfahren zu superporösen Hydrogelen führt, die von dem getrockneten Zustand schnell quellen, ist die Verwendung von Ethanol im Vergleich zu einfachem Lufttrocknen kostspielig. Die luftgetrockneten superporösen Hydrogelverbundstoffe bewahren die Fähigkeit, schnell zu quellen, im Vergleich zu den mit Ethanol getrockneten superporösen Hydrogelen. Das Lufttrocknen von superporösen Hydrogelverbundstoffen ist eine ökonomische Art der Herstellung von getrockneten Hydrogelen, die schnell quellen.

Das Befeuchten der getrockneten superporösen Hydrogele verbesserte die Benetzbarkeit der Kapillarkanäle. Somit können superporöse Hydrogele oder superporöse Hydrogelverbundstoffe befeuchtet werden, um die Quelleigenschaft zu verbessern. Das liegt daran, dass die Oberfläche eines hydratisierten Hydrogels amphiphil ist und hydrophil werden kann, wenn es mit einer hydrophilen Oberfläche, z. B. Wasser, in Berührung kommt, aber hydrophob werden kann, wenn es mit einer hydrophoben Oberfläche, z. B. Luft, in Berührung kommt.

Durch Ausnutzen der amphiphilen Natur des Hydrogels können wir schnell quellende superporöse Hydrogele und ihre Verbundstoffe durch Gefriertrocknen der teilweise befeuchteten superporösen Hydrogele und ihrer Verbundstoffe herstellen. Hierfür können luftgetrocknete superporöse Hydrogele oder ihre Verbundstoffe in einer Feuchtigkeitskammer befeuchtet werden, um Feuchtigkeit von mehr als 100% ihres ursprünglichen Gewichts zu absorbieren. Da nur geringe Mengen an Feuchtigkeit absorbiert werden, ändert sich die Größe der superporösen Hydrogele oder ihrer Verbundstoffe nach dieser Befeuchtung nicht sehr.

Nach der Befeuchtung wird die Oberfläche von superporösen Hydrogelen oder ihren Verbundstoffen hydrophil, da die Polymerketten auf der Oberfläche ihre Ausrichtung ändern, sodass die hydrophilen Gruppen zur Oberfläche weisen. Dann werden diese befeuchteten superporösen Hydrogele oder ihre Verbundstoffe einem Gefriertrocknen unterworfen. Es wird erwartet, dass, wenn die Polymerketten gefroren sind, diese ihre Mobilität verlieren und die Oberfläche hydrophil halten. Somit bewahren die getrockneten superporösen Hydrogele oder ihre Verbundstoffe nach dem Gefriertrocknen eine hohe Benetzbarkeit und quellen sehr schnell. Dieser Ansatz unterscheidet sich vom Gefriertrocknen von superporösen Hydrogelen und ihren Verbundstoffen im vollständig gequollenen Zustand. Das Gefriertrocknen im vollständig gequollenen Zustand erfordert eine lange Verfahrenszeit und eine hohe Energiezufuhr, um die große Menge an Wasser zu entfernen. Der vorstehend erwähnte Ansatz erfordert eine viel kürzere Zeit des Gefriertrocknens.

Während das Gefriertrocknen von befeuchteten superporösen Hydrogelen oder ihren Verbundstoffen die Zeit und Energie zum Trocknen verringerte, stellt das Gefriertrocknen von vollständig gequollenen superporösen Hydrogelen zu einzigartigen Vorteilen gegenüber anderen bereit. Der wichtigste Vorteil ist die hohe Elastizität. Wir haben festgestellt, dass, wenn vollständig gequollene superporöse Hydrogele oder ihre Verbundstoffe gefriergetrocknet werden, die resultierenden trockenen superporösen Hydrogele und ihre Verbundstoffe sehr elastisch sind. Die Elastizitäten der getrockneten Materialien sind derart, dass die gefriergetrockneten superporösen Hydrogele und ihre Verbundstoffe gestreckt, komprimiert und verformt werden können, ohne zu brechen. Diese hohe Elastizität ist äußerst wichtig bei der weiteren Handhabung der getrockneten Materialien zur Anwendung auf verschiedenen Gebieten, einschließlich der kontrollierten Arzneimittelzuführung und der Biotechnologie.

Eine schnelle Quellrate und eine große Quellgröße sind die charakteristischsten Eigenschaften der superporösen Hydrogele. Zwei Faktoren, nämlich die Benetzbarkeit und die Kapillarkanäle, sind in Bezug auf die Beeinträchtigung der Quellrate von superporösen Hydrogelen am wichtigsten. Alle Faktoren, die diese beiden Eigenschaften fördern, verbessern die Quellrate von superporösen Hydrogelen.

Die luftgetrockneten superporösen Hydrogele haben auf Grund ihres Zusammenfallens während des Trocknungsverfahrens keine guten Kapillarkanäle. Ethanol-Dehydratisierung kann die Kapillarkanäle wirksam schützen und somit die Quellkinetik erheblich verbessern. Voranol® als ein Benetzungsmittel kann die Benetzbarkeit von superporösen Hydrogelen verbessern und daher die Quellgeschwindigkeit erhöhen. Das Befeuchten der Oberfläche des superporösen Hydrogels kann auch die Benetzbarkeit verbessern und somit die Quellkinetik erhöhen. Supersprengmittel, wie Ac-Di-Sol® und Primojel®, erhöhen die Quellkinetik durch Schützen der Kapillarkanäle und Verbessern der Benetzbarkeit.

Jedes polymere Material, das in wässriger Lösung auf mehr als das 20-fache seines Trockengewichts quellen kann, wird als ein superabsorbierendes Polymer (SAP) bezeichnet. Das hohe Wasserabsorptionsvermögen und die schnelle Quellkinetik sind zwei der wünschenswertesten Eigenschaften von SAP. Superporöse Hydrogele können auf Grund ihrer einzigartigen strukturellen Eigenschaften in wässriger Lösung viel mehr Wasser absorbieren und viel schneller quellen als herkömmliche nicht-poröse und makroporöse Hydrogele. Aus diesem Grund sind superporöse Hydrogele als superabsorbierende Materialien ideal.

Existierende Superabsorber, die in Babywindeln verwendet werden, werden durch komplizierte Verfahren hergestellt, und manche beinhalten die Verwendung von organischen Lösungsmitteln [US-Patent Nr. 5,149,335]. Die Verwendung von organischem Lösungsmittel kann Ursache für Sicherheits- und Umweltbedenken sein. Derzeit gibt es alle handelsüblichen Superabsorber in Pulverform, da teilchenförmige Gele von nur geringer Größe schnell quellen können. Dies verursacht Begrenzungen in gewissen Anwendungen [Knack, I. et al., 1991]. Die Technik des superporösen Hydrogels ermöglicht die Herstellung von superabsorbierenden Materialien in jeder Größe und in jeder Form. Superporöse Hydrogele und ihre Verbundstoffe sind auch leicht herzustellen und zeigen eine Reihe von überlegenen Eigenschaften gegenüber bestehenden Produkten, insbesondere in Bezug auf ihre Quellrate. Diese Vorteile würden die Anwendungen von superabsorbierenden Polymeren erheblich erweitern. Die Technik der superporösen Hydrogele kann verwendet werden, um eine große Reihe von synthetischen, semi-synthetischen oder natürlichen superporösen Hydrogelen herzustellen, die bestehende Superabsorber in gewissen Anwendungen ersetzen können.

Der Hauptnachteil von superporösen Hydrogelen besteht darin, dass sie keine hohe mechanische Festigkeit aufweisen. Es wurde allgemein beobachtet, dass poröse Hydrogele mit einer Porengröße von mehr als 40–50 &mgr;m zu schwach sind, um bei Anwenden von Kraft die intakte Struktur zu bewahren, und sie sind somit nicht geeignet, um als ein Gewicht tragendes Material zu dienen [de Groot, J. H. et al., 1990; Kon, M. et al., 1981]. Das Vorliegen von Verbundmaterialien in den superporösen Hydrogelen macht sie mechanisch sehr fest.

Die vorliegende Erfindung wurde anhand bestimmter Beispiele zum Zwecke der Klarheit und des Verständnisses besprochen. Es sollte jedoch klar sein, dass andere naheliegende Modifikationen und Verbesserungen gemäß den Grundlagen der vorliegenden Erfindung innerhalb des Rahmens der beigefügten Ansprüche vorgenommen werden können.

Tabelle 3. Hydrogelverbundstoffe, die aus Polyacrylamid und Ac-Di-Sol®-Fasern oder Crospovidon XL hergestellt wurden.
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Anspruch[de]
  1. Superporöser Hydrogelverbundstoff erhältlich durch ein Verfahren umfassend:

    Vereinigen mindestens eines ethylenisch ungesättigten Monomers, eines mehrfach olefinischen Vernetzungsmittels, Teilchen eines hydrophilen Sprengmittels und eines Treibmittels unter Bildung eines Gemischs derselben; und

    Aussetzen des Gemischs an Polymerisations- und Schaumbildungsbedingungen, wodurch das ethylenisch ungesättigte Monomer, das mehrfach olefinische Vernetzungsmittel und das Sprengmittel unter Bildung des superporösen Hydrogelverbundstoffes vernetzt werden;

    wobei der superporöse Hydrogelverbundstoff eine mittlere Porengröße im Bereich von 10 &mgr;m bis 3.000 &mgr;m aufweist;

    und wobei das hydrophile Sprengmittel mindestens eines von (i) einem vernetzten natürlichen oder synthetischen Polyelektrolyten, (ii) einem vernetzten neutralen hydrophilen Polymer, (iii) einem nicht vernetzten natürlichen oder synthetischen Polyelektrolyten in Teilchenform, (iv) einem nicht vernetzten neutralen hydrophilen Polymer in Teilchenform oder (v) einem porösen anorganischen Material, das eine Dochtwirkung durch Kapillarkräfte bereitstellt, ist.
  2. Superporöser Hydrogelverbundstoff nach Anspruch 1, wobei das Verhältnis von Sprengmittel zu Polymer im Bereich von 1:100 bis 100:100 liegt.
  3. Superporöser Hydrogelverbundstoff nach Anspruch 1, wobei das Verhältnis von mehrfach olefinischem Vernetzungsmittel zu Monomer im Bereich von 0,01:100 bis 10:100 liegt.
  4. Superporöser Hydrogelverbundstoff nach Anspruch 1, wobei das mindestens eine ethylenisch ungesättigte Monomer aus (Meth)acrylsäure, Salzen der (Meth)acrylsäure, Estern der (Meth)acrylsäure, Salzen und Säuren von Estern der (Meth)acrylsäure, Amiden der (Meth)acrylsäure, N-Alkylamiden der (Meth)acrylsäure, Salzen und Säuren von N-Alkylamiden der (Meth)acrylsäure, N-Vinylpyrrolidinon, Acrylamid, Acrylamid-Derivaten, Methacrylamid, Methacrylamid-Derivaten und Gemischen davon ausgewählt ist.
  5. Superporöser Hydrogelverbundstoff nach Anspruch 1, wobei das mindestens eine ethylenisch ungesättigte Monomer aus Acrylamid (AM), N-Isopropylacrylamid (NIPAM), 2-Hydroxyethylmethacrylat (HEMA), 2-Hydroxypropylmethacrylat (HPMA), N-Vinylpyrrolidinon (VP), Acrylsäure (AA), 2-Acrylamido-2-methyl-1-propansulfonsäure (AMPS), Kaliumsalz des 3-Sulfopropylacrylats, (SPAK), 2-(Acryloyloxy)ethyltrimethylammoniummethylsulfat (ATMS), anorganischen Salzen davon und Gemischen davon ausgewählt ist.
  6. Superporöser Hydrogelverbundstoff nach Anspruch 1, wobei das Vernetzungsmittel aus N,N'-Methylenbisacrylamid, Ethylenglykoldi(meth)acrylat, Piperazindiacrylamid, Glutaraldehyd, Epichlorhydrin, Vernetzungsmitteln, die 1,2-Diolstrukturen enthalten, Vernetzungsmitteln, die funktionalisierte Peptide enthalten, und Vernetzungsmitteln, die funktionalisierte Proteine enthalten, ausgewählt ist.
  7. Superporöser Hydrogelverbundstoff nach Anspruch 1, wobei die Sprengmittel-Teilchen aus vernetzter Natriumcarboxymethylcellulose, vernetztem Natriumstärkeglykolat, vernetzter Natriumcarboxymethylstärke, vernetztem Dextransulfat, vernetztem Chitosan, vernetzter Hyaluronsäure, vernetztem Natriumalginat, vernetzter Pectinsäure, vernetzten Desoxyribonucleinsäuren, vernetzter Ribonucleinsäure, vernetzter Gelatine, vernetztem Albumin, Polyacroleinkalium, Natriumglycincarbonat, vernetzter Poly(acrylsäure), vernetztem Poly(styrolsulfonat), vernetzter Poly(asparaginsäure), vernetztem Polylysin, vernetztem Polyvinylpyrrolidon, vernetztem Ultraamylopectin, vernetztem Poly(ethylenglykol), vernetzten neutralen Cellulose-Derivaten, mikrokristalliner Cellulose, pulverförmiger Cellulose, Cellulosefaser und vernetzter Stärke ausgewählt sind.
  8. Superporöser Hydrogelverbundstoff nach Anspruch 1, welcher ein Quellverhältnis im Bereich von 5 bis 5.000 aufweist.
  9. Superporöser Hydrogelverbundstoff nach Anspruch 1, welcher eine Quellzeit im Bereich von 1 Sekunde bis 1 Stunde für eine Probe mit einer Größe im Bereich von 0,01 cm3 und größer aufweist.
  10. Superporöser Hydrogelverbundstoff nach Anspruch 1, welcher eine mittlere Porengröße im Bereich von 50 &mgr;m bis 1.000 &mgr;m aufweist.
  11. Superporöser Hydrogelverbundstoff nach Anspruch 1, welcher eine mittlere Porengröße im Bereich von 100 &mgr;m bis 600 &mgr;m aufweist.
  12. Superporöser Hydrogelverbundstoff nach Anspruch 1, wobei das Treibmittel aus NaHCO3, Na2CO3, CaCO3 oder von einer externen Quelle zugeführten Gasbläschen ausgewählt ist.
  13. Superporöser Hydrogelverbundstoff nach Anspruch 1, welcher durch Luft oder mit einem organischen Lösungsmittel, gefolgt von Lufttrocknung, getrocknet wird.
  14. Superporöser Hydrogelverbundstoff nach Anspruch 13, welcher nach dem Trocknen elastische Druck-, Dehnungs- und Falteigenschaften aufweist, ohne zu brechen.
  15. Superporöser Hydrogelverbundstoff nach Anspruch 1, welcher durch Gefriertrocknen nach teilweisem Quellen oder Gleichgewichtsquellung in wäßriger Lösung getrocknet wird.
  16. Superporöser Hydrogelverbundstoff nach Anspruch 15, welcher nach dem Trocknen elastische Druck-, Dehnungs- und Falteigenschaften aufweist, ohne zu brechen.
  17. Verfahren zum Bilden eines superporösen Hydrogelverbundstoffes,umfasend:

    Vereinigen mindestens eines ethylenisch ungesättigten Monomers, eines mehrfach olefinischen Vernetzungsmittels, Teilchen eines hydrophilen Sprengmittels und eines Treibmittels unter Bildung eines Gemischs derselben; und

    Aussetzen des Gemischs an Polymerisations- und Schaumbildungsbedingungen unter Bildung des superporösen Hydrogelverbundstoffes.
  18. Verfahren nach Anspruch 17, wobei das Sprengmittel mindestens eines von (i) einem vernetzten natürlichen oder synthetischen Polyelektrolyten, (ii) einem vernetzten neutralen hydrophilen Polymer, (iii) einem nicht vernetzten natürlichen oder synthetischen Polyelektrolyten in Teilchenform, (iv) einem nicht vernetzten neutralen hydrophilen Polymer in Teilchenform oder (v) einem porösen anorganischen Material, das eine Dochtwirkung durch Kapillarkräfte bereitstellt, ist.
  19. Verfahren nach Anspruch 17, wobei das mindestens eine ethylenisch ungesättigte Monomer, ein mehrfach olefinisches Vernetzungsmittel und Teilchen eines Sprengmittels vor dem Vereinigen des Treibmittels mit diesen vereinigt werden.
  20. Verfahren nach Anspruch 17, weiter umfassend das Vereinigen von Wasser mit dem Gemisch, bevor das Gemisch den Polymerisations- und Schaumbildungsbedingungen ausgesetzt wird.
  21. Verfahren nach Anspruch 17, weiter umfassend das Vereinigen eines Schaumstabilisators mit dem Gemisch, bevor das Gemisch den Polymerisations- und Schaumbildungsbedingungen ausgesetzt wird.
  22. Verfahren nach Anspruch 17, weiter umfassend das Vereinigen eines Polymerisationsstarters mit dem Gemisch, bevor das Gemisch den Polymerisations- und Schaumbildungsbedingungen ausgesetzt wird.
  23. Verfahren nach Anspruch 17, wobei das mindestens eine ethylenisch ungesättigte Monomer aus (Meth)acrylsäure, Salzen der (Meth)acrylsäure, Estern der (Meth)acrylsäure, Salzen und Säuren von Estern der (Meth)acrylsäure, Amiden der (Meth)acrylsäure, N-Alkylamiden der (Meth)acrylsäure, Salzen und Säuren von N-Alkylamiden der (Meth)acrylsäure, N-Vinylpyrrolidinon, Acrylamid, Acrylamid-Derivaten, Methacrylamid, Methacrylamid-Derivaten und Gemischen davon ausgewählt ist.
  24. Verfahren nach Anspruch 17, wobei das Vernetzungsmittel aus N,N'-Methylenbisacrylamid, Ethylenglykoldi(meth)acrylat, Piperazindiacrylamid, Glutaraldehyd, Epichlorhydrin, Vernetzungsmitteln, die 1,2-Diolstrukturen enthalten, Vernetzungsmitteln, die funktionalisierte Peptide enthalten, und Vernetzungsmitteln, die funktionalisierte Proteine enthalten, ausgewählt ist.
  25. Verfahren nach Anspruch 17, wobei die Sprengmittel-Teilchen aus vernetzter Natriumcarboxymethylcellulose, vernetztem Natriumstärkeglykolat, vernetzter Natriumcarboxymethylstärke, vernetztem Dextransulfat, vernetztem Chitosan, vernetzter Hyaluronsäure, vernetztem Natriumalginat, vernetzter Pectinsäure, vernetzten Desoxyribonucleinsäuren, vernetzter Ribonucleinsäure, vernetzter Gelatine, vernetztem Albumin, Polyacroleinkalium, Natriumglycincarbonat, vernetzter Poly(acrylsäure), vernetztem Poly(styrolsulfonat), vernetzter Poly(asparaginsäure), vernetztem Polylysin, vernetztem Polyvinylpyrrolidon, vernetztem Ultraamylopectin, vernetztem Poly(ethylenglykol), vernetzten neutralen Cellulose-Derivaten, mikrokristalliner Cellulose, pulverförmiger Cellulose, Cellulosefaser und vernetzter Stärke ausgewählt ist.
Es folgen 6 Blatt Zeichnungen






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