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Dokumentenidentifikation DE60022317T2 01.06.2006
EP-Veröffentlichungsnummer 0001156856
Titel VERWENDUNG VON FLUORIERTEN TRIAZOLEN ZUR BEHANDLUNG VON NEUROPATHISCHEM SCHMERZ
Anmelder Novartis AG, Basel, CH
Erfinder SCHMUTZ, Markus, CH-4124 Schönenbuch, CH
Vertreter Spott, Weinmiller & Böhm, 80336 München
DE-Aktenzeichen 60022317
Vertragsstaaten AT, BE, CH, CY, DE, DK, ES, FI, FR, GB, GR, IE, IT, LI, LU, MC, NL, PT, SE
Sprache des Dokument EN
EP-Anmeldetag 28.02.2000
EP-Aktenzeichen 009125154
WO-Anmeldetag 28.02.2000
PCT-Aktenzeichen PCT/EP00/01626
WO-Veröffentlichungsnummer 0000051577
WO-Veröffentlichungsdatum 08.09.2000
EP-Offenlegungsdatum 28.11.2001
EP date of grant 31.08.2005
Veröffentlichungstag im Patentblatt 01.06.2006
IPC-Hauptklasse A61P 25/00(2006.01)A, F, I, 20051017, B, H, EP
IPC-Nebenklasse A61K 31/4192(2006.01)A, L, I, 20051017, B, H, EP   

Beschreibung[de]

Die vorliegende Erfindung betrifft eine neue pharmazeutische Verwendung von fluorierten Triazolen.

Ganz insbesondere betrifft die vorliegende Erfindung eine neue pharmazeutische Verwendung von Verbindungen der Formel I

worin Ph für einen o-fluorierten Phenylrest steht, der zusätzlich substituiert sein kann durch 1 oder 2 Halogenatome, die ausgewählt sind aus Fluor und Chlor; R1 für Wasserstoff, Carbamoyl, N-(C2-C5)-Alkanoylcarbamoyl oder N,N-Di(C1-C4)-alkylcarbamoyl steht; und R2 für Carbamoyl, N-(C2-C5)-Alkanoylcarbamoyl oder N,N-Di(C1-C4)-alkylcarbamoyl steht.

Die Verbindungen der Formel I sowie ihr Herstellungsverfahren sind bekannt, z.B. aus dem europäischen Patent mit der Nummer EP 0 199 262. Dieses Patent offenbart auch die Verwendung der Verbindungen der Formel I für die Behandlung von Konvulsionen verschiedenen Ursprungs, z.B. von Epilepsie.

Gemäß der vorliegenden Erfindung wurde nun überraschend gefunden, dass die Verbindungen der Formel I nützlich sind bei der Behandlung von neuropathischem Schmerz.

Die Aktivität oder Wirksamkeit der Verbindungen der Formel I bei der Behandlung von neuropathischem Schmerz ist bewiesen, z.B. durch die folgenden Modelle von neuropathischem Schmerz bei der Ratte und Versuchskaninchen oder Meerschweinchen:

Wistar-Ratten oder Dunkin Hartley-Meerschweinchen wurden anästhesiert mit Enfluran (in N2O:O2 für Meerschweinchen) und der linke Ischiasnerv wird freigelegt und teilweise abgebunden mit einem Faden. Dieses Verfahren erzeugt eine mechanische Hyperalgesie, die sich innerhalb von zwei bis drei Tagen entwickelt und mindestens vier Wochen lang beibehalten wird. Pfotenrückzugsgrenzwerte auf einen Druckstimulus werden gemessen unter Verwendung eines Analgesiemeters. Mechanische Messwerte werden aufgenommen sowohl an der ipsilateralen (abgebundenen) und kontralateralen (nicht abgebundenen) Pfote vor und dann bis zu 6 h nach der Verabreichung des Arzneimittels oder Trägers. Die Umkehrung der Hyperalgesie zu jedem Zeitpunkt wird berechnet. Gruppen von sechs Tieren werden verwendet. Eine statistische Analyse wird ausgeführt von den Messwerten der Rückzugsgrenzwerte unter Verwendung von ANOVA gefolgt von einem Tukey HSD Test.

Bei dem Rattenmodell kehren die Verbindungen der Formel I eine neuropathische mechanische Hyperalgesie bemerkenswert um bei Dosen oder Dosierungen von etwa 10 bis etwa 300 mg/kg p.o. Bei der Verbindung 1-(2,6-Difluorphenyl)methyl-1H-1,2,3-triazol-4-carboxamid wird z.B. eine maximale Umkehrung der neuropathischen mechanischen Hyperalgesie von 30 % erreicht nach 3 h auf die Verabreichung von 10 mg/kg p.o.

Bei dem Meerschweinchenmodell kehren die Verbindungen der Formel I eine neuropathische mechanische Hyperalgesie bemerkenswert um bei Dosen oder Dosierungen von etwa 3 bis etwa 100 mg/kg p.o. Mit dem oben genannten Carboxamid wird z.B. eine maximale Umkehrung der neuropathischen mechanischen Hyperalgesie von 60 % erreicht nach 3 h auf die Verabreichung von 30 mg/kg p.o.

Die Aktivität oder Wirksamkeit der Verbindungen der Formel I bei der Behandlung von neuropathischem Schmerz kann bestätigt werden in klinischen Tests, z.B. in der folgenden Studie, die zum Ziel hat, die Bewertung der Wirksamkeit einer Verbindung bei der Behandlung von chronischem Schmerz bei Patienten mit diabetischer Neuropathie:

Patienten werden zufällig ausgewählt, um 2400 mg/Tag der Verbindung oder eines Placebo in einem 1:1 Verhältnis zu erhalten.

Die Studie besteht aus einer Phase mit einer vorherigen zufälligen Auswahl (1 Woche) und einer doppelblinden Phase (5 Wochen). Die doppelblinde Phase besteht aus drei Zeiträumen: einem einwöchigen Titrationszeitraum, einem dreiwöchigen Aufrechterhaltungszeitraum und einem einwöchigen Folgezeitraum.

Während der einwöchigen Phase mit vorheriger zufälliger Auswahl wird die Eignung der Patienten bewertet. Patienten, die alle Einschluss-/Auschlusskriterien erfüllen, werden zufällig ausgewählt für entweder die Verbindung oder das Placebo in der doppelblinden Phase. Währenden des einwöchigen Titrationszeitraums wird die Medikation für die Untersuchung auftitriert von 800 mg/Tag (zweimal täglich gegeben (b.i.d.)) bis 2400 mg/Tag (zweimal täglich gegeben (b.i.d.)). Patienten, welche den einwöchigen Titrationszeitraum abschließen, treten dann in den dreiwöchigen Aufrechterhaltungszeitraum ein. Patienten, welche den dreiwöchigen Aufrechterhaltungszeitraum abschließen oder frühzeitig die doppelblinde Behandlung unterbrechen, treten dann in den einwöchigen Folgezeitraum ein. Die Medikation der Untersuchung wird vollständig entzogen bei dem Eintritt in den Folgezeitraum. Während der doppelblinden Phase werden die Reihenwirksamkeit und Sicherheitsabschätzungen erhalten.

120 männliche und weibliche ambulante Patienten im Alter von 18 bis 65 Jahren mit einer klinischen Diagnose von Diabetes mellitus (Typ I oder II) und einer Schmerzgeschichte, die verbunden ist mit diabetischer Neuropathie über einen Zeitraum von sechs Monaten bis drei Jahren vor dem Eintritt in die Untersuchung werden zufällig ausgewählt 1:1 für die Verbindung oder das Placebo.

Die Gesamtauswertung des McGill Schmerzfragebogens in Kurzform (Short-Form McGill Pain Questionnaire (SF-MPQ)) am Ende des Aufrechterhaltungszeitraums wird verwendet als primärer Wirksamkeitsparameter. Die Bewertung des mittleren wöchentlichen Schmerzschwerheitsgrads (tägliches Patientenschmerztagebuch) vom Beginn der Behandlung mit zufälliger Auswahl bis zum Ende des Aufrechterhaltungszeitraums, die Verwendung einer Notfallmedikation während des Titrations- und Aufrechterhaltungszeitraums und die Bewertung des mittleren Schmerzschwerheitsgrads während des Folgezeitraums ("Rebound"-Schmerz) werden verwendet als sekundäre Wirksamkeitsparameter.

Die SF-MPQ Gesamtschmerzauswertung am Ende des Aufrechterhaltungszeitraums wird analysiert unter Verwendung einer Analyse der Kovarianzmodelljustierung für den Effekt oder die Wirkung der Behandlung auf die Nachbehandlungswerte unter Verwendung des Grundlinien SF-MPQ Gesamtschmerzwerts als Kovariate. Ein mittlerer wöchentlicher Schmerzschwerheitsgrad wird analysiert unter Verwendung einer Analyse des Kovarianzmodells mit wiederholten Messungen unter Verwendung der Behandlungswoche und der Bewertung des mittleren Schmerzschwerheitsgrads während der Phase vorheriger zufälliger Auswahl als Kovariate. Die Verwendung einer Notfallmedikation während der doppelblinden Phase wird analysiert unter Verwendung des Cochran-Mantel-Haenszel Tests zur Kontrolle der Zentren oder Mittelpunkte. Die Bewertung des mittleren Schwerheitsgrads während des Folgezeitraums ("Rebound"-Schmerz) wird analysiert unter Verwendung einer Analyse der Kovarianzmodelljustierung für den Effekt oder die Wirkung der Behandlung auf die Bewertung des mittleren Schmerzschwerheitsgrads des Folgezeitraums mit der Bewertung des mittleren Schmerzschwerheitsgrads während der Phase der vorherigen zufälligen Auswahl als Kovariate.

Bei dieser Untersuchung wurde gefunden, dass die Verbindungen der Formel I, insbesondere 1-(2,6-Difluorphenyl)methyl-1H-1,2,3-triazol-4-carboxamid die Bewertungen des Schmerzschwerheitsgrads senken in Bezug auf ein Placebo während der Aufrechterhaltungs- und Folgezeiträume auf eine statistisch signifikante Weise.

Die Verbindungen der Formel I sind daher nützlich bei der Behandlung von neuropathischem Schmerz und damit verbundener Hyperalgesie, die trigeminale und herpetische Neuralgie, diabetischen neuropathischen Schmerz, Migräne, Causalgie und Deafferentationssyndrome, wie Abriss des brachialen Plexus, einschließt.

Bei einer bevorzugten Gruppe der Formel I zur Verwendung gemäß der Erfindung steht Ph für o-Fluorphenyl, 2,5-Difluorphenyl, 2,6-Difluorphenyl oder 2-Chlor-6-fluorphenyl, R1 steht für Wasserstoff oder Carbamoyl, und R2 steht für Carbamoyl. Die Verbindung 1-(2,6-Difluorphenyl)methyl-1H-1,2,3-triazol-4-carboxamid ist besonders bevorzugt.

Für die oben genannten Indikationen werden die geeigneten Dosierungen natürlich verschieden sein in Abhängigkeit von z.B. der eingesetzten Verbindung, dem Wirt oder Patienten, der Art oder dem Weg der Verabreichung und der Natur und dem Schwerheitsgrad des Zustands, der behandelt wird. Im Allgemeinen sind jedoch zufriedenstellende Ergebnisse bei Tieren angezeigt oder indiziert, die erhalten werden bei einer täglichen Dosis von etwa 1 bis etwa 50 mg/kg Tierkörpergewicht. Bei größeren Säugern, z.B. Menschen, liegt eine indizierte tägliche Dosis im Bereich von etwa 50 bis etwa 3500 mg von einer Verbindung gemäß der Erfindung, die herkömmlicherweise verabreicht wird, z.B. in geteilten Dosierungen von bis zu viermal am Tag.

Die Verbindungen der Formel I können in einer beliebigen üblichen Art und Weise verabreicht werden, z.B. oral, z.B. in Form von Tabletten oder Kapseln, oder parenteral, z.B. in Form von Injektionslösungen oder -suspensionen.

Die vorliegende Erfindung steift auch die Verwendung von pharmazeutischen Zusammensetzungen bereit, die eine Verbindung der Formel I in Verbindung mit mindestens einem pharmazeutischen Träger oder Verdünnungsmittel umfassen bei der Behandlung von neuropathischem Schmerz. Solche Zusammensetzungen können hergestellt werden auf eine übliche Art und Weise. Einheitsdosierungsformen können z.B. von etwa 10 mg bis etwa 1500 mg von der Verbindung der Formel I enthalten.

Zum Beispiel können Tabletten, die jeweils 50 mg oder filmbeschichtete Tabletten, die jeweils 100 mg von 1-(2,6-Difluorphenyl)methyl-1H-1,2,3-triazol-4-carboxamid enthalten, hergestellt werden, wie beschrieben in den Beispielen 15 und 16 von EP 0 199 262.


Anspruch[de]
  1. Verwendung einer Verbindung der Formel
    worin Ph für ein o-fluoriertes Phenyl steht, das zusätzlich substituiert sein kann durch 1 oder 2 Halogenatome, die ausgewählt sind aus der Gruppe, bestehend aus Fluor und Chlor; R1 für Wasserstoff, Carbamoyl, N-(C2-C5)-Alkanoylcarbamoyl oder N,N-Di(C1-C4)-alkylcarbamoyl steht; und R2 für Carbamoyl, N-(C2-C5)-Alkanoylcarbamoyl oder N,N-Di(C1-C4)-alkylcarbamoyl steht, für die Herstellung einer pharmazeutischen Zusammensetzung für die Behandlung von neuropathischem Schmerz.
  2. Verwendung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass die Verbindung der Formel I für 1-(2,6-Difluorphenyl)methyl-1H-1,2,3-triazol-4-carboxamid steht.
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