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Dokumentenidentifikation DE102004060626A1 13.07.2006
Titel Monoheteroatomsubstituierte Nitroalkane und ein Verfahren zu deren Herstellung
Anmelder Consortium für elektrochemische Industrie GmbH, 81379 München, DE
Erfinder Böhm, Andreas, Dr. Dipl.-Chem., 81829 München, DE;
Stohrer, Jürgen, Dr. Dipl.-Chem., 82049 Pullach, DE
Vertreter Franke, E., Dr., 81737 München
DE-Anmeldedatum 16.12.2004
DE-Aktenzeichen 102004060626
Offenlegungstag 13.07.2006
Veröffentlichungstag im Patentblatt 13.07.2006
IPC-Hauptklasse C07B 35/02(2006.01)A, F, I, 20051017, B, H, DE
IPC-Nebenklasse C07B 53/00(2006.01)A, L, I, 20051017, B, H, DE   C07F 7/08(2006.01)A, L, I, 20051017, B, H, DE   B01J 31/22(2006.01)A, L, I, 20051017, B, H, DE   
Zusammenfassung Gegenstand der Erfindung sind enantiomerenreine oder enantiomerenangereicherte monoheteroatomsubstituierte Nitroalkane und ein Verfahren zu deren Herstellung, wobei monoheteroatomsubstituierte Nitroalkene mit einer metallorganischen Verbindung in Gegenwart eines chiralen Kupfer-Katalysators umgesetzt werden.

Beschreibung[de]

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur enantioselektiven Alkylierung von Nitroalkenen der allgemeinen Formel (I) und enatiomerenreine oder enantiomerenangereicherte heteroatomsubstituierte Nitroalkane der allgemeinen Formel (II), wobei X für ein Heteroatom, insbesondere Sauerstoff steht und verschieden von Kohlenstoff ist.

Gegenstand der Erfindung sind insbesondere enantiomerenreine oder enantiomerenangereicherte monoheteroatomsubstituierte Nitroalkane der Formel (II) und ein Verfahren zu deren Herstellung, wobei monoheteroatomsubstituierte Nitroalkene der Formel (I) mit einer metallorganischen Verbindung in Gegenwart eines chiralen Kupfer-Katalysators umgesetzt werden.

Die nach dem erfindungsgemäßen Verfahren herstellbaren optisch aktiven Zielverbindungen der allgemeinen Formel (II) sind beispielsweise als Intermediate zur Herstellung von pharmazeutischen Wirkstoffen geeignet und somit von großem technischen und wirtschaftlichen Interesse. Insbesondere lassen sich solche Nitroverbindungen durch einfache Reduktion in die entsprechenden Aminoverbindungen überführen.

Es ist aus dem Stand der Technik prinzipiell bekannt, dass verschiedene Strukturklassen von Nitroalkenen im Zuge einer 1,4-Michael-Addition mit metallorganischen Verbindungen wie beispielsweise Dialkylzinkverbindungen ZnR*2 oder Trialkylaluminiumverbindungen AlR*3, wobei R* allgemein für den einzuführenden organischen Rest steht, in Gegenwart eines chiralen Kupfer-Katalysators enantioselektiv zu den entsprechenden alkylierten Nitroverbindungen mit hohen Ausbeuten und hohen erzielbaren Enantioselektivitäten umgesetzt werden können (A. Rimkus et al., Synthesis 1, S. 135-146 (2004) und N. Sewald, Angew. Chem. 115, S. 5972-5973 (2003)).

U. Eilitz et al. (Tetrahedron: Asymmetry 14, S. 189-191 (2003)) beschreiben die stereoselektive Alkylierung von Nitroacrylaten mit Diorgano-Zink-Reagenzien. Als chiraler Ligand wird ein BINOL basiertes Phosphoramidit eingesetzt. In geeigneten Lösungsmitteln mit Donoratomen (Diethylether, Methyltertbutylether) werden je nach eingesetztem Zinkalkyl (Diethylzink, Diisobutylzink) Enantiomerenüberschüsse (ee) von bis zu 87 % bei guten Ausbeuten erzielt. Interessant in diesem Zusammenhang ist auch die Beobachtung, dass bei Verwendung des relativ reaktionsträgen Dimethylzinks ein Enantiomerenüberschuss des gebildeten Nitroalkans von nur noch 18 % erreicht wird.

Vergleichbare Ergebnisse wurden auch von A. Rimkus et al. (Organic Letters 5, 1, S. 79-80 (2003)) für die stereoselektive Alkylierung von Nitroacrylsäuremethylester mit Diethylzink beschrieben. Ein Enantiomerenüberschuss von 92 % (94 % Ausbeute) wurde unter geeigneten Reaktionsbedingungen für das gebildete Nitroalkan erreicht. Nach Reduktion der Nitrogruppe, Boc-Schützung und Verseifung des Esters wird die korrespondierende beta-Aminosäure in 75 % Gesamtausbeute gewonnen.

Der Einsatz von Aluminiumorganylen wurde von U. Eilitz et al. (Tetrahedron: Asymmetry 14, S. 3095-3097 (2003)) beschrieben. Allerdings werden nur bei Umsetzungen mit Trimethylaluminium in Ethern gute Enantioselektivitäten (bis zu 92 %) und Ausbeuten (bis zu 92 %) erzielt. Bereits bei Umsetzung mit Triethylaluminium wird im besten Fall nur noch ein ee von 65 % erreicht. Wichtig für die Umsetzung ist insbesondere auch die Generierung von katalytisch aktiven Cu(I)-Ionen aus dem eingesetzten Cu(II)-Triflat durch vorherige Zugabe einer geringen Menge Diethylzink.

Die stereoselektive Alkylierung von Nitroacrylaten mit metallorganischen Reagenzien ist allgemein auch in WO 02/066417 beschrieben worden.

Die enantioselektive Addition von Dialkylzink-Reagenzien an actetalfunktionalisierte Nitroalkene wurde von A. Duursma et al. beschrieben (J. Am. Chem. Soc. 125, S. 3700-3701 (2003)). Als chirale Liganden wurden wiederum sehr erfolgreich Phosphoramidite eingesetzt. Im Gegensatz zur oben beschriebenen Alkylierung von Nitroacrylaten verläuft die Reaktion mit hoher Stereoselektivität in Toluol. Die Produkte konnten mit ausgezeichneten Enantioselektivitäten (bis zu 98 %) und in guten Ausbeuten hergestellt werden. Die erhaltenen Nitroalkane werden nach Reduktion der Aminogruppe zu den Boc-geschützten beta-Aminoacetalen umgesetzt. Die freie beta-Amino-Carbonsäure wird durch Oxidation mit H5IO6/CrO3 erhalten. Der freie Aldehyd ist durch Hydrolyse des Acetals zugänglich. Sehr aufwändig ist der korrespondierende gamma-Amino-Alkohol durch Reduktion des Aldehyds in somit insgesamt 4 Reaktionsschritten ausgehend vom chiralen Nitroalkan darstellbar.

Vergleichbare Arbeiten zur stereoselektiven Alkylierung von actetalfunktionalisierten Nitroalkenen wurden von N. Sewald et al. (Tetrahedron: Asymmetry 9, S. 1341-1344 (1998)) und A. Alexakis et al. (Organic Letters 2, 17, S. 2579-2581 (2000)) beschrieben. Abhängig von den Reaktionsbedingungen werden jedoch stark schwankende Enantioselektivitäten erreicht.

Als weitere Substrate zur stereoselektiven Alkylierung wurden insbesondere auch aryl- und alkylsubstituierte Nitroalkene eingesetzt (A. Alexakis et al., Organic Letters 2, 17, S. 2579-2581 (2000), A. Duursma et al., Tetrahedron 58, S. 5773-5778 (2002), A. Alexakis et al., Synlett 9, S. 1375-1378 (2001) und A. Alexakis et al., Tetrahedron: Asymmetry 15, S. 2199-2203 (2004)), wobei teilweise gute Ergebnisse erzielt werden konnten.

Die Zahl der im Stand der Technik beschriebenen Substrate für die stereoselektive Alkylierung von Nitroalkenen und damit die Zahl der so zugänglichen korrespondierenden Produkte ist jedoch nach wie vor sehr beschränkt. Befriedigende Ergebnisse wurden bislang insbesondere nur mit actetalfunktionalisierten Nitroalkenen, mit aromatischen Resten funktionalisierten Nitroalkenen, Nitroacrylaten und teilweise auch mit rein aliphatischen Nitroalkenen erzielt. Insbesondere die erzielten Enantioselektivitäten hängen zum Teil stark von Struktur und Klasse der eingesetzten Nitroalkene ab (H. Choi et al., Organic Letters 6, 16, S. 2689-2691 (2004)).

Aus dem Stand der Technik ist bislang noch kein entsprechendes Verfahren bekannt, in dem Substrate, die eine mono-Heteroatom-Substitution in 3-Position zu einer vinylischen Nitro-Gruppe besitzen einer stereoselektiven Alkylierung unterzogen wurden. Im besonderen wurden bisher im Stand der Technik keine heteroatomsubstituierten Substrate eingesetzt, die der allgemeinen Formel (I) genügen, wobei X für ein Heteroatom oder ein weitere Reste tragendes Heteroatom ungleich einem Kohlenstoffatom (X ≠ CR13, wobei R1 für einen beliebigen, gegebenenfalls linearen oder verzweigten, substituierten oder funktionalisierten organischen Rest) steht.

Für ein rein Alkyl-funktionalisiertes Nitroalken der allgemeinen Formel (I), in der X für -CH2CH2CH2CH3 steht, wurde im Vergleich zu acetalsubstituierten Nitroalkanen (ee = 90 %) unter identischen Bedingungen ein Produkt mit einem nur geringen Enantiomerenüberschuss (ee = 54 %) erhalten (A. Duursma et al., Tetrahedron 58, S. 5773-5778 (2002)).

Eine mögliche Erklärung dieser deutlich schlechteren Stereoselektivität im Vergleich zu höher substituierten Substraten könnte in dem geringeren sterischen Anspruch des Butylrestes begründet sein.

Ähnliche sterische Verhältnisse liegen in den Nitroalkenen der allgemeinen Formel (I) vor. Es war somit in Kenntnis des Stands der Technik zu erwarten, dass eine entsprechende stereoselektive Alkylierung von monoheteroatomsubstituierten Nitroalkenen der allgemeinen Formel (I), wobei X für ein Heteroatom oder ein weitere Reste tragendes Heteroatom steht, lediglich Produkte der allgemeinen Formel (II) mit schlechten Enantiomerenüberschüssen liefert.

Weiter sind aus dem Stand der Technik keine enatiomerenreine oder enantiomerenangereicherten Verbindungen der allgemeinen Formel (II) in denen X für ein Heteroatom oder ein weitere Reste tragendes Heteroatom steht und verschieden von einem Kohlenstoffatom ist und R für einen gegebenenfalls linearen oder verzweigten, substituierten und/oder weitere funktionellen Gruppen enthaltenden organischen Rest mit 2-20 C-Atomen steht, bekannt.

Optisch aktive heteroatomsubstituierte Nitroalkane der allgemeinen Formel (II) sind aber für eine Vielzahl von interessanten Verbindungen wertvolle Precursoren.

Es bestand somit die Aufgabe, ein weiteres Verfahren zur enantioselektiven Alkylierung von Nitroalkenen bereit zu stellen.

Insbesondere bestand die Aufgabe, ein Verfahren zur enantioselektiven Alkylierung von monoheteroatomsubstituierten Nitroalkenen bereit zu stellen, welches unter großtechnischen Gesichtspunkten einfach und wirtschaftlich durchführbar ist und die gewünschten Produkte mit hohen Enantioselektivitäten bei hohen Ausbeuten liefert.

Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel (II)

wobei

R für einen gegebenenfalls linearen oder verzweigten substituierten und/oder weitere funktionelle Gruppen enthaltenden organischen Rest und

X für ein Heteroatom oder ein weitere Reste tragendes Heteroatom steht

durch Umsetzung einer Verbindung der allgemeinen Formel (I)
mit einer metallorganischen Verbindung in Gegenwart eines chiralen Kupfer-Katalysators.

Der in dem erfindungsgemäßen Verfahren eingesetzte Kupfer-Katalysator ist in katalytischen Mengen zugegen und entsteht entweder in situ durch Zugabe bzw. Vorlage einer Kupfer-Verbindung, insbesondere eines Kupfer-Salzes und einem chiralen Liganden oder ist erhältlich durch die vorherige Umsetzung einer Kupfer-Verbindung, insbesondere eines Kupfer-Salzes mit einem chiralen Liganden. Der chirale Kupfer-Katalysator ist insbesondere ein Kupfersalz-Komplex eines chiralen Liganden. In einer möglichen Ausführungsform des erfindungsgemäßen Verfahrens wird der chiralen Kupfer-Katalysator in situ erhalten durch Durchführung des Verfahrens in Gegenwart einer Kupfer-Verbindung, insbesondere eines Kupfer-Salzes und eines chiralen Liganden. Alternativ kann der chirale Kupfer-Katalysator in der Reaktionsmischung vorab durch Zugabe der beiden Komponenten erzeugt und anschließend die weiteren Reaktanden zugegeben werden.

Heteroatom im Sinne der Erfindung bedeutet ein Atom verschieden von Kohlenstoff, insbesondere Halogen, Silizium, Sauerstoff, Stickstoff oder Schwefel. Wenn das Heteroatom für ein mehrbindiges Atom, insbesondere für Silizium, Sauerstoff, Stickstoff oder Schwefel steht, sind an das Heteroatom entsprechend seiner Wertigkeit noch weiter Reste, insbesondere Wasserstoff oder organische Reste, gebunden. X kann somit insgesamt insbesondere für ein Halogen, eine Hydroxy-/Alkoxy-Gruppe, eine Amin-Gruppe, eine Silan-/Silyl-Gruppe oder eine Thiol-/Thio-Gruppe stehen.

Nach dem erfindungsgemäßen Verfahren sind in Abhängigkeit des eingesetzten chiralen Kupfer-Katalysators die Verbindungen der allgemeinen Formel (II) in ihrer R- und S-Konfiguration entsprechend den allgemeinen Formel (IIA) und (IIB)

zugänglich.

Ein weiterer Gegenstand der Erfindung sind enantiomerenreine oder enantiomerenangereicherte Verbindungen der allgemeinen Formel (II)

wobei

R für einen gegebenenfalls linearen oder verzweigten substituierten und/oder weitere funktionellen Gruppen enthaltenden organischen Rest mit 2-20 C-Atomen

und

X für ein Heteroatom oder ein weitere Reste tragendes Heteroatom steht.

Insbesondere ist ein Gegenstand der Erfindung Verbindungen der allgemeinen Formel (II) in den optischen Konfigurationen der allgemeinen Formeln (IIA) und (IIB), wobei R für einen gegebenenfalls linearen oder verzweigten, substituierten und/oder weitere funktionellen Gruppen enthaltenden organischen Rest mit 2-20 C-Atomen und X für ein Heteroatom oder ein weitere Reste tragendes Heteroatom steht.

Als Substrate für das erfindungsgemäße Verfahren lassen sich ein große Breite an heteroatomsubstituierten Nitroalkenen der allgemeinen Formel (I), in denen X nicht für -CR13, wobei R1 für einen beliebigen, gegebenenfalls linearen oder verzweigten, substituierten oder funktionalisierten organischen Kohlenwasserstoffrest steht, sondern für ein Heteroatom steht, einsetzen. Auf diese Weise ist ebenfalls eine große Breite an neuen erfindungsgemäßen enatiomerenreinen oder enantiomerenangereicherten Produkten der allgemeinen Formel (II) zugänglich.

Aus dem Stand der Technik ist bislang kein Darstellungsverfahren für die erfindungsgemäßen Verbindungen bekannt, insbesondere keines, das die Verbindungen in optisch reiner Form zugänglich macht, obgleich diese wertvolle Intermediate für anschließende Synthesen darstellen.

Die folgenden Ausführungsformen von X gelten gleichermaßen für das erfindungsgemäße Verfahren wie für die erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel (II), insbesondere solchen in den optischen Konfigurationen der allgemeinen Formeln (IIA) und (IIB).

X kann für Halogen, insbesondere für Fluor, Chlor, Brom oder Iod stehen.

X kann weiter für SiR23 stehen, wobei R2 jeweils unabhängig voneinander ausgewählt wird aus der Gruppe enthaltend Halogen, Wasserstoff, Alkyl, Aryl, Aralkyl oder Trialkylsilyl.

X kann weiter für OR3 stehen, wobei R3 ausgewählt wird aus der Gruppe enthaltend Wasserstoff, einer beliebigen Hydroxyl-Schutzgruppe oder gegebenenfalls einfach oder mehrfach mit funktionellen Gruppen substituierte lineare oder verzweigte Alkyl-, Aryl-, Aralkyl-, Dialkylsilyl-, Trialkylsilyl-, Acyl-, Oxycarbonyl-, Carbamoyl-, Mesyl-, Tosyl-Reste.

X kann weiter für SR4 stehen, wobei R4 ausgewählt wird aus der Gruppe enthaltend Wasserstoff, einer beliebigen Schutzgruppe für Thiole oder gegebenenfalls einfach oder mehrfach mit funktionellen Gruppen substituierte lineare oder verzweigte Alkyl-, Aryl-, Aralkyl-, Dialkylsilyl-, Trialkylsilyl-, Acyl-, Oxycarbonyl-o, Thioalkyl-, Thioaryl- Thioaralkyl-Reste.

X kann weiter für NR52 stehen, wobei R5 jeweils unabhängig voneinander ausgewählt wird aus der Gruppe enthaltend Wasserstoff, einer beliebigen Schutzgruppe für Amine oder gegebenenfalls einfach oder mehrfach mit funktionellen Gruppen substituierte lineare oder verzweigte Alkyl-, Aryl-, Aralkyl-, Dialkylsilyl-, Trialkylsilyl-, Acyl-, Oxycarbonyl-, Carbamoyl-Reste.

Soweit es sich bei den Resten R3, R4 und R5 um substituierte oder weitere funktionelle Gruppen enthaltende Reste handelt, werden diese Substituenten bzw. funktionellen Gruppen bevorzugt ausgewählt aus der Gruppe der enthaltend Alkyl-, Alkenyl-, Alkinyl-, Aryl-, Heteroaryl-, Hydroxy-, Alkoxy-, Acyloxy-, Silyloxy-, Carboxylat-, Carbonyl-, Alkoxycarbonyl-, Amino-, Nitril-, Nitro- oder Halogenreste.

Besonders bevorzugt werden solche Nitroalkene der allgemeinen Formel (I) eingesetzt in denen X für OR3, SR4 oder NR52 steht, wobei R3, R4 und R5 die oben genannte Bedeutung haben.

Ganz besonders bevorzugt werden Nitroalkene der Formel (I) eingesetzt in denen X für OR3 steht wobei R3 die oben genannte Bedeutung hat.

Konkrete Ausführungsformen für R3, sind z. B. Wasserstoff, Methyl, Ethyl, Phenyl, Benzyl, Benzoyl, Mesyl, Tosyl, Acetyl, Trimethylsilyl.

Konkrete Ausführungsformen für R4, sind z. B. Wasserstoff, Methyl, Ethyl, tert-Butyl, Phenyl, Benzyl, Benzoyl, Acetyl, Trimethylsilyl, Thio-tert-butyl.

Konkrete Ausführungsformen für R5, sind z. B. Wasserstoff, Methyl, Ethyl, Phenyl, Benzyl, Benzoyl, Acetyl, Trimethylsilyl, Benzyloxycarbonyl, tert-Butyloxycarbonyl, Fluorenyloxycarbonyl.

Die Nitroalkene der Formel (I) können vorteilhaft beispielsweise aus den korrespondierenden Aldehyden und Nitromethan hergestellt werden. Die Synthese des entsprechenden Nitroalkens aus Benzyloxyacetaldehyd und Nitromethan ist beispielsweise nach Denis Lucet et al. (Eur. J. Org. Chem. 1999, S. 2583-2591) in einer zweistufigen Synthesesequenz möglich.

Die benötigten heteroatomsubstituierten Aldehyde können hierbei nach dem Fachmann bekannten Methoden beispielsweise durch Oxidation aus den korrespondierenden Alkoholen in besonders einfacher und wirtschaftlicher Form und im technischen Maßstab hergestellt werden.

Als metallorganische Verbindungen können prinzipiell alle Verbindungen mit einer oder mehrerer Metall-Kohlenstoff-Bindungen eingesetzt werden.

Möglich ist beispielsweise die Verwendung metallorganischer Verbindungen des Lithiums, Magnesiums, Zinks und Aluminiums. Beispielhaft seien hier Grignard-Reagenzien RMgX, Lithiumalkyle und -aryle, Zinkalkyle, Zinkalkylhalogenide (Reformatsky-Reagenzien) und Aluminiumalkyle genannt.

Bevorzugt ist die Verwendung metallorganischer Verbindungen des Zinks, Magnesiums und Aluminiums.

Die in dem erfindungsgemäßen Verfahren einsetzbaren metallorganischen Verbindungen zur Alkylierung sind vorzugsweise Dialkylzinkverbindungen (ZnR2) und Trialkylaluminiumverbindungen (AlR3), wobei die Reste R unabhängig voneinander allgemein für einen gegebenenfalls linearen oder verzweigten, substituierten und/oder weitere funktionellen Gruppen enthaltenden organischen Rest stehen. Insbesondere können die Reste R jeweils unabhängig voneinander ausgewählt werden aus der Gruppe enthaltend Alkyl, Alkenyl, Alkinyl, Aryl und Aralkyl.

Soweit es sich bei dem Rest R um einen substituierten oder weitere funktionelle Gruppen enthaltenden Rest handelt, werden diese Substituenten bzw. funktionellen Gruppen bevorzugt ausgewählt aus der Gruppe der enthaltend Alkyl-, Alkenyl-, Alkinyl-, Aryl-, Heteroaryl-, Hydroxy-, Alkoxy-, Acyloxy-, Silyloxy-, Carboxylat-, Carbonyl-, Alkoxycarbonyl-, Amino-, Nitril- Nitro- oder Halogenreste.

R steht dabei beispielsweise insbesondere für Methyl, Ethyl, n-Propyl, iso-Propyl, n-Butyl, iso-Butyl, tert-Butyl, n-Pentyl, n-Hexyl, n-Heptyl, Phenyl, Ethinyl oder Benzyl.

Ganz besonders bevorzugt werden Zinkreagenzien ZnR2, wobei die Reste R jeweils unabhängig voneinander ausgewählt werden aus der Gruppe enthaltend Alkyl, Alkenyl, Alkinyl, Aryl und Aralkyl. Auch Zinkverbindungen mit funktionellen Gruppen (z. B. Ester, Nitrile) können bei dem erfindungsgemäßen Verfahren eingesetzt werden.

Konkrete und besonders bevorzugte Zinkreagenzien stellen beispielsweise insbesondere Dimethylzink, Diethylzink und Di-n-butylzink, Di-isobutylzink und Di-(4-Acetoxy-n-butyl)-zink dar.

Konkrete und besonders bevorzugte Aluminiumverbindungen stellen Trimethylaluminium oder Triethylaluminium dar.

Eine Reihe der genannten metallorganischen Verbindungen, insbesondere auch Alkylzink- und Alkylaluminium-Reagenzien, sind im technischen Maßstab und kommerziell verfügbar. Metallorganische funktionalisierte Zink-Reagenzien mit beispielsweise Ester-, Nitril- und Amin-Gruppen oder auch anderen reaktiven funktionellen Einheiten können nach dem Fachmann bekannten Methoden hergestellt werden und sind aufgrund ihrer zusätzlichen Funktionalität besonders wertvoll.

Grundsätzlich sind auch andere metallorganische Verbindungen geeignet, gegebenenfalls unter modifizierten Reaktionsbedingungen. Zu den potentiellen Stoffklassen zählen besonders Organozinkhalogenide und Diorganoaluminiumhalogenide.

Das metallorganische Reagenz wird bevorzugt in 0.5-10 und besonders bevorzugt in 1-2 Äquivalenten, bezogen auf das Nitroalken der allgemeinen Formel (I), zugegeben.

Durch Verwendung dieser metallorganischen Verbindungen können die erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel (II), bzw. in den Konfigurationen der allgemeinen Formel (IIA) und (IIB) erhalten werden, in denen R für einen gegebenenfalls linearen oder verzweigten, substituierten und/oder weitere funktionellen Gruppen enthaltenden organischen Rest mit 2-20 C-Atomen, beispielsweise für C2-C20-Alkyl, C2-C20-Alkenyl, C2-C20-Alkinyl, Aryl und Aralkyl, insbesondere für Ethyl, n-Propyl, iso-Propyl, n-Butyl, iso-Butyl, tert-Butyl, n-Pentyl, n-Hexyl, n-Heptyl, Phenyl, Ethinyl oder Benzyl steht.

Das erfindungsgemäße Verfahren kann prinzipiell gemäß der aus dem Stand der Technik hinlänglich bekannten Art und Weise zur Durchführung von 1,4-Michael-Additionen an Nitroalkenen mit metallorganischen Verbindungen in Gegenwart eines chiralen Kupfer-Katalysators, erhältlich durch Einsatz von Kupfer-Salzen und chiralen Liganden durchgeführt werden.

Der chirale Kupfer-Katalysator wird bevorzugt aus einem geeigneten Kupfersalz und einem chiralen Liganden hergestellt. Der Kupfer-Katalysator kann hierbei zunächst synthetisiert und als Kupfer-Komplex per se der Reaktionsmischung zugegeben oder bevorzugt auch in situ ohne vorherige Isolierung direkt im Reaktionskolben durch Zugabe von Kupfersalz und chiralem Liganden hergestellt werden; das erfindungsgemäße Verfahren wird somit in Gegenwart einer Kupfer-Verbindung, insbesondere einem Kupfersalz und eines chiralen Liganden durchgeführt.

Eine bevorzugte Möglichkeit ist beispielsweise die Bildung des chiralen Kupfer-Komplexes aus einem Kupfer-Salz und dem chiralen Liganden "in situ" und ohne Zwischenisolierung, die anschließende Zugabe des Nitroalkens und die anschließende Umsetzung mit dem metallorganischen Reagenz bei definierter Temperatur. Es kann aber auch nach der Bildung des chiralen Kupfer-Komplexes zuerst das metallorganische Reagenz und dann das Nitroalken zugegeben werden. Prinzipiell ist allerdings jede sinnvolle Permutation der einzelnen Verfahrensschritte möglich und kann zu guten Ergebnissen führen.

Der chirale Kupfer-Katalysator ist im allgemeinen das Umsetzungsprodukt eines Kupfer-Salzes oder einer Kupfer-Verbindung, insbesondere eines Kupfer(II)-Salzes mit einem chiralen Liganden gegebenenfalls in Gegenwart einer metallorganischen Verbindung.

Als Kupfersalz kann prinzipiell jede Kupfer-Verbindung in jeder möglichen Oxidationsstufe eingesetzt werden. Bevorzugt wird Kupfer(II)-Triflat (Kupfer(II)-trifluormethansulfonat) wegen dessen einfacher Handhabbarkeit und guten Löslichkeit in organischen Lösungsmitteln verwendet. Der eigentlich katalytisch aktive Kupfer(I)-Komplex wird dann aus der Kupfer(II)-Verbindung in Anwesenheit der metallorganischen Verbindung (Alkylierungsreagenz), beispielsweise durch Zugabe von Dialkylzinkverbindungen und eines chiralen Liganden, in situ generiert.

Die Kupfer-Verbindung wird bevorzugt in einer Menge von 0.01-50 Mol-% und besonders bevorzugt in einer Menge von 0.1-5 Mol-% bezogen auf das eingesetzte Nitroalken der allgemeinen Formel (I) eingesetzt.

Als chirale Liganden können prinzipiell alle chiralen Verbindungen geeignet sein, die mit Kupfer einen Kupfer-Komplex bilden können. Wichtig ist hierbei allgemein, dass die chiralen Liganden eine möglichst hohe optische Reinheit besitzen.

Geeignete chirale Liganden wurden in dem hierin bereits zitierten Stand der Technik für den Kupfer-katalysierten erfindungsgemäßen Reaktionstyp bereits ausführlich hinsichtlich ihrer Eigenschaften und Eignung beschrieben.

Bevorzugt werden Liganden eingesetzt, die als Donoratom Phosphor enthalten und der allgemeinen Formel P[(Z)n(R6)m]3 genügen,

wobei in den an das Phosphoratom gebundenen Resten der allgemeinen Formel [(Z)n(R6)m] jeweils unabhängig voneinander

R6 für einen gegebenenfalls linearen oder verzweigten, cyclischen oder aromatischen, substituierten und/oder weitere funktionelle Gruppen enthaltenden organischen Rest,

Z für Stickstoff oder Sauerstoff,

n für 0 oder 1 und

m für 1 oder 2 steht

und wenigstens einer der Reste R6 mindestens ein chirales Zentrum enthält.

Die Reste R6 können demnach direkt an das Phosphoratom oder über ein Sauerstoff- oder Stickstoffatom an das Phosphoratom gebunden sein.

Insbesondere sind Liganden aus der Stoffklasse der Phosphane, Phosphite, Phosphoramidite, Phosphonite oder Phosphinite geeignet.

Geeignete Verbindungen dieser Verbindungsklassen sind insbesondere auch aus WO 02/066417 bekannt.

Besonders bevorzugt werden Phosphoramidit-Liganden eingesetzt, insbesondere solche, die der allgemeinen Formel (III) genügen,

wobei

R6 für einen für einen gegebenenfalls linearen oder verzweigten, cyclischen oder aromatischen, substituierten und/oder weitere funktionellen Gruppen enthaltenden organischen Rest steht und

O⌒O insgesamt allgemein für einen zweizähnigen Liganden mit 2 koordinierenden Sauerstoffatomen beispielsweise für einen ggf. in optisch reiner Form vorliegenden 2,2'-Dioxy-1,1'-Binaphtyl-liganden steht.

R6 wird vorzugsweise ausgewählt aus der Gruppe enthaltend Alkyl, Aryl und Aralkyl, insbesondere steht R6 für Methyl, Ethyl, n-Propyl, iso-Propyl, n-Butyl, iso-Butyl, tert-Butyl, Phenyl, Naphthyl, Benzyl, 1-Phenylethyl, 1-(1-Naphthyl)ethyl, 1-(2-Naphthyl)ethyl.

Geeignete Vertreter sind beispielsweise die chiralen Phosphoramidit-Liganden L1 bis L3 der Formeln (IV), (V) und (V2).

Die Liganden L2 und L3 stellen hierbei jeweils die sog. "matched"- und "mismatched"-Form dar und führen in der Regel zu einem deutlichen Unterschied in den beobachteten Stereoselektivitäten. Dies erklärt sich dadurch, dass bei gleicher Konfiguration der 1-Phenyl-ethyl-Reste die Konfiguration des 2,2'-Dioxy-1,1'-Binaphtyl-Liganden in den Liganden L2 und L3 unterschiedlich ist. L2 und L3 sind also diastereoisomer zueinander. Ein Diastereoisomer kann nun eine bessere Stereoselektivität in der Alkylierung von Nitroalkenen bewirken, wenn alle chiralen Zentren "zusammenpassen" (matched-Form). So erhält man beispielsweise durch Alkylierung des Nitroalkens der Formel (VII) mit Diethylzink unter identischen Bedingungen (–78°C in Toluol) mit Ligand L2 (ee = 55 %; ("mismatched-Form")) und Ligand L3 (ee = 84 %; ("matched-Form")) deutlich unterschiedliche Enantiomerenüberschüsse (ee) der alkylierten Verbindung der Formel (VIII) (vgl. Beispiele).

Um hohe Enantioselektivitäten zu erreichen, ist ein sterisch anspruchsvoller Ligand, wie z. B. Ligand L3 der Formel (VI), mit der passenden Konfiguration der stereogenen Zentren zu bevorzugen. Bei Einsatz des Liganden der Formel (IV) mit einem achiralen Amin und einem chiralen 2,2'-Dioxy-1,1'-Binaphtyl-Liganden wurden lediglich sehr geringe Stereoselektivitäten erreicht. Diese Beobachtung lässt sich jedoch nicht verallgemeinern, und gilt somit allerdings auf keinen Fall allgemein für mögliche und bevorzugte chirale Liganden, sondern wurde ausschließlich für die Liganden L1, L2 und L3 im Zusammenhang mit der Alkylierung von benzyloxy-substituierten Nitroalkenen der allgemeinen Formel (VII) mit Dialkylzink-Reagenzien beobachtet (vgl. Beispiele).

Ganz allgemein kann man z. B. die jeweils andere Händigkeit der Verbindungen der Formeln (IIA) oder (IIB) dadurch erhalten, dass man das Enantiomere des eingesetzten chiralen Liganden verwendet. Prinzipiell ist es aber auch möglich, dass bei Liganden, die mehrere chirale Zentren enthalten, auch Diastereoisomere, die keine Enantiomere darstellen, zu der entgegengesetzten Konfiguration führen.

Die Synthese der eingesetzten Phosphoramidit-Liganden kann beispielsweise nach Alexandre Alexakis et al. aus Phosphortrichlorid, dem chiralen Amin und dem korrespondierenden chiralen Alkohol erfolgen (Synlett 9, S. 1375-1378 (2001)).

Bei Einsatz von einzähnigen chiralen Liganden, insbesondere Phosphoramidit-Liganden der allgemeinen Formel (III), werden allgemein 0.1-10 Äquivalente, bevorzugt 1-3 Äquivalente und besonders bevorzugt 2 Äquivalente des Liganden bezogen auf die eingesetzte Menge an Kupfer eingesetzt.

Das erfindungsgemäße Verfahren wird bevorzugt in aprotischen Lösungsmitteln oder Lösungsmittelgemischen durchgeführt.

Besonders bevorzugt werden Toluol, Diethylether, Methyl-tert-butylether, Methylenchlorid, Tetrahydrofuran und Kohlenwasserstoffe (z. B. Heptan, Hexan) oder Mischungen dieser Lösungsmittel verwendet. Das am besten geeignete Lösungsmittel oder Lösungsmittelgemisch muss hierbei allerdings in der Regel für jede spezifische Umsetzung optimiert werden. Es hat sich jedoch herausgestellt, dass Toluol häufig das Lösungsmittel der Wahl ist.

Die Reaktionstemperaturen können in einem sehr weiten Bereich liegen und sind jeweils stark abhängig von der Reaktivität der eingesetzten Substrate, der Natur der verwendeten metallorganischen Verbindung (Alkylierungsreagenz), dem gewählten chiralen Kupfer-Katalysator und dem Lösungsmittel.

Beispielhaft sei an dieser Stelle auf die deutlich unterschiedliche Reaktivität von Diethylzink und Dimethylzink hingewiesen. So lässt sich das Nitroalken der allgemeinen Formel (I), wobei X für OCH2C6H5 steht (benzyloxy-substituiertes Nitroalken) mit Diethylzink bereits bei –78°C innerhalb von 10 min (4 Mol-% Cu) zu dem entsprechenden Nitroalkan der allgemeinen Formel (II) in hoher Ausbeute und unter hoher Stereoselektivität vollständig umsetzten. Mit dem im Vergleich wesentlich reaktionsträgeren Dimethylzink dauert die vollständige Umsetzung deutlich länger (5 h) trotz Anwendung wesentlich höherer Temperaturen (–30°C bis 0°C). Man vergleiche hierzu auch die Beispiele.

Bevorzugt wird allgemein in einem Temperaturbereich von –100°C bis +40°C gearbeitet. Prinzipiell sind die Umsetzungen aber bei jeder Temperatur bis zum Siedepunkt des Reaktionsgemisches möglich. Das Temperatur-Optimum bezüglich Ausbeute, Stereoselektivität und Reaktionszeit kann aber von Fall zu Fall sehr stark variieren und wird vorzugsweise im Einzelfall über entsprechende Versuchsreihen bestimmt.

Die Aufarbeitung erfolgt im Allgemeinen wässrig und unter Abtrennung der organischen Phase aus der das gewünschte Produkt isoliert werden kann.

Mit dem erfindungsgemäßen Verfahren sind überraschenderweise die heteroatomsubstituierten Nitroalkane der allgemeinen Formel (II), insbesondere in den Konfigurationen der allgemeinen Formel (IIA) und (IIB), in hohen Ausbeuten und mit hohen Enantiomerenüberschüssen zugänglich.

Vorteile des Verfahrens sind der katalytische Einsatz eines chiralen Hilfsstoffes (im Vergleich zu diastereoselektiven Reaktionssequenzen, in denen äquimolare Mengen solcher chiraler Hilfsreagenzien eingesetzt werden müssen) und die sehr einfache Verfahrensdurchführung (Möglichkeit zur Eintopfreaktion) und Aufarbeitung der Produkte, weshalb das erfindungsgemäße Verfahren auch großtechnisch durchführbar ist.

Durch die oben beschriebene Variation des Liganden sind im Zuge einer enantioselektiven Reaktionsführung die Produkte der Formel (II) ausgehend von dem gleichen Edukt der allgemeinen Formel (I) in beiden optischen Konfigurationen zugänglich. Insbesondere lassen sich Verbindungen der allgemeinen Formeln (IIA) und (IIB) herstellen.

Durch das erfindungsgemäße Verfahren werden insbesondere eine Fülle von chiralen Folgeprodukten der erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel (II) in besonders einfacher und wirtschaftlicher Art zugänglich.

Die Nitrogruppe kann beispielsweise nach dem Fachmann bekannten Verfahren einfach zu Amin- und Aldehyd-Funktionalitäten (Nef-Reaktion) umgewandelt werden.

Ein oxysubstituiertes Nitroalkan der Formel (II), in dem X für OR3 steht, kann beispielsweise nach Umwandlung in die entsprechende Hydroxy-Gruppe (Entschützung des Sauerstoffatoms) zu den korrespondierenden Aldehyden und Carbonsäuren umgewandelt werden.

Ganz allgemein sind durch geeignete Folgetransformationen von Nitroalkanen der Formel (II) eine ganze Reihe wertvoller, chiraler Folgeprodukte, wie beispielsweise Aminoalkohole, Aminoaldehyde, Aminocarbonsäuren, Aminothiole, Diamine, Halogenamine etc., zugänglich.

Beispielhaft kann aus dem Nitroalkan der Formel (II), wobei X für OCH2C6H5 (benzyloxy-substituiertes Nitroalkan) und R für Ethyl steht und das nach dem erfindungsgemäßen Verfahren mit einem ee von 93 % erhältlich ist, durch Reduktion der Nitrogruppe zur Aminogruppe bei gleichzeitiger reduktiver Spaltung des Benzylethers der korrespondierende Aminoalkohol in einem einzigen Verfahrensschritt in hohen Ausbeuten und Enantiomerenüberschüssen hergestellt werden.

Im Vergleich hierzu muss nach einem alternativen Verfahren zur Herstellung dieser Verbindung (A. Duursma et al., J. Am. Chem. Soc. 125, S. 3700-3701 (2003)) der entsprechende gamma-Amino-Alkohol in insgesamt 4 Reaktionsschritten ausgehend vom chiralen Nitroalkan sehr aufwändig hergestellt werden.

Die folgenden Beispiele dienen der detaillierten Erläuterung der Erfindung und sind in keiner Weise als Einschränkung zu verstehen.

Beispiel 1 (Allgemeine Versuchsvorschrift zur stereoselektiven Alkylierung des Nitroalkens der Formel (VII) zu Nitroalkanen der Formel (VIII))

Cu(OTf)2 (Tf = „Triflat" entsprechend Trifluormethansulfonsäure) (0.1 mmol = 2 %) und der entsprechende einzähnige Phosphor-Ligand L1, L2 oder L3 (2 eq. bezogen auf Cu(OTf)2) werden in 15 ml des jeweiligen trockenen Lösungsmittels vorgelegt und 1 h bei RT gerührt. Das Nitroalken der Formel (VII) (0.965g, 5 mmol) wird zu der Reaktionsmischung zugegeben und bei der angegebenen Temperatur werden 7.5 mmol des gewünschten Dialkylzinks ZnR2 (z. B. 7.5 ml Diethylzink in Hexan (1M)) zugetropft. Nach der angegebenen Zeit wird mit NH4Cl-Lösung versetzt, die organische Phase wird abgetrennt und per GC auf den Gehalt an Edukt, Produkt und bzgl. des Enantiomerenüberschusses analysiert (Tabelle 1).

Tabelle 1:
  • * Alle Angaben in Prozent (%); Me = Methyl, Et = Ethyl, Bu = n-Butyl


Anspruch[de]
  1. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel (II)
    wobei

    R für einen gegebenenfalls linearen oder verzweigten substituierten und/oder weitere funktionellen Gruppen enthaltenden organischen Rest und

    X für ein Heteroatom oder ein weitere Reste tragendes Heteroatom steht durch Umsetzung einer Verbindung der allgemeinen Formel (I)
    mit einer metallorganischen Verbindung in Gegenwart eines chiralen Kupfer-Katalysators.
  2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass X für Halogen, eine Hydroxy-/Alkoxy-Gruppe, eine Amin-Gruppe, eine Silan-/Silyl-Gruppe oder eine Thiol-/Thio-Gruppe steht. steht.
  3. Verfahren nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, dass eine metallorganische Verbindung des Lithiums, Magnesiums, Zinks oder Aluminiums eingesetzt wird.
  4. Verfahren nach einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, dass als metallorganische Verbindung ein Zinkreagenz der Formel ZnR2 eingesetzt wird, wobei die Reste R jeweils unabhängig voneinander ausgewählt werden aus der Gruppe enthaltend Alkyl, Alkenyl, Alkinyl, Aryl und Aralkyl.
  5. Verfahren nach einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, dass als chiraler Kupfer-Katalysator das Produkt aus der Umsetzung eines Kupfer(II)-Salzes mit einem chiralen Liganden gegebenenfalls in Gegenwart einer metallorganischen Verbindung eingesetzt wird.
  6. Verfahren nach Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet, dass das Kupfer(II)-Salz Kupfer(II)-trifluormethansulfonat, der chirale Ligand ein Phosphoramidit und die metallorganische Verbindung eine Dialkylzinkverbindung ist.
  7. Verfahren nach einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 6, dadurch gekennzeichnet, dass der chirale Kupfer-Katalysator in-situ generiert wird.
  8. Enantiomerenreine oder enantiomerenangereicherte Verbindungen der allgemeinen Formel (II)
    wobei

    R für einen gegebenenfalls linearen oder verzweigten substituierten und/oder weitere funktionellen Gruppen enthaltenden organischen Rest mit 2-20 C-Atomen

    und

    X für ein Heteroatom oder ein weitere Reste tragendes Heteroatom steht.
  9. Verbindungen nach Anspruch 8, dadurch gekennzeichnet, dass diese in den optischen Konfigurationen der allgemeinen Formel (IIA) und (IIB)
    vorliegen.
  10. Verbindungen nach Anspruch 8 oder 9, dadurch gekennzeichnet, dass X Halogen, eine Hydroxy-/Alkoxy-Gruppe, eine Amin-Gruppe, eine Silan-/Silyl-Gruppe oder eine Thiol-/Thio-Gruppe steht.
  11. Verbindungen nach einem oder mehreren der Ansprüche 8 bis 10, dadurch gekennzeichnet, dass R für einen Rest ausgewählt aus der Gruppe enthaltend Ethyl, n-Propyl, iso-Propyl, n-Butyl, iso-Butyl, tert-Butyl, n-Pentyl, n-Hexyl, n-Heptyl, Phenyl, Ethinyl oder Benzyl steht.
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