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Dokumentenidentifikation DE102004022200B4 20.07.2006
Titel Radium-Target sowie Verfahren zu seiner Herstellung
Anmelder Actinium Pharmaceuticals, Inc., Florham Park, N.J., US
Erfinder Harfensteller, Mark, Dipl.-Ing., 80796 München, DE;
Huenges, Ernst, Dr., 85748 Garching, DE;
Schilp, Michael, Dipl.-Ing., 85748 Garching, DE;
Moreno Bermudez, Josue Manuel, Dr., 85737 Ismaning, DE
Vertreter WINTER, BRANDL, FÜRNISS, HÜBNER, RÖSS, KAISER, POLTE, Partnerschaft, 85354 Freising
DE-Anmeldedatum 05.05.2004
DE-Aktenzeichen 102004022200
Offenlegungstag 01.12.2005
Veröffentlichungstag der Patenterteilung 20.07.2006
Veröffentlichungstag im Patentblatt 20.07.2006
IPC-Hauptklasse G21G 1/10(2006.01)A, F, I, 20051017, B, H, DE
IPC-Nebenklasse G21G 4/08(2006.01)A, L, I, 20051017, B, H, DE   H05H 6/00(2006.01)A, L, I, 20051017, B, H, DE   A61K 51/00(2006.01)A, L, I, 20051017, B, H, DE   C22B 60/02(2006.01)A, L, I, 20051017, B, H, DE   

Beschreibung[de]

Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung eines Radium-Targets für die Radionuklidherstellung mittels beschleunigter Protonen gemäß dem Oberbegriff des Anspruchs 1. Die Erfindung betrifft ferner ein Radium-Target gemäß Anspruch 26 sowie eine Vorrichtung zur Durchführung des Verfahrens gemäß Anspruch 33.

Die erfindungsgemäßen Targets dienen insbesondere der Herstellung des Radionuklids 225Ac, welches insbesondere in Form seines Tochternuklids 213Bi in der Nuklearmedizin – an tumorspezifische Antikörper gekoppelt – zur Krebsbehandlung bereits erfolgreich in mehreren klinischen Studien verwendet wird.

Bereits 1993 wurden von GEERLINGS (GEERLINGS, M.W. (1993): Int J Biol Markers, 8, 180-186: „Radionuclides for radioimmunotherapy: criteria for selection") erstmals Kriterien für die Auswahl von Radionukliden zur Immuntherapie mit &agr;-Strahlern und &bgr;-Strahlern gegeben, bei denen sich aufgrund der unterschiedlichen Energien herausgestellt hat, dass die zu applizierende Radioaktivität an &agr;-Strahlern mehr als 1000mal niedriger sein kann als diejenige von &bgr;-Strahlern, wenn ein vergleichbarer Effekt erreicht werden soll.

Darüber hinaus kristallisierten sich in der Arbeit von GEERLINGS 1993 neben den prinzipiell verwendbaren aber relativ schlecht verfügbaren oder instabile Antikörperkonjugate bildenden &agr;-Strahlern: 211At, 255Fm, 212Bi/212Pb, 224Ra, 233Ra die &agr;-emittierenden Radionuklide 225Ac und dessen Tochterisotop 213Bi als vielversprechend für die Zwecke der Radioimmuntherapie heraus.

Eine der grundlegenden Arbeiten zur Begründung einer Radioimmuntherapie mit &agr;-Strahlern ist offenbart in GEERLINGS. M.W., KASPERSEN, F.M. APOSTOLIDIS. C. und VAN DER HOUT. R. (1993): Nuclear Medicine Communications 14, 121-125, „The feasability of 225Ac as a source of &agr;-Particles in radioimmunotherapy". Hierin wird beschrieben, dass aus 229Th hergestelltes 225Ac und dessen Tochterisotop 213Bi als Isotop für die Radioimmuntherapie mit &agr;-Strahlern geeignet ist. Als Indikationen werden insbesondere die Krebsbehandlung und besonders die Behandlung von Mikrometastasen von malignen Tumoren unter Verwendung tumorspezifischer monoklonaler Antikörper als Träger für &agr;-Strahler beschrieben.

Eine weitergehende Untersuchung von KASPERSEN, F.M., BOS,E., DOORNMALEN, A.V., GEERLINGS, M.W., APOSTOLIDIS, C. und MOLINET, R. (1995): Nuclear Medicine Communications, 16, 468-476: „Cytotoxicity of 213Bi- and 225Ac-immunoconjugates" bestätigt und quantifiziert die cytotoxische Wirkung von 213Bi und 225Ac an in-vitro-Tests mit der humanen Epidermaltumorzellinie A431.

Darüber hinaus wird vorgeschlagen, 213Bi zur Behandlung von malignen Erkrankungen des Blutsystems einzusetzen.

Ferner findet sich in KASPERSEN et al. 1995 auch ein Verfahren, mit dem Antikörper chemisch an einen für 213Bi und 225Ac geeigneten Chelator gekoppelt werden können. Es hat sich herausgestellt, dass beispielsweise p-Isothiocyanat-benzyl-diethylentriamin-pentaacetat (Benzyl-DTPA) hierzu besonders geeignet ist.

Ein weiterer Chelator, nämlich Cyclohexyl-DTPA ist beispielsweise beschrieben in NIKULA, T.K., McDEVITT, M.R., FINN, R.D., WU, C., KOZAK, R.W., GARMESTANI, K., BRECHBIEL, M.W., CURCIO, M.J., PIPPIN, C.G., TIFFANY-JONES, L., GEERLINGS, M.W.,Sr., APOSTOLIDIS, C., MOLINET, R., GEERLINGS, M.W.,Jr., GANSOW, O.A. UND SCHEINBERG, D.A. (1999): J Nucl Med, 40, 166-176: „Alpha-Emitting Bismuth Cyclohexylbenzyl DTPA Constructs of Recombinant Humanized Anti-CD33 Antibodies: Pharmacokinetics, Bioactivity, Toxicity and Chemistry".

Einen Überblick über die Chemie der Chelatoren findet sich beispielsweise in HASSFJELL, S. und BRECHBIEL, W. (2001): Chem. Rev., 101,2019-2036: "The Development of the &agr;-Particle Emitting Radionuclides 212Bi and 213Bi, and Their Decay Chain Related Radionuclides, For Therapeutic Applications"

Mittlerweile befinden sich mehrere radioimmuntherapeutische Ansätze mit 225Ac und 213Bi bei der Krebsbehandlung in unterschiedlichen Stadien der klinischen Prüfungen.

Die medizinisch-klinische Bedeutung der vorliegenden Erfindung ergibt sich beispielsweise aus zwei vielversprechenden therapeutischen Ansätzen:

Einerseits berichten JURCIC, J.G., LARSON, S.M., SGOUROS, G., McDEVITT, M.R., FINN, R.D., DIVGI, C.R.,ÅSE, M.B., HAMACHER, K.A., DANGSHE, M., HUMM, J.L., BRECHBIEL, M.W., MOLINET, R., SCHEINBERG, D.A. (2002) in Blood, 100, 1233-1239 über einen großen Erfolg bei der Behandlung von Patienten mit akuter myeloischer Leukämie (AML) und chronischer myeloischer Leukämie (CML) mit 213Bi, welches an HuM195, einer für die Humanmedizin hergerichteten Formulierung eines monoklonalen anti-CD33-Antikörpers, bindet. Diese Untersuchung war das erste „Proof-of-concept" einer systemischen Radioimmuntherapie beim Menschen mit einem &agr;-Strahler, der zu einem tumorspezifischen Zelltarget transportiert wurde.

Andererseits berichten HUBER, R., SEIDL, C., Schmid, E., SEIDENSCHWANG, S., BECKER; K.-F., SCHUHMACHER; C., APOSTOLIDIS, C., NIKULA, T., KREMMER, E., SCHWAIGER, M. und SENEKOWITSCH-SCHMIDTKE, R. (2003): Clinical Cancer Research (Suppl.), 9, 1s-6s: „Locoregional &agr;-Radioimmunotherapy of Intraperitoneal Tumor Cell Dissemination Using a Tumor-specific Monoclonal Antibody" über die therapeutische Wirksamkeit von 213Bi-d9MAB – bei geringer Knochenmarkstoxizität – und die mögliche Anwendung einer lokoregionalen Therapie für Magenkarzinompatienten, die d9-E-Cadherin exprimieren.

Weitere Untersuchungsergebnisse und Teilaspekte hierzu werden dargelegt in: Roswitha HUBER, Dissertation zur Erlangung der tiermedizinischen Doktorwürde der Tierärztlichen Fakultät der Ludwig – Maximilians – Universität München, 18. Juli 2003: "Bewertung der lokoregionalen Radioimmuntherapie disseminierter Tumorzellen des diffusen Magenkarzinoms mit einem 213-Bi gekoppelten tumorspezifischen Antikörper im Mausmodell".

Diese Dissertation stammt aus der Nuklearmedizinischen Klinik und Poliklinik der Technischen Universität München, Klinikum rechts der Isar, Direktor: Prof. Dr. M. Schwaiger. Die Arbeit wurde angefertigt unter der Leitung von Prof. Dr. med. Dr. phil. Reingard Senekowitsch-Schmidtke und wurde der Tierärztlichen Fakultät über Prof. Dr. med. vet. K. Tempel, Institut für Pharmakologie, Toxikologie und Pharmazie der Tierärztlichen Fakultät der Ludwig – Maximilians – Universität München, Vorstand: Prof. Dr. med. vet. R. Schulz, vorgelegt.

Gemäß HUBER 2003 erkranken jährlich 18 von 100 000 Deutschen allein am Magenkarzinom. In Japan sind sogar 126 von 100 000 Menschen betroffen. Dies bedeutet ca. 156 000 Neuerkrankungen pro Jahr allein in Japan. Dort wie in China, Taiwan und Korea ist Magenkrebs eine der häufigsten, tumorbedingten Todesursachen. Bei Diagnose einer Peritonealkarzinose, der Folge diffuser Tumorzellausbreitung in der Bauchhöhle, beträgt die Lebenserwartung eines Patienten derzeit etwa 12 Monate. Selbst bei resektablen, also noch nicht disseminierten Magenkarzinomen mit negativen Lymphknotenbefunden liegt die rezidivfreie Drei-Jahres-Überlebensrate bei nur etwa 45%.

Therapeutisch am aussichtsreichsten schien bislang der Einsatz von im Rahmen einer Chemotherapie verabreichten Zytostatika.

Allerdings erstrecken sich die Nebenwirkungen von einer Immunsuppression über Gerinnungsstörung, metabolischem Sauerstoffmangel, Mukositis und Hyperurikämie bis zur Gefahr zytostatikainduzierter Sekundärtumore. Besonders betroffen sind hierbei die schnell proliferierenden Gewebe wie Knochenmark und Epithelien des Magendarmtrakts sowie der Mundschleimhaut.

Die Radioimmuntherapie dagegen bedient sich membranständiger Proteinstrukturen, die von Tumorzellen exprimiert werden, um zytotoxische Wirkstoffe mittels Carrier daran zu binden. Meistens steht eine Überexpression des Bindungsmoleküls an den Tumorzellen im Zentrum einer Radioimmuntherapie. Das Zielmolekül für die „tumorassoziierten" Antikörper wird also auch an physiologischen Zellen des Organismus in geringerem Ausmaß exprimiert. Das impliziert, dass an diese Zellen ein etwaiges Radiotherapeutikum ebenfalls bindet.

Insbesondere bei der Behandlung der akuten und chronischen myeloischen Leukämie setzt die Bedeutung der vorliegenden Erfindung ein, nämlich zur Herstellung eines geeigneten &agr;-Strahlers, nämlich 225Ac, der über eine weitere Zerfallsreaktion das Tochternuklid 213Bi bildet, welches eine Halbwertszeit von ca. 45 min. aufweist und beispielsweise an einen tumorspezifischen Antikörper gebunden vorliegt.

Das 213Bi-Atom zerfällt über einen &bgr;-Zerfall zu 213Po, welches mit einer Halbwertzeit von 4 &mgr;s seine &agr;-Zerfallsenergie von 8,4 MeV instantan im Gewebe innerhalb einer Wegstrecke von 80 &mgr;m abgibt und somit aufgrund seines hohen linearen Energietransfers effektiv Zellen in unmittelbarer Umgebung abtötet.

Diese sogenannte lokoregionale Applikation ermöglicht eine rasche Bindung des 213Bi gekoppelten tumorspezifischen Antikörpers an die Tumorantigene mit maximalem therapeutischem Erfolg und minimaler Toxizität.

Erst Ende der 80er Jahre wurde das &agr;-emittierende Nuklidpaar 213Bi/213Po für die Radioimmuntherapie entdeckt und von GEERLINGS 1993 näher untersucht. Allerdings war in dem Standardlehrbuch von Schicha und Schober, 1997 „Nuklearmedizin – Basiswissen und klinische Anwendung" noch zu lesen: „Der lineare Energietransfer ist bei &agr;-Strahlen so groß, daß die Wahrscheinlichkeit für die Erzeugung von Strahlenschäden größer ist als ein therapeutischer Effekt. Aus diesem Grunde werden Nuklide, die &agr;-Strahlen emittieren, in der Nuklearmedizin... nicht eingesetzt."

In der klinischen Anwendung solcher &agr;-Emitter in Kombination mit tumorspezifischen Antikörpern hat sich jedoch genau das Gegenteil gezeigt (vgl. JURCIC et al. 2002). Allerdings erhob sich die Frage des zu verwendenden Isotops und dessen zuverlässige und kontinuierliche Herstellung.

Von den über einhundert verfügbaren &agr;-Emittern sind die meisten bereits aus praktischer Erwägung vom in-vivo-Einsatz auszuschließen (vgl. GEERLINGS 1993). Sie müssen Ansprüchen genügen wie hinreichender chemischer und physikalischer Reinheit, ökonomischer Verfügbarkeit und adäquater Halbwertszeit. Letztere muss lang genug sein für das Kopplungsverfahren an den Antikörpern und die Bioverteilung und kurz genug, um den Patienten nicht durch eine übermäßige Strahlenexposition zu gefährden.

Einer der wenigen Nuklide, die diese Kriterien (vgl. GEERLINGS 1993) erfüllen, ist das Nuklidpaar 213Bi/213Po mit einer Halbwertszeit von 45,6 min (213Bi). Die Photonenemission mit 440 KeV von 213Bi ermöglicht zusätzlich eine In-vivo-Szintigraphie am Patienten und eine einfache Aktivitätsmessung im &agr;-Counter.

Überdies kommt der einfachen Detektierbarkeit eine große Bedeutung im Strahlenschutz zu. Ferner können auch Spuren weiterer Tochternuklide von 225Ac/213Bi wie beispielsweise 221Fr oder 209Pb durch neue Meßmethoden erfasst und neben der Qualitätskontrolle auch in die Dosimetrie einbezogen werden.

Mittlerweile ist 213Bi über die Herstellung von 225Ac, z.B. gemäß EP 0 752 709 B1 und EP 0 962 942 A1 und insbesondere über die sogenannte "Thoriumkuh" gemäß US 5,355,394 verfügbar. Allerdings ist die Herstellung über die erwähnte "Thoriumkuh" sehr aufwendig, da sie von einer mehrjährigen Neutronenbestrahlung von 226Ra ausgeht, wodurch schlussendlich u.a. ein Isotopengemisch von 228Th und 229Th entsteht, wobei 229Th über 225Ra dann wieder zu 225Ac und dieses zu 213Bi zerfällt.

Somit steht das Mutter-/Tochternuklidpaar 225Ac/213Bi zwar grundsätzlich zur Verfügung, aber weder in ausreichender Menge noch kontinuierlich und auch nicht zu einem annehmbaren Preis, obwohl – wie eingangs erwähnt – erste klinische Studien mit 225Ac/213Bi gekoppelt an HuM195, einem humanisierten Anti-CD33 monoklonalen Antikörper gegen myeloische Leukämie sehr erfolgreich sind. Die ersten klinischen Phase-I-Studien mit 213Bi-HuM195 wurden am Memorial Sloan-Kettering Cancer Center in New York an Leukämie-Patienten mit großartigen Therapieerfolgen durchgeführt (JURCIC et al. 2002).

In einem Zyklotron – das erste wurde 1931 entwickelt – werden elektrisch geladene Teilchen in einem Magnetfeld auf spiralförmigen Bahnen durch ein elektrisches Hochfrequenzfeld beschleunigt.

Insbesondere lassen sich Protonen mit Hilfe eines Zyklotrons mit genügend hoher Stromstärke auf derart hohe Energien beschleunigen, dass sie in der experimentellen und angewandten Kernphysik zur Isotopenproduktion in quantitativem Maßstab verwendet werden können.

So beschreibt beispielsweise die EP 0 752 709 B1 ein Verfahren zur Erzeugung von Actinium-225 aus Radium-226, wobei auf ein Target aus Radium-226 in einem Zyklotron beschleunigte Protonen geschossen werden, so dass sich der instabile Compound-Kern 227Ac unter Aussendung von zwei Neutronen in Actinium-225 umwandelt (p,2n-Reaktion), wobei dann nach einer Wartezeit, in der das gleichzeitig aufgrund der Aussendung nur eines Neutrons gebildete Actinium-226 wegen seiner deutlich kürzeren Halbwertszeit größtenteils zerfällt und das Actinium chemisch abgetrennt wird, ein fast ausschließlich reines Actinium-225-Isotop erhalten wird.

Das gemäß dem Verfahren der EP 0 752 709 B1 verwendete 226Ra- Target ist dort nicht näher spezifiziert.

Die EP 0 962 942 A1 beschreibt ebenfalls ein Verfahren zum Herstellen von 225Ac durch Bestrahlung von 226Ra mit Protonen, welche im Zyklotron auf eine Energie von 10 bis 20 MeV beschleunigt werden.

Gemäß dem Stand der Technik der EP 0 962 942 A1 wird das Targetnuklid 226Ra in Form von RaCl2 verwendet, welches beispielsweise durch Präzipitation mit konzentrierter HCl oder Radiumcarbonat (RaCO3) erhalten werden kann. Diese Radiumsubstanzen werden dann zu Targetpellets verpresst. Vor Bestrahlung der Radiumsalze mit Protonen werden die Pellets auf ca. 150 °C erwärmt, um Kristallwasser freizusetzen und dann in einer Silberkapsel versiegelt. Die Kapsel wird dann auf einen rahmenförmigen Träger montiert und an einen Wasserkühlkreislauf angeschlossen. Das Target selbst weist ein Fenster auf, welches derart angeordnet ist, dass der Protonenstahl durch das Fenster auf das Target trifft. Gemäß EP 0 962 942 A1 weist das Target eine Oberfläche von ca. 1 cm2 auf.

Obwohl mit den Targets gemäß EP 0 962 942 A1 bereits gute Actinium-225-Ausbeuten zu erzielen sind, hat sich in der Praxis jedoch herausgestellt, dass diese Targetkonstruktion aufgrund der thermischen Belastung durch den Protonenstrahl unter bestimmten Bedingungen sich derart erwärmen kann, dass die Silberversiegelung aufreißt und hierdurch sowohl das Target zerstört wird als auch Kontaminationen des Zyklotrons und peripherer Komponenten zu befürchten sind.

Demzufolge ist es ausgehend vom Stand der Technik der EP 0 962 942 A1 Aufgabe der vorliegenden Erfindung, verbesserte Radium-Targets für die Radionuclidherstellung mittels beschleunigter Protonen zur Verfügung zu stellen.

Verfahrenstechnisch wird die obige Aufgabe durch die kennzeichnenden Merkmale des Anspruchs 1 gelöst.

Bezüglich eines Radium-Targets wird die obige Aufgabe durch die kennzeichnenden Merkmale des Anspruchs 26 gelöst.

Insbesondere betrifft die vorliegende Erfindung ein 1. Verfahren zur Herstellung eines Radium-Targets für die Radionuklidherstellung mittels beschleunigter Protonen, wobei man wenigstens ein Radium-haltiges Material aus einer wässrig-organischen Lösung oder Suspension eines solchen Materials mittels einer Dosiereinrichtung auf eine Oberfläche derart aufbringt, dass sich die Dosiereinrichtung und die Oberfläche relativ zueinander bewegen und das Lösungsmittel im wesentlichen spontan entfernt wird.

In einem Zyklotron können Materialien durch den energiereichen Ionenstrom radiochemisch verändert werden. Dazu sind diese Materialien in ein so genanntes Target zu integrieren. In das Target dringt der Ionenstrahl ein und setzt damit die enthaltenen Materialien dem Ionenstrom aus. Umfangreiche Kühlvorrichtungen verhindern eine Überhitzung des Targets.

Im Rahmen der Entwicklung einer Fertigungsvorrichtung für Zyklotrontargets ist unter anderem radioaktives Material wie z. B. Radium in eine tassenähnliche Form einzubringen. Radium ist in metallischer Form sehr reaktiv. Daher wird die Verwendung von Radiumverbindungen angestrebt.

Der vorgeschlagene allgemeine Abscheidemechanismus funktioniert wie folgt:

  • • Eine geringe Menge einer Flüssigkeit, die die zu bestrahlende Materie enthält, wird entweder direkt in die Tasse oder auf einen Zwischenträger, beispielsweise eine Aluminiumfolie, dosiert, der in der Tasse angeordnet ist.
  • • Durch eine physikalische oder chemische Reaktion wird die zu bestrahlende Materie von der Flüssigkeit getrennt und eine feste und haltbare Schicht ausgebildet.
  • • Der Vorgang kann beliebig oft wiederholt werden, bis die gewünschte Schichtdicke erreicht ist.
  • • Das Target wird im Zyklotron bestrahlt und die gewünschte Materie wird erzeugt.
  • • Nach der Bestrahlung wird die Schicht mit physikalischen oder chemischen Prozessen aus der Tasse oder vom Träger gelöst und die gewünschten Stoffe werden anschließend von Beiprodukten getrennt.

In der vorliegenden Erfindung verwendete Abscheideprozesse sind bevorzugt Prozesse, bei denen radioaktive Verbindungen oder andere Stoffe in einem Lösungsmittel wie z. B. Wasser oder Isopropanol gelöst oder suspendiert werden. Das Lösungsmittel kann dann sehr einfach durch Wärmeeinwirkung verdampft werden und die radioaktiven Verbindungen oder anderen Stoffe bleiben in Form eines Aufwuchses auf der zu beschichtenden Oberfläche als Feststoff zurück.

Mit dem erfindungsgemäßen Verfahren ist es somit möglich, beliebig viele Schichten eines löslichen oder suspendierbaren, Radium-haltigen Materials an den gewünschten Stellen einer Oberfläche abzuscheiden.

Neben dieser außerordentlich großen Menge an Targetmaterial, die mit anderen Verfahren wie z. B. mit dem Elektroabscheideverfahren derzeit nicht erreicht wird, weist dieses Verfahren gegenüber bisher verwendeten Verfahren noch weitere Vorteile auf:

  • • Eine bekannte Möglichkeit ist das Einpressen von zu bestrahlendem Material in das Target. Dabei wird pulverförmiges Material in das Target eingefüllt und beispielsweise durch einen Druckstempel verdichtet. Nachteilig ist die schwierige Handhabung pulverförmigen Materials, die bei Verwendung von radioaktiven Stoffen die Gefahr der Kontamination der Umgebung durch schwer kontrollierbare Stäube mit sich bringt. Geringe Mengen des pulverförmigen Materials können zudem nur aufwändig verdichtet werden, da das Volumen sehr klein ist.
  • • Eine zweite Möglichkeit ist eine Art Elektroplattierprozess wie in der DE 103 47 459 B3 beschrieben. Falls die zu bestrahlende Materie in der Flüssigkeit Ionen bildet, können diese durch das Anlegen einer elektrischen Spannung auf einem leitenden Material, z. B. einer Al-Folie, abgeschieden werden. Ein geringer Nachteil liegt jedoch darin begründet, dass dieses Verfahren zwar im Prinzip sehr erfolgreich arbeitet, jedoch die Prozessführung etwas schwierig ist. Ferner ist die Ausbeute geringer als bei der vorliegenden Erfindung, was möglicherweise daran liegt, dass der Abscheidegrad mit zunehmender Schichtdicke in der Regel abnimmt, was wahrscheinlich auf veränderte Widerstände in den schon abgeschiedenen Schichten sowie veränderte Oberflächenverhältnisse zurückzuführen ist. Ein weiteres Problem kann das Einbringen von zusätzlichem Trägermaterial in das ohnehin schon kleine Bestrahlungsvolumen sein. Das effektiv nutzbare Volumen wird dadurch nochmals verkleinert. Zusätzliches Material erzeugt aufgrund der Bestrahlung unerwünschte Isotope, die eine Weiterverarbeitung des bestrahlten auf dem Träger fixierten Materials erschweren können.
  • • Im Gegensatz zu vielen anderen Prozessen des Standes der Technik ist auch ein Beschichten von Innenseiten möglich. Insbesondere bei zylindrischen Targets wird durch sukzessives Weiterdrehen eine Beschichtung von Überkopfflächen ermöglicht. Damit kann die Dichte des zu bestrahlenden Materials an der Außenwand des Targets erhöht werden und das effektive Bestrahlungsvolumen besser ausgenutzt werden.

Als Oberflächen zum Aufbringen von Radium-haltigen Material eignen sich jegliche Oberflächen auf Stoffen, die bei einer Bestrahlung mit beschleunigten Protonen keine unerwünschten Nebenreaktionen eingehen. Dies sind insbesondere solche, welche ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus: Metallen, insbesondere Aluminium, Kupfer, Titan, Gold, goldbeschichtetem Edelstahl; keramische Materialien; organische Materialien; Kohlenstoff; Silizium, Siliziumcarbid und deren Mischungen.

Bevorzugt ist ein Verfahren, bei dem man eine Lösung oder Suspension eines 226Ra-Salzes, insbesondere Nitrat, Carbonat, Chlorid oder Oxid und/oder deren Mischungen, verwendet. Als besonders geeignet hat sich Nitrat herausgestellt.

Die Protonen werden vorzugsweise mittels eines Zyklotrons oder eines Linearbeschleunigers beschleunigt.

Aufgrund der eingangs erläuterten radioimmuntherapeutischen Verwendung ist es eine besonders bevorzugte Ausführungsform der vorliegenden Erfindung, mit dem vorliegenden Verfahren das Radionuklid 225Actinium aus 226Radium mittels zyklotronbeschleunigter Protonen herzustellen, um somit eine leicht zugängliche, kontinuierliche 225Ac-Quelle mit hohen Ausbeuten zur Verfügung zu stellen.

Es ist bevorzugt, die 226Radium-haltige Lösung oder Suspension durch einfaches oder mehrmaliges Benetzen der Oberfläche und/oder der aufgebrachten Radium-haltigen Schicht mit der Radium-haltigen wässrigorganischen Lösung oder Suspension durchzuführen, wobei das Entfernen des Lösungsmittels durch Verdampfen erfolgt.

Das Aufbringen des Radium-haltigen Materials auf die zu beschichtende Oberfläche kann erfindungsgemäß beispielsweise durch tropfenweises Aufbringen oder durch Aufbringen eines dünnen Filmes erfolgen.

Dies kann einerseits durch Aufbringen auf eine rotierende Oberfläche, beispielsweise eine Aluminiumoberfläche, bei fixierter Dosiereinrichtung geschehen.

Andererseits ist es auch möglich, die Dosiereinrichtung über die zu beschichtende Oberfläche zu bewegen.

In beiden Fällen liegt der Vorteil darin begründet, dass hierdurch einerseits gleichmäßige Schichten hergestellt werden können. Andererseits kann man die Zentrifugalkraft ausnutzen, um die Schicht beispielsweise an einer winklig zu dem Vektor der Zentrifugalbeschleunigung stehenden Oberfläche aufzubringen.

Darüberhinaus kann es aus apparativen Gründen erforderlich und vorteilhaft sein, die eine oder andere Konstruktionsweise zu verwenden.

Eine bevorzugte Ausführungsform der vorliegenden Erfindung liegt darin, die Radium-haltige wässrig-organische Lösung oder Suspension tropfenweise oder als dünnen Film auf eine erwärmte Aluminiumoberfläche aufzubringen. Hierbei verdampft das Lösungsmittel spontan, wenn die Oberfläche hinreichend heiß und der Tropfen genügend klein bzw. der Film hinreichend dünn ist und die Radium-haltigen Bestandteile als feste Schicht zurückbleiben. Dieses Verfahren hat den Vorteil, dass es besonders einfach ohne großen technischen Aufwand durchzuführen ist.

Eine weitere Ausführungsmöglichkeit besteht darin, die Radium-haltige wässrig-organische Lösung oder Suspension auf die Oberfläche, beispielsweise eine Aluminiumoberfläche, aufzubringen und dabei das Lösungsmittel durch IR-Strahlung zeitgleich zu verdampfen. Mit dieser Methode wird eine vorzügliche Oberflächenqualität der aufgetragenen Schicht erreicht.

Eine weitere bevorzugte Ausführungsform der vorliegenden Erfindung ist es, das erfindungsgemäße Verfahren durch Aufbringen der Radiumhaltigen wässrig-organischen Lösung oder Suspension unter vermindertem Druck durchzuführen, wobei das Entfernen des Lösungsmittels durch Verdampfen bei gegebener Siedepunktserniedrigung erfolgt.

Ein zylindrisches Hohlgefäß, insbesondere ein becher- oder tassenförmiges Gebilde als Oberfläche zu verwenden hat den Vorteil, dass die Produkte der Kernreaktion, insbesondere 225Ac, leicht aus dem Hohlgefäß herausgelöst werden können, wobei die Kontaminationsgefahr erheblich gesenkt wird. Als besonders geeignet haben sich hierzu Hohlgefäße aus Aluminium erwiesen.

Es ist von Vorteil, wenn das verwendete zylindrische Hohlgefäß am äußeren Rand seiner Bodenoberfläche eine rillenförmige Vertiefung aufweist. Hierdurch kann die entstehende 225Ac-Schicht einerseits geometrisch exakt definiert werden. Andererseits bietet diese Ausführungsform auch die Möglichkeit, das Radium-haltige Material optimal im Protonenstrahl anzuordnen, um hierdurch die 225Ac-Ausbeute bei der Protonenbestrahlung zu erhöhen.

Bei der praktischen Durchführung der vorliegenden Erfindung hat es sich als vorteilhaft erwiesen, wenn eine Vertiefung mit einer Tiefe von ca. 0,5 bis 10, insbesondere ca. 0,5 bis 3 mm, und einer Breite von ca. 0,5 bis 10 mm, insbesondere 1 bis 3 mm, verwendet wird.

Eine bevorzugte Technik zum dosierten Aufbringen der 226Ra-haltigen Lösung oder Suspension ist es, diese tropfenweise aufzubringen. Selbstverständlich kann die Lösung bei Bedarf auch als feiner Nebel, z.B. durch Sprühen aufgebracht werden.

In der Praxis hat es sich als günstig erwiesen, wenn der verwendete Tropfendurchmesser im Bereich von etwa 100 bis 1000 &mgr;m, insbesondere ca. 200 bis 800 &mgr;m, vorzugsweise ca. 300 bis 600 &mgr;m, besonders bevorzugt bei ca. 450 &mgr;m, liegt.

Als weitere hervorragende Methode für das Aufbringen der Radiumhaltigen wässrig-organischen Lösung oder Suspension hat sich die Bodenbenetzung, beispielsweise aus einer Kapillare, herausgestellt, wobei das Ende der Kapillare entsprechend dem Aufwuchs der Beschichtung in Richtung des Aufwuchses mitgeführt wird. Dadurch werden Lufteinschlüsse, wie sie bei der tropfenweisen Aufbringung auftreten können, weitestgehend vermieden.

Die vorzugsweise verwendete Temperatur der Oberfläche, insbesondere Aluminiumoberfläche, liegt dabei im Bereich von ca. 40°C bis 100°C, vorzugsweise im Bereich von etwa 60°C bis 90°C, insbesondere bei ca. 85°C.

Der Abstand zwischen der Kapillare und der Oberfläche und/oder dem Aufwuchs wird mittels eines Sensors, insbesondere mittels eines optischen Sensors, vorzugsweise eines Reflexionslichttasters, gemessen und konstant gehalten. Hierdurch ist die Abscheidung eines gleichmäßigen Filmes möglich.

Es ist ferner bevorzugt, die Kapillare aus einem hydrophoben Material, insbesondere fluorierten Polymeren, vorzugsweise Teflon, besonders bevorzugt mit einem stabilisierenden Metallmantel, zu verwenden. Vorteile ergeben sich hierbei durch die günstige Änderung der Oberflächenspannung der austretenden hydrophilen Flüssigkeit an der hydrophoben Grenzfläche und die hierdurch erreichbare Gleichmäßigkeit des Flüssigkeitsfilmes.

Es ist von Vorteil, wenn die wässrig-organische Lösung oder Suspension wenigstens einen Alkohol enthält, weil hierdurch der Verdampfungspunkt des Lösungsmittels erniedrigt wird.

Hierbei hat sich herausgestellt, dass mit einem Alkohol, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus: linearen und verzweigten C1 bis C5-Alkylalkoholen; Ethanol, Propanol-1, Propanol-2; Aceton sowie Mischungen daraus, für die Zwecke der vorliegenden Erfindung die besten Ergebnisse erzielt werden.

Dadurch, dass die Radium-haltigen Schichten in einer festen Aluminiumtasse als zylindrisches Hohlgefäß fixiert werden, wird ein Abblättern oder Abbröseln der erzeugten Targetschicht wenigstens weitgehend verhindert und die Kontaminationsgefahr durch Vermeidung von radioaktivem Staubflug kann ebenfalls drastisch gesenkt werden.

Zum leichteren Herauslösen der bestrahlten Schicht ist es zweckmäßig, einen Zwischenträger vor der Beschichtung einzulegen, z. B. eine Aluminiumfolie. Dadurch kann dann die Beschichtung ohne feste Verbindung zur Tragtasche leicht herausgelöst werden. Des Weiteren werden Verunreinigungen, die bei der Bestrahlung aus der Targettasse in die Beschichtung wandern, durch den Zwischenträger abgehalten.

Es ist ferner bevorzugt, das erfindungsgemäße Verfahren kontinuierlich durchzuführen, weil hierdurch einerseits gleichmäßige 226Radium-haltige Schichten erzielt werden und andererseits Targets zumindest kurzzeitig auf Vorrat produziert werden können, was für die medizinisch-pharmakologische Anwendung unabdingbar ist.

Es kann sinnvoll sein, den Wassergehalt des abgeschiedenen Radiumhaltigen Materials durch zusätzliches Trocknen, z.B. mittels IR-Bestrahlung zu senken und sogar das Kristallwasser weitgehend zu entfernen. Diese Maßnahme ist deshalb sinnvoll, weil sonst das noch in den Radium-haltigen Schichten enthaltene Kristallwasser im Protonenstrahl zu Aufblähungen der Schicht und damit Heterogenitäten und Kontaminationen führen kann.

Falls erforderlich, kann das erfindungsgemäße Verfahren in einer bevorzugten Ausführungsform in einer Inertgasatmosphäre durchgeführt werden.

Die mittels des erfindungsgemäßen Verfahrens erhältlichen Radium-Targets enthalten 226Radium vom Nanogrammbereich bis zum Grammbereich.

Die Radioaktivitätsmenge in den erfindungsgemäßen Radium-Targets liegt vorzugsweise im Bereich von ca. 37 bis 5,55·1010 Bq, vorzugsweise ca. 1,85·1010 Bq an 226Ra.

Die Radium-Targets der vorliegenden Erfindung liegen bevorzugt in Form von Aluminiumbechern oder Aluminiumtassen vor, wobei die Radium-Beschichtung insbesondere ringförmig im Bereich der rillenförmigen Vertiefung, vorzugsweise an der Innenseite der äußeren Wand des Aluminiumbechers oder der Aluminiumtasse vorliegt. Dies hat den besonderen Vorteil der optimalen geometrischen Positionierung im Bestrahlungsfenster.

Aufgrund des Verfahrens der vorliegenden Erfindung ist das Radiumsalz der Radium-Targets im Wesentlichen frei von Trägermaterialien, wie beispielsweise einem Bariumsalz. Dies erleichtert die Aufreinigung nach der erfolgten Kernreaktion erheblich, da man die 225Ac-Salze nicht von irgendwelchen Trägermaterialien trennen muss.

Gemäß der vorliegenden Erfindung ist es ferner bevorzugt, eine Lösung eines 226Ra-Salzes, insbesondere Nitrat, zu verwenden, da diese Salze in wässrig-alkoholischen Lösungen, beispielsweise in 70 bis 90 % Isopropanol löslich sind.

Es kann jedoch auch von 226Ra-Chloriden, 226Ra-Carbonaten oder 226Ra-Oxiden ausgegangen werden.

Bevorzugt ist ein Radium-Target, welches wasser- und gasdicht verschließbar ist. Dies ist einerseits notwendig, da das Target während der Bestrahlung mit Wasser gekühlt wird und andererseits keine gas- oder staubförmigen Reaktionsprodukte das Target verlassen dürfen.

Ein beispielhaftes Radium-Target ist dadurch gekennzeichnet, dass es einen Aluminiumbecher mit rillenförmiger Vertiefung und darin aufgebrachter Radium-Beschichtung sowie ein Mittelstück und eine damit verschraubbare Ringabdeckung aufweist, wobei die Außenwand des Mittelstücks O-Ringgedichtet gegen die Innenseite der Außenwand des Aluminiumbechers ist und das Mittelstück in diesen eingesetzt wird; und

die Ringabdeckung mittels O-Ring und Stufenring, welcher den O-Ring in axialer und radialer Richtung dichtend gegen die Innenwand des Mittelstücks positioniert, mit dem Mittelstück verschraubt wird, so dass das Target gas- und wasserdicht verschlossen ist.

Ferner betrifft die vorliegende Erfindung eine Vorrichtung zur Durchführung des beschriebenen Verfahrens mit:

wenigstens einer Dosiereinrichtung mit Kapillare und Abstandssensorik;

wenigstens einer Manipulatoreinrichtung zum Realisieren der Zustellbewegung der Kapillare und der Relativbewegung zwischen Kapillare und einer mit Radium-haltigem Material zu beschichtenden Oberfläche und/oder einem Radium-haltigen Aufwuchs darauf;

wobei die Vorrichtung in einem gasdichten und gegen radioaktive Strahlung abgeschirmten Gehäuse angeordnet ist und die Vorrichtung wenigstens eine Schleuse zum Ein- und Ausschleusen von Materialien aufweist.

Es ist eine bevorzugte Ausführungsform der erfindungsgemäßen Vorrichtung, diese als Glovebox auszubilden, womit sie zum Handling von radioaktiven Substanzen unter den üblichen Sicherheitsbedingungen im Radioaktivbereich bestens geeignet ist.

Erfindungsgemäß ist es bevorzugt, das Radionuklid 225Ac aus 226Ra mittels zyklotronbeschleunigter Protonen oder mittels durch Linearbeschleuniger beschleunigter Protonen herzustellen, weil es mit den erfindungsgemäßen Targets erstmals möglich ist, Actinium-225 kontinuierlich zur Herstellung von radioimmuntherapeutischen Verbindungen wie beispielsweise 225Ac- und 213Bi-markierten Antikörpern, insbesondere monoklonalen Antikörpern, zur Radioimmuntherapie von Krebserkrankungen und Metastasen zu verwenden.

Diese radioimmunchemischen Verfahren sind beispielsweise in der in der Einleitung erwähnten Dissertation von HUBER, München 2003 nuklearchemisch und klinisch zusammengefasst.

Die radiotherapeutische Wirkung geschieht hierbei im Wesentlichen durch die Tochterisotope des Actinium-225, nämlich Wismut-213 und dem hieraus entstehenden Polonium-213, welche als &agr;-Strahler zur hochspezifischen und lokal begrenzten Bestrahlung von Tumoren besonders geeignet sind.

Es ist von großem Vorteil, wenn das erfindungsgemäße Verfahren kontinuierlich ausgeführt werden kann, weil hierdurch in einem industriellen oder halbindustriellen Prozess eine größere Menge an 226Ra-Targets zur kontinuierlichen Produktion von Radio-Immunantikörpern für therapeutische Zwecke hergestellt und zumindest für kurze Zeit bevorratet werden kann.

Die mittels des erfindungsgemäßen Verfahrens erhaltenen Radium-Targets können dann in einem Zyklotron oder einem Linearbeschleuniger einer Protonenbestrahlung hinreichender Energie ausgesetzt werden, beispielsweise zwischen 10 und 25 MeV, vorzugsweise zwischen 18 und 23 MeV, um das gewünschte 225Ac zu erhalten.

Zur Radionuclidherstellung selbst wird diesbezüglich auf die Lehre der EP 0 752 709 B1 und EP 0 962 942 A1 verwiesen und hiermit vollinhaltlich auf beide Druckschriften Bezug genommen.

Ein derart erhaltenes 225Ac wird dann beispielsweise an Antikörper zur Radioimmuntherapie gekoppelt. Derartige Kopplungsverfahren sind dem Fachmann wohlbekannt und finden sich beispielsweise in KASPERSEN et al. 1995 sowie HUBER, 2003.

Ein besonderer Vorteil der erfindungsgemäßen Radium-Targets ist es, dass sie im Wesentlichen reines Radium-Material in ihrer Radium-haltigen Beschichtung aufweisen. Hierdurch wird erreicht, dass die Targets frei sind von Trägermaterialien oder Verdünnern, beispielsweise Bariumsalzen, die man in den klassischen Radium-Targets des Standes der Technik, also den in der Einleitung erwähnten Targetpellets zur Homogenisierung des Radiumhaltigen Materials zusetzen musste. Durch die Möglichkeit, ohne derartige Carrier-Materialien, wie Bariumverbindungen auszukommen, werden die chemische Abtrennung und Reinigung des erzeugten 225Ac wesentlich vereinfacht und die Ausbeuten der Bestrahlung optimiert, da konkurriende Kernreaktionen, wie beispielsweise solche an Bariumkernen, ausgeschlossen sind.

Die vorliegende Erfindung umfasst ferner sämtliche Kombinationen von allen offenbarten Einzelmerkmalen miteinander.

Weitere Vorteile und Merkmale ergeben sich aufgrund der Beschreibung von Ausführungsbeispielen sowie anhand der Zeichnung.

Es zeigen:

1 ein tassenförmiges erfindungsgemäßes Radium-Target in perspektivischer Ansicht; und

2 eine Schnittansicht eines erfindungsgemäßen Radium-Targets.

Beispiel 1

In 1 ist mit 1 eine Aluminium-Targettasse bezeichnet, die im äußeren Randbereich ihres Bodens 2 eine rillenförmige Vertiefung 3 nach Art eines Grabens aufweist.

2 zeigt einen Längsschnitt durch die Targettasse 1 in 1, jedoch mit eingesetztem Mittelstück 5.

Zur Herstellung eines 226Ra-Targets werden gesättigte Radiumsalzlösungen verwendet (ca. 10 mg Ra pro ml Lösung). Weniger als 100 ml Lösung sind erforderlich, um die rillenförmige Vertiefung 3 der Targettasse 1 aufzufüllen.

Die Targettasse 1 wird auf einer rotierenden Heizplatte angeordnet und erhitzt. Umlaufend am Rand der Tasse 1 ist ein Graben 3 vorgesehen, in den die zu bestrahlenden Materialien eingebracht werden sollen. Die Abmessungen dieses Grabens 3 liegen im Millimeterbereich.

Mittels eines Dosiergeräts für kleine Tropfen (im verwendeten Versuch ein Zeit-Druck-Dosierer für Klebstoffe) wird über eine dünne Kapillare eine kleine Menge Flüssigkeit tropfenweise (etwa 0,5 mm Durchmesser) abgegeben. Der Abstand des Endes der Kapillare vom Boden der rillenförmigen Vertiefung wird im Beipielsfalle mittels eines Reflexionslichttasters konstant auf etwa 5 &mgr;m gehalten.

Die Temperatur der Vorrichtung (80°C) sowie die Tropfenmenge und -frequenz (2 Tropfen pro Sekunde) sind derart abgestimmt, dass das Lösungsmittel der Flüssigkeit verdampfen kann und dadurch eine gleichmäßige Schicht entsteht.

Varianten der Vorrichtung sind denkbar, indem die Targettasse 1 nicht von oben, sondern seitlich betropft wird, so dass die Schicht auf der inneren Außenwand entsteht, was für einen Bestrahlungsprozess im Zyklotron vorteilhaft ist. Zudem kann die Beschichtung mit einer hohen Umfangsgeschwindigkeit der Targettasse 1 ablaufen, damit die Zentrifugalkraft eine zusätzliche Verdichtung des Materials an der Außenwand der Tasse 1 erzeugt.

Eine weitere Variante ist es, die Targettasse feststehend zu belassen und die Dosiereinrichtung derart rotieren zu lassen, das eine Kapillare oder Nadel der Dosiereinrichtung die Oberfläche der rillenförmigen Vertiefung mit Radium-haltigen Material beaufschlagt.

Anschließend wird die Targettasse 1 mit darauf angeordneter 226Ra-Schicht bei Bedarf unter einer Infrarotlampe bis zur Gewichtskonstanz getrocknet, um die Radium-haltige Beschichtung möglichst vollständig, optional einschließlich des Kristallwassers, wasserfrei zu machen.

Danach wird die Target-Tasse 1 gewogen und die Nettomasse der 226Ra-haltigen Schicht bestimmt, um die Ausbeute zu berechnen.

Ein alternatives Verfahren zur Überwachung der Ausbeute der Schichtaufbringung – statt der Wägung – ist es die &ggr;-Aktivität des 226Ra in einem hochauflösenden &ggr;-Spektrometer zu messen.

Die so erhaltenen Target-Tassen 1 werden dann nach dem gas- und wasserdichten Verschließen als Radium-Targets im Protonenstrahl eines Zyklotrons angeordnet um die Kernumwandlung zu 225Ac durchzuführen.

Aus Sicherheitsgründen kann der Graben 3 mittels einer Dichtung 4 und einem Mittelstück 5 – wie in 2 gezeigt – abgedeckt werden.

Beispiel 2

Anstelle der tropfenweisen Abgabe des Radium-haltigen Materials wird im vorliegenden Beispiel ein sich kontinuierlich aus der Kapillare ergießender Flüssigkeitsfilm zum Beschichten der Targettasse 1 aus Beispiel 1 verwendet. Als Kapillare dient eine metallmantelgeführte Teflonnadel mit einem Durchmesser von ca. 0.1 mm.

Die Aluminium-Targettasse 1 wird in Drehung versetzt, im Beispielsfalle mittels eines über die Tasse schwenkbaren IR-Strahlers auf eine Temperatur von ca. 80°C gebracht, dann wird über eine Manipulatoreinrichtung die Teflonnadel zu der Tasse 1 über die rillenförmige Vertiefung 3 geführt. Die Teflonnadel wird in die Vertiefung 3 gesenkt, wobei kontinuierlich der Abstand des Nadelendes zum Boden der Vertiefung 3 über einen Reflexiorislichttaster gemessen wird. Der Absenkvorgang wird solange durchgeführt, bis der gewünschte Abstand – hier ca. 5 &mgr;m – erreicht ist, und konstant gehalten. Anschließend löst eine Steuereinheit die Abgabe von 226Ra-haltigem Material, welches aus einem Vorratsgefäß gepumpt wird, aus der Teflonnadel aus. Die Flüssigkeit tritt als dünner Film auf die erhitzte Oberfläche, wobei das Lösungsmittel sofort verdampft und ein fester Aufwuchs auf der Oberfläche abgeschieden wird.

Sobald die ebenfalls kontinuierlich zu messende Temperatur der Targettasse 1 einen bestimmten Sollwert unterschreitet, wird der Beschichtungsprozeß unterbrochen und die Tasse 1 erneut beheizt, um dann weiter beschichtet zu werden.

Wenn der Beschichtungsvorgang beendet ist, wird die Aluminium-Targettasse zu einem weiteren abgeschotteten Teil der Vorrichtung transportiert, dort Wasser- und gasdicht versiegelt und ausgeschleust.

Um die Sicherheit des gesamten Beschichtungsverfahrens zu gewährleisten, ist die Vorrichtung als Glovebox ausgebildet.

Zur kontinuierlichen automatisierten Durchführung des Verfahrens werden sämtliche Schritte mittels einer zentralen Steuereinheit mit Sensoren überwacht und durchgeführt.

Mit dem Verfahren gemäß der vorliegenden Erfindung ist es möglich, hochwertige 226Ra-Targets mit unterschiedlichen 226Ra-Anteilen zu erhalten.

Insbesondere erlaubt es das Verfahren der vorliegenden Erfindung, Schichten mit einer guten Homogenität auf dem Aluminium-266Ra-Target abzuscheiden. Dies ist besonders wichtig für die Bestrahlung des Targets im Zyklotron, da die Atomkerne des Radiums hierdurch homogen dem Protonenfluss ausgesetzt sind.

Die Verwendung von Aluminium als Substrat für 226Ra bietet mehrfache Vorteile für die Bestrahlung in einem Zyklotron und das anschließende radiochemische Aufarbeiten des bestrahlten Targets. Die Vorteile des Aluminiums liegen in kernphysikalischen und chemischen Eigenschaften des Aluminiums begründet:

Nukleareigenschaften: Aluminium weist lediglich ein einziges stabiles Isotop auf. Die aus dem Aluminium entstehenden Aktivierungsprodukte sind sehr kurzlebig. Die Bildung von nur kurzlebigen Radionukliden auf dem Aluminium erleichtert die chemische Reinigung von Ac-225 und vermindert die Kühlzeit des Targets nach der Bestrahlung. Da der Energieverlust von Protonen in Aluminium für Protonen gering ist, ist es möglich mehrere dünne Schichten von Aluminium zu verwenden, ohne die Protonenenergie wesentlich zu verringern.

Physikalische Eigenschaften: Aluminium ist ein Leichtmetall mit guter Wärme- und elektrischer Leitfähigkeit. Es ist leicht zu handhaben und kann leicht an die erforderliche Geometrie angepasst werden.

Chemische Eigenschaften: Aluminium kann leicht in Mineralsäuren aufgelöst werden und es kann leicht vom entstehenden Actinium getrennt werden. Aluminiumfolien mit großer chemischer Reinheit sind zu vernünftigen Preisen verfügbar.

In der Praxis hat sich herausgestellt, dass etwa 3 bis 5 g/cm2 226Ra mit guter Haftung auf der Aluminiumoberfläche abgeschieden werden können.

Das Verfahren erleichtert ebenfalls die allmähliche Automatisierung des Prozesses der Targetherstellung. Dieser Aspekt ist sehr wichtig für die Strahlungssicherheit und Kontinuität des Verfahrens.


Anspruch[de]
  1. Verfahren zur Herstellung eines Radium-Targets für die Radionuklidherstellung mittels beschleunigter Protonen, dadurch gekennzeichnet, dass man wenigstens ein Radium-haltiges Material aus einer wässrigorganischen Lösung oder Suspension eines solchen Materials mittels einer Dosiereinrichtung auf eine Oberfläche derart aufbringt, dass sich die Dosiereinrichtung und die Oberfläche relativ zueinander bewegen und das Lösungsmittel im wesentlichen spontan entfernt wird.
  2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man Oberflächen verwendet, welche ausgewählt werden aus der Gruppe bestehend aus: Metallen, insbesondere Aluminium, Kupfer, Titan, Gold, goldbeschichtetem Edelstahl; keramische Materialien; organische Materialien; Kohlenstoff; Silizium, Siliziumcarbid und deren Mischungen.
  3. Verfahren nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, dass man Lösungen oder eine Suspension einer 226Ra-Verbindung, insbesondere Nitrat, Carbonat, Chlorid oder Oxid und/oder deren Mischungen, verwendet.
  4. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, dass die Protonen mittels eines Zyklotrons oder eines Linearbeschleunigers beschleunigt werden.
  5. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, dass das Radionuklid 225Actinium aus 226Radium mittels zyklotronbeschleunigter Protonen hergestellt wird.
  6. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 5, dadurch gekennzeichnet, dass es durch einfaches oder mehrmaliges Benetzen der Metalloberfläche und/oder der aufgebrachten Radium-haltigen Schicht mit der Radium-haltigen wässrigorganischen Lösung oder Suspension durchgeführt wird, wobei das Entfernen des Lösungsmittels durch Verdampfen erfolgt.
  7. Verfahren nach Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, dass das Benetzen durch tropfenweises Aufbringen oder durch Aufbringen eines dünnen Filmes erfolgt.
  8. Verfahren nach Anspruch 6 oder 7, dadurch gekennzeichnet, dass das Lösungsmittel aus der eingebrachten Radium-haltigen wässrig-organischen Lösung oder Suspension durch Erwärmen, insbesondere mittels IR-Strahlen, verdampft wird.
  9. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 8, dadurch gekennzeichnet, dass es durch Aufbringen der Radium-haltigen wässrig-organischen Lösung oder Suspension unter vermindertem Druck durchgeführt wird, wobei das Entfernen des Lösungsmittels durch Verdampfen bei gegebener Siedepunktserniedrigung erfolgt.
  10. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 9, dadurch gekennzeichnet, dass ein zylindrisches Hohlgefäß, insbesondere ein becher- oder tassenförmiges Gebilde als Metalloberfläche verwendet wird.
  11. Verfahren nach Anspruch 10, dadurch gekennzeichnet, dass das zylindrische Hohlgefäß am äußeren Rand seiner Bodenoberfläche eine rillenförmige Vertiefung aufweist.
  12. Verfahren nach Anspruch 11, dadurch gekennzeichnet, dass die Vertiefung eine Tiefe von ca. 0,5 bis 10 mm, insbesondere 0,5 bis 3 mm und eine Breite von ca. 0,5 bis 10 mm, insbesondere 1 bis 3 mm, aufweist.
  13. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 12, dadurch gekennzeichnet, dass die 226Ra-haltige Lösung oder Suspension tropfenweise aufgebracht wird.
  14. Verfahren nach Anspruch 13, dadurch gekennzeichnet, dass der verwendete Tropfendurchmesser im Bereich von etwa 100 bis 1000 &mgr;m, insbesondere ca. 200 bis 800 &mgr;m, vorzugsweise ca. 300 bis 600 &mgr;m, besonders bevorzugt bei ca. 450 &mgr;m, liegt.
  15. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 14, dadurch gekennzeichnet, dass das Aufbringen der Radium-haltigen wässrig-organischen Lösung oder Suspension aus einer Kapillare derart erfolgt, dass der Boden der rillenförmigen Vertiefung des tassenförmigen Gebildes benetzt wird und dabei das Ende der Kapillare mit dem Aufwuchs der Beschichtung in Richtung des Aufwuchses mitgeführt wird.
  16. Verfahren nach Anspruch 15, dadurch gekennzeichnet, dass der Abstand zwischen der Kapillare und der Oberfläche und/oder dem Aufwuchs mittels eines Sensors, insbesondere mittels eines optischen Sensors, vorzugsweise eines Reflexionslichttasters, gemessen und konstant gehalten wird.
  17. Verfahren nach Anspruch 15 oder 16, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Kapillare aus einem hydrophoben Material, insbesondere fluorierten Polymeren, vorzugsweise Teflon, besonders bevorzugt mit einem stabilisierenden Metallmantel, verwendet.
  18. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 17, dadurch gekennzeichnet, dass die wässrig-organische Lösung oder Suspension wenigstens einen Alkohol enthält.
  19. Verfahren nach Anspruch 18, dadurch gekennzeichnet, dass der Alkohol ausgewählt wird aus der Gruppe bestehend aus: linearen und verzweigten C1 bis C5-Alkylalkoholen; Ethanol, Propanol-1, Propanol-2; Aceton sowie Mischungen daraus.
  20. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 19, dadurch gekennzeichnet, dass die Radium-haltigen Schichten auf der Oberfläche eines Zwischenträgers, insbesondere eines solchen aus einer Aluminiumfolie, gebildet werden.
  21. Verfahren nach Anspruch 20, dadurch gekennzeichnet, dass der Zwischenträger in das zylindrische Hohlgefäß einsetzbar ist.
  22. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 21, dadurch gekennzeichnet, dass die Radium-haltigen Schichten auf der Oberfläche zusätzlich getrocknet werden, vorzugsweise mittels IR-Bestrahlung.
  23. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 22, dadurch gekennzeichnet, dass das Kristallwasser des Aufwuchses wenigstens weitgehend entfernt wird.
  24. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 23, dadurch gekennzeichnet, dass es kontinuierlich durchgeführt wird.
  25. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 24, dadurch gekennzeichnet, dass es in einer Inertgasatmosphäre durchgeführt wird.
  26. Radium-Target, dadurch gekennzeichnet, dass es nach einem Verfahren gemäß wenigstens einem der Ansprüche 1 bis 25 erhältlich ist.
  27. Radium-Target nach Anspruch 26, dadurch gekennzeichnet, dass es Radium vom Nanogrammbereich bis zum Grammbereich enthält.
  28. Radium-Target nach Anspruch 26 oder 27, dadurch gekennzeichnet, dass es eine Aktivität von ca. 37 bis 5,55·1010 Bq, vorzugsweise ca. 1,85·1010 Bq an 226Ra aufweist.
  29. Radium-Target nach einem der Ansprüche 26 bis 28, dadurch gekennzeichnet, dass es als Aluminiumbecher oder -tasse vorliegt, wobei die Radium-Beschichtung insbesondere ringförmig im Bereich einer rillenförmigen Vertiefung, vorzugsweise an der Innenseite der äußeren Wand des Aluminiumbechers oder der Aluminiumtasse vorliegt.
  30. Radium-Target nach einem der Ansprüche 26 bis 29, dadurch gekennzeichnet, dass die auf die Oberfläche, insbesondere Aluminiumoberfläche, aufgebrachte Radiumverbindung im Wesentlichen frei von Trägermaterialien, wie beispielsweise einem Bariumsalz, ist.
  31. Radium-Target nach einem der Ansprüche 26 bis 30, dadurch gekennzeichnet, dass es Wasser- und gasdicht verschließbar ist.
  32. Radium-Target nach Anspruch 31, dadurch gekennzeichnet, dass es einen Aluminiumbecher mit rillenförmiger Vertiefung und darin aufgebrachter Radium-Beschichtung sowie ein Mittelstück und eine damit verschraubbare Ringabdeckung aufweist, wobei die Außenwand des Mittelstücks O-Ring-gedichtet gegen die Innenseite der Außenwand des Aluminiumbechers ist und das Mittelstück in diesen eingesetzt wird; und die Ringabdeckung mittels O-Ring und Stufenring, welcher den O-Ring in axialer und radialer Richtung dichtend gegen die Innenwand des Mittelstücks positioniert, mit dem Mittelstück verschraubt wird, so dass das Target gas- und wasserdicht verschlossen ist.
  33. Vorrichtung zur Durchführung des Verfahrens gemäß einem der Ansprüche 1 bis 25 mit:

    wenigstens einer Dosiereinrichtung mit Kapillare und Abstandssensorik;

    wenigstens einer Manipulatoreinrichtung zum Realisieren der Zustellbewegung der Kapillare und der Relativbewegung zwischen Kapillare und einer mit Radium-haltigem Material zu beschichtenden Oberfläche und/oder einem Radium-haltigen Aufwuchs darauf;

    wobei die Vorrichtung in einem gasdichten und gegen radioaktive Strahlung abgeschirmten Gehäuse angeordnet ist und die Vorrichtung wenigstens eine Schleuse zum Ein- und Ausschleusen von Materialien aufweist.
  34. Vorrichtung nach Anspruch 33, dadurch gekennzeichnet, dass sie als Glovebox ausgebildet ist.
Es folgen 2 Blatt Zeichnungen






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