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Dokumentenidentifikation DE102005001113A1 20.07.2006
Titel Verwendung von Metallkomplexen von Tetrapyrrollheterocyclen zur Behandlung von entzündlichen Magen/Darmerkrankungen
Anmelder Regeneratio Pharma GmbH, 42857 Remscheid, DE
Erfinder Bauer, Kurt, Prof. Dr., 79112 Freiburg, DE;
Regenold, Jürgen, Dr., 79410 Badenweiler, DE;
Allgaier, Clemens, Prof. Dr., 04827 Machern, DE;
Weiss, Rüdiger, 42857 Remscheid, DE
Vertreter Christophersen & Partner, Patentanwälte, 40479 Düsseldorf
DE-Anmeldedatum 08.01.2005
DE-Aktenzeichen 102005001113
Offenlegungstag 20.07.2006
Veröffentlichungstag im Patentblatt 20.07.2006
IPC-Hauptklasse A61K 31/714(2006.01)A, F, I, 20051017, B, H, DE
IPC-Nebenklasse A61P 1/00(2006.01)A, L, I, 20051017, B, H, DE   
Zusammenfassung Es wird die Verwendung von Metallkomplexen von Tetrapyrrolheterocyclen, insbesondere von Cobalamine und Häm-Verbindungen, zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung von Erkrankungen des Gastrointestinal-Anal-Traktes beansprucht. Der Heilungsprozess wird nicht nur bei akuten, sondern auch bei chronischen Erkrankungen, wie Morbus Crohn oder Colitis Ulcerosa, gefördert.

Beschreibung[de]

Die vorliegende Erfindung betrifft die Verwendung von Metallkomplexen von Tetrapyrrolheterocyclen zur Behandlung von Erkrankungen des Gastrointestinal-Anal-Traktes.

Der Begriff "entzündliche Darmerkrankungen" wird üblicherweise als Oberbegriff für eine Gruppe von ähnlichen chronischen entzündlichen Erkrankungen des Gastrointestinaltraktes verwendet. Die Diagnose dieser chronischen entzündlichen Erkrankungen kann überwiegend in zwei Gruppen aufgeteilt werden, Morbus Crohn und Colitis Ulcerosa.

Colitis ulcerosa und Morbus Crohn (Enteritis regionalis) gehören zu den chronisch-entzündlichen Darmerkrankungen. Ätiologie und Pathogenese beider Erkrankungen sind noch weitgehend unbekannt. Die Colitis ulcerosa ist eine meist in Schüben verlaufende Erkrankung der Darmschleimhaut, die sich, ausgehend vom Rektum, kontiniuerlich auf das gesamte Kolon ausbreiten kann. Ein Befall des Ileums ist äußerst selten. Das kontinuierliche und auf das Kolon beschränkte Ausbreitungsmuster der Schleimhautschädigung ist ein wichtiges Kriterium zur Abgrenzung dieser Erkrankung gegenüber M. Crohn. Colitis ulcerosa kann bei Personen jeden Alters auftreten, die Häufigkeit ist jedoch am größten zwischen dem 20. und 40. Lebensjahr. Es besteht sowohl eine familiäre als auch ethnische Disposition, so erkranken Weiße etwa viermal so häufig wie Farbige. Die Zahl der Neuerkrankungen nimmt in den westlichen Industriestaaten zu; gleiches gilt auch für den Morbus Crohn. Auch diese Erkrankung verläuft meist schubweise, kann jedoch alle Abschnitte des Magen-Darm-Traktes, einschließlich der Speiseröhre, befallen und betrifft alle Schichten der Darmwand. Betroffen werden das terminale Ileum zu ca. einem Drittel, das Ileokolon zu ca. 40% sowie Kolon und Rektum zu etwa 25%. Im Gegensatz zur Colitis ulcerosa ist beim Morbus Crohn ein segmentaler, diskontinuierlicher Befall möglich. Die Erkrankung kann Personen jeden Alters betreffen, weist jedoch zwei Häufigkeitsspitzen auf, und zwar zwischen dem 20.–30. und um das 60. Lebensjahr.

Eine kausale Therapie dieser Erkrankungen ist derzeit nicht möglich. Therapieziele sind u.a. eine Minderung der Symptome, eine Verlängerung der beschwerdefreien Intervalle sowie die Vermeidung von Komplikationen. Die medikamentöse Therapie ist dementsprechend rein symptomatisch. Zur Entzündungshemmung werden v.a. Glucocorticoide und Aminosalicylate, eingesetzt, bei schweren Krankheitsverläufen auch Immunsuppressiva. Trotz dieser therapeutischen Maßnahmen ist nach ca. 10 Jahren bei etwa 80% der Morbus Crohn-Patienten ein operativer Eingriff erforderlich. Beide Erkrankungen sind für die Betroffenen sehr belastend und bringen meist eine erhebliche Einschränkung des sozialen Lebens mit sich. Daher sollte begleitend zur medikamentösen Therapie eine psychologische Betreuung erfolgen.

Bei Colitis ulcerosa-Pateienten, bei denen das Kolon entfernt wird, wird in der Regel aus dem Enddarm des Ileums eine Tasche („Pouch") angelegt, so dass auf einen künstlichen Darmausgang verzichtet werden kann. Ca. 20–40% der Operierten entwickeln jedoch eine akute, teilweise auch chronisch verlaufende Entzündung dieser Tasche, die als „Pouchitis" bezeichnet wird. Ursache hierfür sind vermutlich Fehlregulationen des Immunsystems im Darm sowie Störungen der Darmpermeabilität.

Bei der Proktitis handelt es sich um eine Entzündung des Rektums. Sie ist in der Regel Folge oder Symptom anderer Erkrankungen wie Enteritiden, Hämorrhoiden, Analfissuren, Analfisteln oder entzündlichen Darmerkrankungen. Charakteristisch sind ein dumpfer Druckschmerz bis Fremdkörpergefühl im Rektumbereich sowie ein gesteigerter Stuhldrang bis zu Tenesmen.

Bei der Zöliakie handelt es sich entweder um eine Autoimmunerkrankung, bei der das Gluten als Allergen Antigen-Antikörper-Reaktionen auslöst oder um einen Gendefekt mit der Folge eines Enzymmangels in der Schleimhaut des Ileums. Unabhängig von der Ursache kommt es bei dieser Erkrankung zu schwersten morphologischen und funktionellen Störungen der Dünndarmschleimhaut. Gluten ist in verschiedenen Nahrungsmitteln (Getreideprodukte wie Brot, Nudeln) enthalten. Unter strenger glutenfreier Ernährung regeneriert sich die Dünndarmschleimhaut und die Symptome bessern sich innerhalb weniger Tage oder Wochen.

Metallkomplexe von Heterocyclen, insbesondere von Tetrapyrrol-Heterocyclen, sind in der Natur weit verbreitet. Sie kommen beispielsweise in den aktiven Zentren einiger Enzyme und Vitamine vor, wie in den Cobalaminen und im Häm sowie den Häm-Derivaten.

Häm und die Häm-Derivate bezeichnen Metallporphyrine, z.B. die ungesättigten Komplexverbindungen der Porphyrine mit 2-wertigem und koordinativ an die Stickstoffatome angelagerten Eisen (Hämoverbindungen), die zu Anlagerung von Sauerstoff, Kohlenmonoxid, Stickstoffbasen etc. befähigt sind. Sie sind beispielsweise wirksam als Überträger für Sauerstoff.

Cobalamin stellt das Grundgerüst der Vitamine, die zur Gruppe der B 12-Vitamine gehören, wobei hier insbesondere Vitamin B 12 selbst, Cyanocobalamin sowie Hydroxocobalamin, Aquocobalamin, Nitrosocobalamin sowie die Cobalamin Coenzyme Methylcobalamin und 5'-Desoxyadenosincobalamin genannt werden können. Ein Mangel an Vitamin B12 führt zu perniziöser Anämie. Die Cobalamine zählen zu den wasserlöslichen Vitaminen. Die Resorption erfolgt üblicherweise nach Bindung am Intrinsic-Faktor, sie werden vor allem in der Leber gespeichert.

Die Cobalamine unterscheiden sich durch das Fehlen einer Methin-Gruppe vom bereits genannten Porphyrin. Häm-Proteine wie Hämglobin und Myoglobin sind für den O2-Transport im Organismus verantwortlich.

Aus dem Stand der Technik sind auch einige topische Anwendungen von Vitamin B12 bekannt. In der EP 0 705 102 wird beispielsweise die Verwendung von Cobalaminen zur Behandlung von Psoriasis, Neurodermitis und anderen Hauterkrankungen offenbart.

Die orale Verabreichung von Vitamin B 12 dient nach dem Stand der Technik im wesentlichen dazu, den Vitamin B 12-Mangel auszugleichen und so die Folgeerscheinungen eines solchen Mangels zu beheben. So wird in der internationalen Patentanmeldung WO 01/24642 ein Nahrungsergänzungsmittel offenbart, das neben den Vitaminen, wie auch Vitamin B 12, zusätzlich Coenzyme und Spurenelemente enthält. Durch dieses Nahrungsergänzungsmittel sollen Mangelerscheinungen, die beispielsweise bei Erkrankungen des Gastrointestinal-Anal-Traktes auftreten können, ausgeglichen werden.

Aus dem Stand der Technik sind keine Verfahren oder Maßnahmen bekannt, mit denen Erkrankungen des Gastrointestinal-Anal-Traktes wirksam und mit keinen oder nur geringfügigen Nebenwirkungen behandelt werden können.

Der vorliegenden Erfindung lag somit die Aufgabe zugrunde, ein Verfahren zur Behandlung von Erkrankungen des Gastrointestinal-Anal-Traktes zu stellen, das eine Linderung und vorzugsweise Heilung der Erkrankung selbst ermöglicht und nur geringe oder keine Nebenwirkungen zeigt.

Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist demgemäß die Verwendung von Metallkomplexen von Tetrapyrrolheterocyclen zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung von Erkrankungen des Gastrointestinal-Anal-Traktes.

Überraschenderweise wurde festgestellt, dass bei der Behandlung von Erkrankungen des Gastrointestinal-Anal-Traktes mit Metallkomplexen von Tetrapyrrolheterocyclen, insbesondere Cobalamine und Häm-Verbindungen, eine Linderung und in einigen Fällen auch die Heilung dieser Erkrankungen möglich ist, wobei die Nebenwirkungen, die bei der Anwendung der aus dem Stand der Technik bekannten Therapien auftreten, deutlich reduziert bzw. ganz vermieden werden können. Der Heilungsprozess wird nicht nur bei akuten sondern auch bei chronischen Erkrankungen gefördert.

Die erfindungsgemäß eingesetzten Metallkomplexe von Tetrapyrrolheterocyclen sind Verbindungen, deren Grundgerüst (organischer Ligand) sich beispielsweise vom Corrin, Corrol oder Porphyrin ableitet. Beispiele für Verbindungen, die deren sich vom Corrin ableiten sind die Corrinoide, wie die Cobalamine.

Die Cobalamine sind Verbindungen, die den Oberbegriff für die Vitamin-B 12-Gruppe darstellen und folgende allgemeine Formel aufweisen:

in der R für CN, OH, CH3 oder H2O stehen.

Besonders bevorzugt werden Verbindungen eingesetzt, in denen R in der allgemeinen Formel für CN steht, d.h. Vitamin B12.

Beispiele für Porphyrin-Komplexe sind z.B. Häm-Verbindungen. Als Häm-Verbindungen, die erfindungsgemäß eingesetzt werden können, können z.B. Häm-Protein, Häm (Ferrohäm), Hämoglobin, Myoglobin, Oxyhämoglobin, Carbonylhämoglobin, Hämin (Ferrihämchlorid), Hämatin (Ferrihämhydroxid), Methämoglobin (Hämiglobin), Methämoglobin-Hydroxid und dergleichen genannt werden.

Die erfindungsgemäß verwendeten Verbindungen können in bekannter Weise verabreicht werden. Die Art der Verabreichung wird vorzugsweise ausgewählt, dass das zu behandelnde Organ in schnellstmöglichster Weise von den erfindungsgemäß verwendeten Tetrapyrrolheterocyclen erreicht werden kann. Die erfindungsgemäß verwendeten Tetrapyrrolheterocyclen können mit weiteren üblichen Arzneistoffen, die die Therapie nicht negativ beeinflussen und üblichen Inhalts- und Trägerstoffen in pharmazeutisch üblichen Darreichungsformen vorliegen, insbesondere als Lösung, Suspension, Emulsion, Tabletten, Zäpfchen, usw. verabreicht. Auch der Einsatz von Spezialformulierungen wie umhüllte Kristalle oder Feststoffpartikel, Liposomen, Nanosomen, Slow-Release-Pellets oder Pellets mit gesteuerter Freisetzung etc. ist möglich.

In einer bevorzugten Ausführungsform werden die erfindungsgemäß verwendeten Tetrapyrrolheterocyclen vorzugsweise zur Behandlung von entzündlichen Erkrankungen des Gastrointestinaltraktes eingesetzt, insbesondere zur Behandlung von Colitis Ulcerosa, Morbus Crohn, Pouchitis, Proktitis, Zöliakie, usw. Für die Behandlung dieser Krankheitsbilder ist es bevorzugt, dass die Tetrapyrrolheterocyclen über einen verlängerten Zeitraum im Magen oder bei den Darmerkrankungen erst im Darm freigesetzt werden. Für die Freisetzung in den einzelnen Abschnitten des Magen-/Darmtraktes können aus dem Stand der Technik bekannte galenische Formulierungen mit speziellen Freisetzungsmechanismen eingesetzt werden.

Nachdem in einigen Fällen, insbesondere bei Cobalaminen, eine Wirkstofffreisetzung im Magen aus Stabilitätsgründen nicht sinnvoll ist, erscheint es vorteilhaft die peroral zu applizierenden single unit- oder multiple units- Arzneiformen in bekannter Weise mit magensaftresistenten Filmbildnern zu umhüllen oder in diese einzubetten. Sie können aber auch an Ionenaustauscher adsorbiert werden. Sie werden dann im Darm durch Na- und/oder K-Ionen ausgetauscht und auf diese Weise freigesetzt.

Für die erfindungsgemäße Verwendung hängt die zu verabreichende Dosis an Tetrapyrrolheterocyclen von der verwendeten Verbindung, der Verabreichungsart sowie vom Krankheitsbild ab. Es werden sehr gute Ergebnisse erreicht, wenn eine oder mehrere Tetrapyrrolheterocyclen, vorzugsweise Cobalamine mit der oben dargestellten allgemeinen Formel, in einer Konzentration von 1 × 10–4 bis 1 × 10–2 Gew.-%, bezogen auf die fertige Zubereitung, einmal oder mehrmals täglich appliziert werden.

Die hierzu geeigneten Arzneiformen müssen derart konzipiert sein, dass sie ihren Wirkstoff nicht im Magen, sondern erst im Darmbereich freigeben und zwar möglichst gleichmäßig über weite Oberflächen. Sie müssen demnach als magensaftresistent umhüllte oder eingebettete einzel- oder Mehrfachdosen-Arzneiformen vorliegen.

Die magensaftresistenten Filmbildner oder Einbettungsmaterialien, die für diese Zwecke eingesetzt werden, können aus den Klassen Methacrylsäure-Acrylat-Copolymere kommen, z.B. Eudragite® oder Kollicoats®, aus den Cellulose-Phthalaten oder -Succinaten, z.B.

Methylhydroxypropylcellulosephthalat (Hypromellosephthalat), Methylhydroxypropylsuccinat, Celluloseacetatphthalat, Celluloseacetattrimellitat, Polyvinylacetatphthalat, Schellack etc.

Als Ionenaustauscher bzw. als Resinate sind beispielsweise Amberlite®, Levatite® und Dowex®-Typen geeignet, vor allem stark saure Ionenaustauscher, z.B. mit Sulfonsäuregruppen.

Um eine gute Verteilung über die Darmoberflächen zu erreichen ist die Einarbeitung von möglichst nebenwirkungsfreien Tensiden zu empfehlen, z.B. von polymeren Tensiden wie von Poloxameren (Pluronics® = Hydroxyethylen-Hydroxypropylen-Copolymerisaten).

1) Hartgelatinekapseln gefüllt mit Vitamin B12-Pellets.

Herstellung der Vitamin B12-Pellets: In einem rotierenden Dragierkessel oder auf einem Pelletierteller werden als Starterpellets 180 kg neutrale Zuckerpellets (Non-Pareilles 16/18 mesh), portionsweise mit einer Lösung von 1,5 kg Vitamin B12, 2 kg Poloxamer 188 als Tensid, 28,5 kg Saccharose als Füllmittel und 20 kg Hydrolysierter Gelatine als Bindemittel in 75 kg Wasser und 125 kg Isopropanol, in der auch noch 8 kg Talkum suspendiert sind, umhüllt und die einzelnen Portionen bzw. Schichten gut angetrocknet Das Endgewicht dieser mit Wirkstoff beschichteten und getrockneten Pellets beträgt dann 240 kg.

35 kg einer handelsüblichen 30%igen wässrigen EUDRAGIT L®-Dispersion werden durch Hinzumischen von 1 kg Polyethylenglycol 6000 als Weichmacher und 1 kg Talkum als Gleitmittel und durch Auffüllen mit Wasser auf 65 kg in eine applikationsfertige Zubereitung überführt. Mit dieser Zubereitung werden die trockenen Wirkstoff-Pellets anschließend durch gleichmäßiges Aufsprühen magensaftresistent umhüllt von und in Hartgelatinekapseln abgefüllt.

2) Cyanocobalamin Tabletten. magensaftresistent umhüllt:

0,3 Teile Cyanocobalamin, 10 Teile Gelatine und 1 Teil Poloxamer 401 werden in 120 Teilen Wasser gelöst. Mit dieser Lösung werden 210 kg einer Mischung aus zwei Teilen Lactose und 1 Teil Mikrokristalliner Cellulose angeknetet und in üblicher Weise feucht granuliert. Sobald die Masse ausreichend feucht plastisch ist, wird sie durch ein Sieb mit 5 mm lichter Maschweite geschlagen und auf einen Restfeuchtegehalt von 3,0 % getrocknet. Nach dem Trocknen wird das Granulat durch ein 1,2 mm Sieb geschlagen mit einer äußeren Phase bestehend aus Stärke als Zerfallsbeschleuniger, Magnesiumstearat als Lubrikans, Talkum als Gleitmittel und kolloidaler Kieselsäure als Fließregulierungsmittel homogen vermischt. Dann wird dieses pressfertige Tablettengranulat in an sich bekannter Weise auf Tablettenpressen tablettiert und die Tabletten anschließend mit einem geeigneten Filmbildner magensaftresistent umhüllt.

3) Aquacobalamin Klistier:

In 100 kg einer 1%igen Gelatinelösung werden 2 kg des Tensids Polyethylenglycol-660-hydroxystearat (= Solutol® HS 15) gelöst und noch 10 Teile Glycerol zugesetzt. In diese Lösung werden 10 Teile Aquacobalamin eingearbeitet und anschließend in Klistierbehälter abgefüllt.


Anspruch[de]
  1. Verwendung von Metallkomplexen von Tetrapyrrolheterocyclen zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung von Erkrankungen des Gastrointestinal-Anal-Traktes.
  2. Verwendung nach Anspruch 1 zur Behandlung von Colitis Ulcerosa, Morbus Crohn,, Pouchchitis, Proktitis, Zöliakie, usw.
  3. Verwendung nach einem der Ansprüche 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, dass die Metallkomplexe der Tetrapyrrolheterocyclen ausgewählt sind aus Cobalaminen und Häm-Verbindungen.
  4. Verwendung nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, dass das Cobalamin Cyanocobalamin ist.
  5. Verwendung nach einem der Ansprüche 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, dass die Metallkomplexen der Tetrapyrrolheterocyclen in Gegenwart von lipophilen Trägern und ggf. weiteren Hilfsmitteln eingesetzt werden.
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