PatentDe  


Dokumentenidentifikation DE102005007374A1 24.08.2006
Titel Nanopartikel und deren Verwendung
Anmelder Universität Ulm, 89073 Ulm, DE
Erfinder Landfester, Katharina, Prof. Dr., 89075 Ulm, DE;
Hombach, Vinzenz, Prof. Dr., 89081 Ulm, DE;
Mailänder, Volker, Dr., 89075 Ulm, DE
Vertreter PFENNING MEINIG & PARTNER GbR, 80339 München
DE-Anmeldedatum 17.02.2005
DE-Aktenzeichen 102005007374
Offenlegungstag 24.08.2006
Veröffentlichungstag im Patentblatt 24.08.2006
IPC-Hauptklasse B01J 13/02(2006.01)A, F, I, 20051017, B, H, DE
IPC-Nebenklasse C08J 5/02(2006.01)A, L, I, 20051017, B, H, DE   A61K 9/14(2006.01)A, L, I, 20051017, B, H, DE   A61K 35/12(2006.01)A, L, I, 20051017, B, H, DE   
Zusammenfassung Die Erfindung betrifft Nanopartikel vom Kern-Schale-Typ aus einem an der Oberfläche funktionalisierten, hydrophoben und biokompatiblen Polymer als Schale sowie mindestens einem darin eingeschlossenen Wirkstoff und/oder Marker als Kern. Verwendung finden diese Nanopartikel in allen Bereichen der Medizin, insbesondere als Wirkstoff-Trägersysteme und Marker-Trägersysteme, z. B. in der magnetischen Resonanztomographie (MRT).

Beschreibung[de]

Die Erfindung betrifft Nanopartikel vom Kern-Schale-Typ aus einem an der Oberfläche funktionalisierten, hydrophoben und biokompatiblen Polymer als Schale sowie mindestens einem darin eingeschlossenen Wirkstoff und/oder Marker als Kern. Verwendung finden diese Nanopartikel in allen Bereichen der Medizin, insbesondere als Wirkstoff-Trägersysteme und Marker-Trägersysteme, z.B. in der magnetischen Resonanztomographie (MRT).

Eine Vielzahl von Produkten wird heutzutage in abgegrenzter Form, wie z.B. in Form von Kapseln, Kugeln, Tropfen oder als zweite Phase, verabreicht. Neben ästhetischen Vorteilen zeigen solche räumlichen Abgrenzungen von Produkten in vielen Fällen auch Formulierungs- und Stabilitätsvorteile.

Aktivstoffe oder Wirksubstanzen, wie Duftstoffe, Duftstoffgemische, Duftstoffzubereitung, ätherische Öle, Parfümöle und Pflegeöle, Farbstoffe oder andere pharmazeutisch aktive Wirkstoffe, die in kosmetischen und/oder pharmazeutischen Produkten oder aber auch in Wasch- und Reinigungsmitteln eingesetzt werden, verlieren häufig während der Lagerung oder direkt bei der Anwendung ihre Aktivität. Manche dieser Stoffe können auch eine zur Verwendung nicht ausreichende Stabilität besitzen oder störende Wechselwirkungen mit anderen Produktbestandteilen verursachen.

Es ist daher von großem Interesse, solche Substanzen kontrolliert und am gewünschten Einsatzort mit maximaler Wirkung einzusetzen.

Aus diesem Grunde werden Aktiv- und/oder Wirksubstanzen, wie z.B. Duftstoffe, Duftstoffgemische, Duftstoffzubereitung, Pflegeöle und antibakterielle Wirkstoffe, den Produkten in räumlich abgegrenzter, geschützter Form zugesetzt. Häufig werden empfindliche Substanzen in Kapseln verschiedener Größen eingeschlossen, auf geeignete Trägermaterialien absorbiert oder chemisch modifiziert. Die Freisetzung kann dann mit Hilfe eines geeigneten Mechanismus aktiviert werden, wie z.B. mechanisch durch Scherung oder diffusiv direkt aus dem Matrixmaterial.

Daher besteht ein starkes Streben nach Verkapselungs-, Transport- oder Darreichungsvehikeln, die oft synonym als Trägersysteme bezeichnet werden.

Derartige Systeme, die z.B. ein Arzneimittel oder andere Wirksubstanzen einschließen, werden dann als Reaktion auf eine Änderung der Umweltbedingungen aufgelöst oder beispielsweise können PH-empfindliche Kapseln für Arzneimittel vorgesehen sein, um das Arzneimittel in der niedrigen PH-Umgebung des Magens zu schützen und um sich aufzulösen, wenn der PH-Wert steigt, wenn das Arzneimittel in den Darm gelangt.

Eine Schwierigkeit bei all diesen Abgabesystemen liegt in der Modifizierung der Freisetzungseigenschaften des Systems zur Erzielung einer erwünschten Freisetzungsrate für bestimmte Wirksubstanzen. Die physikalischen Eigenschaften von Arzneimitteln und anderen Wirksubstanzen können sehr stark variieren. Hierzu zählen beispielsweise Änderungen der Viskosität, der Ladungseigenschaften, des Molekulargewichts u.ä., wobei die Freisetzungsrate in jedem Abgabesystem je nach Beschaffenheit der Substanz, die abgegeben wird, variieren kann.

Derartige Trägersysteme sind beispielsweise aus der WO 91/19483 bekannt.

Der Nachteil dieser aus dem Stand der Technik bekannten Trägersysteme besteht darin, dass sie nur ein geringes Beladungspotential aufweisen und die Partikelgröße der Polymerkugeln meist im Bereich von einigen &mgr;m bis einigen 100 &mgr;m liegt. Gleichzeitig ist es in der Regel nicht möglich, eine Verkapselung der Wirksubstanzen in situ durchzuführen. Die Modifizierung der Kapseloberflächen ist nicht möglich bzw. sehr aufwendig. Außerdem besitzen Liphosome eine für viele Anwendungen ungenügende Stabilität.

Ein weiteres großes Problem, das bei den aus dem Stand der Technik bekannten Systemen auftritt, ist die häufig nicht ausreichende Steuerung der Freisetzung von Wirksubstanzen am Ort der spezifischen Anwendungen.

Ausgehend hiervon war es Aufgabe der vorliegenden Erfindung, ein kapselartiges Trägersystem bereitzustellen, das Aktiv- bzw. Wirkstoffe enthält, die dann, z.B. im menschlichen Körper, gezielt freigesetzt werden können.

Diese Aufgabe wird durch die Nanopartikel mit den Merkmalen des Anspruchs 1 gelöst. Die weiteren abhängigen Ansprüche zeigen vorteilhafte Weiterbildungen auf. Ebenso wird die Aufgabe durch die Verwendung der erfindungsgemäßen Nanopartikel gemäß den Ansprüchen 18 bis 21 gelöst.

Erfindungsgemäß werden Nanopartikel vom Kern-Schale-Typ bereitgestellt, die aus einem an der Oberfläche funktionalisierten, hydrophoben und biokompatiblen Polymer als Schale sowie mindestens einem darin eingeschlossenen Wirkstoff und/oder Marker als Kern bestehen. Die Nanopartikel besitzen dabei eine Partikelgröße im Bereich von 30 bis 55 nm, wobei die Dichte der Funktionalisierung der Nanopartikeloberfläche im Bereich von 0,02 bis 2 funktionelle Gruppen pro nm2 liegt.

Vorzugsweise ist die Schale des Nanopartikels aus einem bioabbaubaren Polymer, insbesondere aus Polyester, Polycyanacrylaten, Polyacrylaten, Polymethylacrylaten, Polyepoxiden, Polyurethanen und Polystyrolen aufgebaut.

Das Nanopartikel ist dabei an seiner Oberfläche mit Carboxylgruppen, Glycidylgruppen und/oder Aminogruppen funktionalisiert. In einer weiteren bevorzugten Ausführungsform können diese Carboxylgruppen, Glycidylgruppen und/oder Aminogruppen an zusätzliche Aminosäuren, Proteine und/oder Antikörper gebunden sein.

Die Nanopartikel weisen bevorzugt eine Partikelgröße im Bereich von 30 bis 300 nm, besonders bevorzugt im Bereich von 50 bis 100 nm auf.

Der Gewichtsanteil der Wirkstoffe und/oder Marker im Nanopartikel beträgt bevorzugt 1 bis 80 Gew.-% besonders bevorzugt 30 bis 50 Gew.-%. Diese Angaben beziehen sich jeweils auf das Gewicht des gesamten Nanopartikels.

Vorzugsweise ist der im Nanopartikel eingeschlossene Aktivstoff ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Aminosäuren, Peptiden, Peptidomimetika, Antikörpern und Antikörperfragmenten, Avidin-Biotin als Bindungspaar, Asialoglycoproteinen, Polysacchariden, Aptaneren, Inegrinen, DNA-Fragmenten und/oder RNA-Fragmenten.

Als Wirkstoff wird vorzugsweise eine Substanz, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus menschlichen/tierischen Stammzellen, antibakteriellen Wirkstoffen, antiviralen Wirkstoffen, monoklonalen Antikörpern (z.B. gegen Tumorzellen), antiproliferativen Wirkstoffen, antientzündlichen Wirkstoffen, antiatherosklerotischen Wirkstoffen und/oder proliferativ-aktiven Wirkstoffen.

Wenn das Nanopartikel einen Marker enthält, ist dies bevorzugt ein Marker für die magnetische Resonanztomographie (MRT) und/oder ein Fluoreszenzmarker. Hierunter sind insbesondere Magnetit und/oder Gadolinium bzw. andere Lanthanoid(chelat)komplexe als Marker besonders bevorzugt.

Das Polymer der Schale de Nanopartikels ist gemäß einer Variante vorzugsweise durch radikalische Polymerisation gebildet. Hierzu zählen insbesondere Polymere aus der Gruppe Polymethacrylat, Polyacryl, Polystyrol und deren Copolymere. Eine andere Variante sieht vor, dass das Polymer durch Polyaddition und/oder Polykondensation gebildet ist. Hierzu zählen insbesondere Polyester, Polyurethane, Epoxide und deren Copolymere. Nach einer dritten Variante ist das Polymer der Nanopartikel-Schale vorzugsweise enzymatisch gebildet. Hierunter fallen insbesondere enzymatisch gebildete Polyester. Eine weitere Variante sieht vor, dass das Polymer durch anionische Polymerisation gebildet ist, was beispielsweise mit Cyanacrylatverbindungen möglich ist.

Erfindungsgemäß werden ebenso die zuvor beschriebenen erfindungsgemäßen Nanopartikel als Arzneimittel in der Medizin beansprucht.

Ergänzend wird die Verwendung der erfindungsgemäßen Nanopartikel zur Prophylaxe, Therapie und/oder Diagnose in der Medizin beansprucht. Grundsätzlich sind hierbei die Einsatzmöglichkeiten im medizinischen Sektor nicht beschränkt. Bevorzugt werden die Nanopartikel als Wirkstoff-Trägersysteme für den gezielten Transport von Wirkstoffen eingesetzt.

Ebenso ist es aber auch möglich, die Nanopartikel als Marker-Trägersysteme für den gezielten Transport eines Markers einzusetzen. Dies betrifft insbesondere die diagnostischen Einsatzfelder der Medizin. Hier ist insbesondere die magnetische Resonanztomographie (MRT) hervorzuheben.

Gerade der Einsatz der erfindungsgemäßen Nanopartikel für MRT-Anwendungen ist von großer Bedeutung.

Durch eine verkapselnde Miniemulsionspolymerisation können gezielt Nanopartikel hergestellt werden, die in ihrem Inneren MRT-sensitive Materialien wie Magnetit oder Gadolinium vorliegen haben, deren Schale aber aus einem biokompatiblen Polymer besteht. Dabei können die Vorteile einer derartigen Syntheseroute ausgenutzt werden, um eine unabhängige Variation von Partikelgröße, Art und Menge der inneren Phase sowie der für biologische Erkennungsprozesse relevanten Partikeloberfläche zu erreichen. Die Partikeloberfläche wird über Carboxylgruppen oder Aminogruppen definierter Dichte vorfunktionalisiert, anschließend kann dann eine Anbindung von z.B. unterschiedlichen Aminosäuren, Proteinen oder Antikörpern erfolgen, die eine hohe Bindungsspezifität der Partikel an Gewebe oder Aufnahme in Zellen bewirken. Zudem ist es wichtig, durch eine dichte und homogene Polymerhülle die Korrosion oder chemische Reaktion der Magnetitpartikel weitgehend zu vermeiden, was Langzeitanwendungen und Aufenthalt in biologischen Systemen deutlich vereinfacht. Die Partikel sollen nun eingesetzt werden, um aufgrund der Funktionalisierung gewebespezifisch angebunden zu werden. Aufgrund des Kerns ist dann eine Lokalisierung im Körper mit Hilfe der magnetischen Resonanztomographie (MRT) möglich.

Im Vergleich zu bisher kommerziellen Magnetitpartikeln ist es von Vorteil, dass diese Magnetitpartikel hydrophob (und nicht hydrophil) umhüllt sind, die aufgrund der dichten Polymerhülle vom Dispersionsmedium zunächst chemisch nicht zugänglich sind, die Partikel außerdem eine hohe Homogenität aufweisen und vielseitig funktionalisierbar sind. Bei der Verwendung von Gadolinium in Nanopartikeln im Vergleich zu wasserlöslichen Chelatkomplexen ist von Vorteil, dass der osmotische Druck (im Blut) trotz hoher Gadoliniumkonzentration sehr gering ist und dass zusätzlich eine gezielte Funktionalisierung der Oberfläche der Nanopartikel möglich ist.

1 zeigt schematisch den Aufbau eines erfindungsgemäßes Nanopartikels nach der Erfindung. Der Partikel nach der Ausführungsform der 1 besteht aus einem biokompatiblen Polymer 1 mit einer Partikelgröße von 100 nm. Das Beispiel nach der 1 enthält als eingeschlossenen Aktivstoff 2 Magnetit. Mit dem Bezugszeichen 3 ist in der 1 die Möglichkeit dargestellt, dass noch weitere Aktivstoffe, d.h. noch ein weiterer Marker und/oder ein Wirkstoff, in dem Partikel enthalten sein können. Die Funktionalisierung des erfindungsgemäßen Partikels nach der Ausführungsform nach 1 ist mit 4 bezeichnet. Die Partikeloberfläche kann dazu über Carboxylgruppen oder Aminogruppen 5 definierter Dichte vorfunktionalisiert werden und anschließend kann dann eine Anbindung von z.B. unterschiedlichen Aminosäuren, Proteinen oder Antikörpern 6 erfolgen. Die Dichte der Funktionalisierung 4 der Nanopartikeloberfläche liegt bei der Erfindung im Bereich von 0,02 bis 2 funktionellen Gruppen pro nm2.


Anspruch[de]
  1. Nanopartikel vom Kern-Schale-Typ aus einem an der Oberfläche funktionalisierten, hydrophoben und biokompatiblen Polymer als Schale sowie mindestens einem darin eingeschlossenen Aktivstoff, Wirkstoff und/oder Marker als Kern, wobei das Nanopartikel eine Partikelgröße im Bereich von 30 bis 500 nm aufweist und die Dichte der Funktionalisierung der Nanopartikeloberfläche im Bereich von 0,02 bis 2 funktionelle Gruppen/nm2 liegt.
  2. Nanopartikel nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass das Polymer ein bioabbaubares Polymer, insbesondere Polyester, Polycyanacrylat, Polyacrylat, Polymethacrylat, Polyepoxid, Polyurethan oder Polystyrol ist.
  3. Nanopartikel nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass das Nanopartikel an der Oberfläche mit Carboxylgruppen, Glycidylgruppen und/oder Aminogruppen funktionalisiert ist.
  4. Nanopartikel nach dem vorhergehenden Anspruch, dadurch gekennzeichnet, dass an die Carboxylgruppen, Glycidylgruppen und/oder Aminogruppen Aminosäuren, Proteine und/oder Antikörper gebunden sind.
  5. Nanopartikel nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass das Nanopartikel eine Partikelgröße im Bereich von 30 bis 300 nm, insbesondere von 50 bis 100 nm aufweist.
  6. Nanopartikel nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass der Anteil der Wirkstoffe und/oder Marker im Nanopartikel von 1 bis 90 Gew.-%, insbesondere 30 bis 50 Gew.-%, jeweils bezogen auf das gesamte Nanopartikel, beträgt.
  7. Nanopartikel nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass der Aktivstoff ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Aminosäuren, Peptiden, Peptidomimetika, Antikörpern und Antikörperfragmenten, Avidin-Biotin als Bindungspaar, Asialoglycoproteinen, Polysacchariden, Aptaneren, Inegrinen, DNA-Fragmenten und/oder RNA-Fragmenten.
  8. Nanopartikel nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass der Wirkstoff ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus menschlichen/tierischen Stammzellen, antibakteriellen Wirkstoffen, antiviralen Wirkstoffen, monoklonalen Antikörpern (z.B. gegen Tumorzellen), antiproliferativen Wirkstoffen, antientzündlichen Wirkstoffen, antiatherosklerotischen Wirkstoffen und/oder proliferativ-aktiven Wirkstoffen.
  9. Nanopartikel nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass der Marker ein Marker für die magnetische Resonanz-Tomographie (MRT) und/oder ein Fluoreszenz-Marker ist.
  10. Nanopartikel nach dem vorhergehenden Anspruch, dadurch gekennzeichnet, dass der Marker Magnetit und/oder Gadolinium bzw. ein anderer Lanthanoid(chelat)komplex ist.
  11. Nanopartikel nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass das Polymer durch radikalische Polymerisation gebildet ist.
  12. Nanopartikel nach dem vorhergehenden Anspruch, dadurch gekennzeichnet, dass das Polymer ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Polymethacrylat, Polystyrol und deren Coplymeren.
  13. Nanopartikel nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass das Polymer durch Polyaddition und/oder Polykondensation gebildet ist.
  14. Nanopartikel nach dem vorhergehenden Anspruch, dadurch gekennzeichnet, dass das Polymer ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Polyestern, Polyurethanen, Epoxiden und deren Coplymeren.
  15. Nanopartikel nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass das Polymer enzymatisch gebildet ist, insbesondere ein Polyester.
  16. Nanopartikel nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass das Polymer durch anionische Polymerisation gebildet ist, insbesondere Cyanacrylatverbindungen.
  17. Nanopartikel nach einem der Ansprüche 1 bis 16 als Arzneimittel.
  18. Verwendung der Nanopartikel nach einem der Ansprüche 1 bis 16 zur Prophylaxe, Therapie und/oder Diagnose in der Medizin.
  19. Verwendung nach Anspruch 18, dadurch gekennzeichnet, dass die Nanopartikel als Wirkstoff-Trägersysteme für den gezielten Transport von Wirkstoffen eingesetzt werden.
  20. Verwendung nach Anspruch 18, dadurch gekennzeichnet, dass die Nanopartikel als Marker-Trägersystem für den gezielten Transport eines Markers eingesetzt werden.
  21. Verwendung nach Anspruch 20 in der magnetischen Resonanz-Tomographie (MRT).
Es folgt ein Blatt Zeichnungen






IPC
A Täglicher Lebensbedarf
B Arbeitsverfahren; Transportieren
C Chemie; Hüttenwesen
D Textilien; Papier
E Bauwesen; Erdbohren; Bergbau
F Maschinenbau; Beleuchtung; Heizung; Waffen; Sprengen
G Physik
H Elektrotechnik

Anmelder
Datum

Patentrecherche

Patent Zeichnungen (PDF)

Copyright © 2008 Patent-De Alle Rechte vorbehalten. eMail: info@patent-de.com