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Dokumentenidentifikation DE102005008262A1 24.08.2006
Titel Verfahren zur Herstellung von Curcumin
Anmelder BASF AG, 67063 Ludwigshafen, DE
Erfinder Wegner, Christoph, Dr., 67281 Kirchheim, DE
DE-Anmeldedatum 22.02.2005
DE-Aktenzeichen 102005008262
Offenlegungstag 24.08.2006
Veröffentlichungstag im Patentblatt 24.08.2006
IPC-Hauptklasse C07C 49/255(2006.01)A, F, I, 20051017, B, H, DE
IPC-Nebenklasse C09B 61/00(2006.01)A, L, I, 20051017, B, H, DE   A23L 1/27(2006.01)A, L, I, 20051017, B, H, DE   A23L 1/226(2006.01)A, L, I, 20051017, B, H, DE   
Zusammenfassung Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von Curcumin der Formel (I)
<formula>
durch Umsetzung von Vanillin der Formel (II)
<formula>
mit 2,4-Pentandion der Formel (III)
<formula>
und B2O3 in Gegenwart eines Amins in einem unter den Reaktionsbedingungen inerten Lösungsmittel, anschließendes zumindest teilweises Entfernen des Lösungsmittels, Hydrolyse des so erhaltenen Rohproduktes durch Zugabe von Wasser und Abtrennung des erhaltenen Curcumins von der wässrigen Phase.

Beschreibung[de]

Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von Curcumin durch Umsetzung von Vanillin, 2,4-Pentandion und B2O3 in Gegenwart eines primären Amins in einem unter den Reaktionsbedingungen inerten Lösungsmittel.

Curcumin ist die farbgebende Komponente des Currys. Es wird aus den Rhizomen der Gelbwurzel (Curcurna longa) gewonnen. Curcumin wird im Lebensmittelbereich häufig als Ersatz für synthetische Farbstoffe u.a. zum Färben von Gebäck, Pickles, Käse, Suppen, Salatdressings und Gewürzen verwendet. Neben seiner Eigenschaft als Färbemittel besitzt Curcumin außerdem interessante pharmakologische Wirkungen, die sowohl im Tierversuch als auch am Menschen nachgewiesen wurden. Dazu gehören beispielsweise: cholikinetische Wirkung (Stimulierung des Gallenblasenmuskels); antihyperlipidämische Wirkung (Senkung des Plasma-Cholesterol-Spiegels); Antitumor-Wirkung (siehe dazu R. Hänsel, K. Keller, H. Rimpler und G. Schneider (Hrsg.) Hagers Handbuch der Pharmazeutischen Praxis, Springer Verlag, Band 4, Drogen A–D, 5. Auflage, S. 1084–1102). Diese biologischen bzw. pharmakologischen Eigenschaften machen Curcumin für uns als Nutraceutical interessant.

Es werden diverse Synthesewege für Curcumin in der Literatur beschrieben, aber nur die Synthese auf Basis von Vanillin und Acetylaceton erscheint derzeit wirtschaftlich sinnvoll, da diese beiden Ausgangsstoffe preisgünstig und in großen Mengen verfügbar sind. Die Verknüpfung der genannten Ausgangsstoffe erfolgt vorteilhaft durch doppelte Aldol-Kondensation. Die meisten bekannten Literatursynthesen basieren demzufolge auch auf diesen beiden Ausgangsstoffen. Zur Vermeidung der Reaktion an der reaktiveren Methyleneinheit des Acetylacetons, muss mit geeigneten Metallreagenzien vorher ein Keto-Enol-Komplex gebildet werden, sodass nur die Verknüpfung an den endständigen Methylgruppen möglich ist. Bekannterweise sind hierzu Borderivate sehr effektive und preisgünstige Reagenzien. So wurden auch in den literaturbeschriebenen Synthesen ausschließlich Borreagenzien eingesetzt.

U. Pedersen et al. beschreiben in Liebigs Ann. Chem. 1985, 1557–1569 ein Verfahren zur Herstellung von natürlich vorkommenden Curcuminoiden und verwandten Verbindungen ausgehend von 2,4-Pentandionen und den entsprechend substituierten Benzaldehyden in Gegenwart von B2O3 und Überschüssen von Borsäuretributylester. Nach einer Reaktionszeit von 18 h wurde eine Ausbeute an Curcumin von 63% d. Th. erzielt.

K.V.D. Babu et al. beschreiben in Org. Prep. Proced. Int. 1994, 26, 674–677 eine Umsetzung von Vanillin und Acetylaceton zu Curcumin in Gegenwart von Borsäure in DMF als Lösungsmittel. Diese Verfahren erwieß sich jedoch als schwer reproduzierbar und lieferte Ausbeuten von maximal 20% d.Th.

H.J.J. Pabon. et al. beschreiben in Recl. Trav. Chim. Pays-Bas 1964, 83, 373–386 eine Curcumin-Synthese, bei der Vanillin und Acetylaceton mit dem Reagenzsystem B2O3/B(OMe)3 in DMF umgesetzt werden. Problematisch ist hierbei der hohe Preis des Borsäuretrimethylesters, wodurch das Verfahren im technischen Maßstab nicht in wirtschaftlicher Weise durchgeführt werden kann.

Die US 5,679,864 betrifft ein Verfahren zur Herstellung von Curcumin oder verwandten Verbindungen durch Umsetzung eines entsprechenden Derivates des Acetylacetons mit einem aromatischen Aldehyd, insbesondere Vanillin, in Gegenwart von Trimethylborat und/oder B2O3 sowie eines Amins. Zufriedenstellende Ausbeuten wurden lediglich unter Einsatz großer Überschüsse des teuren Trimethylborats erzielt. Das Verfahren sieht darüber hinaus eine Behandlung des erhaltenen Rohproduktes mit verdünnter wässriger Säure, speziell 5%-iger Essigsäure, vor, was verfahrenstechnische Probleme aufwirft, z.B. durch Korrosion der damit in Kontakt kommenden Anlagenteile.

Aufgabe der Erfindung:

Die Aufgabe der vorliegenden Erfindung bestand darin, ein Verfahren bereitzustellen, das es erlaubt, Curcumin ausgehend von Vanillin und Acetylaceton und unter Einsatz einer wohlfeilen Borverbindung in hoher Ausbeute, insbesondere in hoher Raum-Zeit-Ausbeute und unter verfahrenstechnisch vorteilhaften Bedingungen, in technischem Maßstab herzustellen.

Beschreibung der Erfindung und deren bevorzugter Ausführungsformen:

Die Aufgabe wurde erfindungsgemäß gelöst durch die Bereitstellung eines Verfahrens zur Herstellung von Curcumin der Formel (I)

durch Umsetzung von Vanillin der Formel (II)
mit 2,4-Pentandion der Formel (III)
und B2O3 in Gegenwart eines Amins in einem unter den Reaktionsbedingungen inerten Lösungsmittel, anschließendes zumindest teilweises Entfernen des Lösungsmittels, Hydrolyse des so erhaltenen Rohproduktes durch Zugabe von Wasser und Abtrennung des erhaltenen Curcumins von der wässrigen Phase.

Als Ausgangsstoffe des erfindungsgemäßen Verfahrens dienen Vanillin der Formel (II)

und 2,4-Pentandion (Acetylaceton) der Formel (III)
wobei Acetylaceton auch ganz oder teilweise in Form des Tautomeren Enols vorliegen kann. Beide Ausgangsstoffe sind leicht zugänglich und stellen handelsübliche Grundchemikalien dar, an deren Reinheit keine besonderen Anforderungen zu stellen sind. Die beiden Ausgangsstoffe werden erfindungsgemäß mit B2O3 (Borsäureanhydrid bzw. Boroxid) in Gegenwart eines primären Amins in einem unter den gewählten Reaktionsbedingungen inerten Lösungsmittel umgesetzt.

Auch das Borsäureanhydrid kann in handelsüblicher Form mit gutem Erfolg in erfindungsgemäßer Weise eingesetzt werden. Vorzugsweise setzt man im Rahmen des erfindungsgemäßen Verfahrens neben dem Borsäureanhydrid keine weiteren Borverbindungen ein. Insbesondere setzt man zur Durchführung des erfindungsgemäßen verfahrens keine Borsäureester wie beispielsweise Borsäuretrimethyl- oder -tributylester ein. Darüber hinaus ist auch der Einsatz weiterer dehydrierender Reagenzien im Rahmen des erfindungsgemäßen Verfahrens nicht erforderlich.

Das erfindungsgemäß einzusetzende Borsäureanhydrid wird in der Regel in einer Menge von etwa 1 bis etwa 2,2 Äquivalenten, bezogen auf die molare Menge an eingesetztem Acetylacon, eingesetzt. Bevorzugt setzt man Borsäureanhydrid in einer Menge von etwa 1,4 bis etwa 1,8 Äquivalenten ein.

Erfindungsgemäß setzt man die Ausgangsstoffe Vanillin und Acetylaceton im molaren Verhältnis von etwa 1:3 bis etwa 5:1, bevorzugt von etwa 1:1 bis etwa 3:1 ein. Als vorteilhaft hat sich erwiesen, Vanillin im leichten Überschuss im Vergleich zur eingesetzten Menge an Acetylaceton einzusetzen. Besonders vorteilhaft setzt man Vanillin in etwa 10 bis etwa 50 mol-%igem Überschuss zur theoretisch benötigten Menge von 2 Äquivalenten bezogen auf Acetylaceton ein, entsprechend einem molaren Verhältnis von Vanillin zu Acetylaceton von etwa 2,2:1 bis etwa 3:1.

Die erfindungsgemäße Umsetzung wird in Gegenwart eines Amins durchgeführt. Im Rahmen des erfindungsgemäßen Verfahrens bevorzugte Amine sind primäre Amin, wie beispielsweise: Ethylamin, Propylamin, n-Butylamin, iso-Butylamin, tert-Butylamin, n-Pentylamin, iso-Pentylamin, neo-Pentylamin, Hexylamin, Cyclohexylamin, Benzylamin, Ethylendiamin. Ein im Rahmen der vorliegenden Erfindung bevorzugtes primäres Amin ist n-Butylamin.

Das gewählte Amin, insbesondere das gewählte primäre Amin, bevorzugt n-Butylamin, wird erfindungsgemäß üblicherweise in einer Menge von etwa 0,001 bis etwa 0,1, bevorzugt etwa 0.01 bis etwa 0,1 Äquivalenten, bezogen auf die molare Menge des eingesetzten Vanillins, eingesetzt.

Als unter den Reaktionsbedingungen inerte Lösungsmittel zur Durchführung der erfindungsgemäßen Verfahrens seien beispielhaft genannt: Dimethylformamid, Dimethylsulfoxid, &ggr;-Butyrolacton, Dimethylacetamid, N-Methylpyrrolidon sowie weiter Lösungsmittel, die dem Fachmann als unter den gewählten Reaktionsbedingungen inert bekannt sind. Ein im Rahmen der vorliegenden Erfindung bevorzugtes Lösungsmittel ist Dimethylformamid (DMF).

Die erfindungsgemäß einzusetzende Menge des gewählten Lösungsmittel wir vorteilhaft so gewählt, dass man eine auf die Menge an eingesetztem Vanillin bezogen Konzentration von etwa 0.5 bis etwa 10 mol/l, bevorzugt etwa 1 bis etwa 5 mol/l der Reaktionslösung erhält.

Die erfindungsgemäße Umsetzung der genannten Komponenten wird vorteilhaft bei erhöhter Temperatur, in der Regel im Bereich von etwa 40°C bis etwa 140°C, bevorzugt von etwa 60°C bis etwa 120°C durchgeführt und ist in der Regel nach etwa 1 bis 10 h, oft nach etwa 5 h weitgehend abgeschlossen.

Die Umsetzung der genannten Komponenten kann in allen dem Fachmann dafür geeignet erscheinenden Vorrichtungen, besonders vorteilhaft in Rührkesseln, durchgeführt werden.

Nach erfolgter teilweiser oder vollständiger Umsetzung der genannten Komponenten wird das eingesetzte Lösungsmittel vollständig oder zumindest teilweise, bevorzugt teilweise aus dem Reaktionsgemisch entfernt, beispielsweise durch Abdestillieren, das gegebenenfalls unter vermindertem Druck durchgeführt werden kann. Das so gewonnene Lösungsmittel kann wiederverwendet werden, beispielsweise im Rahmen einer weiteren erfindungsgemäßen Umsetzung.

Das so erhaltene Rohprodukt des erfindungsgemäßen Verfahrens wird dann erfindungsgemäß mit Wasser versetzt und gut durchmischt, beispielsweise durch intensives Rühren. Die dabei stattfindende Hydrolyse der primär gebildeten Reaktionsprodukte kann vorteilhaft durch Erhitzen des erhaltenen Gemisches, vorzugsweise auf Temperaturen von etwa 40°C bis etwa 80°C, insbesondere auf Temperaturen von etwa 50°C bis etwa 70°C beschleunigt bzw. vervollständigt werden. Vorteilhaft setzt man eine, bezogen auf das Volumen des gesamten Reaktionsgemisches, etwa 0,5 bis etwa 10-fache, bevorzugt etwa 0,5 bis etwa 5-fache Menge (vol./vol.) Wasser zur erfindungsgemäßen Durchführung der Hydrolyse ein.

Das so erhaltene Curcumin fällt in der Regel als in der erhaltenen wässrigen Phase suspendierter Feststoff an, der durch die üblichen Methoden von der wässrigen Phase abgetrennt werden kann. In einem bevorzugten Verfahren wird der Feststoff mittels Filtration in einem geeigneten Filterorgan, wie z.B. einer Nutsche, abgetrennt und auf dem Filter mit geeigneten Lösungsmittel oder Lösungsmittelgemischen, beispielweise mit Methanol, nachgewaschen.

Im Rahmen einer bevorzugten Ausführungsform des erfindungsgemäßen Verfahrens setzt man das gewählte Amin, insbesondere das gewählte primäre Amin in Form einer Lösung in dem gewählten inerten Lösungsmittel ein. Dabei haben sich etwa 1 bis etwa 10 gew-%ige Lösungen des Amins im gewählten Lösungsmittel, beispielsweise von n-Butylamin in DMF, als besonders vorteilhaft erwiesen.

Das Verfahren wird im Rahmen der genannten bevorzugten Ausführungsform vorteilhaft so durchgeführt, dass man

  • a. das Gemische von Vanillin, 2,4-Pentandion, B2O3 und dem gewählten, unter den Reaktionsbedingungen inerten Lösungsmittel vorlegt,
  • b. das gewählte Amin, vorzugsweise in Form einer Lösung in dem gewählten inerten Lösungsmitte zugibt,
  • c. das Lösungsmittels zumindest teilweises entfernt,
  • d. das erhaltenen Rohprodukt durch Zugabe von Wasser hydrolysiert und
  • e. das erhaltene Curcumin von der wässrigen Phase abtrennt.

Im Rahmen der erfindungsgemäß bevorzugten Ausführungsform gibt man die Lösung des Amins, bevorzugt eine etwa 1 bis 10 gew.-%ige Lösung von n-Butylamin in DMF, kontinuierlich oder portionsweise, üblicherweise über einen Zeitraum von etwa 0,5 bis etwa 5 h verteilt dem Gemisch der restlichen Reaktionskomponenten unter guter Durchmischung bei einer Temperatur von etwa 40°C bis etwa 140°C, bevorzugt von etwa 60°C bis etwa 120°C zu.

Das erfindungsgemäße Verfahren liefert Curcumin in hoher Ausbeute und hoher chemischer Reinheit von in der Regel deutlich über 95%, oft über 98%. Gewünschtenfalls kann die Reinheit des erhaltenen Curcumins noch durch geeignete Trenn- bzw. Reinigungsverfahren gesteigert werden, beispielsweise durch chromatographische Methoden oder bevorzugt durch Umkristallisation. Im Rahmen des erfindungsgemäßen Verfahrens kann auch, je nach Wahl der Reaktionsbedingungen, beispielsweise des Lösemittels oder des resultierenden pH-Wertes, Curcumin in Form von Gemischen der Enol-Form der Formel (I) mit der tautomeren Diketo-Form der Formel (IV)

erhalten werden.

Das durch das erfindungsgemäße Verfahren erhältliche Curcumin eignet sich in besonderem Maße für die Weiterverwendung beispielsweise als Nahrungsergänzungsmitte bzw. Nutraceutical oder für pharmazeutische Anwendungen.

Das folgenden Beispiele dienen der Erläuterung der Erfindung, ohne sie in irgend einer Weise zu beschränken:

Zu einer Lösung von Vanillin (182 g; 1,20 mol), 2,4-Pentandion (Acelylaceton) (50,0 g, 0,50 mol) und Boroxid (B2O3, 55.5 g, 0,80 mol) in Dimethylformamid (320 ml) wurde bei 90°C eine 5%ige Lösung von n-Butylamin in Dimethylformamid (126 ml; 0,08 mol) innerhalb von 1 h zugetropft. Nach weiteren 1.5 h Rühren bei 90°C wurden innerhalb von 20 min 220 ml DMF im Vakuum (95 mbar) abdestilliert. Anschließend wurde bei 90°C Wasser (1 l) zur Reaktionslösung gegeben und bei 60°C eine Stunde stark gerührt. Die so entstandene Curcumin-Suspension wurde abfiltriert und der Filterrückstand mit Methanol gewaschen (2 × 200 ml). Nach Trocknen des Curcumins im Vakuum bei 50°C erhielt man ein gelborangefarbenes Pulver (131 g) mit einem Gehalt von 98% (bestimmt per HPLC: LiChrospher RP18e, 5 &mgr;m, 125 × 4; Acetonitril/Wasserbei 0–1 min 30% H2O, 1–2 min 10% H2O, 2–10 min 30% H2O; 1,0 ml/min), entsprechend einer Ausbeute von 70% d.Th.

Vergleichsbeispiel:

Zu einer gerührten Suspension von Vanillin (213 g, 1.40 mol) und Boroxid (46.6 g, 0.67 mol) in Dimethylformamid (320 ml) wurden 2,4-Pentandion (Acetylaceton) (70.2 g, 0.70 mol) und Trimethylborat (146 g, 1.40 mol) gegeben. Die Mischung wurde auf 80°C erhitzt und bei dieser Temperatur wurde n-Butylamin (21.3 g, 0.29 mol) innerhalb von 2 h zugetropft. Nach weiteren 3 h Rühren bei 80°C wurde die Reaktionslösung mit einem dünnen Strahl unter starker Durchmischung langsam in 60°C heiße 5%ige Essigsäurelösung (2 l) gegeben. Hierbei schied sich ein schwarzes, hochviskoses Öl an der Kolbenwand ab, welches sich innerhalb einer Stunde auflöste. Die so entstandene Curcumin-Suspension wurde abfiltriert und das abgetrennte Curcumin anschließend in Wasser (2 l) resuspendiert.

Nach einer weiteren Stunde Rührens wurde wieder abfiltriert. Nach Trocknen des Curcumins im Vakuum bei 50°C erhielt man einen ockerfarbenen Rückstand (227 g) mit einem Gehalt von 65,2% (bestimmt per HPLC, s.o.), entsprechend einer Ausbeute von 57%.

Um einen höheren Gehalt zu erreichen, wurde das Rohprodukt in Acetonitril/Wasser (75/25, 4.8 l) unter Rückfluss gelöst, klarfiltriert und innerhalb von 12 h abgekühlt. Unter Verlust von 25% des im Rohmaterial enthaltenen Produkts erhielt man 98%iges Curcumin als gelb-orangefarbenes Pulver.


Anspruch[de]
  1. Verfahren zur Herstellung von Curcumin der Formel (I)
    durch Umsetzung von Vanillin der Formel (II)
    mit 2,4-Pentandion der Formel (III)
    und B2O3 in Gegenwart eines Amins in einem unter den Reaktionsbedingungen inerten Lösungsmittel, anschließendes zumindest teilweises Entfernen des Lösungsmittels, Hydrolyse des so erhaltenen Rohproduktes durch Zugabe von Wasser und Abtrennung des erhaltenen Curcumins von der wässrigen Phase.
  2. Verfahren nach Anspruch 1, umfassend die folgenden Schritte:

    a. Vorlegen eines Gemisches von Vanillin, 2,4-Pentandion und B2O3 und einem unter den Reaktionsbedingungen inerten Lösungsmittel,

    b. Zugabe eines Amins,

    c. Zumindest teilweises Entfernen des Lösungsmittels,

    d. Hydrolyse des erhaltenen Rohproduktes durch Zugabe von Wasser und

    e. Abtrennung des Curcumins von der wässrigen Phase.
  3. Verfahren nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, dass man Lösungsmittel Dimethylformamid einsetzt.
  4. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, dass man als Amin ein primäres Amin einsetzt.
  5. Verfahren nach Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, dass man als primäres Amin n-Butylamin einsetzt.
  6. Verfahren nach einem der Ansprüche 2 bis 5, dadurch gekennzeichnet, dass man das Amin in Form einer Lösung in dem inerten Lösungsmittel einsetzt.
  7. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 6, dadurch gekennzeichnet, dass man Vanillin in einem auf die Menge an eingesetztem 2,4-Pentandion bezogenen Überschuss von 10 bis 50 mol-% einsetzt.
  8. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 7, dadurch gekennzeichnet, dass man die Hydrolyse bei einer Temperatur von 50 bis 70°C durchführt.
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