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Dokumentenidentifikation DE60209269T2 24.08.2006
EP-Veröffentlichungsnummer 0001249234
Titel Methode zur Prävention der Frühgeborenenretinopathie beim Neugeborenen
Anmelder Farmacon-IL, LLC, Westport, Conn., US
Erfinder Van Overmeire, Bart, Antwerp 2650, BE;
Darko, Laszlo, Westport, CT 06880, US
Vertreter Dörries Frank-Molnia & Pohlman, 80538 München
DE-Aktenzeichen 60209269
Vertragsstaaten AT, BE, CH, CY, DE, DK, ES, FI, FR, GB, GR, IE, IT, LI, LU, MC, NL, PT, SE, TR
Sprache des Dokument EN
EP-Anmeldetag 20.03.2002
EP-Aktenzeichen 020062899
EP-Offenlegungsdatum 16.10.2002
EP date of grant 22.02.2006
Veröffentlichungstag im Patentblatt 24.08.2006
IPC-Hauptklasse A61K 31/192(2006.01)A, F, I, 20051017, B, H, EP
IPC-Nebenklasse A61P 9/10(2006.01)A, L, I, 20051017, B, H, EP   

Beschreibung[de]
GEBIET DER ERFINDUNG

Diese Erfindung bezieht sich auf ein Verfahren zur Vorbeugung von Frühgeborenenretinopathie bei einem zu früh geborenen Neugeborenen. Insbesondere bezieht sich diese Erfindung auf ein Verfahren zur Vorbeugung von Frühgeborenenretinopathie bei einem zu früh geborenen Neugeborenen mit einem Geburtsgewicht von weniger als 1500 Gramm und einem Gestationsalter („gestational age") bei der Geburt von weniger als 32 Wochen.

HINTERGRUND DER ERFINDUNG

Die Frühgeborenenretinopathie ist eine Augenerkrankung, welche aus einer abnormalen Entwicklung der Retina, der lichtempfindlichen Auskleidung des Auges, in zu früh geborenen Babies resultiert. Die Erkrankung tritt generell an beiden Augen auf. Nicht alle zu früh geborenen Babies entwickeln Frühgeborenenretinopathien, und bei vielen entwickelt sich die Erkrankung ohne Behandlung in frühen Entwicklungsstufen zurück. Allerdings bleibt die Frühgeborenenretinopathie eine verbreitete Krankheit bei sehr niedriggewichtigen Kindern und kann zu einem schwerwiegenden und potentiell zu Erblindung führenden Augenproblem fortschreiten. Da die Anzahl der Säuglinge mit dem höchsten Risiko, die überleben, ansteigt, erhöht sich auch die Anzahl derjenigen mit Retinopathien. Für diejenigen Babies, bei denen eine Retinopathie voranschreitet, ist eine Behandlung notwendig. Kryotherapie und Laserbehandlung zeigen eine gewisse Wirkung in fortgeschrittenenen Stadien der Erkrankung, und retten einen Grad an Sehvermögen in einem Teil der Augen, der sonst erblindet wäre, aber zur Vorbeugung wird ein besseres Verständnis der hauptsächlichen ursächlichen Faktoren und der zugrundeliegenden Pathophysiologie benötigt.

Der unreife Zustand der Retina zum Zeitpunkt der verfrühten Geburt erlaubt die Beschädigung der sich entwickelnden retinalen Gefäße. Retinopathie tritt auf, wenn sich abnormale Blutgefäße und Narbengewebe am Rande der normalen retinalen Blutzufuhr bilden. Die zwei kritischen Bereiche zur Vorhersage, welche Kinder am wahrscheinlichsten Retinopathien entwickeln, sind ein Geburtsgewicht von weniger als 1500 Gramm und ein Gestationsalter bei der Geburt von weniger als 32 Wochen. Andere potentielle Risikofaktoren, die momentan untersucht werden, sind vorgeburtlicher Steroid-Gebrauch, Alkalose, Licht, chronische Hypoxie, septischer Schock oder septische Episoden, und andere schwere physiologische Stress-Zustände.

Wenn sich eine Frühgeborenenretinopathie entwickelt, dann entwickelt sie sich üblicherweise zwischen 34 und 42 Wochen des letzten Konzeptionsalters.

Die zurückentwickelte Retinopathie, ob spontan oder nach Behandlung, führt zu hohem Auftreten an Folgeerkrankungen wie Kurzsichtigkeit, Schielen, Sehschwäche, und andere Brechungsfehler. Diese Langzeit-Sehprobleme korrelieren mit abnormalen fundoskopischen Befunden. Zusätzlich zu visuellen Schwierigkeiten entwickelten 15% aller Neugeborenen mit Retinopathie ungünstige kosmetische Folgen, inklusive Nystagmus, retrolentale Membran, Tränenträufeln, Hornhauttrübungen, Katarakt, oder episklerale Hyperämie. Manchmal können Neugeborene Glaukom entwickeln. Es wurde auch gezeigt, dass die Neugeborenenretinopathie ein Merkmal für funktionale Behinderungen im Alter von 5.5 Jahren unter den Überlebenden mit niedrigem Geburtsgewicht darstellt. Hohe Raten an funktionellen Beeinträchtigungen in vielen Bereichen treten bei Kindern auf, die eine Retinopathie hatten, besonders wenn sie eine unvorteilhafte Sehschärfe haben.

Es wurde an neugeborenen Schweinen festgestellt, dass der Cyclooxygenase-Weg zur Bildung freier Radikale nach oxidativen Ereignissen wie Asphyxie beiträgt, und es wurde gezeigt, dass nicht-steroidale antiinflammatorische Wirkstoffe dem Anstieg von retinalem Malondialdehyd und Hydroperoxiden nach Asphyxie vorbeugen. Es wurde auch gezeigt, dass Indomethacin Sauerstoff-induzierte Retinopathie in Mäusen verbesserte, wenn es gleichzeitig in der Verletzungsphase gegeben wurde, ohne dass das normale Wachstum beeinflusst wurde. Nichtsdestotrotz lassen epidemiologische Daten darauf schließen, dass postnatale Verabreichung von Indomethacin an zu früh geborene Neugeborene das Risiko zur Entwicklung von Frühgeborenenretinopathie (ROP) erhöhen könnte.

ZIELE DER ERFINDUNG

Es ist ein Ziel der Erfindung, ein Verfahren zur Vorbeugung von Frühgeborenenretinopathie bei zu früh geborenen Neugeborenen zur Verfügung zu stellen, in dem ein nicht-steroidales antiinflammatorisches Mittel verwendet wird, welches nicht die Retinopathie-fördernden Wirkungen des nicht-steroidalen antiinflammatorischen Mittels Indomethacin besitzt.

Ein weiteres Ziel der Erfindung ist es, ein Verfahren zur Vorbeugung von Frühgeborenenretinopathie bei zu früh geborenen Neugeborenen zur Verfügung zu stellen, um die retinale und choroidale Blutfluss-Autoregulation zu fördern, und eine normale Entwicklung der Retina und der retinalen Gefäße zu fördern.

ZUSAMMENFASSUNG DER ERFINDUNG

Wir haben gefunden, dass die Verabreichung eines wasserlöslichen, pharmazeutisch wirksamen Salzes von Ibuprofen Frühgeborenenretinopathie verhindern kann, wenn es an zu früh geborene Kleinkinder verabreicht wird, und zwar vorzugsweise während des ersten Lebensmonats. Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf die Verwendung eines wasserlöslichen, pharmazeutisch wirksamen Salzes von Ibuprofen zur Herstellung einer pharmazeutischen Zusammensetzung zur Vorbeugung von Frühgeborenenretinopathie bei einem zu früh geborenen Neugeborenen, das anfällig dafür ist, eine Frühgeborenenretinopathie zu entwickeln, wobei die pharmazeutische Zusammensetzung parenteral verabreicht wird.

Die Verabreichung einer therapeutisch wirksamen Menge eines wasserlöslichen, pharmazeutisch wirksamen Salzes von Ibuprofen als aktivem Inhaltstoff fördert die retinale und choroidale Blutfluß-Autoregulation in besagtem Neugeborenen.

Das Ibuprofen liegt in Form eines pharmazeutisch akzeptablen Salzes der freien Säure vor. Bevorzugte Salze schließen Salze basischer Aminosäuren wie Lysin oder Arginin ein. Die basische Aminosäure, die das Salz bildet, kann in Form des L-Isomers oder in Form des Racemats vorliegen. Auch Salze wie das Methylglucaminsalz sind innerhalb des Bereichs der Erfindung, genauso wie pharmazeutisch akzeptable Carboxylat-bildende Salze wie Alkalimetall-, Erdalkalimetall- und Ammoniumsalze.

Die Verabreichung des wasserlöslichen, pharmazeutisch akzeptablen Ibuprofen-Salzes erfolgt parenteral, vorzugsweise durch intravenöse, intramuskuläre oder subkutane Injektion. Die tägliche Dosis an Ibuprofensalz, die an das zu früh geborene Neugeborene verabreicht wird, beträgt, bezogen auf den Ibuprofengehalt und nicht bezogen auf die salzbildende Säure, 1 bis 20 mg/kg des Körpergewichts, bevorzugt etwa 10 mg/kg des Körpergewichts, pro Tag. Um die besten Chancen zur Vorbeugung der Entwicklung von Frühgeborenenretinopathie zu haben, wird das Ibuprofensalz bevorzugt während des ersten Lebensmonats verabreicht.

Das Ibuprofensalz wird an die zu früh geborenen Neugeborenen bevorzugt in 2 ml Ampullen verabreicht. Die bevorzugte Konzentration an pharmazeutisch akzeptablen Ibuprofensalz ist 1 bis 20 mg, bevorzugt 10 mg, pro ml steriler wässriger Lösung, berechnet ausschließlich auf Basis des Ibuprofengehalts und nicht auch auf Basis der salzbildenden Einheit.

Ein bevorzugter Ablauf der Verabreichung von Ibuprofen, oder eines pharmazeutisch wirksamen Salzes davon, an ein zu früh geborenes Neugeborenes, welches eine solche Behandlung benötigt, verläuft über drei Tage. Am ersten Tag der Behandlung werden 10 mg des Ibuprofensalzes, bezogen auf den Ibuprofengehalt, pro kg Körpergewicht parenteral an das Neugeborene verabreicht. Einen Tag später wird eine zweite Dosis des Ibuprofensalzes verabreicht, aber die zweite Dosis beträgt nur 5 mg pro kg Körpergewicht. Noch einen Tag später wird eine dritte Dosis des Ibuprofensalzes verabreicht, und die dritte Dosis beträgt ebenfalls 5 mg pro kg Körpergewicht. Dieser Verabreichungsablauf kann während des ersten Lebensmonats einmal oder mehrmals wiederholt werden.

Eine typische Zusammensetzung zur parenteralen Verabreichung schließt ein Fläschchen oder eine Ampulle, das/die 20 mg Ibuprofensalz fasst, ein. Die Zusammensetzung schließt 20 mg Ibuprofen, gelöst in 2 ml destilliertem Wasser, ein. Die Zusammensetzung kann außerdem einen Hilfsstoff wie Mannit enthalten.

KLINISCHE STUDIE

Eine klinische Studie wurde an der Abteilung Neonatologie der Universitätsklinik Antwerpen, Belgien, durchgeführt. In dieser Studie wurde der Einfluss von Indomethacin und Ibuprofen als Risikofaktor für die Entwicklung einer ROP an zu früh Neugeborenen untersucht. Alle zu früh Neugeborenen hatten ein niedriges Geburtsgewicht von ungefähr zwischen 500 und 1900 Gramm.

Patienten und Methoden: 229 zu früh geborene Säuglinge wurden in die Studie eingeschlossen. Alle Säuglinge wurden nach einer Schwangerschaftsperiode von nicht mehr als 31 Wochen geboren und alle Säuglinge überlebten für einen Zeitraum von mindestens 21 Tagen. Fortlaufende retinale Prospektivbeobachtungen wurden von einem pädiatrischen Augenarzt durchgeführt und starteten mit einem postmenstruellen Alter von 33 Wochen. Die Evaluierung von ROP an beiden Augen schloss Einstufung und Ausmaß der Erkrankung, betroffenen Bereich, Anzahl der vollen Stunden, und das Vorhandensein zusätzlicher Erkrankungen ein. Der Einfluss der folgenden ante- und perinatalen Risikofaktoren wurde durch uni- und multivariate Analyse bestimmt: Tokolyse, antenatales Indomethacin, und Steroide, intrauterine Wachstumshemmung, Zwillingsbildung, Geschlecht, Tage mit ergänzend verabreichtem Sauerstoff, und an Beatmung, Verwendung von Surfactant, therapeutische Verwendung von Indomethacin und/oder Ibuprofensalz, Entwicklung von bronchopulmonarer Dysplasie, septische Episoden, und Länge der Hospitalisierung, in Bezug auf die Entwicklung von ROP.

123 zu früh Neugeborene erhielten keine nicht-steroidalen antiinflammatorischen Mittel (NSAID), an 62 Neugeborene wurde Indomethacin i.v. verabreicht, an 13 wurde eine Serie an i.v. Dosen von Ibuprofen-Lysinat, gefolgt von einer Serie von Indomethacin verabreicht, und an 31 wurde Ibuprofen-Lysinat i.v. per se verabreicht. Wenn Indomethacin per se verabreicht wurde, fand jede Verabreichung über einen Zeitraum von 3 aufeinanderfolgenden Zeitabschnitten statt. Am ersten Tag wurden 0,2 mg/kg Indomethacin i.v. in einer 1 ml Ampulle mit destilliertem Wasser verabreicht. Zwölf Stunden später wurden wieder 0,2 mg/kg Indomethacin in einer 1 ml Ampulle mit destilliertem Wasser verabreicht, und wieder zwölf Stunden später wurden zusätzliche 0,2 mg/kg Indomethacin in einer 1 ml Ampulle mit destilliertem Wasser verabreicht.

Im Fall der Ibuprofen-Lysinat/Indomethacin-Verabreichungsserie wurden am ersten Tag als initiale Dosis 10 mg Ibuprofen-Lysinat pro kg Körpergewicht i.v. in einer 10 mg/ml Ampulle mit destilliertem Wasser und Mannit verabreicht, gefolgt von einer i.v. Verabreichung von 5 mg Ibuprofen-Lysinat pro kg Körpergewicht in einer 5 mg/ml Ampulle nach 24 Stunden, gefolgt von noch einer i.v. Verabreichung von 5 mg Ibuprofen-Lysinat pro kg Körpergewicht in einer 5 mg/ml Ampulle nach 24 Stunden.

In einigen Fällen, in denen die Säuglinge Anzeichen eines offenen Ductus arteriosus zeigten, wurde 2 bis 6 Tage nach der letzten Dosis von Ibuprofen-Lysinat eine zweite Dosis Medizin verabreicht. Diesmal wurden 0,2 mg Indomethacin pro kg Körpergewicht i.v. verabreicht, 12 Stunden später gefolgt von einer zusätzlichen i.v. Verabreichung von 0,2 mg Indomethacin pro kg Körpergewicht, nach 12 Stunden abermals gefolgt von einer weiteren i.v. Verabreichung von 0,2 mg Indomethacin pro kg Körpergewicht.

Im Fall der Verabreichung von Ibuprofen-Lysinat per se wurden am ersten Tag 10 mg/kg Körpergewicht i.v. verabreicht, und zwar in einer 2 ml Ampulle mit destilliertem Wasser und Mannit. Ein und zwei Tage später wurden i.v. 5 mg Ibuprofen-Lysinat pro kg aus einer 2 ml Ampulle mit destilliertem Wasser und Mannit verabreicht.

Ergebnisse: ROP wurde in 87 Neugeborenen (38%) entwickelt und Grenzbereich-ROP in 9 Neugeborenen (4%) der 229 zu früh geborenen Neugeborenen, mit signifikanten Unterschieden zwischen den beiden Gruppen. Siehe Tabellen 1 und 2. Logistische Regressionsanalyse zeigte, dass das Risiko für ROP durch Tage mit zusätzlich verabreichtem Sauerstoff beeinflusst wurde (OR 1,03; 95% Cl 1,02 bis 1,04; P < ,001). Säuglinge, die mit Ibuprofen behandelt wurden, entwickelten ROP weniger wahrscheinlich als Säuglinge ohne diese Behandlung (OR 0,18; Cl 0,05–0,63; P = ,007). Durchschnittliche postnatale Einwirkung von nicht-steroidalen antiinflammatorischen Wirkstoffen (NSAID) wurde nicht mit einem erhöhten Risiko von ROP in Zusammenhang gebracht.

NSAID und ROP
Tabelle 1
Daten als Zahlen

Ibuprofen wurde als Lysinat-Salz verabreicht.

Indomethacin ist wasserlöslich und wurde als freie Base verabreicht.

Tabelle 2
Daten als Mittelwerte

Ibuprofen wurde als Lysinat-Salz verabreicht.

Indomethacin ist wasserlöslich und wurde als freie Base verabreicht.

Bart Van Overmeire-Neonatologie Universitätsklinik Antwerpen Belgien

Das Risiko eines zu früh geborenen Neugeborenen, ROP zu entwickeln, wurde durch die postnatale Verabreichung von Ibuprofen signifikant vermindert, und zwar unabhängig von anderen untersuchten neonatalen Risikofaktoren.


Anspruch[de]
  1. Verwendung eines wasserlöslichen, pharmazeutisch wirksamen Ibuprofen-Salzes zur Herstellung einer pharmazeutischen Zusammensetzung zur Prävention der Frühgeborenenretinophathie bei einem zu früh geborenen Neugeborenen, das anfällig dafür ist, Frühgeborenenretinopathie zu entwickeln, wobei die pharmazeutische Zusammensetzung zur parenteralen Verabreichung geeignet ist.
  2. Verwendung wie in Anspruch 1 definiert, wobei das wasserlösliche pharmazeutisch wirksame Ibuprofen-Salz ein Salz einer basischen Aminosäure ist.
  3. Verwendung wie in Anspruch 1 oder 2 definiert, wobei das Ibuprofen-Salz einer basischen Aminosäure Ibuprofen-Lysinat oder Ibuprofen-Arginat ist.
  4. Verwendung wie in einem der Ansprüche 1 bis 3 definiert, wobei das Ibuprofen-Salz einer basischen Aminosäure in der Form des L-Isomers vorliegt.
  5. Verwendung wie in einem der Ansprüche 1 bis 4 definiert, wobei das Ibuprofen-Salz einer basischen Aminosäure in der Form des Racemats vorliegt.
  6. Verwendung wie in einem der Ansprüche 1 bis 5 definiert, wobei das wasserlösliche, pharmazeutisch wirksame Ibuprofen-Salz mittels intravenöser, subkutaner oder intramuskulärer Injektion verabreicht wird.
  7. Verwendung wie in Anspruch 6 definiert, wobei das wasserlösliche, pharmazeutisch wirksame Ibuprofen-Salz in einer täglichen Dosierung von 1 bis 20 mg, bezogen auf den Ibuprofengehalt, verabreicht wird.
  8. Verwendung wie in Anspruch 6 oder 7 definiert, wobei das wasserlösliche, pharmazeutisch wirksame Ibuprofen-Salz in einer Konzentration von 1 bis 20 mg/ml in einem zur Injektion geeigneten Träger verabreicht wird.
  9. Verwendung wie in einem der Ansprüche 1 bis 8 definiert, wobei das wasserlösliche, pharmazeutisch wirksame Ibuprofen-Salz dem zu früh geborenen Neugeborenen während des ersten Lebensmonats verabreicht wird.
  10. Verwendung wie in einem der Ansprüche 1 bis 6 und 9 definiert, wobei das wasserlösliche, pharmazeutisch wirksame Ibuprofen-Salz drei Tage lang einmal täglich in jeweiligen Tagesdosen von 10 mg, 5 mg und 5 mg pro kg Körpergewicht verabreicht wird und die Verabreichung wiederholt werden kann.
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