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Dokumentenidentifikation DE69434600T2 24.08.2006
EP-Veröffentlichungsnummer 0001210939
Titel Pharmazeutische Zusammensetzungen, die Paracetamol und L-Cystein oder eine Vorstufe davon enthalten
Anmelder Sinclair Pharmaceuticals Ltd., Godalming, Surrey, GB
Erfinder Jones, Roger Spencer, Brecon, Powys LD3 9RW, GB
Vertreter Habermann, Hruschka & Schnabel, 81679 München
DE-Aktenzeichen 69434600
Vertragsstaaten AT, BE, CH, DE, DK, ES, FR, GB, GR, IE, IT, LI, LU, MC, NL, PT, SE
Sprache des Dokument EN
EP-Anmeldetag 08.03.1994
EP-Aktenzeichen 020029740
EP-Offenlegungsdatum 05.06.2002
EP date of grant 04.01.2006
Veröffentlichungstag im Patentblatt 24.08.2006
IPC-Hauptklasse A61K 31/198(2006.01)A, F, I, 20051017, B, H, EP
IPC-Nebenklasse A61K 9/20(2006.01)A, L, I, 20051017, B, H, EP   A61K 31/195(2006.01)A, L, I, 20051017, B, H, EP   
IPC additional class A61K 31/167  (2006.01)  A,  L,  N,  20051017,  B,  H,  EP

Beschreibung[de]

Diese Erfindung betrifft Analgetika und insbesondere Formulierungen mit p-Hydroxyacetanilid.

p-Hydroxyacetanilid oder Paracetamol wird weit verbreitet als Analgetikum verwendet und weist den besonderen Vorteil auf, dass es eine vergleichsweise reine analgetische Wirkung mit geringen Nebenwirkungen entfaltet, wenn es in normalen Dosen verwendet wird. Überdosen des Wirkstoffs können jedoch sehr toxisch sein, und die leichte Verfügbarkeit des Wirkstoffs hat in einem vergleichsweise bedeutenden Ausmaß zu seiner Verwendung als ein Mittel zum Selbstmordversuch geführt. Selbst wenn die Überdosis nicht tödlich ist, kann sie zu einer schweren Leberschädigung führen, und die derzeit verfügbaren Verfahren zur Behandlung einer Überdosis des Wirkstoffs können dies oftmals nicht verhindern.

Dieses Problem wurde seit längerer Zeit erkannt, und im Jahr 1973 wurde die Britische Patentanmeldung Nr. 54098/73 (als Britisches Patent Nr. 1,463,505 veröffentlicht) eingereicht, die ein Mittel zur Bewältigung des Problems beschreibt. So ist die Toxizität von p-Hydroxyacetanilid auf die hepatische Nekrose zurückzuführen, die von einem toxischen Metaboliten hervorgerufen wird, in den der Wirkstoff in vivo umgewandelt wird. Die Verbindung Glutathion, die ein Tripeptid ist, das eine zentrale L-Cystein-Einheit enthält, ist allerdings in irgendeiner Weise an einer toxischen Wirkung des Metaboliten im Körper beteiligt, so dass nur dann, wenn das Glutathion in der Leber abgereichert wurde, eine bedeutsame hepatische Nekrose auftritt. Die Formulierung von p-Hydroxyacetanilid zusammen mit L-Cystein oder einer Verbindung, die in vivo dazu umgewandelt wird, weist den sehr großen Vorteil auf, dass eine Überdosis des Wirkstoffs automatisch in einem Anstieg der vom Körper synthetisierten Glutathionmenge resultiert, was somit der toxischen Wirkung der Überdosis entgegenwirkt. Der Glutathionvorläufer kann auch das p-Hydroxyacetanilid enttoxifizieren, indem es intrazelluläres Sulfat bereitstellt, wobei die Bildung seines Sulfats ein alternativer sicherer metabolischer Stoffwechselweg zur Beseitigung von p-Hydroxyacetanilid ist.

Obwohl ein Produkt (Pameton) für einige Zeit im Vereinigten Königreich verfügbar war, das die Gefahren der Überdosis durch Zugabe des L-Cystein-Vorläufers DL-Methionin zum p-Hydroxyacetanilid vermeidet, wird der Hauptanteil des Markts für p-Hydroxyacetanilid weiterhin von Produkten bedient, die keinen Schutz vor einer Überdosis bereitstellen. Dies ist in beträchtlichem Ausmaß auf den charakteristischen schwefelartigen Geruch zurückzuführen, der mit dem vermarkteten Produkt, das den Schutz gegen eine Überdosis bereitstellt, zusammenhängt, wie im Britischen Patent Nr. 1,583,602 diskutiert wird. Es wurde nunmehr festgestellt, dass es möglich ist, das Problem der potentiellen extremen Toxizität von Überdosen von p-Hydroxyacetanilid zu lösen, indem diese Verbindung zusammen mit DL-Methionin oder einer ähnlichen Verbindung in einer Weise formuliert wird, so dass kein Produkt mit einem merklichen schwefelartigen Geruch erzeugt wird, wodurch ein sehr viel annehmbareres Produkt bereit gestellt wird, das für den allgemeinen Markt geeignet ist.

Gemäß der vorliegenden Erfindung wird ein Verfahren zur Herstellung einer pharmazeutischen Zusammensetzung, wie im Anspruch 1 beschrieben, bereitgestellt.

Der Ausdruck „geformt" bzw. „gestaltet" wird vorliegend in seinem üblichen Sinne als eine definierte Form aufweisend, wie beispielsweise als Tablette, verwendet, und „Formen" wird verwendet, um die Herstellung einer derartig definierten Form zu kennzeichnen.

Die Probleme der Herstellung eines gestalteten oder geformten Produkts, das p-Hydroxyacetanilid umfasst, werden im Britischen Patent Nr. 1,390,032 diskutiert, in welchem darauf hingewiesen wird, dass zu diesem Zweck ein granuläres Material verwendet werden muss. GB 1410909 beschreibt ein direktes Komprimierungsverfahren, bei dem p-Hydroxyacetanilid zunächst mit Vinylacetat und Vinylpyrrolidon in Wasser gemischt wird. Im Britischen Patent Nr. 2,124,078 und dessen paralleler Europäischer Patentanmeldung Nr. A-0 100 168 wird dem Problem der Herstellung einer geformten Zusammensetzung von p-Hydroxyacetanilid, einschließlich einer solchen, die Methionin enthält, weitere Aufmerksamkeit geschenkt, und es wird die Verwendung einer Nassgranulationstechnik vorgeschlagen. Die Endzusammensetzung, die bei derartigen Techniken erhalten wird, muss nicht notwendigerweise eine beträchtliche Menge an Wasser enthalten, jedoch liegt der Nachteil dieser Verfahren aus dem Stand der Technik darin, dass deren Anfangsschritte bzw. -stufen ein Nassverfahren einschließen, wobei die Herstellung des vermarkteten Produkts Pameton ebenfalls ein derartiges Verfahren umfasst. Ohne auf eine beliebige spezielle Funktionsweise beschränkt zu sein, wird angenommen, dass ein Vorteil der vorliegenden Erfindung gegenüber dem Stand der Technik in der Vermeidung der Hydrolyse des L-Cysteins oder seines Vorläufers mit der Bildung flüchtiger schwefelhaltiger Produkte besteht.

Somit wurde nunmehr festgestellt, dass es möglich ist, eine feste pharmazeutische Zusammensetzung, die p-Hydroxyacetanilid und DL-Methionin oder eine ähnliche Verbindung umfasst, durch Formung eines festen Gemischs, welches durch Zusammenmischen der Bestandteile im festen Zustand hergestellt wird, herzustellen, und dass die Zusammensetzung, obwohl sie nicht geruchsfrei ist, einen annehmbareren Geruch als eine Zusammensetzung aufweist, die ausgehend von einem granulären Produkt, das durch ein Nassverfahren erhalten wird, hergestellt wird. Zusätzlich zu diesem Hauptvorteil weist das durch das Trockenverfahren der vorliegenden Erfindung hergestellte Produkt den weiteren Vorteil auf, dass es eine große Menge an p-Hydroxyacetanilid pro Einheitsvolumen enthält, so dass die Größe einer Tablette, die eine Einheitsdosis von 500 mg p-Hydroxyacetanilid enthält, bereitwillig von einem Patienten eingenommen wird. Die Erkenntnis, dass p-Hydroxyacetanilid und L-Cystein oder eine Verbindung, die dazu in vivo umgewandelt wird, direkt, insbesondere durch direkte Komprimierung, zu einer geformten pharmazeutischen Zusammensetzung formuliert werden kann, ist angesichts der üblichen Auffassung umso überraschender, da danach, wie im Britischen Patent Nr. 1,390,032 ausgedrückt, die Formulierung von p-Hydroxyacetanilid einen Granulationsschritt erfordert.

Unter einem Gesichtspunkt schließt die vorliegende Erfindung somit ein festes, nicht-granuliertes partikuläres Gemisch, wie im Anspruch 8 beschrieben, ein.

Es wurde somit festgestellt, dass von den zwei Hauptbestandteilen die Verbesserung der Verfahren im Stand der Technik zur Formulierung der pharmazeutischen Zusammensetzung eher auf die physikalische Form des L-Cysteins oder seines Vorläufers als auf diejenige des p-Hydroxyacetanilids zurückzuführen ist. Insbesondere wird die Einfachheit der Herstellung einer erfindungsgemäßen pharmazeutischen Zusammensetzung durch die Verwendung von L-Cystein oder seines Vorläufers in einer Form von im Wesentlichen einer Partikelgröße, die geringer ist als 1000 Mikrometer und zweckdienlicherweise kleiner als die Standardsiebgröße von 710 Mikrometer ist, verbessert. Der Ausdruck „im Wesentlichen mit einer Partikelgröße von" bedeutet, dass ein Gewichtsteil von mindestens 80 % die angegebene Größe aufweist, obwohl vorzugsweise mindestens 90 % und zweckdienlicherweise im Wesentlichen 100 % die angegebene Größe aufweisen. Das Erfordernis hinsichtlich einer minimalen Partikelgröße ist weniger kritisch. Jedoch weisen zweckdienlicherweise weniger als 50 Gew.-% und insbesondere weniger als 30 Gew.-% des L-Cysteins oder seines Vorläufers eine Partikelgröße von weniger als 250 Mikrometer auf.

Es ist bevorzugt, dass ein Anteil des L-Cysteins oder seines Vorläufers von mindestens 50 Gew.-%, zweckdienlicherweise mindestens 60 Gew.-% und insbesondere mindestens 70 Gew.-% eine Partikelgröße im Bereich von 250 bis 1000 Mikrometer und zweckdienlicherweise 250 bis 710 Mikrometer aufweist.

Es kann erforderlich sein, die im Handel erhältliche Ware des L-Cystein-bereitstellenden Bestandteils der Zusammensetzung zu mahlen, um den Erfordernissen hinsichtlich der vorstehend angegebenen Partikelgröße zu entsprechen. Dies ist üblicherweise beispielsweise bei DL-Methionin, nicht aber bei L-Methionin der Fall. Die Größe der p-Hydroxyacetanilid-Komponente des Gemischs ist von geringerer Bedeutung, und es kann eine im Handel erhältliche Ware zur direkten Verwendung geeignet sein. Üblicherweise kann die Partikelgröße einer derartigen Probe beispielsweise derart sein, dass ein Anteil von 50 bis 50 Gew.-% eine Partikelgröße zwischen 53 und 150 Mikrometer aufweist. Falls erforderlich, kann das Material jedoch einem einfachen Siebverfahren vor der Verwendung unterworfen werden, um sicherzustellen, dass es im Wesentlichen eine Partikelgröße aufweist, die unterhalb eines bestimmten Werts, beispielsweise 1000 oder insbesondere 710 Mikrometer liegt. Der Ausdruck „im Wesentlichen eine Partikelgröße aufweisen" hat die gleiche Bedeutung wie oben, und es gelten die gleichen weiteren Präferenzen, d. h. vorzugsweise weisen mindestens 90 Gew.-% und zweckdienlicherweise im Wesentlichen 100 Gew.-% die angegebene Größe auf.

Um eine erfindungsgemäße pharmazeutische Zusammensetzung, die einen annehmbaren Geruch aufweist, bereitzustellen, ist es bevorzugt, dass die Wassermenge in der Zusammensetzung nicht mehr als 2,5 oder 2,0 Gew.-% des Gesamten, vorzugsweise nicht mehr als 1,5 oder 1,0 % und zweckdienlicherweise nicht mehr als 0,8 % beträgt. Obwohl daher die Zusammensetzung vorzugsweise aus im Wesentlichen trockenen Materialien besteht, ist die Gegenwart von etwas Wasser zur wirksamen Bindung wünschenswert, so dass die Zusammensetzung vorzugsweise eine Wassermenge einschließt, die mindestens 0,4 Gew.-% des Gesamten, vorzugsweise mindestens 0,5 % und zweckdienlicherweise mindestens 0,6 % beträgt.

Der in einer durch das erfindungsgemäße Verfahren hergestellten pharmazeutischen Zusammensetzung vorliegende Gewichtsanteil an Wasser liegt somit vorzugsweise in einem Bereich von 0,4 oder 0,5 bis 2,5 Gew.-% des Gesamten, mit weiteren Präferenzen hinsichtlich der Ober- und Untergrenzen, die vorstehend angegeben sind, wobei ein besonders bevorzugter Bereich 0,5 bis 1,0 %, zweckdienlicherweise 0,6 bis 0,8 %, beispielsweise 0,7 %, ist.

Die vor der Formung der Zusammensetzung vorliegende Wassermenge entspricht im Allgemeinen den hinsichtlich der Zusammensetzung angegebenen Werten, da üblicherweise keine bedeutsame Änderung des Wassergehalts beim Verfahren der Formung des Gemischs der Verbindungen erfolgt. Die für den Wassergehalt vorliegend angegebenen Werte sind diejenigen, die durch eine Messung unter Verwendung der Karl-Fischer-Technik erhalten werden. Diese schließt die Verwendung einer Lösung von Iod und Schwefeldioxid in Pyredin/Methanol zur Titration von Wasser ein. Das Reaganz ist im Handel erhältlich.

Hinsichtlich der L-Cystein-bereitstellenden Komponente der pharmazeutischen Zusammensetzung kann entweder L-Cystein oder eine beliebige Verbindung verwendet werden, die durch den Körper zur Erzeugung von L-Cystein metabolisiert wird. Man erkennt, dass die Verbindung weder notwendigerweise insgesamt in L-Cystein umgewandelt werden muss, noch dass das gesamte L-Cystein in Glutathion umgewandelt zu werden braucht. Die Funktion dieses Bestandteils liegt in der Bereitstellung einer Ersatzquelle für L-Cystein, falls eine Überdosis des Wirkstoffs eingenommen wird und der normale Vorrat an Glutathion im Körper aufgebraucht ist.

Zusätzlich zu L-Cystein selbst sind die natürlicherweise auftretenden Aminosäuren L-Cystin und insbesondere L-Methionin von besonderem Interesse, wobei L-Methionin gegenüber L-Cystein selbst bevorzugt ist. Das DL-Isomer der schwefelhaltigen Aminosäuren kann ebenfalls verwendet werden und im Fall von Methionin, nicht jedoch im Fall von Cystein, stellt sowohl das D- als auch das L-Isomer eine Quelle für die L-Cystein-Komponente von Glutathion bereit. Ein D-Isomer kann ebenfalls durch Bereitstellung von intrazellulärem Sulfat dazu beitragen. Ein L-Isomer und insbesondere L-Methionin weist den Vorteil einer größeren Reinheit und möglicherweise einer Verfügbarkeit in einer Form mit einem Partikelgrößenbereich auf, der zum sofortigen Gebrauch geeignet ist, wodurch das Erfordernis des Mahlens vermieden wird.

Falls erwünscht, können größere Moleküle wie Di-, Tri- oder höhere Peptide verwendet werden, die in vivo abgebaut werden, um L-Cystein zu ergeben, wobei ein besonders geeigneter Di-Peptidtyp ein solcher ist, der zwei der Aminosäureeinheiten von Glutathion bereitstellt, d.h. L-Glutamyl-L-cystein oder L-Cysteinyl-glycin. Vorzugsweise wird jedoch L-Cystein oder eine andere Aminosäure verwendet.

Man erkennt, dass die L-Cystein bereitstellende Komponente, falls erwünscht, in Form eines Salzes einer beliebigen physiologisch verträglichen Säure oder Base vorliegen kann. So können Salze mit verschiedenen geeigneten anorganischen und organischen Säuren gebildet werden. Beispiele derartiger anorganischer Säuren sind Phosphonsäure, Salpetersäure, Schwefelsäure und insbesondere die Halogenwasserstoffsäuren Salzsäure, Bromwasserstoffsäure und Iodwasserstoffsäure. Beispiele derartiger organischer Säuren sind Zitronensäure, Oxalsäure, Fumarsäure, Maleinsäure, Milchsäure, Bernsteinsäure, Äpfelsäure, Weinsäure und Methansulfonsäure. In anderen Ausführungsformen können Salze mit verschiedenen geeigneten anorganischen und organischen Basen gebildet werden. Beispiele dieser sind die Alkalimetallhydroxide, beispielsweise Natriumhydroxid, quarternäre Ammoniumhydroxide und Amine wie Tris (wobei Tris 2-Amino-2-hydroxymethylpropan-1,3-diol darstellt).

Hinsichtlich des relativen Verhältnisses von L-Cystein oder seines Vorläufers zu p-Hydroxyacetanilid ist die maßgebliche Erwägung die Bereitstellung eines ausreichenden Vorrats an Glutathion, um der Toxizität im Fall einer Überdosis von p-Hydroxyacetanilid, welche den normalen Vorrat an Glutathion aufbraucht, entgegen zu wirken. Es ist jedoch nicht wünschenswert, dass ein unnötigerweise hoher Anteil der L-Glutathion bereitstellenden Verbindung enthalten ist. Der Gewichtsanteil dieser Verbindung relativ zum p-Hydroxyacetanilid ist selbstverständlich in Abhängigkeit insbesondere der Natur der verwendeten Verbindung veränderlich, jedoch ist eine Menge im Bereich von 10 bis 50 und vorzugsweise 15 bis 25 %, beispielsweise 20 %, üblicherweise geeignet.

Zusätzlich zum p-Hydroxyacetanilid und L-Cystein oder seines Vorläufers kann die Zusammensetzung, falls erwünscht, andere wirksame Bestandteile, beispielsweise eine oder mehrere der Verbindungen Koffein, Koffeinhydrat, Kodein, Kodeinphosphat, Dehydrokodeintartrat, Pseudoephidrinhydrochlorid und Phenolphthalein enthalten. Von diesen Verbindungen wird/werden Kodein und/oder Koffein in der einen oder anderen Form üblicherweise zusammen mit p-Hydroxyacetanilid formuliert. Man erkennt jedoch, dass die vorliegende Formulierung beliebigen toxischen Effekten, die von Überdosen dieser anderen Bestandteile hervorgerufen werden, nicht entgegenwirkt. Diese Wirkungen können jedoch nicht so schwer sein, wie diejenigen, die von p-Hydroxyacetanilid hervorgerufen werden, und Zusammensetzungen, die zusätzlich Kodein oder ein Salz davon enthalten, sind von besonderem Interesse. Zusätzlich zu seinen wirksamen Bestandteilen enthält eine erfindungsgemäß hergestellte pharmazeutische Zusammensetzung üblicherweise einen physiologisch verträglichen festen Träge.

Die vorliegende Erfindung schließt daher eine geformte pharmazeutische Zusammensetzung ein, die ein nicht-granuläres Feststoffgemisch umfasst, das p-Hydroxyacetanilid und L-Cystein oder eine Verbindung, die dazu in vivo umgewandelt wird, zusammen mit einem physiologisch verträglichen festen Träger umfasst.

Darüber hinaus schließt die vorliegende Erfindung des weiteren eine direkt komprimierte pharmazeutische Zusammensetzung, wie im Anspruch 10 beschrieben, ein.

Ein in einer erfindungsgemäßen pharmazeutischen Zusammensetzung verwendetes Trägermaterial kann im Fachgebiet der pharmazeutischen Formulierung üblich sein, jedoch werden derartige Materialien vorzugsweise sowohl hinsichtlich ihrer Natur als auch Menge im Hinblick auf die Erzeugung bestimmter physikalischer Eigenschaften für die Zusammensetzung ausgewählt. So kann die Zusammensetzung zum Beispiel zweckdienlicherweise einen oder mehrere Bestandteile enthalten, die als Gleitmittel für das Zusammenfließen der verschiedenen Bestandteile, einen Bestandteil, der die Adhäsion der Bestandteile der Zusammensetzung während der Formung verbessert, und einen Bestandteil enthalten, der die Dispersion der Zusammensetzung im Körper unterstützt. Von diesen ist die Gegenwart eines Klebstoffs von besonderem Interesse. Von besonderem Wert als Gleitmittel ist ein Stärkeprodukt wie Natriumstärkeglycollat, beispielsweise Explotab, als ein Klebstoff ist es ein Vinylpolymer, insbesondere ein N-Vinylpolymer wie Polyvinylpyrrolidon, zusammen mit einem Zelluloseprodukt wie mikrokristalline Zellulose, z. B. Avicel PH102, das nicht nur die Adhäsion durch Verleihung mechanischer Festigkeit unterstützt, sondern das auch einen Docht-Effekt entfaltet, wodurch die Wirkung des Dispersionsmittels unterstützt wird, und als Dispersionsmittel ist es Magnesiumstearat. Diese Komponenten bzw. Bestandteile können in üblichen Verhältnissen vorliegen, beispielsweise in einer Gewichtsmenge der Gesamtzusammensetzung, die gleich 0,5 bis 2 %, beispielsweise 0,96 %, Natriumstärkeglycollat, 2 bis 8 %, beispielsweise 4,08 %, Polyvinylpyrrolidon, 0,15 bis 0,6 %, beispielsweise 0,32 %, Zellulose, und 0,7 bis 3 %, beispielsweise 1,44 %, Magnesiumstearat, oder eine ähnliche Menge anderer Ausführungsformen dieser Materialien, die eine ähnliche Funktion erfüllen, beträgt.

Das Verfahren der vorliegenden Erfindung schließt das Mischen der verschiedenen Bestandteile üblicherweise in einer Reihenfolge ein, die mit den wirksamen Bestandteilen beginnt, denen die Trägermaterialien folgen. Jedoch kann das mit dem L-Cystein oder seinem Vorläufer gemischte p-Hydrpxyacetanilid zweckdienlicherweise in einer Form vorliegen, in der es bereits mit dem Hauptklebstoff wie Plyvinylpyrrolidon beschichtet ist (wobei p-Hydroxyacetanilid in einer derart beschichteten Form im Handel erhältlich ist).

Der Vorteil der Verwendung von L-Cystein oder seinem Vorläufer in einer physikalischen Form mit einer bestimmten Partikelgröße wurde zuvor diskutiert, jedoch werden die Trägermaterialien, ähnlich wie das p-Hydroxyacetanilid, oftmals in der physikalischen Form verwendet, wie sie in den üblichen im Handel erhältlichen Warenproben des Materials vorliegt, oder sie können in einer anderen Ausführungsform einem einfachen Siebverfahren zur Entfernung von Partikeln oberhalb 1000 oder insbesondere 710 Mikrometer unterworfen werden.

Es ist daher oftmals der Fall, dass das gesamte Gemisch, einschließlich des p-Hydroxyacetanilids und der Trägermaterialien den hinsichtlich des L-Cysteins oder seines Vorläufers angegebenen Präferenzen entspricht, so dass es im Wesentlichen eine Partikelgröße aufweist, die keiner als 1000 Mikrometer und zweckdienlicherweise kleiner als 710 Mikrometer ist.

Nach dem Zusammenmischen, geeigneterweise unter Verwendung üblicher Techniken, wird das Gemisch gestaltet oder geformt, insbesondere durch Komprimierung unter Verwendung eines geeigneten Druckwertes. Es kann eine übliche Kompressionsmaschine verwendet werden, und dies bewirkt üblicherweise einen Kompressionsgrad, der einen Härtewert im Bereich von etwa 5 bis 12 Kilopascal, beispielsweise 5 bis 7 Kilopascal, erzeugt. Das geformte Produkt liegt allgemein in Form einer Tablette, zweckdienlicherweise mit entweder einem im Wesentlichen kreisförmigen Querschnitt oder einem elliptischen Querschnitt mit größerer Länge als Breite, vor. Nach der Formung kann das Produkt wunschgemäß weiterbehandelt werden, beispielsweise um eine Beschichtung bereitzustellen, welche das Verhindern der Feuchtigkeitsaufnahme während der Lagerung unterstützt. Eine derartige Beschichtung kann aus Wachs oder in einer anderen Ausführungsform aus einem filmbildenden Polymer wie einem Acrylpolymer, beispielsweise dem unter dem Handelsnamen EUDRAGIT E100 vermarkteten Aminoalkylmethacrylatcopolymer, bestehen.

Die Zusammensetzungen können zweckdienlicherweise in Einheitsdosisform, d. h. in Form diskreter Portionen, die jeweils eine Einheitsdosis oder ein Mehrfaches oder gebrochen Mehrfaches einer Einheitsdosis von p-Hydroxyacetanilid enthalten, vorliegen.

Die empfohlene tägliche Dosis p-Hydroxyacetanilid für einen Erwachsenen humanen Patienten liegt je nach den Erfordernissen in der Größenordnung von etwa 1,5 bis etwa 4 g täglich, die üblicherweise in drei oder vier getrennten Dosen mit etwa 0,5 bis etwa 1 g aufgeteilt werden, und wobei die Dosis bei Kindern in etwa halbiert wird. Üblicherweise enthalten einzelne Tabletten daher 0,1 bis etwa 2 g, vorzugsweise etwa 0,25 bis 0,75 oder 1 g und üblicherweise 0,5 9. Veterinärmedizinische Dosen liegen auf einer ähnlichen Milligramm-/Kilogrammbasis vor, jedoch wird die vorliegende Erfindung insbesondere zur Herstellung pharmazeutischer Zusammensetzungen zur humanen Verwendung angewandt.

P-Hydroxyacetanilid ist nicht nur bei der Verwendung als Analgetikum sondern auch in anderen Zusammenhängen, insbesondere als Antipyretikum, von Wert.

Die vorliegende Erfindung schließt daher die Verwendung eines nicht-granulären, festen Gemischs, das p-Hydraxyacetanilid und L-Cystein oder eine Verbindung, die dazu in vivo umgewandelt wird, umfasst, in welchem L-Cystein oder sein Vorläufer im Wesentlichen eine Partikelgröße von weniger als 1000 Mikrometer aufweist und 10 bis 50 Gew.-% der Menge des p-Hydroxyacetanilid beträgt, zur Herstellung eines Medikaments zur Verwendung als Analgetikum oder Antipyretikum ein.

Die vorliegende Erfindung schließt ebenfalls ein Verfahren zur Behandlung eines Patienten, der dessen Bedarf, beispielsweise eines Patienten, der eine analgetische oder antipyretische Behandlung erfordert, mit einer therapeutisch wirksamen Menge einer wie vorliegend beschriebenen pharmazeutischen Zusammensetzung ein.

Man erkennt, dass die vorliegende Erfindung weiter jeden neuen Prozess zur Herstellung einer pharmazeutischen Zusammensetzung, die p-Hydroxyacetanilid und L-Cystein oder eine Verbindung, die dazu in vivo umgewandelt wird, umfasst und auch jede derartige neue pharmazeutische Zusammensetzung, wie es/sie vorliegend beschrieben wurde, einschließt.

Die Erfindung wird durch die nachfolgenden Beispiele erläutert.

BEISPIELE Beispiel 1: Herstellung einer Zusammensetzung aus p-Hydroxyacetanilid und DL-Methionin

DL-Methionin wurde vor der Verwendung unter Verwendung entweder einer Fitzmühle oder einer Dispersionsmühle gemahlen, um die Partikelgröße der im Handel erhältlichen Ware zu verringern. Die Analyse einer typischen gemahlenen Probe zeigt nach Durchtritt des Materials durch aufeinander folgende Standardsiebe mit abnehmender Größe die folgende Gewichtsverteilung:

0,83 % zurückgehalten auf 710 Mikrometersieb;

63,6 % zurückgehalten auf 300 Mikrometersieb;

18,2 % zurückgehalten auf 250 Mikrometersieb;

10,76 % zurückgehalten auf 150 Mikrometersieb;

4,96 % zurückgehalten auf 106 Mikrometersieb, und

1,65 % zurückbleibend.

p-Hydroxyacetanilid wurde mit einer Lösung von Polyvinylpyrrolidon behandelt und in einem Wirbelschichttrockner getrocknet. (Ein derartiges beschichtetes Material ist im Handel erhältlich). Das beschichtete Material wurde durch ein 710 Mikrometersieb gesiebt.

Das DL-Methionin (1556,49 g) wurde in eine 20 kg Trommel, die gereinigt worden war, überführt und getrocknet und das mit Polyvinylpyrrolidon behandelte p-Hydroxyacetanilid (Paracetamol, gesiebte D.C.-Güte, 95 % p-Hydroxyacetanilid und 5 % Polyvinylpyrrolidon, gewichtsbezogen) (8171,60 g) wurde in die Trommel gegeben. Die Trommel wurde in einen entsprechenden Winkworth-Turbula-Mischer gesetzt und das Mischen wurde für 10 Minuten bei 44 UpM durchgeführt.

Natriumstärkeglycolat (Explotab) (96,19 g) und mikrokristalline Zellulose (Avicel PH102) (31,59 g) wurden manuell in einem gereinigten doppelt ausgekleideten Polyethylenbeutel mit etwa dem gleichen Gewicht (127,78 g) des Gemischs aus p-Hydroxyacetanilid und Methionin, das dem Mischer entnommen wurde, gemischt. Das Gemisch aus dem Beutel wurde dann zum Rest des Gemischs aus p-Hydroxyacetanilid und Methionin in dem Mischer gegeben und das Ganze wurde für 10 Minuten bei 44 UpM gemischt.

Magnesiumstearat (158,54 g) wurde durch ein 710-Mikrometer-Maschensieb gesiebt und 144,13 g des gesiebten Materials wurden in einen gereinigten doppelt ausgekleideten Polyethylenbeutel gegeben. In den Beutel wurde dann ungefähr das doppelte Gewicht (288,26 g) des Gemischs aus p-Hydroxyacetanilid, Methionin, Natriumstärkeglycollat und mikrokristalliner Zellulose aus dem Mischer gegeben, wobei das Ganze dann manuell in dem Beutel für 3 Minuten gemischt wurde. Das Gemisch aus dem Beutel wurde dann zu dem Rest des Gemischs der anderen Bestandteile im Mischer gegeben und das Ganze für 5 Minuten bei 44 UpM gemischt.

Das Rohpulvergemisch wurde in doppelt ausgekleidete Polyethylenbeutel überführt, die wiederum vor der Tablettenherstellung in mit Deckeln versehene weiße Polycarbonattöpfe gesetzt wurden, die mit einem reichlichen Vorrat an Trockenmittelsäckchen beladen waren. Das Pulver wurde zu Tabletten in Mengen von ungefähr 10.000 g unter Verwendung einer Manesty-D3-B-Pressmaschine gepresst, die eine Härte von 5 bis 7 Kilopascal erzeugt. Die Zielmasse pro Tablette betrug 642,47 mg, wobei die einzelne Masse innerhalb des ± 5 %-Zielbereichs von 611-674 mg lag. Diese Tabletten wurden in eine Beschichtungspfanne gegeben, die dann rotiert wurde. Bienenwachs (150 g) wurde in leicht erwärmtem industriellem methyliertem Spiritus (IMS) (3 Liter) bei etwa 30°C gelöst, und 200 ml der warmen Lösung wurden aus einem Sprühbehälter auf die rollenden Tabletten in der Beschichtungspfanne gesprüht. Die Tabletten wurden für 5 bis 10 Minuten geglättet und dann verpackt(1). Bei einer Variante des Beschichtungsverfahrens wurde die Beschichtung unter Verwendung von Talkum und einer Lösung EUDRAGIT E100 in Isopropanol/Aceton erzeugt.

Bei Geruchstests wiesen die Tabletten, obwohl sie typischerweise nicht vollständig geruchsfrei sind, einen Geruch auf, der für die menschliche Nase sehr viel angenehmer ist als bei dem im Handel erhältlichen Produkt Pameton.

Beispiel 2: Herstellung einer Zusammensetzung aus p-Hydroxyacetanilid und L-Methionin

Das Verfahren von Beispiel 1 wurde exakt wiederholt, wobei jedoch die 1556,49 g DL-Methionin durch das gleiche Gewicht an L-Methionin ersetzt wurden, was allerdings kein Mahlen vor der Verwendung erfordert.


Anspruch[de]
  1. Verfahren zur Herstellung einer pharmazeutischen Zusammensetzung, umfassend p-Hydroxyacetanilid und L-Cystein oder eine Verbindung, die dazu in vivo umgewandelt wird, wobei das Verfahren das Mischen von p-Hydroxyacetanilid und L-Cystein oder dessen Vorstufe zusammen mit einem Bindemittel und einem Gleitmittel im festen Zustand und dann das Umwandeln des Feststoffgemischs in ein geformtes Produkt umfasst, dadurch gekennzeichnet, dass

    (i) das Mischen und Umwandeln in ein geformtes Produkt keinen Nassverabeitungsschritt einschließt,

    (ii) das L-Cystein oder dessen Vorstufe im Wesentlichen eine Partikelgröße von weniger als 1000 &mgr;m aufweist und mit 10 bis 50 Gew.-%, bezogen auf die Menge des p-Hydroxyacetanilids, vorliegt,

    (iii) das Formen durch direkte Komprimierung erfolgt mit der Maßgabe, dass beim Schritt des Mischens das p-Hydroxyacetanilid nicht in einer mit Polyvinylpyrrolidon beschichteten Form, in welcher das Polyvinylpyrrolidon mit 2 bis 8 Gew.-% der Zusammensetzung vorliegt, eingesetzt wird.
  2. Verfahren nach Anspruch 1, wobei das Feststoffgemisch nicht-granulär ist.
  3. Verfahren nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekannzeichnet, dass das Bindemittel Polyvinylpyrrolidon ist.
  4. Verfahren nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, dass das Gleitmittel Natriumstärkeglycolat ist.
  5. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, dass die Menge an Wasser im Feststoffgemisch im Bereich von 0,5 bis 2,5 Gew.-% des Gesamtfeststoffgemischs liegt.
  6. Verfahren nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass die Zusammensetzung p-Hydroxyacetanilid und DL-Methionin oder ein physiologisch verträgliches Salz davon umfasst.
  7. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 6, dadurch gekennzeichnet, dass die Zusammensetzung p-Hydroxyacetanilid und L-Methionin oder ein physiologisch verträgliches Salz davon umfasst.
  8. Festes, nicht-granuliertes partikuläres Gemisch, das zur Verwendung in der Herstellung eines geformten pharmazeutischen Produkts durch direkte Komprimierung ohne Verwendung eines Nassverfahrensschritts geeignet ist, umfassend p-Hydroxyacetanilid und L-Cystein oder eine Verbindung, die dazu in vivo umgewandelt wird, dadurch gekennzeichnet, dass das L-Cystein oder dessen Vorstufe im Wesentlichen eine Partikelgröße von weniger als 1000 &mgr;m aufweist und mit 10 bis 50 Gew.-%, bezogen auf die Menge des p-Hydroxyacetanilids, vorliegt und das Gemisch ein Bindemittel und ein Gleitmittel enthält mit der Maßgabe, dass das Gemisch kein p-Hydroxyacetanilid in einer mit Polyvinylpyrrolidon beschichteten Form, in welcher das Polyvinylpyrrolidon mit 2 bis 8 Gew.-% der Zusammensetzung vorliegt, enthält.
  9. Gemisch nach Anspruch 8, dadurch gekennzeichnet, dass es eine Menge an Wasser enthält, die im Bereich von 0,5 bis 2,5 Gew.-% des Gesamtgemischs liegt.
  10. Direkt komprimierte, geformte pharmazeutische Zusammensetzung, umfassend ein komprimiertes, nicht-granuliertes Feststoffgemisch aus p-Hydroxyacetanilid und L-Cystein oder einer Verbindung, die dazu in vivo umgewandelt wird, wie in Anspruch 8 oder Anspruch 9 definiert, zusammen mit einem physiologisch verträglichen festen Träger mit der Maßgabe, dass die Zusammensetzung kein p-Hydroxyacetanilid in einer mit Polyvinylpyrrolidon beschichteten Form, in welcher das Polyvinylpyrrolidon mit 2 bis 8 Gew.-% der Zusammensetzung vorliegt, enthält.
  11. Pharmazeutische Zusammensetzung, umfassend ein wie im Anspruch 8 definiertes Feststoffgemisch aus p-Hydroxyacetanilid und L-Cystein oder einer Verbindung die dazu in vivo umgewandelt wird.
  12. Gemisch oder Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 8 bis 11, dadurch gekennzeichnet, dass das Bindemittel Polyvinylpyrrolidon ist.
  13. Gemisch oder Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 8 bis 12, das/die eine Menge an Wasser enthält, die im Bereich von 0,5 bis 2,5 Gew.-% des Gesamtgemischs bzw. der Gesamtzusammensetzung liegt.
  14. Gemisch oder Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 8 bis 13, das/die p-Hydroxyacetanilid und DL-Methionin oder ein physiologisch verträgliches Salz davon umfasst.
  15. Gemisch oder Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 8 bis 14, das/die p-Hydroxyacetanilid und L-Methionin oder ein physiologisch verträgliches Salz davon umfasst.
  16. Pharmazeutische Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 8 bis 15 in Tablettenform.
  17. Verwendung eines nicht-granulären Feststoffgemischs nach einem der Ansprüche 8 bis 15 zur Herstellung einer pharmazeutischen Zusammensetzung.
  18. Verwendung eines nicht-granulären Feststoffgemischs nach einem der Ansprüche 8 bis 15 zur Herstellung eines Medikaments zur Verwendung als Analgetikum oder Antipyretikum.
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