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Dokumentenidentifikation DE102004038403B4 31.08.2006
Titel Verfahren zur Herstellung der enantiomeren Formen von cis-konfigurierten 3-Hydroxycyclohexancarbonsäure-Derivaten
Anmelder Sanofi-Aventis Deutschland GmbH, 65929 Frankfurt, DE
Erfinder Holla, Wolfgang, Dr., 65779 Kelkheim, DE;
Keil, Stefanie, Dr., 65719 Hofheim, DE;
Tappertzhofen, Christoph, Dr., 60385 Frankfurt, DE
DE-Anmeldedatum 07.08.2004
DE-Aktenzeichen 102004038403
Offenlegungstag 23.02.2006
Veröffentlichungstag der Patenterteilung 31.08.2006
Veröffentlichungstag im Patentblatt 31.08.2006
IPC-Hauptklasse C12P 41/00(2006.01)A, F, I, 20051017, B, H, DE
IPC-Nebenklasse C12P 7/62(2006.01)A, L, I, 20051017, B, H, DE   C12P 13/02(2006.01)A, L, I, 20051017, B, H, DE   C12P 17/14(2006.01)A, L, I, 20051017, B, H, DE   

Beschreibung[de]

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung chiraler, nicht-racemischer, cis-konfigurierter Cyclohexanole bzw. Cyclohexanol-Derivate der Formel (I).

Cis-konfigurierte Hydroxycyclohexancarbonsäure-Derivate der Formel (I) sind zentrale Bausteine bzw. unmittelbare Vorstufen für die in der DE-Anmeldung Nr. 103 08 355.3 oder PCT/EP2004/001578 beschriebenen Arzneimittelwirkstoffe, die eine therapeutische Modulation des Lipid- und/oder Kohlenhydratstoffwechsels erlauben und sich somit zur Prävention und/oder Behandlung von Typ II Diabetes und Artherosklerose eignen.

Die in den oben genannten Patentanmeldungen beschriebenen Synthesen der nicht-racemischen, cis-konfigurierten Cyclohexanol-Bausteine bzw. -Derivate kommen als technische Verfahren nicht in Betracht: Die Trennung der Isomeren, z. B. die Trennung der Enantiomeren (Racematspaltung) per Chromatographie an chiraler Phase, ist zu aufwendig und zu teuer. Darüber hinaus ist es für chromatographische Enantiomerentrennungen erforderlich, dass die racemische Verbindung in guter chemischer Reinheit vorliegt, was sich vielfach nur durch eine zusätzliche, vorgeschaltete Chromatographie erreichen lässt.

Darüber hinaus sind zahlreihe Reaktionen im technischen Maßstab nicht durchführbar. Dazu zählen vor allem Alkylierungen mit NaH in DMF, die bekanntermaßen ein hohes Sicherheitsrisiko darstellen (C&EN, September 13, 1982,5).

Die darüber hinaus in der Literatur bekannten Methoden zur Synthese optisch reiner, cis-konfigurierter 3-Hydroxy-cyclohexancarbonsäure-Derivate kommen für die Herstellung größerer Mengen der zentralen Bausteine der oben genannten Arzneimittelwirkstoffe nicht in Frage bzw. sind für die Entwicklung eines technischen Prozesses nicht geeignet, da Stufenzahl und/oder Ausbeute, Aufwand für Reinigungen, insbesondere für cis/trans-Trennungen, und vielfach auch die optische Reinheit unakzeptabel sind.

Zum Beispiel: Einige der in der Literatur beschriebenen synthetische Methoden zur Herstellung von optisch reinen, cis-konfigurierten 3-Hydroxy-cyclohexancarbonsäure-Derivaten basieren auf der Hydrierung bzw. Dearomatisierung von m-Hydroxybenzoesäure bzw. ihren Derivaten und anschließender klassischer Racematspaltung durch Salzbildung. Im Falle der Hydrierung von m-Hydroxybenzoesäure in Gegenwart von PtO2 in Ethanol (D. S. Noyce, D. B. Denney, J. Am. Chem. Soc. 1952, 74, 5912; vgl. J. A. Hirsch, V. C. Truc, J.Org. Chem. 1986, 51, 2218) ist beschrieben, daß sechs Kristallisationen erforderlich sind, um racemische cis-3-Hydroxycyclohexancarbonsäure chemisch rein in 13.8 % Ausbeute zu erhalten. Noyce und Denney beschreiben auch die Racematspaltung von cis-3-Hydroxycyclohexancarbonsäure mit Hilfe von Chinin-Trihydrat (Quinine trihydrate). Ausgehend von 500 g Chinin-Trihydrat und 188.3 g (R,S)-cis-3-Hydroxycyclohexan-carbonsäure werden nach mehreren Kristallisationsschritten 162 g des (+)-cis-3-Hydroxycyclohexancarbonsäure-Chinin-Salzes erhalten. Exakte Angaben zur Höhe der optischen Reinheit (ee) werden nicht gemacht, Drehwerte werden angegeben.

Eine weitere Methode zur Herstellung optisch aktiver cis-3-Hydroxycyclohexan-carbonsäure nutzt die Fällung der racemischen cis-konfigurierten Carbonsäure mit Cinchonidin [a) D. S. Noyce, D. B. Denney, J. Am. Chem. Soc. 1952, 74, 5912; b) M. Nakazaki, K. Naemura, S. Nakahara, J.Org. Chem. 1979, 44, 2438] und anschließende Umkristallisationen des resultierenden Salzes aus Methanol bzw. Ethanol.

Die beschriebenen Methoden kommen für die Herstellung größere Mengen optisch aktiver cis-3-Hydroxycyclohexancarbonsäure-Derivate nicht in Frage, da die große Zahl chemischer Stufen bzw. Reinigungsschritte, die Verwendung große Mengen optisch reiner, chiraler Hilfsstoffe für die Racematspaltung, die unumgängliche Freisetzung des gewünschten Stereoisomeren aus dem Salz und nicht zuletzt die schlechten Gesamtausbeuten unpraktikabel und unökonomisch sind.

Die Herstellung von cis-3-Acetoxy-cyclohexan-carbonsäure-methylester, jedoch in racemischer Form, ist beschrieben in D. S. Noyce, H. I. Weingarten, J. Am. Chem. Soc. 1957, 70, 3098.

In einer jüngeren Arbeit (C. Exl, E. Ferstl, H. Hönig, R. Rogi-Kohlenprath, Chirality 1995, 7, 211) werden die Rh-katalysierten Hydrierungen von 3-Acetoxy-benzoesäure-(-)-menthylester und 4-Hydroxy-benzoesäure-(-)-menthylester in Methanol/Essigsäure bei 100 bar und 40 °C bzw. 35 °C beschrieben. In beiden Reaktionen werden mindestens vier Produkte gebildet, unter anderem auch das gewünschte Produkt. Die wesentlichen Nachteile der Reaktionen sind: a) eine hohe Stufenzahl durch die Herstellung der optisch aktiven Benzoesäureester und die spätere Abspaltung des chiralen Auxiliars; b) technisch anspruchsvolle Reaktionsbedingungen (100 bar); c) unbefriedigende Ausbeuten und hoher Reinigungsaufwand durch eine große Zahl von Nebenprodukten und d) niedrige optische Reinheiten. Abschließend kommen die Autoren selbst zu dem Urteil, daß ihr Verfahren nur von geringem praktischen Wert ist.

D. A. Evans, G. C. Fu und A. H. Hoveyda (J. Am. Chem. Soc. 1992, 114, 6671) beschreiben die Ir(I)-katalysierte Hydroborierung von sekundären bzw. tertiären Amiden der 3-Cyclohexencarbonsäure. Obwohl die Ausbeuten und die Diastereoselektion gut sind, besteht das Problem der Abtrennung des trans-Isomeren. Darüber hinaus erfordert die Überführung der genannten Amide in die gewünschten Verbindungen der Formel (I) entweder die Spaltung der Amidbindung unter relativ drastischen Bedingungen, was von partieller Epimerisierung und Lactonisierung begleitet ist, oder aber den direkten Umbau der Amide in die gewünschten Verbindungen der Formel (I), was z. B. den stereoselektiven Aufbau von Aminosäureresten bedeutet und vielstufig und damit unökonomisch ist. Als technisches Verfahren kommt dies nicht in Betracht.

Die Synthese von (1R,3R)-3-Hydroxy-4-cyclohexencarbonsäuremethylester, der eine direkte Vorstufe von (1R,3S)-3-Hydroxy-cyclohexancarbonsäuremethylester darstellt, ist beschrieben im 500 mg-Maßstab (J. A. Marshall, S. Xie, J. Org. Chem. 1995, 60, 7230 und zit. Lit). Schlüsselschritte der Synthese ist eine asymmetrische [4+2]-Cycloaddition zwischen einem optisch aktiven Bis-Acrylat und Butadien in Gegenwart von TiCl4. Nach Abspaltung des chiralen Auxiliars erhält man (R)-3-Cyclohexencarbonsäure mit 95 % ee, die über Iodlactonisierung und anschließende HI-Eliminierung in (1R,5R)-7-Oxabicyclo[3.2.1]oct-2-en-6-on überführt wird. Öffnung des ungesättigten Lactons mit NaHCO3/MeOH ergibt (1R,3R)-3-Hydroxy-4-cyclohexencarbonsäuremethylester.

Die Synthese von (R)- oder (S)-3-Cyclohexencarbonsäure über derartige Cycloadditionen ist mehrfach beschrieben. Die zahlreichen Beispiele unterscheiden sich im wesentlichen durch den verwendeten chiralen Hilfsstoff. Beispielhaft seien noch einige Arbeiten genannt: a) W. Oppolzer, C. Chapuis, D. Dupuis, M. Guo, Helv. Chim. Acta 1985, 68, 2100; b) C. Thom, P. Kocienski, K. Jarowicki, Synthesis 1993, 475; c) B. M. Trost, Y. Kondo, Tetrahedron Lett. 1991, 32, 1613. Im technischen Maßstab erfordern diese Reaktionen besondere Maßnahmen um die sichere Handhabung der Acrylate und des Butadiens zu gewährleisten.

Gravierender Nachteil dieser Synthesen sind die großen Mengen an Iod und Kaliumiodid, die zur Lactonisierung der Cyclohexencarbonsäure verwendet werden:

Zur Herstellung von 460 mg (1R,3R)-3-Hydroxy-4-cyclohexencarbonsäuremethylester durch intramolekulare Cyclisierung von 760 mg Cyclohexencarbonsäure werden in der Arbeit von J. A. Marshall und S. Xie 1.61 g Iod (ca. 1 eq.) und 6.0 g (ca. 6 eq.) Kaliumiodid benötigt. In der Arbeit von A. S. Raw und E. B. Jang, (Tetrahedron 2000, 56, 3285) ist die Durchführung der Iodlactonisierungen sogar mit der dreifachen Menge Iod beschrieben. Aufgrund von Sicherheitsüberlegungen und aus ökologischer Sicht kommt die Durchführung einer solchen Reaktion im multi-kg-Maßstab nicht in Betracht. Die Herstellung der genannten Lactone erfordert darüber hinaus chromatographische Reinigungen.

Phenylseleno- und Phenylsulfenollactonisierung [a) K. C. Nicolaou, S. P. Seitz, W. J. Sipio, J. F. Blount, J. Am. Chem. Soc. 1979, 101, 3884; b) K. C. Nicolaou, Tetrahedron 1981, 37, 4097] stellen keine geeignete Alternative dar. Die verwendeten Reagenzien bzw. die entstehenden Produkte und Nebenprodukte sind nicht nur stark geruchsbelästigend, sondern vielfach auch toxisch und verursachen ökologische Schäden. Zur Abtrennung unerwünschter Se- bzw- S-Folge- bzw. -Nebenprodukte sind meist chromatographische Reinigungen erforderlich. Die Durchführung einer solchen Reaktion im multi-kg-Maßstab kommt somit nicht in Betracht.

Auch die Bromolactonisierung (C. Iwata, A. Tanaka, H. Mizuno, K. Miyashita, Heterocycles 1990, 31, 987 und dort zit. Lit.) stellt keine Alternative für den technischen Maßstab dar, da Bromide bzw. Bromquellen aus ökologischen Gründen vermieden werden sollten bzw. besondere Vorkehrungen erfordern.

(R)-Cyclohexencarbonsäure ist weiterhin zugänglich über enzymatische Desymmetrisierung von 1,2-Cyclohex-4-en-dicarbonsäureester (P. Kocienski, M. Stocks, D. Donald, M. Perry, Synlett 1990, 38), aber auch hier gelten die oben geschilderten Nachteile der Iodlactonisierung.

Eine weitere Alternative besteht darin 2-Iodo-7-oxabicyclo[3.2.1]octan-6-on (auch 4-Iodo-6-oxabicyclo[3.2.1]octan-7-on genannt), das unmittelbare Produkt der Iodlactonisieung von Cyclohexencarbonsäure, mit Bu3SnH zum gesättigten Lacton zu reduzieren, das dann z. B. mit NaOEt in Ethanol in 3-Hydroxycyclohexancarbonsäure-ethylester überführt werden kann. Die Entfernung des Iods ist in zahlreichen Beispielen beschrieben, u. a. in A. S. Raw, E. B. Jang, Tetrahedron 2000, 56, 3285. Die Aufarbeitung der Bu3SnH-Reaktion und die vollständige Entfernung der resultierenden Sn- und Iod-Verbindungen ist häufig schwierig, erfordert meist zusätzliche chromatographische Reinigungen und ist somit für einen technischen Prozesse ebenfalls nicht wünschenswert. Gleiches gilt für die Entfernung der Se-, S- und Br-Verbindungen im Falle der Phenylseleno-, der Phenylsulfeno- und der Bromolactonisierung.

Die enzymatische Racematspaltung des cis-3-Hydroxycyclohexancarbonsäure-methylesters bzw. des Tetrahydropyranylderivates durch &agr;-Chymotrypsin-katalysierte Esterhydrolyse (J. B. Jones, P. W. Marr, Tetrahedron Lett. 1973, 3165) ist ebenfalls kein geeignetes Verfahren, da die optischen Reinheiten der Produkte unbefriedigend sind: Die durchgeführten Experimente führten zu 42 % bzw. 50 % ee. Durch eine optimierte Kontrolle und Steuerung des Umsatzes lassen sich Enantiomerenüberschüsse von 85 % erreichen. Dies ist einerseits unzureichend und andererseits auch nur möglich, wenn man deutliche Einbußen bei den Ausbeuten in Kauf nimmt.

Die Herstellung von 3-Oxo-cyclohexen-1-carbonsäuremethylester bzw. 3-Oxo-cyclohexan-carbonsäuremethylester durch Reduktion von m-Methoxybenzoesäure mit Natrium in flüssigem Ammoniak ist beschrieben in M. E. C. Biffin, A. G. Moritz, D. B. Paul, Aust. J. Chem. 1972, 25, 1320.

Die stereoselektive mikrobielle Reduktion racemischer 3-Oxo-cyclohexan-carbonsäureester mit Rhizopus arrhizus und anschließende Trennung der Diastereomeren führt ebenfalls zu optisch aktiven cis-3-Hydroxycyclohexancarbonsäureestern (F. Trigalo, D. Buisson, R. Azerad, Tetrahedron Lett., 1988, 29, 6109 und zit. Lit.). Die aufwendige Trennung der Diastereomeren ist für eine Übertragung in den technischen Maßstab unattraktiv.

Die Reduktion von (R)-3-Oxo-cyclohexan-carbonsäuremethylester mit HLAD (horse liver alcohol dehydrogenase) in Gegenwart von NADH führt zum cis/trans-Gemisch des 3-Hydroxycyclohexancarbonsäuremethylesters (J. J. Willaert, G. L. Lemiere, L. A. Joris, J. A. Lepoivre, F. C. Alderweireldt, Bioorganic Chemistry 1988, 16, 223). Auch diese Methode ist daher zur Herstellung optisch reiner cis-3-Hydroxycyclohexancarbonsäure-Bausteine ungeeignet.

Die asymmetrische Reduktion von 3-Oxo-cyclohexen-1-carbonsäureisopropylester mit Geotrichum candidum (L.Fonteneau, S. Rosa, D. Buisson, Tetrahydron: Asymmetry 2002, 13, 579) ist ebenfalls nicht von Interesse, da nur das trans-Isomere des 3-Hydroxycyclohexancarbonsäureisopropylesters gebildet wird.

Die Untersuchung der Reaktion von Shikimat-Dehydrogenase mit 3-Oxo-cyclohexan-carbonsäure in Gegenwart von NaDPH zeigt, daß dieses Enzym das (S)-Enantiomere mit 90 % Ausbeute in die entsprechende trans-3-Hydroxycyclohexancarbonsäure überführt (T. D. H. Bugg, C. Abell, J. R. Coggins, Tetrahedron Lett. 1988, 29, 6779). Diese Reaktion ist somit ebenfalls ungeeignet.

Auch die Biosynthese von Cyclohexancarbonsäure in Alicyclobacilus acidocaldarius (früher Bacillus acidocaldarius) und Streptomyces collinus, die ausgehend von Shikimisäure über 3-Hydroxy-cyclohexancarbonsäure verläuft, kann technisch nicht genutzt werden, da es sich bei der 3-Hydroxy-cyclohexancarbonsäure um das transkonfigurierte (1S,3S)-Isomere handelt (B. S. Moore, K. Poralla, H. G. Floss, J. Am. Chem. Soc. 1993, 115, 5267).

Ziel der vorliegenden Erfindung war es daher, ein Verfahren zu entwickeln, dass die genannten Nachteile nicht aufweist.

Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung chiraler, nicht racemischer Verbindungen der Formeln (Ia) und (Ib)

mit:

R1
worin bedeuten:

R3 H, (C1-C6)-Alkyl, (C3-C8)-Cycloalkyl, (C1-C3)-Alkyl-(C3-C8)-Cycloalkyl, Phenyl, (C1-C3)-Alkyl-Phenyl, (C5-C6)-Heteroaryl, (C1-C3)-Alkyl-(C5-C6)-Heteroaryl oder (C1-C3)-Alkyl, das durch F ganz oder teilweise substituiert ist;

R4, R5 unabhängig voneinander H, F, Cl, Br, CF3, OCF3, (C1-C6)-Alkyl, O-(C1-C6)-Alkyl, SCF3, SF5, OCF2-CHF2, (C6-C10)-Aryl, (C6-C10)-Aryloxy, OH, NO2; oder

R4 und R5 zusammen genommen mit den sie tragenden C-Atomen einen kondensierten, teilweise oder nicht gesättigten bicyclischen (C6-C10)-Aryl- oder (C5-C11)-Heteroaryl-Ring bilden;

W CH, N, falls n = 1;

W O, S, NR6, falls n = 0;

m 1–6;

R6 H, (C1-C6)-Alkyl-Phenyl, (C1-C6)-Alkyl;

oder

R1 eine OH-Schutzgruppe (SG), wie z. B. Benzyloxymethy, Benzyl, para-Methoxybenzyl, tert.-Butyldimethylsilyl (TBDMS), tert.-Butyldiphenylsilyl (TBDPS), Tetrahydropyranyl (THP), 1-Ethoxyethyl (EE), 1-Methyl-1-methoxyethyl oder 1-Methyl-1-benzyloxyethyl;

und

R2
worin bedeuten:

p 0–2;

R7 H, (C1-C6)-Alkyl;

R8 H, (C1-C6)-Alkyl;

R9 H, F, (C1-C6)-Alkyl;

R10 H, F, (C1-C6)-Alkyl, O-(C1-C6)-Alkyl, (C2-C6)-Alkenyl, (C2-C6)-Alkinyl, (C3-C8)-Cycloalkyl, Phenyl, wobei Alkyl, Alkenyl, Alkinyl und Cycloalkyl gegebenenfalls substituiert sein kann durch einen oder mehrere Reste aus der Reihe Hydroxy, Phenyl, (C5-C11)-Heteroaryl, O-(C1-C6)-Alkyl und NR13R14, und Phenyl gegebenfalls substituiert sein kann durch einen oder mehrere Reste aus der Reihe Hydroxy, O-(C1-C6)-Alkyl, F und CF3, mit der Maßgabe, dass R10 ungleich NR13R14 oder O-(C1-C6)-Alkyl, falls R9 = F ist; oder

R9 und R10 zusammen mit dem sie tragenden C-Atom (C3-C8)-Cycloalkyl;

R10 und R12 zusammen Pyrrolidin oder Piperidin, falls n = 0;

R11 H, (C1-C8)-Alkyl, Benzyl, (C1-C4)-Alkyl-(C6-C10)-Aryl, (C1-C4)-Alkyl-O-(C1-C4)-Alkyl, Phenyl-(C1-C4)-Alkyl, wobei Alkyl, Benzyl, Phenyl, Aryl, gegebenenfalls ein- oder mehrfach substituiert sein können durch O-(C1-C6)-Alkyl, OCH2CH2-OMe, F, Cl, Br, I, Si(CH3)3, OSi(CH3)3, Si(iPr)3, OSi(iPr)3, OCH2CH2-SiMe3, OCH2-Si(iPr)3, O-CH2-C6H5, SO2C6H4-p-Me, SMe, CN, NO2, CH2COC6H5;

R12 H, (C1-C6)-Alkyl, (C2-C6)-Alkenyl, (C2-C6)-Alkinyl, Benzyl, CO-(C1-C6)-Alkyl, CO-Phenyl, C(O)-O-(C1-C6)-Alkyl, Allyloxycarbonyl (ALOC), Benzyloxycarbonyl (Cbz, Z), 9-Fluorenylmethyloxycarbonyl (FMOC), (C1-C4)-Alkyl-(C6-C10)-Aryl, (C1-C4)-Alkyl-(C5-C11)-Heteroaryl, (C1-C4)-Alkyl-O-(C1-C4)-Alkyl, Phenyl-(C1-C4)-Alkyl, (C5-C6)-Heteroaryl-(C1-C4)-Alkyl; SO2-(C1-C6)-Alkyl, SO2-(C1-C6)-Alkyl-SO2-(C1-C6)-alkyl, SO3-Phenyl, wobei Phenyl gegebenenfalls substituiert sein kann durch (C1-C6)-Alkyl, O-(C1-C6)-Alkyl, F, Cl;

R13 (C1-C6)-Alkyl;

R14 (C1-C6)-Alkyl-Phenyl, (C1-C6)-Alkyl;

dadurch gekennzeichnet, dass man

A)

a) Lactonöffnung (LO)

racemisches 6-Oxabicyclo[3.2.1]octan-7-on der Formel (II)
mit einer Verbindung der Formel (III) HO-R15(III) mit

R15 H, (C1-C8)-Alkyl, (C3-C8)-Cycloalkyl (C2-C8)-Alkenyl, (C2-C8)-Alkinyl, Benzyl, (C1-C4)-Alkyl-(C6-C10)-Aryl, (C1-C4)-Alkyl-(C5-C11)-Heteroaryl, (C1-C4)-Alkyl-O-(C1-C4)-Alkyl, Phenyl-(C1-C4)-Alkyl, (C5-C6)-Heteroaryl-(C1-C4)-Alkyl, wobei Alkyl, Benzyl, Phenyl, Aryl, Heteroaryl gegebenenfalls ein- oder mehrfach substituiert sein können durch Phenyl, O-(C1-C6)-Alkyl, OCH2CH2-OMe, OTs, F, Cl, Br, I, Si(CH3)3, OSi(CH3)3, Si(iPr)3, OSi(iPr)3, OCH2CH2-SiMe3, OCH2-Si(iPr)3, OTHP, O-CH2-C6H5, SO2C6H4-p-Me, SMe, CN, NO2, COOH, CONH2, CH2COC6H5, CO-Benzoxy, CO-O(C1-C6)-Alkyl, NHTs, NHAc, NHBoc, NHAloc, NHBenzyl;

in Gegenwart von geeigneten Basen oder Säuren in einem geeigneten Lösungsmittel umsetzt (z. B. mit Hydroxiden wie NaOH oder CsOH in Wasser oder z. B. mit Carbonaten wie K2CO3 in Alkoholen oder z. B. mit Säuren wie HCl in Wasser) oder mit Säurehalogeniden wie Acetylchlorid in Alkoholen, bevorzugt Acetylchlorid in Isopropanol, wobei im Falle der wäßrigen Reaktionen die Bedingungen der Aufarbeitung darüber entscheiden, ob man z. B. das Cs- (z. B. mit CsOH) oder das Na- (z. B. mit NaOH) oder das Ammonium-Salz (z. B. mit NH3), oder aber die freie Säure erhält,

zu einer racemischen cis-konfigurierten Verbindung der Formel (IV),
worin R15 wie oben definiert ist oder zu einer Verbindung der Formel (IV), die je nach Aufarbeitung in ionischer Form, z. B. als Cs+-, Li+-, K+-, NH4+-, Ca2+-, Ba2+-, Mg2+- Salz vorliegen kann und worin R15 auch Cs, Li, K, NH4, Ca, Ba, Mg bedeutet, und gegebenenfalls das so erhaltene Produkt, z. B. eine Verbindung der Formel (IV) mit R15 = Cs mit einem Alkylierungsmittel wie Benzylbromid zu einer Verbindung der Formel (IV) mit R = CH2C6H5, d.h. einem nicht-ionischen Produkt der Formel IV weiter umsetzt;

b) Enzymatische Esterbildung (EB) + Trennung (T)

die erhaltenen Verbindungen der Formel (IV) einer stereoselektiven enzymatischen Esterbildung (EB) unterwirft, wobei die Hydroxyverbindungen in einem organischen Lösungsmittel (wie z. B. Dichlormethan) mit einem Acyldonor (wie z. B. einem Vinylester R16-O-CH=CH2, bevorzugt Vinylacetat, oder einem Säureanhydrid R16-O-R16, bevorzugt Bernsteinsäureanhydrid und Glutarsäureanhydrid), und dem Enzym versetzt und die resultierende Mischung bei –20 bis 80 °C gerührt wird und nach Ablauf der Reaktion das eine Stereoisomere als Ester der Formel (Vb)
worin

R16 C(=O)-(C1-C16)-Alkyl, C(=O)-(C2-C16)-Alkenyl, C(=O)-(C3-C16)-Alkinyl, C(=O)-(C3-C16)-Cycloalkyl, wobei ein oder mehrere Kohlenstoffatome durch Sauerstoffatome ersetzt sein und substituiert sein können mit 1–3 Substituenten aus der Gruppe F, Cl, Br, CF3, CN, NO2, Hydroxy, Methoxy, Ethoxy, Phenyl, CO-O(C1-C4)-Alkyl und CO-O(C2-C4)-Alkenyl, wobei Phenyl, CO-O(C1-C4)-Alkyl und CO-O(C2-C4)-Alkenyl wiederum substituiert sein können mit 1–3 Substituenten aus der Gruppe F, Cl, Br, CF3 bedeutet, und

R15 wie oben definiert ist,

und das andere Stereoisomere unverändert als Alkohol der Formel (IVa)
vorliegt, und daher durch Ausnutzung ihrer unterschiedlichen chemischen bzw. physikochemischen Eigenschaften (z. B. Rf-Werte oder Löslichkeitsunterschiede in Wasser oder anderen Lösungsmitteln) voneinander getrennt werden können (Trennung T), z. B. durch einfache Chromatographie an Kieselgel, durch Extraktion (z. B. Heptan/Methanol oder org. Lösungsmittel/Wasser) oder aber durch eine weiterführende chemische Folgereaktion z. B. der Hydroxyverbindung, an der der Ester nicht teilnimmt, wobei

die als Alkohol anfallenden Enantiomere der Formel (IVa) wie unter d) beschrieben weiter verarbeitet werden, während

c) Esterspaltung (ESp)

die als acylierte Verbindungen anfallenden Enantiomeren der Formel (Vb) zu chemisch enantiomeren Alkoholen (IVb) nach bekannten Verfahren verseift oder z. B. durch Umsetzung mit K2CO3 in Methanol zum optisch aktiven (1S,5R)-6-Oxabicyclo[3.2.1]octan-7-on intramolekular umestert, welches in eine isomere Form des Produktes überführt werden kann (siehe Schemata unten)
oder die Verbindung der Formel (Vb) z. B. durch lipasekatalysierte Spaltung beider Esterfunktionen zur optisch aktiven Verbindung der Formel (IVb, mit R15 = H) umwandelt, welche in eine isomere Form des Produktes überführt werden kann (siehe Schemata unten)

d) Alkylierung (Alk-R1/Alk-SG) die Verbindungen der Formel (IVa) und (IVb)
worin

R15 wie oben beschrieben für ionische und nicht-ionische Reste steht, weiter mit Verbindungen der Formel (VI) R1-X(VI) worin

R1
bedeutet und R3, R4, R5, W, n und m wie oben definiert sind, oder

R1 für eine OH-Schutzgruppe (SG) steht wie oben definiert, mit Ausnahme von THP, EE, 1-Methyl-1-methoxyethyl oder 1-Methyl-1-benzyloxyethyl;

und

X Cl, Br, I, OTs, OMs, OTf bedeutet;

in Gegenwart von Basen in einem geeigneten Lösungsmittel zu den Verbindungen der Formeln (VIIa) oder (VIIb);
oder im Falle R1 = SG zu den Verbindungen der Formeln (VIIIa) oder (VIIIb)
oder

R1 für ein OH-Schutzgruppe (SG) steht wie Tetrahydropyranyl (THP), 1-Ethoxyethyl, 1-Methyl-1-methoxyethyl oder 1-Methyl-1-benzyloxyethyl steht;

und

zur Einführung der OH-Schutzgruppen die Verbindungen der Formel (IVa) und (IVb) säurekatalysiert mit den entsprechenden, bekannten Enolether ebenfalls zu Verbindungen der Formeln (VIIIa) oder (VIIIb) umgesetzt werden;

und

e) direkte Umsetzung oder Esterspaltung & Kupplung (dU o. Sp + K)

e1) die erhaltenen Verbindungen der Formeln (VIIa) oder (VIIb) bzw. die Verbindungen der Formeln (VIIIa) oder (VIIIb) in einer direkten Umsetzung (dU), z. B. durch Reaktion eines Amins der Formel (IX) R2-H(IX) worin

R2
worin R7, R8, R9, R10, R11, R12 und p wie oben definiert sind,

bzw. dem korrespondierenden Lithium- bzw- Dimethylaluminium-Derivat, oder durch Reaktion der Verbindungen der Formeln (VIIa) oder (VIIb) bzw. der Verbindungen der Formeln (VIIIa) oder (VIIIb) und dem Amin bzw. Aminosäurederivat R2-H der Formel (IX) in Gegenwart aktivierender Reagenzien bzw. Katalysatoren, wie beispielsweise dem Cyanid-Ion, in Verbindungen der Formeln (Ia) oder (Ib) oder deren isomere Formen überführt,
oder im Falle R1 = SG in Verbindungen der Formeln (Xa) oder (Xb) überführt,
oder

e2) die erhaltenen Verbindungen der Formeln (VIIa) oder (VIIb) bzw. (VIIIa) oder (VIIIb) einer Esterspaltung, z. B. einer basischen Hydrolyse mit wäßriger NaOH, einer sauren Hydrolyse mit wäßriger HCl, oder einer enzymatischen Hydrolyse mit einer Lipase, oder einer Hydrogenolyse mit H2 in Gegenwart von Pd/C, und die so erhaltenen Verbindungen der Formeln (XIa) oder (XIb), bzw. (XIIIa) oder (XIIIb)
bzw. die entsprechenden Salze, z. B. dem Li-, Na-, K-, Cs- oder NH4-Salz dieser Verbindungen, einer anschließender Kupplung unterwirft mit einer Verbindung der Formel (IX) R2-H(IX) worin

R2
bedeutet und worin R7, R8, R9, R10, R11, R12 und p wie oben definiert sind,

in Gegenwart von wasserentziehenden oder aktivierenden Reagenzien, wie z. B. PPA (Propanphosphonsäureanhydrid), TOTU ([Cyano(ethoxycarbonyl) methylenamino]-1,1,3,3-tetramethyluroniumtetrafluoroborat), EDC (1-(3-(dimethylamino)-propyl)-3-ethylcarbodiimid-Hydrochlorid), HOBt 1-Hydroxybenzotriazol), DMAP (4-Dimethylaminopyridin), DCC (Dicyclohexylcarbodiimid), CDI (N, N'-Carbonyldiimidazol) zu einer Verbindung der Formeln (Ia) oder (Ib) oder deren isomere Formen;
und gegebenenfalls

f) Abspaltung der Schutzgruppe SG (AbSG)

falls R1 für eine OH-Schutzgruppe (SG) steht, wie oben unter R1 definiert, werden die Verbindungen der Formeln (Xa) oder (Xb)
worin R2 und SG wie oben definiert sind,

durch Abspaltung der Schutzgruppe nach bekannten Verfahren, wie z. B. Abspalten von SG = Benzyloxymethyl oder SG = Benzyl durch Hydrierung an Pd/C, oder Abspalten von SG = para-Methoxybenzyl mit beispielsweise DDQ (2,3-Dichloro-5,6-dicyanobenzoquinon), Abspalten von SG = tert.-Butyl-dimethylsilyl z. B. mit Bu4NF, oder Abspalten von SG = Tetrahydropyranyl (THP), SG = 1-Ethoxyethyl, SG = 1-Methyl-1-methoxyethyl oder SG = 1-Methyl-1-benzyloxyethyl, z. B. säurekatalysiert mit p-Toluolsulfonsäure oder HCl;

in Verbindungen der Formeln (XIIa) oder (XIIb)
worin R2 wie oben definiert ist, überführt, und dann entsprechend der angegebenen Verfahrensvarianten in die Verbindungen der Formeln (Ia) oder (Ib) oder deren isomere Formen umgewandelt;

wobei es auch möglich ist die Reihenfolge der einzelnen Reaktionsschritte wie vorstehend unter A) beschrieben:
  • A) LO → EB+T [→ ESp] → Alk-R1 → dU oder Sp + K → Produkt/isomere Form zu ändern in:
  • B) LO → EB+T [→ ESp] → dU oder Sp + K → Alk-R1 → Produkt/isomere Form oder
  • C) LO → dU oder Sp + K → EB + T → [ESp] → Alk-R1 → Produkt/isomere Form oder
  • D) LO → EB+T → [Esp] → Alk-SG → dU oder Sp + K → AbSG → Alk-R1 → Produkt/isomere Form, oder
  • E) LO → Alk-SG → dU oder Sp + K → AbSG → EB + T → [ESp] → Alk-R1 → Produkt/isomere Form.

Die Verbindungen der Formeln (Ia) oder (Ib) haben zwei Asymmetriezentren am Cyclohexan-Ring. Hier ist die cis-Verknüpfung essentiell. Es ist jedoch auch möglich, dass weitere Asymmetriezentren auftreten, z. B. im Rest R2. Daher können die Verbindungen der Formeln (Ia) oder (Ib) in Form ihrer Racemate, racemischen Mischungen, reinem Enantiomere, Diastereomere und Disastereomer-Mischungen vorliegen. Die vorliegende Erfindung umfasst alle diese isomeren Formen der Verbindungen der Formeln (Ia) oder (Ib). Diese isomeren Formen können, wenn auch zum Teil nicht expressis verbis beschrieben, nach bekannten Methoden erhalten werden.

Unter einem heteroaromatischen Ring werden sowohl mono- als auch bi-cyclische Ringe verstanden mit maximal 4 Heteroatomen, insbesondere solche, die bis zu 4 Stickstoffatome und/oder 1 Sauerstoff bzw. 1 Schwefelatom enthalten, wie z. B.: Furan, Thiophen, Thiazol, Oxazol, Thiadiazol, Triazol, Pyridin, Triazin, Chinolin, Isochinolin, Indol, Benzothiophen, Benzofuran, Benzotriazol. Aromatische Ringe können mono- oder bicyclisch und auch anneliert sein, wie z. B. Naphthyl, Benzo[1,3]-dioxol, Dihydro-benzo[1,4]-dioxin.

Das erfindungsgemäße Verfahren ist ökonomisch, einfach und schnell. Es erfordert keine äquimolaren Mengen optisch reiner Ausgangs- oder Hilfsstoffe, keine teuren Reagenzien, keine Reagenzien etc., die ein besonderes Gefahrenpotential besitzen, keine Racematspaltung durch Chromatographie an chiralen Phasen, keine unverhältnismäßig großen Lösungsmittelmengen und keine kostenintensiven Arbeitsschritte.

Bevorzugt sind die vorstehend genannten Verfahren A), B) und D), besonders bevorzugt das Verfahren A).

Bevorzugt ist ein Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der Formeln (Ia) und (Ib), worin ein oder mehrere Reste die folgenden Bedeutungen haben:

R1

oder

R1 eine OH-Schutzgruppe (SG), wie z. B. Benzyloxymethy, Benzyl, para-Methoxybenzyl, tert.-Butyldimethylsilyl (TBDMS), tert.-Butyldiphenylsilyl (TBDPS), Tetrahydropyranyl (THP), 1-Ethoxyethyl (EE), 1-Methyl-1-methoxyethyl oder 1-Methyl-1-benzyloxyethyl;

mit

R4 F, Br, CF3, OCF3, (C1-C6)-Alkyl, O-(C1-C6)-Alkyl, Phenyl; oder

solche, in denen der Substituent

R4 in meta- oder in para-Stellung steht; oder

R5 Wasserstoff ist; oder

R4 und R5 zusammen mit dem Phenylring = Naphthyl; oder

R3 H, (C1-C6)-Alkyl, (C3-C8)-Cycloalkyl, (C1-C3)-Alkyl-(C5-C6)-Cycloalkyl, Phenyl, (C1-C3)-Alkyl-Phenyl; oder

W CH, falls n = 1; oder

m 1; oder

R2
mit

p 0; oder

R9 H, (C1-C6)-Alkyl; oder

R9 und R10 zusammen mit dem sie tragenden C-Atom (C3-C6)-Cycloalkyl, besonders Cyclopentyl;

R10 (C1-C6)-Alkyl, wobei Alkyl gegebenenfalls substituiert sein kann durch ein oder mehrere Reste aus der Reihe Hydroxy, Phenyl, (C5-C11)-Heteroaryl, (C1-C6)-Alkoxy und NR13R14, mit

R13 und R14 H, (C1-C6)-Alkyl.

R11 H, (C1-C8)-Alkyl, Benzyl, (C1-C4)-Alkyl-(C6-C10)-Aryl, wobei Alkyl, Benzyl, Aryl, gegebenenfalls ein- oder mehrfach substituiert sein können durch OMe, OCH2CH2-OMe, F, Cl, Br, Si(CH3)3, OSi(CH3)3, OCH2CH2-SiMe3, O-CH2-C6H5, SMe, CN, NO2, CH2COC6H5;

Besonders bevorzugt ist ferner ein Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der Formeln (Ia) und (Ib), worin bedeuten

R10 (C1-C4)-Alkyl, (C1-C4)-Alkyl-O-(C1-C4)-Alkyl oder Benzyl;

R11 H, (C1-C8)-Alkyl, Benzyl;

ganz besonders bevorzugt

R10 (C1-C4)-Alkyl oder Benzyl,

R11 H, (C1-C8)-Alkyl.

Ganz besonders bevorzugt ist auch ein Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der Formeln (Ia) oder (Ib),

worin bedeuten

R4 Br, CF3, OCF3, (C1-C6)-Alkyl, O-(C1-C6)-Alkyl;

R5 H, (C1-C6)-Alkyl, O-(C1-C6)-Alkyl oder

R4 und R5 zusammen mit dem Phenylring = Naphthyl;

R3 CF3, (C1-C6)-Alkyl, (C3-C6)-Cycloalkyl, Phenyl;

W CH, falls n = 1;

m 1;

p 0

R9 H, (C1-C6)-Alkyl;

R10 (C1-C6)-Alkyl, wobei Alkyl gegebenenfalls substituiert sein kann durch Phenyl;

R10 und R12 zusammen mit den sie tragenden Atomen Pyrrolidin, falls p = 0;

R9 und R10 zusammen mit dem sie tragenden C-Atom (C3-C6)-Cycloalkyl;

R11 H,

R12 H, (C1-C6)-Alkyl, Benzyl.

Die racemischen Verbindung der Formel (IV) werden durch Öffnung von 6-Oxabicyclo[3.2.1]octan-7-on mit Alkoholen oder in Gegenwart von Wasser hergestellt.

Racemisches 6-Oxabicyclo[3.2.1]octan-7-on (II) ist kommerziell erhältlich und kann beispielsweise über Dearomatisierung, z. B. durch Hydrierung von m-Hydroxybenzoesäure bzw. -Derivaten und Cyclisierung der cis-3-Hydroxycyclohexancarbonsäure, synthetisiert werden.

Die Öffnung des Lactons kann, wie es in der Literatur für viele Lactone beschrieben ist (z. B. in M. Carballido, L. Castedo, C. Gonzalez, Tetrahedron Lett. 2001, 42, 3973), sowohl unter sauren als auch unter basischen Bedingungen erfolgen, z. B. mit Wasser in Gegenwart von Hydroxiden wie LiOH, z. B. mit Wasser in Gegenwart von Säuren wie Essigsäure, z. B. mit Alkoholen in Gegenwart von Basen wie K2CO3 und z. B. mit Alkoholen in Gegenwart von Säuren wie HCl.

Zur Öffnung des Lactons wird bevorzugt Acetylchlorid in Alkoholen verwendet.

Zur Racematspaltung der Hydroxyverbindungen werden diese in organischen Lösungsmitteln wie z. B. Dimethoxyethan (DME), Methyl-tert.-Butylether (MTBE), Diisopropylether (DIPE), THF, n-Hexan, Cyclohexan, Toluol, Chlorbenzol, Aceton, Dimethylformamid (DMF), Dichlormethan, 1,2-Dichlorethan und tert.-Butanol aufgenommen, Acyldonoren wie Vinylacetat, Vinylpropionat, Vinylbutyrat, 2,2,2-Trifluorethyl-2H,2H-perfluordecanoat, Ethoxyvinylacetat, p-Nitro- oder p-Chlorphenylacetat, Oximester, Acetanhydrid, Propionsäureanhydrid, Bernsteinsäureanhydrid, Glutarsäureanhydrid, iso-Valeriansäureanhydrid, 2,2,2-Trichlorethylbutyrat, 2,2,2-Trifluorethyl-2H,2H-perfluordecanoat werden zugesetzt und die Reaktionsmischung wird anschließend mit einem geeigneten Enzym versetzt und bei –20 bis 80 °C gerührt. Der Anteil an Cosolvens in der Lösung liegt vorzugsweise bei 10–90 %, ggf. ist es aber auch vorteilhaft die enzymatische Reaktion in reinem Acyldonor, z. B. Vinylacetat, ohne Cosolvens durchzuführen.

Nach Beendigung der Reaktion lassen sich die Produkte bzw. die Enantiomeren auf einfache Weise trennen, z. B. durch Extraktion nach literaturbekannten Methoden [a).T. Yamano, F. Kikumoto, S. Yamamoto, K. Miwa, M. Kawada, T. Ito, T. Ikemoto, K. Tomimatsu, Y. Mizuno, Chem. Lett. 2000, 448; b). B. Hungerhoff, H. Sonnenschein, F. Theil, J. Org. Chem. 2002, 67, 1781] oder durch Anwendung chromatographische Methoden.

Eine weitere Methode besteht darin, nach Ablauf der enzymatischen Reaktion die Wasserlöslichkeit der verbleibenden Hydroxyverbindung durch Derivatisierung, z. B. durch Acylierung mit cyclischen Anhydriden, wie z. B. mit Glutarsäureanhydrid, oder durch Überführung in einen Cholinester [a). H. Kunz, M. Buchholz, Chem. Ber. 1979, 112, 2145; b.) M. Schelhaas, S. Glomsda, M. Hänsler, H.-D. Jakubke, H. Waldmann, Angew. Chem. 1996, 108, 82] deutlich zu erhöhen und so eine Trennung von den wasserun- bzw. schlechtlöslichen Estern durch Extraktion zu erreichen. Nach der Trennung lässt sich die Derivatisierung der Alkohole durch chemische oder enzymatische Verseifung wieder rückgängig machen.

Eine besonders interessante Möglichkeit zur Trennung der Enantiomeren besteht darin, im Falle der enzymatischen Acylierung den Acyldonor so zu wählen, dass das acylierte Enantiomere deutlich besser wasserlöslich ist als die nicht umgesetzte Hydroxyverbindung. Geeignete Acyldonoren sind beispielsweise cyclische Anhydride wie Bernsteinsäureanhydrid. Nach Ablauf der enzymatischen Acylierung trägt das Acylierungsprodukt eine freie Carboxylgruppe, die eine schnelle Abtrennung des Produktes durch wässrige Extraktion im Basischen, zum Beispiel mit gesättigter wäßriger NaHCO3-Lösung, ermöglicht.

Als Enzyme werden bevorzugt Hydrolasen aus Säugetierlebern, wie z. B. Lipase aus Schweinepankreas (Fluka) oder aus Mikroorganismen, wie beispielsweise Lipase B aus Candida antarctica (Roche Diagnostics), Lipase A aus Candida antarctica (Roche Diagnostics), Lipase OF aus Candida rugosa (Meito Sangyo), Lipase SL aus Pseudomonas cepacia (Meito Sangyo), Lipase L-10 aus Alcaligenes spec. (Roche Diagnostics), Lipase QL aus Alcaligenes spec. (Meito Sangyo) und Glutaryl-7-ACA-Acylase (Roche Diagnostics) eingesetzt.

Besonders bevorzugt ist Lipase B aus Candida antarctica (Roche Diagnostics), wobei es vorteilhaft sein kann, das freie Enzym oder eine immobilisierte Form des Enzyms, z. B. eines der drei zur Zeit kommerziell erhältlichen Produkte, zu verwenden.

Jedes der genannten Enzyme kann in freier oder in immobilisierter Form (Immobilized Biocatalysts, W. Hartmeier, Springer Verlag Berlin, 1988) eingesetzt werden. Die Enzymmenge wird in Abhängigkeit von der Reaktionsgeschwindigkeit bzw. von der angestrebten Reaktionszeit und von der Art des Enzyms (z. B. frei oder immobilisiert) frei gewählt und ist durch einfache Vorversuche leicht zu bestimmen. Die Wiedergewinnung des Enzyms kann durch Gefriertrocknung erfolgen. Die Abtrennung (und ggf. spätere Wiederverwendung) des Enzyms kann durch Immobilisierung erleichtert werden.

Durch geeignete Reaktionsführung gelingt es immer, zumindest ein Enantiomeres optisch rein zu erhalten. Strebt man optisch reinen Ester an, sollte der Umsatz im Falle bei der enzymatischen Esterbildung unter (oder gleich) 50 % sein. Strebt man optisch reinen Alkohol an, sollte der Umsatz im Falle einer enzym-katalysierten Esterbildung über (oder gleich) 50 % sein. Die Umsatzbestimmung der enzymatischen Reaktion erfolgte entweder per GC oder HPLC direkt aus der Reaktionsmischung oder durch Berechnung aus den optischen Reinheiten der Reaktionsprodukte (Ester und Säure), die ebenfalls direkt aus der Reaktionsmischung per GC bzw. HPLC an chiraler Phase bestimmt wurden.

Die Verbindungen R1-X der Formel (VI) bzw. die korrespondierenden Alkohole R1-OH, die als Vorstufen dienen können, sind kommerziell erhältlich oder können nach literaturbekannten Methoden hergestellt werden (a) The Chemistry of Heterocyclic Compounds (Ed.: A. Weissberger, E. C. Taylor): Oxazoles (Ed.: I. J. Turchi); b).

Methoden der Organischen Chemie, Houben-Weyl 4. Auflage, Hetarene III, Teilband 1; c) O. Diels, D. Riley, Ber. Dtsch. Chem. Ges. 1915, 48, 897; d) W. Dilthey, J. Friedrichsen, J. Prakt. Chem. 1930, 127, 292; e) A. W. Allan, B. H. Walter, J. Chem. Soc. (C) 1986, 1397; f) P. M. Weintraub, J. Med. Chem. 1972, 15, 419; g) I. Simit, E. Chindris, Arch. Pharm. 1971, 304, 425; h) Y. Goto, M. Yamazaki, M. Hamana, Chem. Pharm. Bull. 1971, 19 (10), 2050–2057].

Die Verbindungen R1-X der Formel (VI) werden in Gegenwart von Basen mit den optisch reinen, cis-konfigurierten 3-Hydroxy-cyclohexancarbonsäure-Derivaten umgesetzt. Geeignete Basen sind beispielsweise Hydroxide wie KOH, Carbonate wie Cs2CO3, Alkoholate wie KOtBu sowie Verbindungen wie LDA, BuLi, LiHMDS, KHMDS, NaH und NaHMDS. Geeignete Lösungsmittel sind beispielsweise THF, MTBE, DME, NMP, DMF, Toluol und Chlorbenzol.

Die Einführung der OH-Schutzgruppen (SG) durch Umsetzung der Verbindungen der Formel (IVa) und (IVb) mit einer Verbindung der Formel (VI) erfolgt nach literaturbekannten Methoden (T. W. Greene, P. G. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, 3rd edition, John Wiley & Sons, Inc., 1999).

Darüber hinaus können zur Einführung von OH-Schutzgruppen wie Tetrahydropyranyl, 1-Ethoxyethyl, 1-Methyl-1-methoxyethyl oder 1-Methyl-1-benzyloxyethyl die Verbindungen der Formel (IVa) und (IVb) die entsprechenden, bekannten Enolether (z. B. Dihydropyran und Ethylvinylether) nach literaturbekannten Methoden (T. W. Greene, P. G. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, 3rd edition, John Wiley & Sons, Inc., 1999) verwendet werden.

R1 wird als SG so gewählt wird, dass SG im Verlauf der späteren Synthese wieder leicht und selektiv abgespalten werden kann; SG ist also z. B. Benzyloxymethyl, Benzyl, para-Methoxybenzyl, tert.-Butyldimethylsilyl (TBDMS), tert.-Butyldiphenylsilyl (TBDPS), 1-Ethoxyethyl (EE), oder Tetrahydropyranyl (THP).

Die spätere Abspaltung der Schutzgruppe erfolgt ebenfalls nach bekannten Verfahren, wie z. B. Abspalten von SG = Benzyloxymethyl oder SG = Benzyl durch Hydrierung an Pd/C, oder Abspalten von SG = para-Methoxybenzyl mit beispielsweise DDQ (2,3-Dichloro-5,6-dicyanobenzoquinon), oder Abspalten von SG = tert.-Butyl-dimethylsilyl oder SG = tert.-Butyldiphenylsilyl z. B. mit Bu4NF, oder Abspalten von SG = Tetrahydropyranyl (THP), SG = 1-Ethoxyethyl, SG = 1-Methyl-1-methoxyethyl oder SG = 1-Methyl-1-benzyloxyethyl, z. B. säurekatalysiert mit p-Toluolsulfonsäure oder HCl.

Die Amine bzw. Aminosäurederivate der Formel (IX) sind leicht zugänglich. Sowohl bei den Derivaten der proteinogen als auch der nicht-proteinogen Aminosäuren handelt es sich überwiegend um Bausteine, die aus der Peptidchemie bekannt und bei denen die verschiedenen Isomeren als isomerenreine Verbindungen kommerziell erhältlich sind. Darüber hinaus können die verwendeten Aminosäurederivate der Formel (IX) mit Hilfe literaturbekannter Methoden hergestellt werden [a) Houben-Weyl, Methoden er Organischen Chemie, 4. Auflage, Band E16d, Teilbände I u. II; b) C. Cativiela, M. D. Diaz-de-Villegas, Tetrahedron: Asymmetry 1998, 9, 3517; c) M. Beller, M. Eckert, Angew. Chem. 2000, 112, 1026].

Die direkte Umsetzung eines Esters der Formeln (IVa) oder (IVb), (VIIa) oder (VIIb) bzw. der Formeln (VIIIa) oder (VIIIb) mit einem Amin bzw. einem Aminosäurederivat der Formel (IX) können nach literaturbekannten Methoden [a) M. B. Smith, J. March, March's Advanced Organic Chemistry, 5th edition, John Wiley & Sons, Inc., 2001, S. 510 und dort zitierte Literatur; b) Literatur-Übersicht R. C. Larock, Comprehensive Organic Transformations, S. 987, VCH Publishers, Inc., 1989] erfolgen, z. B. über die korrespondierenden Lithium- bzw- Dimethylaluminium-Derivate, oder in Gegenwart geeigneter Katalysatoren, wie beispielsweise dem Cyanid-Ion.

Die Durchführung der Esterspaltungen kann nach literaturbekannten Methoden (M. B. Smith, J. March, March's Advanced Organic Chemistry, 5th edition, John Wiley & Sons, Inc., 2001, S. 469 und dort zitierte Literatur) erfolgen, z. B. durch basischen Hydrolyse mit wäßriger NaOH, einer sauren Hydrolyse mit wäßriger HCl, oder einer enzymatischen Hydrolyse mit einer Lipase, oder z. B. im Falle eines Benzylesters durch Hydrogenolyse mit H2 in Gegenwart von Pd/C.

Die Überführung der durch Esterspaltung gebildeten Cyclohexancarbonsäuren in die Verbindungen der Formeln (XIa) oder (XIb) erfolgt durch literaturbekannte Methoden der Amid- bzw. Peptid-Kupplung. Zur Knüpfung amidischer Bindungen stehen eine Fülle von Methoden zur Verfügung [a) Houben-Weyl, Methoden er Organischen Chemie, 4. Auflage, Band XV, Teilbände 1 u. 2; b) G. Benz in Comprehensive Organic Synthesis (Hrsg.: B. M. Trost), 1991, S. 381; c) Miklos Bodansky, Peptide Chemistry, 2nd edition, Springer Verlag, S. 55].

Durch die nachfolgenden Beispiele soll die vorliegende Erfindung näher erläutert werden.

Zu Schema A:
Beispiel 1: Herstellung des racemischen cis-3-Hydroxycyclohexan-1-carbonsäure-isopropylesters

2.1 L Isopropanol wurden langsam unter Rühren mit 245 ml Acetylchlorid versetzt. Die Temperatur stieg dabei auf 45 °C, fiel aber schnell auf 35 °C ab. Dann tropfte man eine Lösung aus 350 g (2.72 mol) racemischem 6-Oxabicyclo[3.2.1]octan-7-on und 1.4 L Isopropanol langsam zu und rührte bei 20–25 °C. Nach 3 h und Stehenlassen über Nacht war die Reaktion beendet. Das Reaktionsgemisch wurde im Vakuum eingeengt, in ca. 1,3 L Methylenchlorid aufgenommen und mit 1L halbgesättigter Natriumbicarbonatlösung gewaschen. Anschließend wurde die organische Phase mit MgSO4 getrocknet und im Vakuum eingedampft; Ausbeute:

501 g (98.9 %); 1H-NMR (CDCl3): &dgr; = 1.23 (d, 6 H), 1.20–1.45 (m, 4 H), 1.68 (d, 1 H), 1.86 (m, 2 H), 1.95 (m, 1 H), 2.18 (m, 1 H), 2.34 (m, 1 H), 3.63 (m, 1 H), 5.00 (sept, 1 H).

Beispiel 2: Enzymatische Racematspaltung von cis-3-Hydroxy-cyclohexan-1-carbonsäure-isopropylester

800 g des racemischen 3-Hydroxy-cyclohexan-1-carbonsäure-isopropylesters wurden mit 1.5 L Vinylacetat, 5 L Methylenchlorid und 137 g Novozym 435 bei 20–23 °C langsam gerührt. Nach etwa 4 h wurde abfiltriert und im Vakuum eingeengt. 940 g wurden erhalten und an 6 kg Kieselgel chromatographiert (n-Heptan/EE 2 : 1 – EE/n-Heptan 3:1): 1. Fraktion, 484 g, (1S,3R)-3-Acetoxy-cyclohexan-1-carbonsäure-isopropylester; 1H-NMR (CDCl3): &dgr; = 1.22 (d, 6 H), 1.2–1.6 (m, 4 H), 1.8–2.0 (m, 3 H), 2.03 (s, 3 H), 2.20 (m, 1 H), 2.36 (m, 1 H), 4.70 (m, 1 H), 5.00 (sept, 1 H); 80 % ee (HPLC an Chiralpak ADH 32 250 × 4.6; 1 mL/min, Heptan/EtOH 3:1). 2. Mischfraktion. 3. Fraktion, 324 g (1R,3S)-3-Hydroxy-cyclohexan-1-carbonsäure-isopropylester; 1H-NMR (CDCl3): &dgr; = 1.23 (d, 6 H), 1.20–1.45 (m, 4 H), 1.68 (d, 1 H), 1.86 (m, 2 H), 1.95 (m, 1 H), 2.18 (m, 1 H), 2.34 (m, 1 H), 3.63 (m, 1 H), 5.00 (sept, 1 H); > 99 % ee (HPLC an Chiralpak ADH 32 250 × 4.6; 1 mL/min, Heptan/EtOH 3:1).

Beispiel 3: Herstellung von (1R,3S)-3-(5-Methyl-2-p-tolyl-oxazol-4-ylmethoxy)-cyclohexan-carbonsäureisopropylester durch Alkylierung von (1R,3S)-3-Hydroxy-cyclohexan-1-carbonsäureisopropylester mit 4-Iodmethyl-5-methyl-2-p-tolyl-oxazol

100 g (0.54 mol) (1R,3S)-3-Hydroxy-cyclohexan-1-carbonsäureisopropylester und 151 g (0.48 mol) 4-Iodmethyl-5-methyl-2-p-tolyl-oxazol wurden in 1 L NMP unter N2 vorgelegt und auf –20 °C gekühlt. 20.4 g NaH wurden portionsweise innerhalb von ca. 1 h zugeben. Die Temperatur wurde dabei unter –15 °C gehalten. Anschließend wurde bei –15 °C gerührt. Nach 7h war die Reaktion beendet. Die Reaktionsmischung wurde in eine Mischung aus 3 L Wasser und 40 ml Eisessig gegossen. Das Produkt wurde mit MTB-Ether (2 × 700 ml) extrahiert. Die organische Phase wurde im Vakuum eingeengt. 180 g Rohprodukt wurden erhalten und direkt weiter umgesetzt.

Beispiel 4: Herstellung von (1R,3S)-3-(5-Methyl-2-p-tolyl-oxazol-4-ylmethoxy)-cyclohexancarbonsäure durch Verseifung des Isopropylester

Ca. 360 g aus der zweifachen Durchführung des Beispiels 3 wurden in 1.6 L NMP gelöst, 400 mL NaOH wurden zugeben die Mischung bei RT gerührt. Nach ca. 1.5 h war die Reaktion beendet. Die Reaktionslösung wurde in 6 L Wasser gegossen, dreimal mit je 2 L MTB-Ether gewaschen und die Wasserphase mit ca. 450 ml konz. HCl auf pH 1 gestellt. Das Produkt fiel dabei aus, wurde abfiltriert, mit Wasser gewaschen. bei 50 °C getrocknet; Ausbeute: 85 g; mp 144–146 °C; 1H-NMR (CDCl3): &dgr; = 1.23–1.53 (m, 4 H), 1.85–2.1 (m, 3 H), 2.36–2.45 (m, 8 H), 3.45 (m, 1 H), 4.49 (dd, 2 H), 7.23 (d, 2 H), 7.88 (d, 2 H).

Beispiel 5: Herstellung von 3-Methyl-2(S)-{[(1R,3S)-3-(5-methyl-2-p-tolyl-oxazol-4-ylmethoxy)-cyclohexanecarbonyl]-amino}-buttersäure-tert-butylester durch Kupplung von (1R,3S)-3-(5-Methyl-2-p-tolyl-oxazol-4-ylmethoxy)-cyclohexancarbonsäure mit (S)-Valin-t-butylester-hydrochlorid

85 g (1R,3S)-3-(5-Methyl-2-p-tolyl-oxazol-4-ylmethoxy)-cyclohexancarbonsäure wurden mit 70.4 g (S)-Valin-t-butylester-hydrochlorid und 128 mL Triethylamin in 1.39 L DMF unter Rühren vorgelegt. Man rührte ca. 10 min, kühlte dann auf 0 °C (Eis-Methanol) und gab langsam portionsweise 101g TOTU zu. Man rührte 15 min bei 0 °C und anschließend bei ca. 20 °C. Nach 2 h war die Reaktion beendet. Man gab alles auf 4.5 L Wasser, extrahiert 3x mit je 700 mL MTB-Ether, wusch die vereinigten organischen Phasen mit ca. 1 L Wasser um DMF-Reste zu entfernen, trocknete mit MgSO4 und engte im Vakuum ein. Der Rückstand wurde mit DIPE verrührt und abgesaugt; Ausbeute: 82 g. Die Mutterlauge wurde eingeengt und der Rückstand erneut mit DIPE verrührt; Gesamt-ausbeute: 90 g; 1H-NMR (CDCl3): &dgr; = 0.87–0.92 (2 d, 6 H), 1.25–1.55 (m, 4 H), 1.46 (s, 9 H), 1.88 (m, 2 H), 2.10–2.35 (m, 4 H), 2.38 (s, 3 H), 2.40 (s, 3 H), 3.47 (m, 1 H), 4.46 (dd, 1 H), 4.49 (s, 2 H), 5.97 (d, 1 H), 7.22 (d, 2 H), 7.88 (d, 2 H).

Beispiel 6: Herstellung von 3-Methyl-2(S)-{[(1R,3S)-3-(5-methyl-2-p-tolyl-oxazol-4-ylmethoxy)-cyclohexanecarbonyl]-amino}-buttersäure

141.0 g 3-Methyl-2(S)-{[(1R,3S)-3-(5-methyl-2-p-tolyl-oxazol-4-ylmethoxy)-cyclohexanecarbonyl]-amino}-buttersäure-tert-butylester wurden in 700 mL Methylenchlorid gelöst und mit 252 mL Trifluoressigsäure versetzt. Die Reaktionsmischung wurde zum Rückfluß erhitzt. Nach ca. 10-stündiger Reaktion wurde die Reaktionslösung im Vakuum eingeengt, zweimal mit ca. 100 mL Toluol versetzt und im Vakuum eingeengt. Der resultierende Rückstand wurde in 1 L Wasser aufgenommen und mit ca. 150 mL 33 % aq. NaOH versetzt. Das Na-Salz der Carbonsäure ging in Lösung, und die Lösung wurde zweimal mit je 70 mL MTB-Ether gewaschen. Die Wasserphase wurde anschließend mit konz. HCl auf pH 1 gestellt. Das gewünschte Produkt fiel aus, wurde abgesaugt, mit Wasser gewaschen, bei 50 °C im Vakuum getrocknet und mit ca. 1 L Ethylacetat digeriert; Ausbeute: 118.8 g; mp 195–196 °C; 1H-NMR (DMSO): &dgr; = 0.86 (d, 6 H), 1.05–1.3 (m, 4 H), 1.64 (m, 1 H), 1.76 (m, 1 H), 2.04 (m, 4 H), 2.36 (s, 3 H), 2.38 (s, 3 H), ~ 3.35 (m, 1 H), 4.13 (dd, 1 H), 4.40 (s, 2 H), 7.31 (d, 2 H), 7.81 (d, 2 H), 7.84 (d, 1 H), 12.5 (s, br., 1 H).

Beispiel 7: 3-Methyl-2(S)-{[(1R,3S)-3-(5-methyl-2-p-tolyl-oxazol-4-ylmethoxy)-cyclohexanecarbonyl]-amino}-pentansäure

Analog zur Reaktionssequenz Beispiel 2–6 wurde aus (1R,3S)-3-Hydroxy-cyclohexan-1-carbonsäure-isopropylester, 4-Iodmethyl-5-methyl-2-p-tolyl-oxazol und (S)-Leucin-tert-butylesterhydrochlorid das Produkt 3-Methyl-2(S)-{[(1R,3S)-3-(5-methyl-2-p-tolyl-oxazol-4-ylmethoxy)-cyclohexancarbonyl]-amino}-pentansäure erhalten; C25H34N2O5 (442.56), MS (ESI): 443 (M+H+).

Beispiel 8: 3-Methyl-2(S)-{[(1R,3S)-3-(5-methyl-2-p-tolyl-oxazol-4-ylmethoxy)-cyclohexanecarbonyl]-amino}-propionsäure

Analog zu Beispiel 7 wurde aus (1R,3S)-3-Hydroxy-cyclohexan-1-carbonsäure-isopropylester, 4-Iodmethyl-5-methyl-2-p-tolyl-oxazol und (S)-Alanin-tert-butylesterhydrochlorid das Produkt 3-Methyl-2(S)-{[(1R,3S)-3-(5-methyl-2-p-tolyl-oxazol-4-ylmethoxy)-cyclohexanecarbonyl]-amino}-propionsäure erhalten; C22H28N2O5 (400.48), MS (ESI): 401 (M+H+).

Zu Schema B: Beispiel 9: Herstellung von (1R,3S)-3-Hydroxy-cyclohexan-1-carbonsäure-isopropylester durch enzymatische Racematspaltung

100 g des racemischen 3-Hydroxy-cyclohexan-1-carbonsäure-isopropylesters wurden mit 200 ml Vinylacetat, 800 ml Methylenchlorid und 20 g Novozym 435 bei Raumtemperatur langsam gerührt. Nach etwa 60 %igem Umsatz (GC) wurde abfiltriert und im Vakuum eingeengt. 110 g wurden erhalten und an 1 kg Kieselgel chromatographiert (n-Heptan-EE 2 : 1): 1. Fraktion, 70.9 g, (1S,3R)-3-Acetoxy-cyclohexan-1-carbonsäure-isopropylester; 1H-NMR (CDCl3): ☐ = 1.22 (d, 6 H), 1.2–1.6 (m, 4 H), 1.8–2.0 (m, 3 H), 2.03 (s, 3 H), 2.20 (m, 1 H), 2.36 (m, 1 H), 4.70 (m, 1 H), 4.99 (sept, 1 H); 62 % ee (HPLC an Chiralpak ADH 32 250 × 4.6; 1 mL/min, Heptan/EtOH 3:1). 2. Fraktion, 35.9 g (1R,3S)-3-Hydroxy-cyclohexan-1-carbonsäure-isopropylester; 1H-NMR (CDCl3): &dgr; = 1.23 (d, 6 H), 1.20-1.45 (m, 4 H), 1.68 (d, 1 H), 1.86 (m, 2 H), 1.95 (m, 1 H), 2.18 (m, 1 H), 2.34 (m, 1 H), 3.63 (m, 1 H), 5.00 (sept, 1 H); ); > 99 % ee (HPLC an Chiralpak ADH 32 250 × 4.6; 1 mL/min, Heptan/EtOH 3:1).

Beispiel 10: Herstellung von (1R,3S)-3-Hydroxycyclohexan-1-carbonsäure durch basische Hydrolyse von optisch reinem (1R,3S)-3-Hydroxycyclohexan-1-carbonsäure-isopropylester

1 g (5.4 mmol) (1R,3S)-3-Hydroxy-cyclohexan-1-carbonsäure-isopropylester wurden in 6 mL 2 N NaOH bei RT über Nacht gerührt. Wenige Tropfen 11 N NaOH wurden zugegeben und erneut über Nacht gerührt. Es war kein Ester mehr nachweisbar. Man säuerte mit HCl an, engte im Vakuum ein, digerierte den Rückstand mit Isopropanol, filtrierte und engte die resultierende Lösung im Vakuum ein; Ausbeute: 0.6g; 1H-NMR (D2O) in Übereinstimmung mit NMR-Daten der racemischen Säure.

Beispiel 11: Herstellung von 2(S)-[((1R,3S)-3-Hydroxy-cyclohexancarbonyl)-amino]-3-methyl-buttersäure tert-butylester durch Kupplung von (1R,3S)-3-Hydroxy-cyclohexan-1-carbonsäure mit (S)-Valin-tert.-butylester-hydrochlorid

8.15 g (56.5 mmol) (1R,3S)-3-Hydroxy-cyclohexan-1-carbonsäure, 19.6 mL Triethylamin und 11.86 g (56.5 mmol) (S)-Valin-tert.-butylester-hydrochlorid wurden in 100 mL DMF vorgelegt, auf 0 °C abgekühlt und portionsweise mit 22.2 g (67.8 mmol) TOTU ([Cyano(ethoxycarbonyl)methylenamino]-1,1,3,3-tetramethyluroniumtetrafluoroborat) versetzt. Die Reaktionslösung rührte über Nacht bei 18–22 °C. Laut LC-MS hatte das Edukt abreagiert. DMF wurde im Vakuum eingedampft, der Rückstand in Essigester aufgenommen und mit aq. NaHCO3 gewaschen. Die org. Phase wurde getrocknet (MgSO4) und im Vakuum eingeengt: 29.4 g eines rotbraunen Öls wurden erhalten. Zur Reinigung wurde an Kieselgel chromatographiert (n-Hep/EE 2/1–1/1): 11.8 g eines gelben Feststoffs wurden erhalten, der direkt weiter umgesetzt wurde; 1H-NMR (CDCl3): &dgr; = 0.9 (m, 6 H), 1.25–1.57 (m, 4 H), 1.47 (s, 9 H), 1.78–1.95 (m, 3 H), 2.07–2.35 (m, 3 H), 3.67 (m, 1 H), 4.45 (m, 1 H), 6.0 (d, br., 1 H).

2(S)-[((1R,3S)-3-Hydroxy-cyclohexancarbonyl)-amino]-3-methyl-buttersäure tert-butylester kann durch Alkylierung mit 4-Iodmethyl-5-methyl-2-p-tolyl-oxazol in 3-Methyl-2(S)-{[(1R,3S)-3-(5-methyl-2-p-tolyl-oxazol-4-ylmethoxy)-cyclohexanecarbonyl]-amino}-buttersäure-tert-butylester überführt werden.

Beispiel 12: Herstellung von (1S,3R)-3-Hydroxycyclohexan-1-carbonsäure aus (1S,3R)-3-Acetoxy-cyclohexan-1-carbonsäure-isopropylester durch enzymatische Esterspaltung

10 g (1S,3R)-3-Acetoxy-cyclohexan-1-carbonsäureisopropylester wurden 20 h bei RT in 100 mL Phosphat-Puffer, pH = 7, mit 5 g Novozym 435 gerührt. Es war kein Ester mehr nachweisbar (DC-bzw. GC-Kontrolle). Man filtrierte das immobilisierte Enzym ab, säuerte mit HCl an und engte im Vakuum ein. Der Rückstand wurde mit Isopropanol digeriert. Nach Filtration wurde die resultierende klare Lösung im Vakuum eingeengt; Ausbeute:

7.2 g; 1H-NMR (D2O) in Übereinstimmung mit den NMR-Daten der racemischen Säure.

Beispiel 13: Herstellung von 2(R)-[((1S,3R)-3-Hydroxy-cyclohexancarbonyl)-amino]-3-methyl-buttersäure-tert-butylester durch Kupplung von (1S,3R)-3-Hydroxy-cyclohexan-1-carbonsäure mit (R)-Valin-tert.-butylester-hydrochlorid

2.78 g (19.3 mmol) (1S,3R)-3-Hydroxy-cyclohexan-1-carbonsäure, 6.7 mL Triethylamin und 4.04 g (19.3 mmol) (R)-Valin-tert.-butylester-hydrochlorid wurden in 60 mL DMF vorgelegt, auf 0 °C abgekühlt und portionsweise mit 7.57 g (23.1 mmol) TOTU ([Cyano(ethoxycarbonyl)methylenamino]-1,1,3,3-tetramethyluroniumtetrafluoroborat) versetzt. Die Reaktionslösung rührte über Nacht bei 18–22 °C. DMF wurde im Vakuum eingedampft, der Rückstand in Essigester aufgenommen und mit aq. NaHCO3 gewaschen. Die org. Phase wurde getrocknet (MgSO4), im Vakuum und zur Reinigung an Kieselgel chromatographiert (n-Hep/EE 2/1–1/1): 4.96 g eines gelben Feststoffs wurden erhalten; 1H-NMR (CDCl3): &dgr; = 0.9 (m, 6 H), 1.25–1.57 (m, 4 H), 1.47 (s, 9 H), 1.78–1.95 (m, 3 H), 2.07–2.35 (m, 3 H), 3.67 (m, 1 H), 4.45 (m, 1 H), 6.0 (d, br., 1 H).

2(R)-[((1S,3R)-3-Hydroxy-cyclohexancarbonyl)-amino]-3-methyl-buttersäure-tert-butylester kann durch Alkylierung mit 4-Iodmethyl-5-methyl-2-p-tolyl-oxazol in 3-Methyl-2(R)-{[(1S,3R)-3-(5-methyl-2-p-tolyl-oxazol-4-ylmethoxy)-cyclohexanecarbonyl]-amino}-buttersäure-tert-butylester überführt werden.

Zu Schema C: Beispiel 14: Herstellung von racemischer cis-3-Hydroxycyclohexan-1-carbonsäure durch basische Hydrolyse von rac-6-Oxabicyclo[3.2.1]octan-7-on

1 g (7.9 mmol) rac-6-Oxabicyclo[3.2.1]octan-7-on wurden mit 0.64 g (2 eq.) NaOH in 20 ml Wasser bei RT über Nacht gerührt. Man säuerte mit HCl oder Eisessig an, engte im Vakuum ein, digerierte den Rückstand mit Essigester oder Isopropanol und engte die resultierende organische Lösung im Vakuum ein; Ausbeute: 0.6–0.7 g; 1H-NMR (D2O): &dgr; = 0.9–1.2 (m, 4 H), 1.6–1.77 (m, 3 H), 1.95 (m, 1 H), 2.17 (m, 1 H), 3.45 (m, 1 H).

Beispiel 15: Herstellung des racemischen cis-3-Hydroxycyclohexan-1-carbonsäure-methylesters

10 g (79.3 mmol) rac-6-Oxabicyclo[3.2.1]octan-7-on und 100 mL Methanol wurden langsam unter Rühren und leichter Eiskühlung mit 7 ml Acetylchlorid versetzt. Die Temperatur stieg dabei auf 45 °C, fiel aber in 10 min auf 30 °C ab. Nach 1 h war die Reaktion beendet, das Reaktionsgemisch wurde im Vakuum eingeengt; Ausbeute:

12.1 g; 1H-NMR (CDCl3): &dgr; = 1.15–1.50 (m, 5 H), 1.8–2.0 (m, 3 H), 2.2 (m, 1 H), 2.37 (m, 1 H), 3.65 (m, 1 H), 3.7 (s, 3 H).

Beispiel 16: Herstellung von racemischer cis-3-Hydroxycyclohexan-1-carbonsäure durch basische Hydrolyse des racemischen Methylesters

1 g (6.3 mmol) cis-3-Hydroxy-cyclohexan-1-carbonsäure-methylester wurden in 5 mL THF, 1 mL Wasser und 1 mL 11 N NaOH über Nacht bei RT gerührt. Es war kein Ester mehr nachweisbar. Man säuerte mit HCl an, engte im Vakuum ein, digerierte den Rückstand mit Essigester, filtrierte und engte die Lösung im Vakuum ein; Ausbeute:

0.7g; 1H-NMR (D2O) in Übereinstimmung mit NMR-Daten des vorherigen Beispiels.

Beispiel 17: Herstellung des racemischen cis-3-Hydroxycyclohexan-1-carbonsäure-benzylesters

0,99 g (7.9 mmol) rac-6-Oxabicyclo[3.2.1]octan-7-on werden in 4 mL DMF mit 0.97 mL (1.2 eq.) Benzylalkohol und 1.3 g (2.2 eq.) Kaliumcarbonat bei 20–23 °C gerührt. Nach Ablauf der Reaktion wurde Wasser zugegeben und mit MTBE extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden mit ges. NaCl-Lösung gewaschen, mit MgSO4 getrocknet und im Vakuum eingeengt. Chromatographie an Kieselgel (CH2Cl2 - CH2Cl2/Aceton 19:1 - CH2Cl2/MeOH 18:1) ergab 0.55 g des gewünschten Produktes; 1H-NMR (CDCl3) in Übereinstimmung mit 1H-NMR aus der Umsetzung des racemischen cis-3-Hydroxycyclohexan-1-carbonsäure-Cäsiumsalzes mit Benzylbromid.

Beispiel 18: Herstellung der cis-3-Hydroxycyclohexan-1-carbonsäure durch Hydrogenolyse von cis-3-Hydroxycyclohexan-1-carbonsäure-benzylester

4 g (17.1 mmol) cis-3-Hydroxy-cyclohexan-1-carbonsäure-benzylester wurden in 100 mL MeOH bei RT gelöst, mit katalytischen Mengen Pd (10 % auf Kohle) versetzt und bei 5 bar hydriert. Nach Ablauf der Reaktion (TLC, LCMS) wurde der Katalysator über Celite abfiltriert und das Lösungsmittel im Vakuum eingeengt. Der trübe Rückstand wurde mit Essigsäureethylester digerierte, filtriert und die resultierende Lösung im Vakuum eingeengt; Ausbeute: 2.0 g; 1H-NMR (D2O) in Übereinstimmung mit den oben genannten NMR-Daten.

Beispiel 19: Herstellung von 2(S)-[((1R,3S)-3-Hydroxy-cyclohexancarbonyl)-amino]-3-methyl-buttersäure tert-butylester durch Kupplung von racemischer cis-3-Hydroxy-cyclohexan-1-carbonsäure mit (S)-Valin-tert.-butylester-hydrochlorid und anschließender stereoselektiver enzymatischer Acylierung

Racemische cis-3-Hydroxy-cyclohexan-1-carbonsäure und optisch reines (S)-Valin-tert.-butylester-hydrochlorid wurden in Gegenwart von Triethylamin in DMF mit TOTU ([Cyano(ethoxycarbonyl)methylenamino]-1,1,3,3-tetramethyluroniumtetrafluoroborat) gekuppelt (Reaktionsbedingungen s. Beispiel 11) und die Reaktionslösung aufgearbeitet.

10 g des resultierenden Diastereomerengemisches wurde in 300 mL Vinylacetat mit 1 g Lipase B aus Candida antarctica bei 20–23 °C gerührt. Nach etwa 53 % Umsatz wurde die stereoselektive Acylierung der Hydroxygruppe durch Abfiltrieren des Enzyms beendet. Nach Chromatographie wurden 4 g 2(S)-[((1R,3S)-3-Hydroxy-cyclohexancarbonyl)-amino]-3-methyl-buttersäure-tert-butylester mit 96.4 % de (HPLC an Chiralpak AD 250 × 4.6; 1 mL/min, Heptan/EtOH/MeOH 20:1:1 + 0.1 % TFA) und 6 g des (S)-2-(1S,3R)-Acetats mit > 80 % de erhalten.

Substanz wurde durch Alkylierung mit 4-Iodmethyl-5-methyl-2-p-tolyl-oxazol in 3-Methyl-2(S)-{[(1R,3S)-3-(5-methyl-2-p-tolyl-oxazol-4-ylmethoxy)-cyclohexanecarbonyl]-amino}-buttersäure-tert-butylester überführt.

Zu Schema D: Beispiel 20: Synthese von (1R,3S)-3-(tert.-Butyl-diphenyl-silanyloxy)-cyclohexan-carbonsäure-isoproylester

5.8 g optisch reiner (1R,3S)-3-Hydroxy-cyclohexan-1-carbonsäure-isoproylester wurden in 20 mL DMF gelöst und mit 9.74 mL TBDPSCI (tert.-Butyl-diphenylsilylchlorid), 3.2 g Imidazol und 100 mg DMAP (Dimethylaminopyridin) versetzt und 4 h bei 18–23 °C gerührt. Das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck weitgehend abdestilliert, der ölige Rückstand zwischen MTBE und Wasser verteilt. Nach Trocknung der organischen Phase (MgSO4) wurde das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abdestilliert; Ausbeute: 14 g Rohprodukt. Chromatographie an Kieselgel (EE/n-Heptan 1:6) ergab

7.0 g (1R,3S)-3-(tert.-Butyl-diphenyl-silanyloxy)-cyclohexan-carbonsäure-isopropylester;

1H-NMR (CDCl3): &dgr; = 1.04 (s, 9 H), 1.19 (d, 6 H), 1.0–1.35 (m, 3 H), 1.48 (m, 1 H), 1.65–1.82 (m, 3 H), 2.06 (m, 2 H), 3.57 (m, 1 H), 4.95 (m, 1 H), 7.34–7.43 (m, 6 H), 7.66–7.68 (m, 4 H).

Beispiel 21: Synthese von (1R,3S)-3-(tert.-Butyl-diphenyl-silanyloxy)-cyclohexan-carbonsäure-methylester

11.5 g (1R,3S)-3-Hydroxy-cyclohexan-1-carbonsäure-methylester mit > 99 % ee wurden in 100 mL DMF gelöst und mit 21.5 g TBDPSCI (tert.-Butyl-diphenylsilylchlorid), 6.5 g Imidazol und 500 mg DMAP (Dimethylaminopyridin) versetzt und über Nacht bei

18–23 °C gerührt. Das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck weitgehend abdestilliert, der ölige Rückstand in MTBE aufgenommen und mit Wasser gewaschen. Nach Trocknung der organischen Phase (MgSO4) wurde das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abdestilliert. Man erhielt 28 g (1R,3S)-3-(tert.-Butyl-diphenyl-silanyloxy)-cyclohexan-carbonsäure-methylester als gelbliches Öl; C24H32O3Si (396.61), MS (ESI): 397 (M+H+).

Substanz kann direkt in die basische Esterverseifung, und die anschließende Kupplung mit Aminosäurederivaten wie z. B. Alanin-, Leucin- und Valin-tert.-butylester bzw. das entsprechende Hydrochlorid eingesetzt werden.

Beispiel 22: Zweistufige Synthese von 2(S)-{[(1R,3S)-3-Hydroxy-cyclohexanecarbonyl]-amino}-(3S)-methyl-buttersäure-tert-butylester aus (1R,3S)-3-(tert-Butyl-diphenyl-silanyloxy)-cyclohexan-1-carbonsäure

0.35 g optisch reine (1R,3S)-3-(tert.-Butyl-diphenyl-silanyloxy)-cyclohexan-carbonsäure (hergestellt durch Hydrolyse z. B. des entsprechenden Isopropylesters mit NaOH in Wasser/Isopropanol) wurden mit 0.38 g (S)-Valin-t-butylester-Hydrochlorid und 0.45 ml Triethylamin in 4 ml DMF unter Rühren vorgelegt. Bei 0–5 °C gab man 0.36 g TOTU ([Cyano(ethoxycarbonyl)methylenamino]-1,1,3,3-tetramethyluroniumtetrafluoroborat) in kleinen Portionen zu, ließ ca. 5 Minuten gekühlt nachrühren. Danach rührte man weiter bei RT. Die Reaktion war nach 16 h beendet. Man gab alles in ca. 60 ml Wasser, schüttelte zweimal mit je 50 ml Essigester aus, trocknete die organische Phase mit MgSO4 und engte im Vakuum ein. Der Rückstand (1.4 g) wurde an Kieselgel (n-Heptan-EE 1:1) gereinigt; Ausbeute: 394 mg eines weißen Feststoffs.

Zur Abspaltung der TBDPS-Schutzgruppe wurde 2(S)-{[(1R,3S)-3-(tert-Butyl-diphenyl-silanyloxy)-cyclohexanecarbonyl]-amino}-3-methyl-buttersäure-tert-butylester in THF mit Tetrabutylammoniumfluorid umgesetzt. Einengen der Reaktionsmischung und Reinigung an Kieselgel (n-Heptan/EE 3:1) ergab 197 mg der gewünschte Verbindung; C16H29NO4 (299.41), MS (ESI): 300 (M+H+); HPLC (Chiralpak AD 250 × 4.6; 1 mL/min, Heptan/EtOH/MeOH 20:1:1 + 0.1 % TFA): Rt = 4.9 min.

Zu Schema A, B und D Beispiel 23: Herstellung von (1S,3R)-3-Hydroxycyclohexan-1-carbonsäure-methylester aus (1S,3R)-3-Acetoxy-cyclohexan-1-carbonsäure-isopropylester – über (1S,5R)-6-Oxabicyclo[3.2.1]octan-7-on

2.74 g (1S,3R)-3-Acetoxy-cyclohexan-1-carbonsäure-isopropylester, aus der stereoselektiven enzymatischen Esterbildung von racemischem cis-3-Hydroxy-cyclohexan-1-carbonsäure-isopropylester in Vinylacetat/Methylenchlorid mit Novozym 435, wurden durch Rühren mit 0.3 g K2CO3 in 30 mL Methanol bei 20–23 °C in in nahezu quantitativer Ausbeute in (1S,5R)-6-Oxabicyclo[3.2.1]octan-7-on überführt. Nach Filtration und Einengen des Lösungsmittels im Vakuum wurde (1R,5S)-6-Oxabicyclo[3.2.1]octan-7-on

in ca. 30 mL Methanol aufgenommen und unter Rühren und leichter Eiskühlung mit 1–2 ml Acetylchlorid versetzt. Nach Ablauf der Reaktion wurde das Reaktionsgemisch im Vakuum eingeengt; Ausbeute: 1.5 g; 1H-NMR (CDCl3): &dgr; = 1.15–1.50 (m, 5 H), 1.8–2.0 (m, 3 H), 2.2 (m, 1 H), 2.37 (m, 1 H), 3.65 (m, 1 H), 3.7 (s, 3 H).

(1S,3R)-3-Hydroxycyclohexan-1-carbonsäure-methylester wurde direkt weiter umgesetzt.

Zu Schema A, B, C, D, E – Zweistufige Überführung der Verbindung der Formel (II) in eine racemische Verbindung der Formel (IV) Beispiel 24: Herstellung des racemischen cis-3-Hydroxycyclohexan-1-carbonsäure-Cäsiumsalzes

10 g (79.3 mmol) rac-6-Oxa-bicyclo[3.2.1]octan-7-on werden mit 13,5 g (80.3 mmol) Cäsiumhydroxid-Monohydrat und 50 ml Wasser bei RT gerührt. Nach 2 h war die Umsetzung beendet. Man engte im Vakuum ein, gab zweimal jeweils 50 mL DMF zu und engte im Vakuum ein; Ausbeute: 19.6 g (89.5 %); 1H-NMR (D2O): ☐ = 1.1–1.37 (m, 4 H), 1.75–2.25 (m, 5 H), 3.63 (m, 1 H).

Beispiel 25: Herstellung des racemischen cis-3-Hydroxycyclohexan-1-carbonsäure-benzylesters

2 g (7.24 mmol) racemisches cis-3-Hydroxycyclohexan-1-carbonsäure-Cäsiumsalz wurden mit 1,1 g (0,81 ml, 6.82 mmol) Benzylbromid und 10 ml DMF bei RT gerührt. Nach 4-stündigem Rühren und Stehenlassen über Nacht war die Benzylierung beendet. Das Reaktionsgemisch wurde auf etwa 100 mL Wasser gegeben und zweimal mit jeweils ca. 50 mL MTBE extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden einmal mit Wasser gewaschen und dann mit MgSO4 getrocknet und im Vakuum eingeengt; Rohausbeute: 1.3 g (76.6 %). Das Rohprodukt wurde entweder direkt weiter umgesetzt oder chromatographiert; 1H-NMR (CDCl3): &dgr; = 1.17–1.50 (m, 4 H), 1.62 (d, 1 H), 1.80–2.0 (m, 3 H), 2.22 (m, 1 H), 2.43 (m, 1 H), 3.62 (m, 1 H), 5.12 (s, 2 H), 7.28–7.40 (m, 5 H).

Weitere Beispiele für die enzymatisch Racematspaltung durch stereoselektive Esterbildung Beispiel 26: Stereoselektive Acylierung von cis-3-Hydroxy-cyclohexan-1-carbonsäure-methylester

500 mg des racemischen 3-Hydroxy-cyclohexan-1-carbonsäure-methylesters wurden mit 1 ml Vinylacetat, 4 ml Methylenchlorid und 25 m g Novozym 435 bei Raumtemperatur langsam gerührt. Nach etwa 54 %igem Umsatz (GC) wurde die Reaktion durch Abfiltrieren des Enzyms beendet. Die Bestimmung der optischen Reinheit von (1R,3S)-3-Hydroxy-cyclohexan-1-carbonsäure-methylester ergab > 99 % ee.

Beispiel 27: Synthese von (1R,3S)-3-Hydroxy-cyclohexan-1-carbonsäure-benzyester durch stereoselektive Acylierung von racemischem cis-3-Hydroxy-cyclohexan-1-carbonsäure-benzylester

108 mg (0.5 mmol) des racemischen 3-Hydroxy-cyclohexan-1-carbonsäure-benzylesters wurden 2 h in 5 ml Vinylacetat und 4 ml Methylenchlorid mit 54 mg Novozym 435 bei Raumtemperatur langsam gerührt. Nach Filtration und Einengen im Vakuum wurde an Kieselgel chromatographiert (n-Heptan/EE 2 : 1); Ausbeute:

56 mg (1R,3S)-3-Hydroxy-cyclohexan-1-carbonsäure-benzyester; 1H-NMR (CDCl3): &dgr; = 1.15–1.5 (m, 4 H), 1.63

(d, 1 H), 1.85 (m, 1 H), 1.95 (m, 2 H), 2.23 (m, 1 H), 2.41 (m, 1 H), 3.62 (m, 1 H), 5.11 (s, 2 H), 7.35 (m, 5 H); ee > 99 % (HPLC an Chiracel OJ 250 × 4.6; 1 mL/min, Heptan/EtOH/MeOH 70:1:1).

Beispiel 28: Synthese von (1R,3S)-3-Hydroxy-cyclohexan-1-carbonsäure-benzyester durch Racematspaltung von racemischem cis-3-Hydroxy-cyclohexan-1-carbonsäure-benzylester

29.5 g cis-(1RS,3SR)-3-Hydroxy-cyclohexancarbonäure-benzylester wurden in ca. 200 mL Vinylacetat gelöst, mit 15 g Novozyme 435 versetzt und bei 20–23 °C gerührt. Nach 75 Minuten wurde das Enzym abfiltriert und die Lösung im Vakuum eingeengt. Nach Chromatographie an Kieselgel (n-Heptan/Essigester 2:1 erhielt man 12 g (1R,3S)-3-Hydroxy-cyclohexancarbonäure-benzylester; > 99 % ee (HPLC an Chiracel OJ 250 × 4.6; 1 mL/min, Heptan/EtOH/CH3OH 70:1:1); 1H-NMR (DMSO), &dgr; = 0.98–1.30 (m, 4 H), 1.66–1.82 (m, 4 H), 2.04 (m, 1 H), 2.39 (m, 1 H), 3.39 (m, 1 H), ), 4.63 (dd, 2 H), 5.08 (m, 1 H), 7.30–7.40 (m, 5 H).

Darüber hinaus wurden 17 g der (1S,3R)-Acetylverbindung erhalten; 94 % ee ((HPLC an Chiracel OJ 250 × 4.6; 1 mL/min, Heptan/EtOH/CH3OH 70:1:1, nach Abspaltung der Acetylgruppe).

Isolierten Produkte bzw. Rohproduktgemische wurden durch 1H-NMR- und/oder Massen-Spektren bzw. per GC oder HPLC identifiziert.

Die optische Reinheit der Ester und Alkohole wurde durch HPLC, z. B an Chiralpak AD 250 X 4.6 (Daicel) bzw. Chiracel OD 250 × 4,6 bestimmt.


Anspruch[de]
  1. Verfahren zur Herstellung chiraler, nicht racemischer Verbindungen der Formeln (Ia) und (Ib)
    mit:

    R1
    worin bedeuten:

    R3 H, (C1-C6)-Alkyl, (C3-C8)-Cycloalkyl, (C1-C3)-Alkyl-(C3-C8)-Cycloalkyl, Phenyl, (C1-C3)-Alkyl-Phenyl, (C5-C6)-Heteroaryl, (C1-C3)-Alkyl-(C5-C6)-Heteroaryl oder (C1-C3)-Alkyl, das durch F ganz oder teilweise substituiert ist;

    R4, R5 unabhängig voneinander H, F, Cl, Br, CF3, OCF3, (C1-C6)-Alkyl, O-(C1-C6)-Alkyl, SCF3, SF5, OCF2-CHF2, (C6-C10)-Aryl, (C6-C10)-Aryloxy, OH, NO2; oder

    R4 und R5 zusammen genommen mit den sie tragenden C-Atomen einen kondensierten, teilweise oder nicht gesättigten bicyclischen (C6-C10)-Aryl- oder (C5-C11)-Heteroaryl-Ring bilden;

    W CH, N, falls n = 1;

    W O, S, NR6, falls n = 0;

    m 1–6;

    R6 H, (C1-C6)-Alkyl-Phenyl, (C1-C6)-Alkyl;

    oder

    R1 eine OH-Schutzgruppe (SG), wie z. B. Benzyloxymethy, Benzyl, para-Methoxybenzyl, tert.-Butyldimethylsilyl (TBDMS), tert.-Butyldiphenylsilyl (TBDPS), Tetrahydropyranyl (THP), 1-Ethoxyethyl (EE), 1-Methyl-1-methoxyethyl oder 1-Methyl-1-benzyloxyethyl;

    und

    R2
    worin bedeuten:

    p 0–2;

    R7 H, (C1-C6)-Alkyl;

    R8 H, (C1-C6)-Alkyl;

    R9 H, F, (C1-C6)-Alkyl;

    R10 H, F, (C1-C6)-Alkyl, O-(C1-C6)-Alkyl, (C2-C6)-Alkenyl, (C2-C6)-Alkinyl, (C3-C8)-Cycloalkyl, Phenyl, wobei Alkyl, Alkenyl, Alkinyl und Cycloalkyl gegebenenfalls substituiert sein kann durch einen oder mehrere Reste aus der Reihe Hydroxy, Phenyl, (C5-C11)-Heteroaryl, O-(C1-C6)-Alkyl und NR13R14, und Phenyl gegebenfalls substituiert sein kann durch einen oder mehrere Reste aus der Reihe Hydroxy, O-(C1-C6)-Alkyl, F und CF3, mit der Maßgabe, dass R10 ungleich NR13R14 oder O-(C1-C6)-Alkyl, falls R9 = F ist; oder

    R9 und R10 zusammen mit dem sie tragenden C-Atom (C3-C8)-Cycloalkyl;

    R10 und R12 zusammen Pyrrolidin oder Piperidin, falls n = 0;

    R11 H, (C1-C8)-Alkyl, Benzyl, (C1-C4)-Alkyl-(C6-C10)-Aryl, (C1-C4)-Alkyl-O-(C1-C4)-Alkyl, Phenyl-(C1-C4)-Alkyl, wobei Alkyl, Benzyl, Phenyl, Aryl, gegebenenfalls ein- oder mehrfach substituiert sein können durch O-(C1-C6)-Alkyl, OCH2CH2-OMe, F, Cl, Br, I, Si(CH3)3, OSi(CH3)3, Si(iPr)3, OSi(iPr)3, OCH2CH2-SiMe3, OCH2-Si(iPr)3, O-CH2-C6H5, SO2C6H4-p-Me, SMe, CN, NO2, CH2COC6H5;

    R12 H, (C1-C6)-Alkyl, (C2-C6)-Alkenyl, (C2-C6)-Alkinyl, Benzyl, CO-(C1-C6)-Alkyl, CO-Phenyl, C(O)-O-(C1-C6)-Alkyl, Allyloxycarbonyl (ALOC), Benzyloxycarbonyl (Cbz, Z), 9-Fluorenylmethyloxycarbonyl (FMOC), (C1-C4)-Alkyl-(C6-C10)-Aryl, (C1-C4)-Alkyl-(C5-C11)-Heteroaryl, (C1-C4)-Alkyl-O-(C1-C4)-Alkyl, Phenyl-(C1-C4)-Alkyl, (C5-C6)-Heteroaryl-(C1-C4)-Alkyl; SO2-(C1-C6)-Alkyl, SO2-(C1-C6)-Alkyl-SO2-(C1-C6)-alkyl, SO2-Phenyl, wobei Phenyl gegebenenfalls substituiert sein kann durch (C1-C6)-Alkyl, O-(C1-C6)-Alkyl, F, Cl;

    R13 (C1-C6)-Alkyl;

    R14 (C1-C6)-Alkyl-Phenyl, (C1-C6)-Alkyl;

    dadurch gekennzeichnet, dass man

    A)

    a) Lactonöffnung (LO)

    racemisches 6-Oxabicyclo[3.2.1]octan-7-on der Formel (II)
    mit einer Verbindung der Formel (III) HO-R15(III) mit

    R15 H, (C1-C8)-Alkyl, (C3-C8)-Cycloalkyl (C2-C8)-Alkenyl, (C2-C8)-Alkinyl, Benzyl, (C1-C4)-Alkyl-(C6-C10)-Aryl, (C1-C4)-Alkyl-(C5-C11)-Heteroaryl, (C1-C4)-Alkyl-O-(C1-C4)-Alkyl, Phenyl-(C1-C4)-Alkyl, (C5-C6)-Heteroaryl-(C1-C4)-Alkyl, wobei Alkyl, Benzyl, Phenyl, Aryl, Heteroaryl gegebenenfalls ein- oder mehrfach substituiert sein können durch Phenyl, O-(C1-C6)-Alkyl, OCH2CH2-OMe, OTs, F, Cl, Br, I, Si(CH3)3, OSi(CH3)3, Si(iPr)3, OSi(iPr)3, OCH2CH2-SiMe3, OCH2-Si(iPr)3, OTHP, O-CH2-C6H5, SO2C6H4-p-Me, SMe, CN, NO2, COOH, CONH2, CH2COC6H5, CO-Benzoxy, CO-O(C1-C6)-Alkyl, NHTs, NHAc, NHBoc, NHAloc, NHBenzyl;

    in Gegenwart von geeigneten Basen oder Säuren in einem geeigneten Lösungsmittel umsetzt oder mit Säurehalogeniden in Alkoholen, wobei im Falle der wäßrigen Reaktionen die Bedingungen der Aufarbeitung darüber entscheiden, ob man das Salz oder aber die freie Säure erhält,

    zu einer racemischen cis-konfigurierten Verbindung der Formel (IV),
    worin R15 wie oben definiert ist oder zu einer Verbindung der Formel (IV), die je nach Aufarbeitung in ionischer Form vorliegen kann und worin R15 auch Cs, Li, K, NH4, Ca, Ba, Mg bedeutet, und gegebenenfalls das so erhaltene Produkt zu einem nicht-ionischen Produkt der Formel (IV) weiter umsetzt;

    b) Enzymatische Esterbildung (EB) + Trennung (T)

    die erhaltenen Verbindungen der Formel (IV) einer stereoselektiven enzymatischen Esterbildung (EB) unterwirft, wobei die Hydroxyverbindungen in einem organischen Lösungsmittel mit einem Acyldonor und dem Enzym versetzt und die resultierende Mischung bei –20 bis 80 °C gerührt wird und nach Ablauf der Reaktion das eine Stereoisomere als Ester der Formel (Vb)
    worin

    R16 C(=O)-(C1-C16)-Alkyl, C(=O)-(C2-C16)-Alkenyl, C(=O)-(C3-C16)-Alkinyl, C(=O)-(C3-C16)-Cycloalkyl, wobei ein oder mehrere Kohlenstoffatome durch Sauerstoffatome ersetzt sein und substituiert sein können mit 1–3 Substituenten aus der Gruppe F, Cl, Br, CF3, CN, NO2, Hydroxy, Methoxy, Ethoxy, Phenyl, CO-O(C1-C4)-Alkyl und CO-O(C2-C4)-Alkenyl, wobei Phenyl, CO-O(C1-C4)-Alkyl und CO-O(C2-C4)-Alkenyl wiederum substituiert sein können mit 1–3 Substituenten aus der Gruppe F, Cl, Br, CF3 bedeutet, und

    R15 wie oben definiert ist,

    und das andere Stereoisomere unverändert als Alkohol der Formel (IVa)
    vorliegt, und daher durch Ausnutzung ihrer unterschiedlichen chemischen bzw. physikochemischen Eigenschaften voneinander getrennt werden können oder aber durch eine weiterführende chemische Folgereaktion, an der der Ester nicht teilnimmt, wobei

    die als Alkohol anfallenden Enantiomere der Formel (IVa) wie unter d) beschrieben weiter verarbeitet werden, während

    c) Esterspaltung (ESp)

    die als acylierte Verbindungen anfallenden Enantiomeren der Formel (Vb) zu chemisch enantiomeren Alkoholen (IVb) nach bekannten Verfahren verseift oder zum optisch aktiven (1S,5R)-6-Oxabicyclo[3.2.1]octan-7-on intramolekular umestert, welches in eine isomere Form des Produktes überführt werden kann
    oder die Verbindung der Formel (Vb) z. B. durch lipasekatalysierte Spaltung beider Esterfunktionen zur optisch aktiven Verbindung der Formel (IVb, mit R15 = H) umwandelt, welche in eine isomere Form des Produktes überführt werden kann;

    d) Alkylierung (Alk-R1/Alk-SG)

    die Verbindungen der Formel (IVa) und (IVb)
    worin

    R15 wie oben beschrieben für ionische und nicht-ionische Reste steht,

    weiter mit Verbindungen der Formel (VI) R1-X(VI) worin

    R1
    bedeutet und R3, R4, R5, W, n und m wie oben definiert sind, oder

    R1 für eine OH-Schutzgruppe (SG) steht wie oben definiert, mit Ausnahme von THP, EE, 1-Methyl-1-methoxyethyl oder 1-Methyl-1-benzyloxyethyl;

    und

    X Cl, Br, I, OTs, OMs, OTf bedeutet;

    in Gegenwart von Basen in einem geeigneten Lösungsmittel zu den Verbindungen der Formeln (VIIa) oder (VIIb);
    oder im Falle R1 = SG zu den Verbindungen der Formeln (VIIIa) oder (VIIIb)
    oder

    R1 für eine OH-Schutzgruppe (SG) steht;

    und

    zur Einführung der OH-Schutzgruppen die Verbindungen der Formel (IVa) und (IVb) säurekatalysiert mit den entsprechenden, bekannten Enolethern ebenfalls zu Verbindungen der Formeln (VIIIa) oder (VIIIb) umgesetzt werden;

    und

    e) direkte Umsetzung oder Esterspaltung & Kupplung (dU o. Sp + K)

    e1) die erhaltenen Verbindungen der Formeln (VIIa) oder (VIIb) bzw. die Verbindungen der Formeln (VIIIa) oder (VIIIb) in einer direkten Umsetzung (dU), z. B. durch Reaktion eines Amins der Formel (IX) R2-H(IX) worin

    R2
    worin R7, R8, R9, R10, R11, R12 und p wie oben definiert sind,

    bzw. dem korrespondierenden Lithium- bzw- Dimethylaluminium-Derivat, oder durch Reaktion der Verbindungen der Formeln (VIIa) oder (VIIb) bzw. der Verbindungen der Formeln (VIIIa) oder (VIIIb) und dem Amin bzw. Aminosäurederivat R2-H der Formel (IX) in Gegenwart aktivierender Reagenzien bzw. Katalysatoren in Verbindungen der Formeln (Ia) oder (Ib) oder deren isomere Formen überführt,
    oder im Falle R1 = SG in Verbindungen der Formeln (Xa) oder (Xb) überführt,
    oder

    e2) die erhaltenen Verbindungen der Formeln (VIIa) oder (VIIb) bzw. (VIIIa) oder (VIIIb) einer Esterspaltung, und die so erhaltenen Verbindungen der Formeln (XIa) oder (XIb), bzw. (XIIIa) oder (XIIIb)
    bzw. die entsprechenden Salze einer anschließender Kupplung unterwirft mit einer Verbindung der Formel (IX) R2-H(IX) worin

    R2
    bedeutet und worin R7, R8, R9, R10, R11, R12 und p wie oben definiert sind,

    in Gegenwart von wasserentziehenden oder aktivierenden Reagenzien zu einer Verbindung der Formeln (Ia) oder (Ib) oder deren isomere Formen;
    und gegebenenfalls

    f) Abspaltung der Schutzgruppe SG (AbSG)

    falls R1 für eine OH-Schutzgruppe (SG) steht, wie oben unter R1 definiert, werden die Verbindungen der Formeln (Xa) oder (Xb)
    worin R2 und SG wie oben definiert sind,

    durch Abspaltung der Schutzgruppe nach bekannten Verfahren in Verbindungen der Formeln (XIIa) oder (XIIb)
    worin R2 wie oben definiert ist, überführt, und dann entsprechend der angegebenen Verfahrensvarianten B), C), D) oder E) in die Verbindungen der Formeln (Ia) oder (Ib) oder deren isomere Formen umgewandelt;

    wobei es auch möglich ist die Reihenfolge der einzelnen Reaktionsschritte wie vorstehend unter A) beschrieben:

    A) LO→ EB+T [→ ESp] → Alk-R1 → dU oder Sp + K→ Produkt/isomere Form

    zu ändern in:

    B) LO → EB+T [→ ESp] → dU oder Sp + K→ Alk-R1→ Produkt/isomere Form

    oder

    C) LO → dU oder Sp + K → EB + T→ [ESp] → Alk-R1→ Produkt/isomere Form

    oder

    D) LO → EB+T→ [Esp] → Alk-SG→ dU oder Sp + K → AbSG → Alk-R1 → Produkt/isomere Form,

    oder

    E) LO→ Alk-SG→ dU oder Sp + K→ AbSG→ EB + T→ [ESp]→ Alk-R1→ Produkt/isomere Form.
  2. Verfahren gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass die Verfahren A), B) oder D) angewendet werden.
  3. Verfahren gemäß Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, dass das Verfahren A) angewendet wird.
  4. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der Formeln (Ia) und (Ib) gemäß den Ansprüchen 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, daß

    R4 Br, CF3, OCF3, (C1-C6)-Alkyl, O-(C1-C6)-Alkyl;

    R5 H, (C1-C6)-Alkyl, O-(C1-C6)-Alkyl oder

    R4 und R5 zusammen mit dem Phenylring = Naphthyl;

    R3 CF3, (C1-C6)-Alkyl, (C3-C6)-Cycloalkyl, Phenyl;

    W CH, falls n = 1;

    m 1;

    p 0

    R9 H, (C1-C6)-Alkyl;

    R10 (C1-C6)-Alkyl, wobei Alkyl gegebenenfalls substituiert sein kann durch Phenyl;

    R10 und R12 zusammen mit den sie tragenden Atomen Pyrrolidin, falls p = 0;

    R9 und R10 zusammen mit dem sie tragenden C-Atom (C3-C6)-Cycloalkyl;

    R11 H,

    R12 H, (C1-C6)-Alkyl, Benzyl ist.
Es folgt kein Blatt Zeichnungen






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