PatentDe  


Dokumentenidentifikation DE60209131T2 28.09.2006
EP-Veröffentlichungsnummer 0001436068
Titel AUTOMATISIERTES SYSTEM ZUR FILTRATION VON FLÜSSIGKEITEN SOWIE ZUR ERFASSUNG UND AUFZEICHNUNG VON MESSDATEN
Anmelder Millipore Corp., Billerica, Mass., US
Erfinder PETERSEN, Cristopher, Amherst, NH 03031, US;
WOLK, Bradley, Montara, CA 94037, US
Vertreter Henkel, Feiler & Hänzel, 80333 München
DE-Aktenzeichen 60209131
Vertragsstaaten DE, FR, GB
Sprache des Dokument EN
EP-Anmeldetag 04.10.2002
EP-Aktenzeichen 027689850
WO-Anmeldetag 04.10.2002
PCT-Aktenzeichen PCT/US02/31900
WO-Veröffentlichungsnummer 2003031035
WO-Veröffentlichungsdatum 17.04.2003
EP-Offenlegungsdatum 14.07.2004
EP date of grant 08.02.2006
Veröffentlichungstag im Patentblatt 28.09.2006
IPC-Hauptklasse B01D 61/18(2006.01)A, F, I, 20051017, B, H, EP
IPC-Nebenklasse B01D 61/22(2006.01)A, L, I, 20051017, B, H, EP   B01D 61/14(2006.01)A, L, I, 20051017, B, H, EP   

Beschreibung[de]
I. Gebiet

Im allgemeinen ist die vorliegende Erfindung auf ein Tangentialströmungs-Filtersystem gerichtet, und insbesondere auf ein automatisiertes Tangentialströmungs-Filtersystem für eine Trennprozessanalyse und -entwicklung.

II. Hintergrund

Die Filterung einer flüssigen Probe, um sie entweder durch Entfernen von teilchenförmigen oder molekularen Verunreinigungen zu reinigen oder um sie für eine Laboranalyse zu konzentrieren, ist eine gut entwickelte Technik. Tangentialströmungs-Filtersysteme sind für solche Anwendungen gut geeignet, da sie allgemein höhere Durchflüsse und höhere Durchsätze ermöglichen als entsprechende Dead-End-Membran-Filtersysteme.

So, wie er hier verwendet ist, bezieht sich der Begriff "Tangentialströmung" auf eine Strömung, die im wesentlichen parallel zu der Oberfläche eines Membranfilters ist, und ein "Tangentialströmungs-Filtersystem" bedeutet ein System, bei dem ein großer Teil der flüssigen Probe kontinuierlich in einer zu der Membranoberfläche im wesentlichen parallelen Richtung strömt, im Gegensatz zu einem viel kleineren Teil, der durch die Membran strömt.

RU-C-2170606 offenbart ein Beispiel eines automatisierten Strömungsfiltersystems nach dem Stand der Technik.

Tangentialströmungs-Filtersysteme können entweder "mikroporöse", "Ultrafiltrations-" oder "Umkehrosmose"-Membranen anwenden, wobei die Differenzierung zwischen diesen, basierend auf der Porengröße und/oder einer auf der Größe basierenden Trennfähigkeit, im Stand der Technik gut eingeführt ist. Die Tangentialströmung von Flüssigkeit über die Oberfläche der Membran schwemmt kontinuierlich die Partikel oder Moleküle fort, welche die Membran von dem Teil des Fluidstroms zurückgehalten hat, der die Membran durchströmt hat, womit eine Konzentrationspolarisierung und/oder ein sog. "Fouling" verhindert wird, was zu einer verbesserten Leistung bei der Trennqualität und der Strömung führt.

In Anbetracht ihrer hervorragenden Rolle bei der Herstellung von Biopharmaka und anderen Arzneien sind bei der Beschleunigung der Entwicklung von auf Forschung konzentrierten, im Labormaßstab stattfindenden TFF-Prozessen zu kommerziellen, auf industrieller Ebene stattfindenden TFF-Prozessen viele Anstrengungen unternommen worden. Herkömmliche Verfahren einer TFF-Prozessentwicklung erfordern peinlich genaue, sich wiederholende Methodologien, die, wenn sie manuell durchgeführt werden, die Zeit eines Entwicklers aufbrauchen und oft Wochen oder Monate in Anspruch nehmen. Demgemäß besteht nun ein wachsendes Interesse an einer automatisierten Prozessentwicklungsvorrichtung, die ein Forscher einsetzen kann, um TFF-Prozesse im Labormaßstab zu gestalten und laufen zu lassen, und in deren Verlauf er automatisch Information sammelt und/oder verarbeitet, die zum "Heraufsetzen" ("scaling up") der grundlegenden Prozesse für einen Betrieb in industriellem Maßstab benötigt werden. Jüngste Anstrengungen in dieser Richtung können viele Formen annehmen.

Beispielsweise entschließen sich manche Forscher oft dazu, ihre eigenen Systeme zu entwerfen. Für diesen Zweck haben einige Forschungsinstitute große technische Abteilungen gestaltet, um ihre eigenen automatisierten Prozessentwicklungssysteme (APDS = Automatic Process Devoplopment Systems) zu gestalten. Die mit einem solchen Unternehmen verbundenen Kosten sind jedoch hoch. Nur von einigen wenigen Forschungsinstituten mit ausreichenden internen Ressourcen und mit Fachwissen kann erwartet werden, dass sie die Entwicklung von maßgeschneiderten APDS-Systemen unterstützen, womit der öffentliche Nutzen, der mit der durch die Prozessautomatisierung ermöglichten schnelleren Arznei-Entwicklungsfähigkeit verbunden ist, begrenzt ist.

Obwohl sog. "Plumbing Jobs" eine Gemeinkosten-/Gewinnmarge-Alternative zu internen technischen Abteilungen darstellen, sind ihre Fähigkeiten derzeit auf vergleichsweise einfache Systeme beschränkt, obwohl einige Jobs immer ausgeklügelter hinsichtlich ihrer Steuersystemfähigkeit werden. Demgemäß steht nicht zu erwarten, dass der Einsatz von "Plumbing Jobs" sich vorteilhaft oder signifikant auf die APDS-Entwicklung und deren Einsatz auswirkt.

Beim Aufbau eines automatisierten Tangentialströmungs-Filterprozess-Entwicklungssystems ist darauf hinzuweisen, dass Anwendungen mit der Filterung oder Ultrafilterung von Proben kleinen Volumens Schwierigkeiten bereiten, insbesondere wenn solche Proben eine erhebliche Menge an durch die Membran zurückzuhaltendem Material enthalten. Da bei diesen Anwendungen die beteiligten Volumen gering sind, müssen auch die hergestellten Vorrichtungen, welche die zum Filtern der Probe verwendeten Membranen enthalten, ebenfalls klein sein. Außerdem erfordern Pumpen und dazugehörige Leitungsverbindungen herkömmlicher Tangentialströmungssysteme ein erhöhtes Ansaugvolumen, das hinsichtlich des Gesamtvolumens einer zu filternden Probe erheblich sein kann. Obwohl es wünschenswert ist, Tangentialströmungstechniken für die Filterung kleiner Volumen einzusetzen, bleibt daher die Implementierung kleiner Volumen eine Herausforderung. Demgemäß wird die Filterung kleiner Probevolumen für gewöhnlich durch die Dead-End-Techniken bewerkstelligt.

In Anbetracht der obigen Ausführungen besteht ein Bedarf, die Entwicklung und die Marktfähigkeit neuer Biopharmaka zu beschleunigen, während nach wie vor alle dazugehörigen Anforderungen hinsichtlich der Regelungen erfüllt werden müssen. Im einzelnen besteht ein besonders starkes Bedürfnis, die Probevolumenanforderungen, die zur Ausführung von auf TFF-basierenden Prozessentwicklungsstudien erforderlich sind, zu verringern, wodurch die Gesamtzeit und die Kosten der Arzneientwicklung ebenfalls entsprechend reduziert werden.

Es besteht noch weiterer Bedarf.

Beispielsweise besteht auch ein Bedarf, die Kosten und den Arbeitsaufwand, der mit der Bearbeitung von Daten verbunden ist, welche für auf TFF basierenden Entwicklungsstudien verwendet werden und aus diesen resultieren, zu verringern. Außerdem besteht ein Bedarf an einem, System für die Prozessentwicklung mit einer automatisierten Integritätstestfähigkeit und mit computergestützten Leitlinien für die TFF-Optimierung.

Des weiteren besteht ein Bedarf, eine automatisierte Fähigkeit zur Durchführung einer Stapelverarbeitung der Zufuhr Rezirkulierung zu einem Hilfsreservoir bereitzustellen, wodurch die Stapelverarbeitungsfähigkeit des Systems erhöht wird, ohne die Größe des Reservoirs zu ändern, und wodurch eine Schleifenkonzentration verhindert wird. Darüberhinaus besteht ein Bedarf an der Bereitstellung eines automatisierten Tangentialströmungs-Filtersystems mit einer integrierten Kassettenhistorie und/oder einem auf einem Katalog und/oder einer Losnummer basierenden Spurverfolgung, das in der Lage ist, Nutzungsstunden und "Reinraum"-Zyklen aufzuzeichnen, und das schließlich verwendet werden kann, um einen Kassettenaustausch zu kennzeichnen oder zu triggern.

Zusätzlich besteht ein Bedarf an einem automatisierten Tangentialströmungs-Filtersystem mit einer modularen Gestaltung mit ausreichender Flexibilität, um spezifische Kundenkonfigurationen zu bewältigen, beispielsweise Kundenkonfigurationen, die von einem Basis-TFF-System bis zu einem vergleichsweise ausgeklügelteren "Hochleistungs"-TFF-System reichen.

III. Abriss

Die vorliegende Erfindung stellt in einer derzeit bevorzugten Ausführungsform ein voll automatisiertes Membran-Tangentialströmungs-Filtersystem kleinen Volumens bereit, das in der Lage ist, 0,5 bis 5,0-Liter-Chargen einer Probeflüssigkeit auf weniger als 0,02 Liter zu konzentrieren und in dessen Verlauf Daten darüber zu sammeln und aufzuzeichnen. Der Prozess ist schnell, wirtschaftlich, genau und wiederholbar. Die gesammelten Daten sind für die Prozessentwicklung, die Qualifizierung und die Validierung von Nutzen. Allgemein umfasst das automatisierte Tangentialströmungs-Filtersystem einen Behälter, ein Tangentialströmungs-Filtermodul, ein elektronisches Datenverarbeitungsnetz und zusätzliche Pumpen, Ventilen, Leitungen und Sensoren. Die Systemkomponenten werden entsprechend gewisser vorbestimmter Parameter (wie sie in der detaillierten Erläuterung nachstehend dargelegt werden) ausgewählt und/oder maßgeschneidert und in einer noch nie da gewesenen Kombination zusammengesetzt, die unter anderem eine vergleichsweise geringe minimale Rezirkulationsvolumen-Anforderung bietet, insbesondere in Bezug auf die Filterbelastungskapazität des Systems.

Das System bewältigt die herkömmliche Membran-Trennprozessentwicklung sowie die jüngsten sogenannten "HPTFF"- und "C-Wand"-Prozessschemata mit Leichtigkeit. Die Vorteile sind im Gegensatz zur manuellen Ausführung dieser Aufgaben eine von der Bedienungsperson unabhängige Prozesskonsistenz, Prozessgeschwindigkeit und automatisierte Datenerfassung. Die Leistungsfähigkeit wird weiter verbessert, beispielsweise durch die Fähigkeit des Systems, unbeaufsichtigt über Nacht zu laufen.

In Anbetracht der obigen Ausführungen ist es eine Hauptaufgabe der vorliegenden Erfindung, ein automatisiertes Tangentialströmungs-Filtersystem zur Durchführung von Trennprozessen mit minimalen Probevolumen-Anforderungen und zum Erfassen bzw. Sammeln und Aufzeichnen von Daten hierüber bereitzustellen.

Um diese Aufgabe zu erfüllen, stellt die vorliegende Erfindung ein automatisiertes Tangentialströmungs-Filtersystem bereit, wie es in Anspruch 1 oder 2 definiert ist.

Ein weiterer Aspekt der vorliegenden Erfindung besteht darin, ein selbsttragendes, voll integriertes, eigenständiges automatisiertes Tangentialströmungs-Filtersystem zum Durchführen von Trennprozessen mit minimalen Probevolumen-Anforderungen und zum Erfassen und Aufzeichnen von Daten hierüber bereitzustellen.

Ein weiterer Aspekt der Erfindung besteht darin, ein automatisiertes Fluid-Filtersystem bereitzustellen, das zur Durchführung von Fluidtrennvorgängen und zum Erfassen von Prozessdaten hierüber von Nutzen ist, wobei das System ein innovativ aufgebautes Reservoir anwendet, wobei das Reservoir zur Aufnahme einer Fluidprobe geeignet ist und einen Reservoireinlass und einen Reservoirauslass aufweist, und das Reservoir ein kontinuierliches Innenvolumen aufweist, das ein im wesentlichen zylindrisches stromaufwärtiges Gehäuse aufweist, welches sich zu einem stromabwärtigen Ende zu einer separaten Mischzone hin verjüngt (oder andernfalls im Innendurchmesser abzunehmen beginnt), wobei die Mischzone ein im wesentlichen fraktionsmäßig geringeres Volumen aufweist als das im wesentlichen zylindrische stromaufwärtige Gehäuse, der Reservoireinlass und -auslass sowie ein Prozessstromsensor, der in der Mischzone positioniert ist oder anderweitig aktiv ist.

Ein weiterer Aspekt der vorliegenden Erfindung besteht darin, ein automatisiertes Tangentialströmungs-Filtersystem bereitzustellen, das aus modularen Funktionskomponenten zusammengebaut ist, die eine vergleichsweise Demontage, Neumontage und modulare Expansion ermöglichen.

Ein anderer Aspekt der vorliegenden Erfindung besteht darin, ein Tangentialströmungs-Filtersystem bereitzustellen, das ein innovativer gestaltetes Reservoir aufweist, welches unter anderem eine multifunktionale Niedervolumen-Mischzone, eine wirbelreduzierende Sensoranordnung und dichte Sanitärdichtungsringe aufweist.

Ein weiterer Aspekt der vorliegenden Erfindung besteht darin, ein automatisiertes Tangentialströmungs-Filtersystem bereitzustellen, in dem Komponenten und strukturelle Konfigurationen enthalten sind, die für die Durchführung eines sogenannten "Reinraum"-System-Wartungsprozesses geeignet sind.

Ein noch anderer Aspekt der vorliegenden Erfindung besteht darin, ein Tangentialströmungs-Filtersystem bereitzustellen, das als Teil eines fortgeschrittenen Größenbereichs vollautomatisierter Systeme eingesetzt werden kann, die skalierbare Lösungen zur Batch-Verarbeitung von Volumen von Millilitern bis Tausenden von Litern bietet.

Ein weiterer Aspekt der vorliegenden Erfindung besteht darin, ein Tangentialströmungs-Filtersystem bereitzustellen mit der Fähigkeit, ein Batchvolumen einer Probeflüssigkeit auf ein Endvolumen unter 20 mm zu konzentrieren, indem beispielsweise eine "Pellicon XL50"-Tangentialströmungs-Filtermembranpatrone (erhältlich von Millipore Corporation, Bedford, Mass.) verwendet wird, wodurch ein System bereitgestellt wird, welches die Lücke zwischen Forschungslaboratorien und Pilotproduktionen schließt.

Ein weiterer Aspekt der vorliegenden Erfindung besteht darin, ein schlüsselfertiges System bereitzustellen, das einem Anwender alle herkömmlichen und fortgeschrittenen Tangentialströmungs-Filterwerkzeuge "in einer Box" bietet, und den Anwender dadurch in den Stand versetzt, im Vergleich zu nach Maß zusammengebauten oder gefertigten Anordnungen schneller "loszustarten".

Für ein besseres Verständnis der Art und der Aufgaben der Erfindung ist auf die folgende Beschreibung in Zusammenhang mit den beigefügten Zeichnungen Bezug zu nehmen.

IV. Kurzbeschreibung der Zeichnungen

Jede der 1 bis 10 bietet eine schematische Darstellung. Die relativen Positionen, Formen und Größen bestimmter Gegenstände sind manchmal übertrieben, um die Erläuterung und ihre Darstellung zu erleichtern. Bestimmte Merkmale, z.B. die Verdrahtung elektrischer Komponenten in 7 werden der Klarheit halber weggelassen.

Es zeigen:

1 einen Tank 111, der als Komponente eines automatisierten Tangentialströmungs-Filtersystems, das gemäß der vorliegenden Erfindung aufgebaut ist, nützlich ist,

2 einen Querschnitt des in 1 dargestellten Tanks 111, der weitere Details des Aufbaus eines Ultraschallpegel-Sensors 168, der Tankbasis 102, der Mischzone 105 und des Mantels 180 zeigt,

3 einen weiteren Querschnitt des Tanks 111, orthogonal zu dem Querschnitt von 2, der weitere Details des Aufbaus eines Luftdüsenanschlusses 106 und vorderer und hinterer Sichtfenster 140 zeigt,

4 eine Draufsicht auf den Behälter 111 zur Darstellung von Details der Behälterabdeckung 104,

5 eine Seitenansicht des Tanks bzw. Behälters 111, die unter anderem die Plazierung des Retentatanschlusses 130 in Bezug auf die Mischzone 5 klarer zeigt,

6 eine Draufsicht auf den Tank 111, der gemäß einer Ausführungsform der vorliegenden Erfindung kontinuierlich ist,

7 ein schematisches Ablaufdiagramm des automatisierten Tangentialströmungs-Filtersystems 10 gemäß einer Ausführungsform hiervon. Die dargestellte Ausführungsform umfasst zusätzliche Funktionsmodule, die nach Wunsch in das grundlegende Basissystem eingebaut werden können. Die zusätzlichen Funktionsmodule, die mit gestrichelten Linien abgesetzt sind, umfassen: ein sogenanntes "Hochauflösungs"-Tangentialströmungs-Filtermodul (HRTFF = High Resolution Tangential Flow Filtration) 20, ein UV-Licht-Absorptionsmodul 30 und ein sogenanntes "Hochleistungs"-Tangentialströmungs-Filtermodul (HPTFF = High Performance Tangential Flow Filtration) 40,

8 eine auseinandergezogene Ansicht eine Tangentialströmungs-Filtermoduls 200, das als Komponente des automatisierten Tangentialströmungs-Filtersystems 10 gemäß der vorliegenden Erfindung von Nutzen ist,

9 eine erweitertes Tangentialströmungs-Filtermodul 200a, das als Komponente eines automatisierten Tangentialströmungs-Filtersystems 10 gemäß der vorliegenden Erfindung von Nutzen ist; das Modul ist im wesentlichen eine Kombination aus einzelnen Tangentialströmungs-Filtermodulen, 10 eine Darstellung eines elektronischen Datenverarbeitungsnetzes 7, das als Komponente eines automatisierten Tangentialströmungs-Filtersystems 10 gemäß der vorliegenden Erfindung von Nutzen ist, und

11 eine schematische Darstellung des Behälters 100, der die Grenzen der Mischzone 5 hervorhebt.

V. Detaillierte Beschreibung

Bei der Optimierung von Tangentialströmungs-Filterprozessen (TFF = Tangential Flow Filtration) sind Forscher oft bestrebt, gewisse wichtige Elemente des Prozesses auszuwählen und festzulegen, beispielsweise Menbranelement-Eigenschaften, die Konfiguration, die Abfolge von Schritten und den zulässigen Bereich von Bedingungen. Bei der Entwicklung von Arzneimitteln sind diese anfänglichen Bestrebungen von Bedeutung, da der resultierende Endprozess beispielsweise durch Regelungen bzw. Bestimmungen eingeschränkt ist. Eine Unfähigkeit, Betriebsparameter und Bereiche infolge von zeitlichen Einschränkungen und/oder Laboreinschränkungen gründlich zu erforschen, kann die Erträge, die Reinheit, die Membran-Lebensdauer beeinträchtigen und schließlich einen kommerziellen Vertrieb des Produkts vereiteln.

Die vorliegende Erfindung stellt ein automatisiertes Tangentialströmungs-Filtersystem bereit, das in der Lage ist, Daten für eine vorausschätzbare Prozesserweiterung zu erzeugen. Das System ist so konfiguriert, dass es linear auf ein Produktionsgrößensystem erweiterbar ist, beispielsweise in Bezug auf ein Verhältnis einer Zufuhr-/Rezirkulationsströmung zu der Membranfläche für eine gegebene TFF-Membranvorrichtung, wie z.B. die Pellicon-Linie von TFF-Membranpatronen, die von Millipore Corporation, Bedford, Mass. erhältlich ist.

Hinsichtlich seines allgemeinen Aufbau umfasst das automatisierte Tangentialströmungs-Filtersystem – das bis auf ein noch nie dagewesenes minimales zuverlässiges Rezirkulationsvolumen von etwa 20 mm betätigbar ist –, einen Behälter, ein Tangentialströmungs-Filtermodul und mehrere Leitungen, die zusammen mit dem Behälter und dem Tangentialströmungs-Filtermodul einen Fluidprozessstrom festlegen, durch den eine flüssige Probe geleitet werden kann, sowie mehrere Pumpen, Ventile und Sensoren, die entlang dem Fluidprozessstrom positioniert sind, um die flüssige Probe, wenn sie durchströmt, anzutreiben, zu regeln und Daten über sie zu erfassen, sowie ein elektronisches Datenverarbeitungsnetz, das Daten von den Pumpen, Ventilen und Sensoren und von einer externen Quelle (z.B. eine Benutzereingabe) empfangen, verarbeiten und aufzeichnen kann, und Signale an die Pumpen, Ventile und Sensoren übertragen kann, um deren Betrieb durchzuführen.

Alle Produkt-Kontaktflächen des Systems sind vorzugsweise aus FDA-konformen und/oder nach USP-Klasse VI getesteten Materialien gefertigt. Ferner sollten das System und seine Komponenten mit allen üblicherweise verwendeten Lösemitteln für TFF und MPLC kompatibel sein. So sollten das System und die Komponenten beispielsweise mit 1 N NaOH (bei 50°C), 400 ppm NaOCl (bei 50°C), 1,1% Phosphorsäure, 1,8% Essigsäure, 2 M HCl, 2 M Harnsäure, "Triton-X" (ein nicht-ionisches Waschmittel, das durch Polymerisierung von Octylphenol mit Ethylenoxid erzeugt wird, erhältlich von Union Carbide Company, Danbury, Connecticut), "Tween" (ein Polysorbat), 30–50% Hexalenglykol, 30–50% Propylen-Glykol, 0,07 Polysorbat 20, 0,01–0,02 Polysorbat 80, 90% Ethanol, 90% Methanol, 90% Isoproprylalkohol, 25% Acetonnitril (W/V Wasser).

Vorzugsweise sollte das System in der Lage sein, entweder in einem "Reinraum" oder "Kaltraum" zu arbeiten (z.B. durch Aufnahme eines Anti-Kondensations-Heizelements in das System).

Derzeit scheint es keine kategorische Begrenzung des Trennprozesses zu geben, auf den die vorliegende Erfindung angewandt werden kann. Die vorliegende Erfindung ist gut geeignet zur Anwendung in verschiedenen und mannigfaltigen industriellen Prozessen, die Prozessvolumen von 0,5 bis 2 Liter umfassen. Hinsichtlich von Viren kann die Erfindung beispielsweise zur Konzentrierung und/oder Reduzierung von Pharmaka in kleinen Losen verwendet werden. Die vorliegende Erfindung kann auch für die Konzentrierung, Diafilterung und/oder Rückgewinnung von Biomolekülen, das Ernten und/oder Entfernen von Zellen, und die Depyrogenierung von biomolekularen Lösungen eingesetzt werden.

A. Tank/Behälter

Eine der Hauptkomponenten des automatisierten Tangentialströmungs-Filtersystems 10 ist sein innovativer Tank 111, der in gewisser Hinsicht durch die Bereitstellung bestimmter wichtiger Probeflüssigkeitssensoren gekennzeichnet ist. Eine erwünschte Konfiguration für den Tank 111 ist in 16 gezeigt.

Wie gezeigt ist, ist die Hauptkomponente des Tanks 111 im wesentlichen zylinderförmig, ruht auf einer Tankbasis 102 und ist an ihrem oberen Ende mit einer multifunktionalen Tankabdeckung 104 bedeckt. Eine dichte Abdichtung ist innovativ an beiden Grenzflächen mittels sanitärer Dichtungsringe (d.h. einem Abdeckungsring 109 und einem Basisring 119) vorgesehen.

Die multifunktionale Tankabdeckung 104 ist an dem Tank 111 durch das Bereitstellen der Klammer 108 anbringbar und verschließt diesen dadurch. Die Klammer 108 ist vorzugsweise vom Kragenklemmtyp (collar clamp type), obwohl auch andere Befestigungsmittel (z.B. Schrauben, Clips und dergleichen) angewandt werden können. Die multifunktionale Tankabdeckung 104 ist auch mit einer Anzahl von Funktionskomponenten versehen, z.B. einer Luftstrahlöffnung 106, einem Ultraschallpegelsensor 168, einem Umgebungstemperatursensor 169 und einer Be-/Entlüftung 190.

In einer in 11 gezeigten bevorzugten Ausführungsform hat das Reservoir 100 ein kontinuierliches Innenvolumen mit einem stromaufwärtigen, im wesentlichen zylindrischen Gehäuse, welches sich zu einem stromabwärtigen Ende bis zu einer abgesetzten Mischzone 5 konisch verjüngt (oder andernfalls im Innendurchmesser abzunehmen beginnt). Die Mischzone hat ein im wesentlichen fraktionsmäßig kleineres Volumen als das im wesentlichen zylindrische Gehäuse und dient als die Stelle, an der der Reservoireinlass, der Reservoirauslass und mindestens ein Prozessstromsensor positioniert sind.

Die Bereitstellung einer Be-/Entlüftung 190 im Tank 111 ermöglicht eine Steuerung und Wartung des Drucks in dem inneren Reservoir 100 des Tanks 111. Nach einem Betriebsmodus (d.h. einer sogenannten "Blow-Down"-Prozedur, wird die Be-/Entlüftung 190 geschlossen, um einen Druckaufbau im System 10 zu ermöglichen und dadurch im System eingeschlossene überschüssige Flüssigkeit abzuführen.

Die anderen drei in der Tankabdeckung 104 installierten Komponenten arbeiten für die genaue Bestimmung des Flüssigkeitspegels im Reservoir 100 des Tanks 111 zusammen, unter denen sich zentral ein Ultraschallpegel-Sensor 168 befindet. Durch Senden von Ultraschallsignalen und Überwachen des reflektierten Signals kann der Sensor 168 dazu verwendet werden, den Fluidpegel zu bestimmen. Ultraschallpegel-Sensoren sind im Stand der Technik bekannt. Der bevorzugte Sensor ist von Cosense Inc., 155 Rice Field Lane, Hauppauge, New York, 11788 erhältlich.

Da die Ausbreitung von Schall unter anderem durch die Temperatur des Mediums, durch das er wandert, erfolgt, ist ein Umgebungstemperatur-Sensor 169 in unmittelbarer Nähe zum Ultraschallpegel-Sensor installiert. Der Umgebungstemperatur-Sensor 169 erfasst kontinuierlich Temperaturablesungen, deren Daten dem Datenverarbeitungsnetz 7 des Systems 10 übermittelt werden, woraufhin sie zusammen mit den Ultraschalldaten für eine Bestimmung des Fluidpegels verarbeitet werden können.

Sofern sich Dampf in dem Reservoir 100 sammeln kann, sollte der Kondenswirkung beim Betrieb des Ultraschallpegel-Sensors 168 Aufmerksamkeit geschenkt werden. Um negative Auswirkungen einer solchen Kondensation zu vermeiden, ist eine Luftstrahlöffnung 106 in unmittelbarer Nähe des Ultraschallpegel-Sensors 168 installiert. Wie am besten in 3 veranschaulicht ist, ist die Luftstrahlöffnung 106 so gestaltet, dass der druckbeaufschlagte Durchgang eines Luftstroms durch diese auf die Vorderfläche des Sensors 168 gerichtet wird (d.h. durch seine Düse), wobei die Kumulierung von Kondensation auf diesem entfernt und/oder verhindert wird.

Gemäß einem Aspekt der vorliegenden Erfindung ist mindestens einer der zur Erfassung, Übertragung und Aufzeichnung von Prozessinformation verwendeten Sensoren innerhalb der Bodenfläche des Reservoirs positioniert (siehe Mischzone 5 in 2 und 3). In einer bevorzugten Ausführungsform sind zwei Sensoren (d.h. ein pH-Sensor und ein Leitfähigkeitssensor) in diesem Bereich installiert.

Gemäß einer bevorzugten Ausführungsform der vorliegenden Erfindung sind mehrere Sensoren in dem Reservoir 100 des Tanks 111 positioniert. Bei der in 16 dargestellten Ausführungsform sind die wichtigsten dieser Sensoren (d.h. der Tanksensoren 160168) der pH-Sensor und der Temperatur-/Leitfähigkeitssensor 165. Die spezielle Installation dieser beiden Sensoren ist wichtig für die Erzielbarkeit geringer relativer Fluidrezirkulationsvolumen durch die Erfindung. Wie gezeigt ist, steht das funktionale Sondenende beider Sensoren in die engste, dem Boden nächste Zone des Reservoirs 100 vor, womit eine Drainage des Großteils des Flüssigkeitspegels (somit des Volumens) von Probefluid in dem Reservoir 100 ermöglicht wird, und dennoch Fluid in angemessener Menge für die Analyse und die Datenerfassung übrig bleibt. Es ist anzumerken, dass die Besetzung dieser Zone 5 mit einem magnetischen Rührwerk 150 geteilt wird, und folglich das Fluid in diesem Bereich gemischt wird, was eine homogene Probe ermöglicht, aus der gute Ablesungen vorgenommen werden können.

Fachleute werden jedoch erkennen, dass die Positionierung des magnetischen Rührwerks 150 in der Zone 5 einen Wirbel erzeugen kann, der den Erhalt eines niedrigen Rezirkulationsvolumens beeinträchtigen kann. Die vorliegende Erfindung löst dieses Problem durch die Anordnung ihrer Sensoren. Wie festgestellt wurde, stehen die funktionalen Sondenenden (d.h. der Kolben 161 eines pH-Sensors 160 und die Sonden 166 des Temperatur-/Leitfähigkeitssensors 165 der Sensoren) in die Mischzone vor. Dies erzeugt wirksame physikalische Hindernisse, welche eine Wirbelbildung verhindert, unterbricht oder anderweitig einschränkt.

Gemäß der bevorzugten Ausführungsform ist der pH-Messer 160 das Modell 1600-1200-00, und der Temperatur-/Leitfähigkeitsmesser 165 das Modell BT-724, beide von Wedgewood Technology, Incorporated, 3000 Industrial Way, San Carlos, California 94070, erhältlich. Der pH-Sensor 160 und der Temperatur-/Leitfähigkeitssensor 165 werden in Bezug auf das Reservoir 100 durch die Anordnung einer Sensorbefestigungsplatte 120 (mittels Muttern 121 und 122) und der Sensorbefestigungsplatte 124 (mittels Muttern 125 und 126) an Ort und Stelle gehalten.

Die Basis 102 liefert eine stabile Halterung für das Reservoir 100. Sie dient auch als Verteiler und ist demgemäß mit einem integral ausgebildeten Reservoirauslass 132 versehen.

Um den internen Arbeitsvorgang der Mischzone visuell zu inspizieren, ist der Tank 111 mit vorderen und hinteren Schaugläsern 140F und 140R versehen. Dies sind im wesentlichen gläserne (oder aus einem anderen transparenten Material gefertigte) Luken durch den Tank 111, durch die eine Bedienungsperson die Probeflüssigkeit visuell inspizieren kann. Ihre Positionierung am Boden des Tanks 111 an der Mischzone 5 zielt auf den Bereich ab, in dem die wichtigsten Tank-Arbeitsgänge ablaufen, und in dem ein voraussehbares Systemereignis, das zu einem Fehler führen kann (oder ein anderes Betriebsereignis) leicht lokalisiert werden kann. Somit kann man beispielsweise die funktionalen Sondenenden beider Sensoren inspizieren, den Betrieb des magnetischen Rührwerks, den Zustand und die Klarheit der flüssigen Probe sowie den Pegel der flüssigen Probe, wenn er sich seinem kritischen Maximalpegel nähert. Menschliche visuelle Inspektion ist zwar das wahrscheinlichste Beobachtungsmittel, die Anwendung einer Maschinenanalyse ist jedoch auch möglich, beispielsweise Verwendung photoelektronischer Vorrichtungen, z.B. eines Spektrophotometers, das vorteilhaft die klare Sichtlinie ausnutzen kann, die von den vorderen und hinteren Schaugläsern 140F und 140R geboten werden, und wobei in diesem Fall spezielle Befestigungsmittel und die Verwendung optischer Elemente (statt einfachem Glas) eingesetzt werden kann. Um die Systemtemperatur zu halten und zu steuern, ist der Tank 111 mit einem das Reservoir 100 umgebenden Mantel 180 versehen (siehe 2). Der Mantel 180 legt einen Innenbereich 188 fest, durch den ein Fluid von dem Fluideinlass 186 und aus dem Fluidauslass 189 zum Strömen gebracht werden kann. In der in 2 gezeigten Ausführungsform bedeckt der Mantel 180 die Mischzone 5 nicht. Um zu gewährleisten, dass Fluid vollständig im Reservoir herumströmt, womit der Kontaktbereich zum Wärmeaustausch optimiert wird, ist ein spiralförmiges Ablenkblech 182 um das Reservoir herumgelegt und gewährleistet, dass das Kühl-/Heizfluid spiralförmig um die Außenfläche des Reservoirs 100 strömt, bevor es aus dem Fluidauslass 189 strömt. Das Fluid kann gasförmig oder flüssig sein und kann entweder vorgewärmt oder vorgekühlt sein und kann entweder druckbeaufschlagt sein oder nicht. Typische Fluide sind Wasser, synthetische, wärmeleitende Flüssigkeiten, Sauerstoff, Stickstoff, "Freon" und dergleichen. Für die biopharmazeutische Forschung ist Wasser das wahrscheinliche Fluid.

Vorzugsweise hat das Reservoir 100 eine Kapazität von etwa 0,5 bis 2,0 Litern, und ist sowohl mit dem Kühlmantel als auch mit dem magnetischen Rührwerk ausgestattet, und wird so konfiguriert, dass eine vollständige Drainage von Probeflüssigkeit aus ihm möglich ist.

Vorzugsweise kann die Reservoir-Rührgeschwindigkeit auf eine konstante Geschwindigkeit eingestellt werden oder durch eine automatische Steuerfunktion in Relation zu dem Tankpegel angepasst bzw. eingestellt werden. Eine solche automatische Steuerung wirkt mit anderen Gestaltungsmerkmalen zusammen, um die Erzeugung eines Wirbels bei niedrigen Flüssigkeitspegeln zu vermeiden.

Es ist zwar Probeflüssigkeit beim Betrieb im Reservoir 100 enthalten, das Reservoir 100 ist jedoch nicht der Startpunkt oder der Ursprung der Probeflüssigkeit. Vielmehr ist die typische Quelle eines in das System 10 eingeleiteten Fluids ein Mehrgefäß-Flüssigproben-Spender. Ein Beispiel eines solchen Spenders ist schematisch in 7 dargestellt. Wie dort gezeigt ist, ist ein Mehrgefäß-Proben-Spender 700 schließlich mit dem Reservoir 100 verbunden. Der Mehrgefäß-Proben-Spender 700 umfasst mehrere Lösungsgefäße V1–V8, die jeweils durch ein elektronisch steuerbares Ventil gesteuert werden und in der Lage sind, mit variierenden Fluidlösungen gemäß den Prozessparametern der speziellen Trennanwendung, die gerade vor sich geht, gefüllt oder anderweitig geladen zu werden. Somit können beispielsweise die Gefäße V1–V8 mit alternierenden Lösungen von entionisiertem Wasser, Reinigungslösung, Pufferlösung und einer biochemischen Probelösung gefüllt werden. Die Lösungen werden unabhängig oder in einem Gemisch unter der elektronischen Steuerung des Datenverarbeitungsnetzes 7 des Systems gemäß einem vorprogrammierten, geladenen Ablaufschema gespendet, das unter diesem betrieben werden kann.

B. Tangentialströmungs-Filtermodul

Wie in 7 gezeigt ist, wendet das System 10 ein Tangentialströmungs-Filtermodul 200 an, das hauptsächlich einen Zuführeinlass 210, einen Retentatauslass 212, einen Permeatauslass 220, einen weiteren Permeatauslass 222 und eine Membran 250 umfasst. Tangentialströmungs-Filtermodule sind im Stand der Technik bekannt. Mehrere Typen sind in der Patentliteratur beschrieben und/oder offenbart: siehe beispielsweise das US-Patent Nr. 6054051 im Namen von R. D. van Reis vom 25. April 2000; 4761230 im Namen von J. F. Pacheco et al. vom 2. August 1988; 5096582 im Namen von A. A. Lombardi et al. vom 17. März 1992; 5256294 im Namen von R. D. van Reis vom 26. Oktober 1993 und das US-Patent Nr. 5525144 im Namen von A. Z. Gollan vom 11. Juli 1996. Sie sind auch im Handel erhältlich: zum Beispiel "Pellicon XL"- und "Pellicon 2"-TFF-Patronen (erhältlich von Millipore Corp., Bedford, Mass. 01730); und "Centramate"-, "Centrasette"-, "Maximate"- und "Maximate-Ext"-TFF-Patronen (erhältlich von Pall Corporation, East Hills, New York 11548). In der Praxis der vorliegenden Erfindung, bei der die Erzielung eines niedrigen Rezirkulationsvolumens von Bedeutung ist, sind die bevorzugten Tangentialströmungs-Filtermodule die Pellicon-Linie von TFF-Patronen, und insbesondere die "Pellicon-XL-50" von Millipore.

Repräsentative geeignete Membranfilter sind Ultrafiltrations-, mikroporöse, Nanofiltrations- oder Umkehrosmose-Filter, die aus Polyvinylidenfluorid (PVDF), Polysulfon, Polyethersulfon, Polyarylsulfon, regenerierter Zellulose, Polyamid, Polypropylen, Polyethylen, Polytetrafluorethylen, Zelluloseacetat, Polyacrylonitril, Vinylcopolymer, Polyamiden (wie z.B. "Nylon 6" oder "Nylon 66"), Polycarbonat, PFA, Gemischen hiervon oder dergleichen gebildet sind. Geeignete Polymer-Dichtungszusammensetzungen sind solche, welche die gewünschte Dichtungskonfiguration innerhalb der Filtervorrichtung bereitstellen und die die Vorrichtung bildenden Elemente, wie z.B. die Membranen, Abstandsschichtöffnungen und Gehäuseelemente nicht erheblich beeinträchtigen. Außerdem sollte die Dichtungszusammensetzung sich während des Einsatzes der Vorrichtung nicht zersetzen oder eine erhebliche Quelle von extrahierbarem Stoff liefern. Repräsentative geeignete Dichtungszusammensetzungen sind thermoplastische Polymerzusammensetzungen, wie z.B. auf der Basis von Polypropylen, Polyethylen, PFA (Perfluoralkane), PVDF, Polysulfon, Polyethersulfon, Polyarylsulfon, Polyamide, Polycarbonat, Acrylonitril, Butadien-Styrol (ABS), Polyester, Gemische hiervon, gefüllt oder ungefüllt, und dergleichen.

8 stellt ein Verfahren zur Herstellung eines herkömmlichen Tangentialströmungs-Filtermoduls dar. Das Membran-Filtermodul 70 ist aus den Modulen 72 und 104 und einer Zufuhr-Abstandsschicht 74 gebildet und umfasst zwei Permeat-Auslassöffnungen 76 und 78, eine Zuführ-Einlassöffnung 80 und eine Retentat-Auslassöffnung 82. Das Modul 72 ist aus einer Endabdeckung 84, einem Permeatsieb 86 und einer Membran 88 gebildet. Im ersten Schritt werden die Endabdeckung 84, das Permeatsieb 86 und die Membran 88 in eine Form gegeben und vorabgedichtet, um ein erstes Overmold-Element 90 zu bilden. Das Obermold-Element 90 wird dann in eine zweite Form gegeben und eine Kunststoffzusammensetzung über das Overmold-Element 90 geformt, um ein zweites Overmold-Element zu bilden, das die Retentat-Auslassöffnung 82, die Zuführ-Einlassöffnung 80 und eine Endabdeckung 91 umfasst. Die Endabdeckung 91 hat Löcher 83, 85, 87 und 89, um die Anschlüsse 76, 78, 80 und 82 aufzunehmen. Der Zuführ-Abstandshalter 74 ist durch Formen einer Rippe 90 um das Sieb 74 herum gebildet. Ein Modul 104 ist ebenfalls aus einer Endabdeckung 105, einem Permeatsieb 86 und einer Membran 83 auf die gleiche Weise wie das Modul 72 ausgebildet. Geeignete Dichtungen werden beispielsweise mit einem Klebemittel, einer Lösemittelbindung, einer Ultraschallschweißung oder dergleichen bereitgestellt, um zu gewährleisten, dass sich Permeat nicht mit der Zufuhr oder dem Retentat vermischt, während sie die Bildung eines Permeatstroms und eines Retentatstroms gestattet.

In 9 sind zwei Filtermodule 110 und 112 gezeigt, die miteinander durch eine Zufuhrverbindung 114, eine Retentatverbindung 116 und Permeatverbindungen 118 und 120 verbunden sind. Die Zufuhr von dem System 10 tritt schließlich in die Module 110 und 112 über die Verbindungen 122 und 114 ein. Das Retentat wird aus den Modulen 110 und 112 über die Verbindungen 116, 124 und 126 entfernt. Das Permeat wird aus den Modulen 110 und 112 über die Verbindungen 120, 128, 118, 130 und 132 entfernt. Die in 9 gezeigte Vorrichtung stellt eine erhöhte Filterkapazität im Vergleich zu einer ein einziges Filtermodul verwendenden Vorrichtung bereit.

Das System ist mit einer Schnellverbindungs-Schnittstelle für Pellicon-XL-TFF-Geräte ausgestattet. Die Pellicon-Geräte sind auf industrielle Installationen von unbegrenzt großer Größe skalierbar, da Strömungskanal-Dimensionen und Membrantypen für alle Vorrichtungsgrößen identisch gehalten werden. Es ist anzumerken, dass die vorliegende Erfindung die Verwendung mehrerer Tangentialströmungs-Filtermodule bewältigen kann, um ihr maximales Rezirkulationsvolumen zu erhöhen. Obwohl eine Zunahme in dem gesamten minimalen Rezirkulationsvolumen sich aus der Verwendung zusätzlicher Module ergibt – d.h., eine Zunahme entsprechend der Summe der Innenvolumen jedes zusätzlichen Moduls –, wenn dies als Verhältnis ausgedrückt wird, welches die Anzahl von verwendeten Modulen berücksichtigt, sind die resultierenden berechneten Figuren in-line mit der völlig neuartigen Basislinie, die durch die vorliegende Erfindung erzielt wird.

In der Tabelle bezieht sich m2 auf die Membranflächenkapazität des Systems, basierend auf der Pumpenkapazität, ein "A"-Sieb ist eine Strömungskanal-Konfiguration, die für Anwendungen mit niedriger Viskosität und mit Verdünnung geeignet ist, ein "B"-Sieb ist eine Strömungskanal-Konfiguration, die für Anwendungen mit niedriger bis mittlerer Viskosität geeignet ist und ein "C"-Kanal ist eine Strömungskanal-Konfiguration, die für hohe Viskosität und hohe Produktkonzentrationen geeignet ist.

Eine typische Ausführungsform der vorliegenden Erfindung hat bzw. ist

  • (a) ein skalierbares Konzentrationsverhältnis, welches die Kapazität größerer Systeme erfüllt und die Fähigkeit, Lösungen bis auf ein Endvolumen von 20 ml mittels TFF-XL-Geräten mit 50 cm2 zu konzentrieren;
  • (b) eine Druckfähigkeit bis 413,69 kPa (60 psi) bei 55°C;
  • (c) eine Prozesstemperaturfähigkeit bis 55°C;
  • (d) Systemgenauigkeit bis 2–3% des vollen Bereichs;
  • (e) validierbar;
  • (f) konform mit anwendbaren Standards des öffentlichen und/oder privaten Sektors und/oder mit Regelanforderungen.

C. Leitungen

Wie in dem automatisierten Tangentialströmungs-Filtersystem 10 von 7 gezeigt ist, ist eine Anzahl von Leitungen 400 vorgesehen (oder anderweitig vorhanden), um Durchgangswege und Bahnen für die Zirkulation und/oder Strömung von Probeflüssigkeit zu den verschiedenen Systemkomponenten und Sub-Modulen oder von diesen untereinander herzustellen. Die Anzahl, die Struktur und die Komplexität der Leitungen variiert je nach der Anzahl von Systemkomponenten und Sub-Modulen. In einer Basisausführung des erfindungsgemäßen Systems sollten die Leitungen 400 zumindest zusammen mit dem Reservoir 100 und dem Tangentialströmungs-Filtermodul 200 einen Fluidprozessstrom definieren, durch den die flüssige Probe geleitet wird, wobei der Prozessstrom von dem Reservoir 100 in das Tangentialströmungs-Filtermodul 200 und zurück zu dem Reservoir 100 strömt.

Es gibt keine spezielle Begrenzung hinsichtlich der Art der verwendeten Leitung. Mögliche Leitungstypen umfassen beispielsweise starre Rohre, flexible Rohrleitungen und die Kanäle und Durchgänge, die in den anderen Komponenten des Systems 10 ausgebildet sind oder diesen eigen sind (z.B. die Ventile und Pumpen des Systems 10). Typischerweise umfassen die mehreren in einem System 10 verwendeten Leitungen eine Mischung aus solchen Leitungstypen. In der bevorzugten Ausführungsform des Systems 10 ist der Großteil der Leitungen eine flexible, im wesentlichen biologisch reaktionsträge, synthetische Polymer-Rohrleitung mit einem Innendurchmesser von etwa 0,100 Inch (0,254 cm).

Obwohl vorgesehen ist, dass die flüssige Probe zwischen dem Reservoir 100 und dem Tangentialströmungs-Filtermodul 200 während des Systembetriebs zirkuliert und rezirkuliert wird, um Proben zu ziehen und/oder ein Produkt von Zeit zu Zeit zu sammeln, ist das System 10 absichtlich so konfiguriert, dass es kein gänzlich "geschlossenes" System ist. Gemäß diesen Richtlinien sind geeignete Mechanismen eingegliedert, um die Entfernung von Probefluid aus dem Fluidprozessstrom zu ermöglichen. Die Positionierung und Gestaltung solcher Mechanismen ist für die breiteste Definition der vorliegenden Erfindung nicht besonders problematisch. Ungeachtet dessen wird zu Veranschaulichungszwecken Bezug auf 7 genommen, in der ein Vor-TFF-Probesammler 810 und ein Nach-TFF-Sammler 812 strategisch vor und nach dem Tangentialströmungs-Filtermodul 200 vorgesehen sind, um ein Entfernen von vergleichsweise geringen Volumen von Probeflüssigkeit aus dem Fluidprozessstrom für eine spätere Analyse oder Abführung zu ermöglichen.

Bei der in 7 dargestellten Ausführungsform sind die Sammler 810 und 812 speziell zusammen und im Zusammenwirken mit dem elektronischen Datenverarbeitungsnetz des Systems 10 konfiguriert, um einem Anwender die Programmierung für die Freigabe spezifizierbarer (vergleichsweise kleiner) Volumen von Probeflüssigkeit zu ermöglichen. Für die Abführung größerer Volumen von Probeflüssigkeit ist das System 10 mit dem Vor-TFF-Auslass 820 und dem Nach-TFF-Auslass 822 versehen. Im Gegensatz zu dem Vor- und Nach-TFF-Probesammlern 810 und 812 sind die Vor- und Nach-TFF-Auslässe 820 und 822 nicht "volumen-spezifizierbar" – obwohl sie sich auch unter dem Submodul der elektronischen Datenverarbeitung des Systems befinden.

D. Ventile

Gemäß der vorliegenden Erfindung sind mehrere Ventile entlang dem Fluidprozessstrom zum Regeln der Strömung der flüssigen Probe durch diesen positioniert. Im Betrieb hängt die Strömung der Flüssigkeit durch das Ventil davon ab, ob sich das Ventil in einem "offenen" oder "geschlossenen" Zustand befindet, oder in einigen Fällen in einem Zwischenzustand.

In dem automatisierten Tangentialströmungs-Filtersystem 10 gemäß 7 werden zwei Typen elektronisch gesteuerter In-line-Solenoidventile verwendet: d.h., (a) Ventile, die nur zu einem "offenen" oder einem "geschlossenen" Zustand fähig sind (z.B. Solenoid-Membranventile, erhältlich von NResearch, Inc., West Caldwell, New Jersey 07006), und (b) Ventile, die für einen Bereich von Stadien zwischen einer voll "geöffneten" Position und einer voll "geschlossenen" Position fähig sind (z.B. proportional steuerbare Solenoidventile, ebenfalls von NResearch Inc. erhältlich). Die Ventile vom "offenen und geschlossenen" Typ haben eine Hauptregelfunktion: d.h., sie schreiben vor, ob der Fluidprozess weiter entlang stromabwärtiger Leitungen durchgeführt wird oder nicht. Die Proportionalventile haben auch diese Funktion, aber sie funktionieren zusätzlich so, dass sie – infolge ihrer Kapazität, "Zwischenöffnungszustände" zu halten – den Druck des stromabwärtigen und stromaufwärtigen Drucks des Fluidprozessstroms beeinflussen. Diese Funktion ist von besonderer Relevanz beim Betrieb des Ventils 318, und speziell seiner Fähigkeit, Transmembran-Druckgefälle zu bewältigen, die oft die Verwendung von Membranmodulen von TFF-Typ begleiten (z.B. das TFF-Modul 200).

Unabhängig vom Typ sollte jedes in der Praxis der vorliegenden Erfindung implementierte Ventile hinsichtlich seiner Anordnung, seiner Struktur und seines Betriebs im Hinblick auf die Minimierung oder bevorzugter auf die Eliminierung sogenannter "Totraumvolumen" im System 10 berücksichtigt werden.

Die folgende Tabelle stellt den Typ (d.h., "Proportional" oder "Offen"/"Geschlossen") und die Basisfunktion bestimmter in dem in 7 dargestellten System 10 benutzter Ventile dar.

Alle in der obigen Tabelle aufgeführten Ventile sind mit elektrischen Aktuatoren für eine "Ein"-/"Aus"-Analogsteuerung durch das Datenverbeitungsnetz des Systems 10 ausgestattet. Solche elektrischen Aktuatoren sind im Stand der Technik bekannt. Bei der Auswahl der spezifischen Typen derselben gibt es bei der Erfindung keine Einschränkung. Beispielsweise könnten die Ventile auch pneumatisch betätigt werden. Mit Ausnahme des Ventils 318 werden alle in der obigen Tabelle aufgeführten Ventile im System 10 "normal geschlossen", d.h., sie verbleiben in einem "geschlossenen" Zustand, bis sie von dem Datenverarbeitungsnetz des Systems 10 aktiviert werden und dadurch in einen "geöffneten" Zustand gebracht werden.

E. Pumpen

Gemäß der Praxis der vorliegenden Erfindung sind mehrere Pumpen entlang dem Fluidprozessstrom des Systems positioniert, um die Strömung der flüssigen Probe durch diese anzutreiben. Pumpen sind zwar bevorzugt, es können aber auch andere elektronisch steuerbare Mittel zum Antreiben einer flüssigen Probe durch den Fluidprozessstrom zur Anwendung in alternativen Ausführungsformen zur Verfügung gestellt werden.

Abgesehen von solchen alternativen Ausführungsformen werden in dem automatisierten TFF-System nach 7 zwei Arten von "In-line"-Pumpen verwendet, d.h. Hochdruckpumpen mit possitiver Verdrängung (d.h. HPPD = High-Pressure Positive Displacement) sowie solenoidbetätigte Membranpumpen. Das System 10 der 7 ist natürlich nur eine bevorzugte Asführungsform. Andere Pumpenkonfigurationen und -typen – z.B. piezoelektrisch angetriebene, akustisch angetriebene, thermopneumatisch angetriebene, elektrostatisch angetriebene etc. – können angewandt werden. Potentiell nützliche Fluid-Mikropumpenvorrichtungen sind beispielsweise im US-Patent Nummer 5338164 im Namen von R. F. Sutton et al. vom 16. August 1994, im US-Patent Nummer 4938742 im Namen von J. G. Smits vom 3. Juli 1990, im US-Patent Nummer 6283718 im Namen von A. Prosperetti et al. vom 4. September 2001 und im US-Patent Nummer 5759115 im Namen von H. van Lintel vom 2. Juni 1998 offenbart und/oder vorgeschlagen und/oder erwähnt. Die solenoidbetätigten Membranpumpen (d.h., die Pumpen 520 und 522) sind selbstansaugende, mikrofördernde, solenoidbetätigte Mikropumpen, die in der Lage sind, einen nicht-metallischen, reaktionsträgen Fluidweg für die Förderung von hochreinen oder aggressiven Fluiden bereitzustellen. Solche Pumpen sind von Bio-Chem Valve Incorporated aus Boomton, New Jersey 97995 erhältlich.

Die Hochdruckpumpen mit positiver Verdrängung (HPPD) arbeiten so, dass die angetriebene Strömung einer flüssigen Probe sich bei Änderungen im Staudruck nicht ändert. In 7 sind die Elemente dieser Pumpenklasse eine HPPD-Pumpe 510, eine HPPD-Pumpe 512, eine HPPD-Pumpe 514 und eine HPPD-Pumpe 516. Die bevorzugten HPPD-Pumpen sind hin- und herbewegliche Rotationspumpen, wie sie z.B. im US-Patent Nr. 5863187 im Namen von E. S. Bensley et al. am 26. Januar 1999 offenbart und von Ivek Corporation, North Springfield, Vermont 05150 erhältlich sind. Im Interesse der Reduzierung des erforderlichen Rezirkulationsvolumens des Systems sind die HPPD-Pumpen so konfiguriert, dass sie die sogenannten "Toträume", in denen sich Fluid ansammeln kann, eliminieren oder anderweitig reduzieren.

Für bestimmte biopharmazeutische Anwendungen, bei denen die gerade untersuchte flüssige Probe einen wesentlichen und signifikanten Proteingehalt aufweist, gehört es zur guten Praxis bei der vorliegenden Erfindung, diejenigen Kräfte und Umstände, die zu der unbeabsichtigen und unerwünschten Denaturierung der Proteine führen können (d.h., dem Verlust der physikalischen Konformität mit dem Polypeptidaufbau der Proteine) zu vermeiden oder abzumildern. Die beim Betrieb bestimmter Pumpen oft erzeugten mechanischen Scherkräfte, insbesondere bei Gas-/Flüssigkeits-Grenzflächen (siehe beispielsweise Blasenbildung) sind mit der Denaturierung von Proteinen in Verbindung gebracht worden und sollten demgemäß bei der Auswahl, der Herstellung und der Eingliederung der Pumpen 510 bis 522 des Systems 10 gemindert und/oder vermieden werden.

F. Sensoren

Gemäß der vorliegenden Erfindung sind mehrere Sensoren entlang dem Fluidprozessstrom positioniert, wobei jeder Sensor in der Lage ist, Daten hinsichtlich der in ihren jeweiligen sensitiven Bereichen strömenden flüssigen Probe zu sammeln bzw. zu erfassen. Die Arten wichtiger Daten sind die zu dem durchzuführenden Tangentialströmungs-Filterprozess gehörenden und umfassen typischerweise die Temperatur, den pH, den Druck, die Konzentration, die Strömungsrate, die Leitfähigkeit und dergleichen, sind jedoch nicht hierauf beschränkt. Beliebige Detektoren, Sonden, Messgeräte und ähnliche Abfühl- bzw. Abtastvorrichtungen, die in der Lage sind, solche Daten zu erfassen, können in den Ausführungsformen des automatisierten Tangentialströmungs-Filtersystems eingesetzt werden. Fachleute kennen Aufgabenstellungen und Verfahren, welche solche Abfühlvorrichtungen in das System eingliedern. Die Eingliederung umfasst unter anderem die Herstellung einer Konnektivität mit dem Datenverarbeitungsnetz 7.

Ungeachtet der Variationsbreite wird eine bevorzugte Sammlung von Sensoren in dem automatisierten TFF-System 10 gemäß 7 offenbart. Insbesondere umfassen die Sensoren des Systems 10, außer den in Verbindung mit dem Reservoir 100 verwendeten Sensoren: einen Zufuhr-Drucksensor 602, einen Retentat-Drucksensor 604, einen oberen Filtrat-Drucksensor 606, einen Filtrat-Strömungsmesser 608, einen unteren Filtratdruckmesser 610 und einen Filtrat-UV-Messer 612. Die folgende Tabelle liefert Hersteller- und Basis-Funktionsdaten für jeden dieser Sensoren:

G. Elektronisches Datenverarbeitungsnetz

Das automatisierte Tangentialströmungs-Filtersystem der vorliegenden Erfindung ist mit einem elektronischen Datenverarbeitungsnetz zum Empfangen, zum Verarbeiten und zum Aufzeichnen von Daten, beispielsweise von den Pumpen, Ventilen und Sensoren des Systems sowie von einer externen Quelle (d.h., einer Anwendereingabe), und zum Übertragen von Signalen (oder von anderen elektronischen Befehlen) beispielsweise zu den Pumpen, Ventilen und Sensoren zur Durchführung von deren Arbeitsgängen versehen. Das Datenverarbeitungsnetz umfasst Schaltungsanordnungen, Verdrahtungen, eine Benutzerschnittstelle, Datenspeichermedien, mindestens eine CPU und andere elektronische Komponenten, die so angeordnet sind, dass sie eine elektronische Konnektivität und Steuerung der Systemkomponenten herstellen.

Wie in 10 gezeigt ist, umfasst das Datenverarbeitungsnetz 7 einen mit einem industriell programmierbaren logischen Controller (PLC = Programable Logic Controller) 99 verbundenen Computer 86, wobei der programmierbare logische Controller 99 selbst mit der elektronisch steuerbaren TFF-Hardware verbunden ist (d.h., den Pumpen, Ventilen, der Tankausrüstung und den Sensoren des Systems 10). Wie Fachleuten bekannt ist, ist der programmierbare logische Controller im wesentlichen eine gerätespezifische Computer-Bedienungstafel oder eine Komponente, die elektronische Daten elektronisch empfangen, verarbeiten und übertragen kann. Der programmierbare logische Controller 99 arbeitet mit "Rohdaten" und hat hierfür eingebettete Betriebs-Software. Der Computer 86 kommuniziert mit dem programmierbaren logischen Controller 99 und steuert diesen bis zu einem gewissen Grad. Betriebsabläufe höheren Niveaus werden typischerweise vom Computer 86 ausgeführt. Der Computer 86 ist typischerweise auch mit Eingabevorrichtungen zum Erfassen externer Information (z.B. mit einer Tastatur) sowie Ausgabegeräten zum Liefern externer Information (z.B. mit Monitor, Druckern, Netzwerkanschlüssen etc.) ausgestattet. Es ist zwar bevorzugt, dass der Computer 86 mit der TFF-Hardware 13 über den programmierbaren logischen Controller 99 als Zwischenstation kommuniziert, es ist aber auch eine direkte Kommunikation möglich. Die Verwendung eines programmierbaren logischen Controllers 99 bietet jedoch einen Vorteil hinsichtlich der leichteren Ersetzung des Computers 86 sowie bei der Ermöglichung einer breiteren Variierbarkeit bei seiner Auswahl.

Bestimmte spezifische Merkmale von und/oder Kommentare hinsichtlich des elektronischen Datenverarbeitungsnetzes 7 gemäß einer bevorzugten Ausführungsform der vorliegenden Erfindung werden nachstehend umrissen.

Die im Computer 86 verwendete, derzeit bevorzugte Software ist in der allgemein zugeteilten US-Provisional-Patentanmeldung, Att y Dkt. Nr. MCA-560, ((... filed on even date ...)) von N. Karmiy, B. Wolk und C. Petterson mit dem Titel "Chemical Process Machine Programs System", die hiermit durch Bezugnahme einbezogen ist, beschrieben.

Der Computer 86 ist vorzugsweise ein Personalcomputer vom "Notebook"-Typ, der unter anderem mit einer Maus versehen ist (offensichtlich nicht konform mit einem Spritzwasserschutz-Rating). Der Notebook-PC ist mit der PLC 99 mit einer Standard-RJ45-100Mbps-Ethernet-Verbindung verbunden. Die Hardwarebenutzer-(Bedienungsperson-) Schnittstelle ist vorzugsweise von der Vorderseite der Systemeinheit auf einer angemessenen Höhe (d.h., ausreichend, um Personen von 4,5 Zoll Körpergröße aufzunehmen), (angebracht).

Die Strom- und e-Kommunikationsstecker sind vorzugsweise von der Seite der Systemeinheit her zugänglich, beispielsweise mittels einer zurückversetzten Box mit einer Abdeckung, um ein "Nema"-Rating einzuhalten. Das System 10 ist vorzugsweise so konfiguriert, dass es Standard-PC-Stromverbindungsleitungen für internationale Konnektivität akzeptiert, vorausgesetzt, dass das Amp-Rating ausreichend ist.

Die System-Steuersoftware ist vorzugsweise zwischen bar und psi "vom Anwender schaltbar".

Das elektronische Datenverarbeitungsnetz umfasst vorzugsweise eine "Common Control Platform" (CCP) (erhältlich von Millipore Corporation, Bedford, Massachusetts), wobei die CCP OPC-konform ist und es dem System ermöglicht, sich leicht mit anderen Steuerplattformen ohne maßgeschneiderte Programmierung zu koppeln. Die CCP verbindet alle Arbeitsgänge in der biopharmazeutischen Reinigungsabfolge mit einem einzigen automatisierten Datenerfassungs- und Stapelverarbeitungssystem. Die Verwendung eines einzigen Steuersystems für alle Trennanforderungen verbessert die Zuverlässigkeit erheblich und reduziert die Kosten des Trainings von Bedienungspersonen und der Systemvalidierung.

Vorzugsweise ist der System-Anzeigebildschirm dazu vorgesehen, den aktuellen Prozessstand, wie z.B. die Ventilpositionen, die Pumpenparameter und den aktuellen aktiven Strömungsweg zu zeigen. Die gesamte Sensorinformation wird in Echtzeit sowohl in digitalen als auch in graphischen Formaten gezeigt. Änderungen an Betriebsparametern und eingestellten Punktwerten werden einfach durch Zugriff auf ein entsprechendes Pull-Down-Menü vorgenommen. Prozessalarme, der Verfahrensstand und Echtzeittrends werden separat unterhalb der Prozesssynopse angezeigt. Die Alarme bleiben aktiv, bis sie erkannt sind und ein Fehlerzustand behoben ist.

Vorzugsweise sollte die Geschwindigkeits-Leistungselastizität die Pumpe/des Motors einen Arbeitsbereich von 1 bis 20 übertreffen. Retentat- und Permeat-Strömungsmesser sind mit minimal leitendem Fluid voll funktionsfähig. Der übertragene Pegel ist bei WFI und bei Umrühren im Tank genau.

Vorzugsweise ist das System 10 mit einem Pumpen-Laufzeitzähler für Wartungszwecke versehen.

Vorzugsweise wird Information eines Diffentialdrucks zwischen den Zufuhr- und Retentatanschlüssen am TFF-200-Modul durch das Datenverarbeitungsnetz 7 verwendet, um die Geschwindigkeit der Rezirkulationspumpe zu steuern. Diese Lösung gewährleistet, dass die Drücke während der Verarbeitung aufrechterhalten werden und schalten die Pumpengeschwindigkeit automatisch herunter, wenn die Viskosität während der Verarbeitung steigen sollte. Alternativ kann die Zuführrate der gesteuerte bzw. geregelte Parameter sein.

Vorzugsweise ist eine analoge Pegelsteuerung vorgesehen, um im Zusammenwirken mit dem elektronischen Datenverarbeitungsnetz eine konstante Volumen-Diafilterung für einen optimale Anwendung von Dialysat und für die hocheffiziente Entfernung kleiner molekularer Spezies zu ermöglichen. Die Pegelsteuerung kann auch dazu verwendet werden, eine Verarbeitung von Losen von Probeflüssigkeit zu ermöglichen, die größer sind als die Volumenkapazität des Reservoirs 100 des Systems 10. Dies kann durch Übertragen der Zufuhr von einem größeren Hilfs-Reservoir über einen Anschluss am Auswahlventil bewerkstelligt werden.

Vorzugsweise schlägt das System 10 auf den Befehl des elektronischen Datenverarbeitungsnetzes 7 Alarm (oder verständigt andernfalls einen Systemoperator), wenn vorbestimmte hohe Alarm-Grenzwerteinstellungen überschritten werden. Das elektronische Datenverarbeitungsnetz 7 kann auch so konfiguriert werden, dass es das System 10 abschaltet, wenn beispielsweise ein "Hoch-Hoch"-Sicherheitslimits überschritten wird; bestimmte Hoch-Hoch-Sicherheitslimit müssen aber davor geschützt werden, auf solche Weise außer Eingriff gebracht, abgeschaltet oder anderweitig umgangen zu werden.

H. Funktionale Submodule

Die Montage des automatisierten Tangentialströmungs-Filtersystems 10 der vorliegenden Erfindung kann als Sammlung modularer funktionaler Blöcke gekennzeichnet werden, welche eine Kern-Funktionseinheit (d.h., die Einheit, die nur aus den Komponenten besteht, die unmittelbar zur Durchführung des grundlegenden automatisierten Tangentialströmungs-Filterprozesses verantwortlich sind) umgeben. Die leichte Zugänglichkeit zu, das Ersetzen von und der Austausch gegen jeden der modularen Funktionsblöcke führt zu kommerzieller und funktionaler Flexibilität und ermöglicht beispielsweise durch das Hinzufügen (optionaler) Funktionsmodule Spielraum zur Erweiterung. Gewisse solche optionalen Funktionsmodule sind in 7 dargestellt.

In 7 sind die optionalen Funktionsmodule in dem Ablaufdiagramm durch gestrichelte Linien abgesetzt, d.h., ein "Hochauflösungs"-Tangentialströmungs-Filtermodul (HRTFF) 20, ein Ultraviolett-Absorptionsmodul 30 und ein "Hochleistungs"-Tangentialströmungs-Filtermodul (HPTFF) 40. Ein ohne diese Optionen montiertes System liefert immner eine voll automatisierte TFF-Testkapazität. Ferner zeigen etwaige Informationsanzeigemonitoren, die in das Datenverarbeitungsnetz aufgenommen sind, vorzugsweise nur zu den installierten Optionen gehörige Information an.

Der sogenannte Hochauflösungs-Tangentialströmungs-Filterprozess (HRTFF) wird oft dazu verwendet, die Trennung von löslichen Proteinen, beispielsweise aus in Suspension befindlichen Feststoffen, während der Klärung mit mikroporösen Membranen, und von Viren während der Virus-Diafilterung mit Ultrafiltrationsmodulen zu verbessern. HRTFF wendet typischerweise eine zweite Pumpe (z.B. Pumpe 514) an, die stromab von einem Permeatanschluss installiert ist, um einen Fluss und die Transmembran-Steuerung zu ermöglichen. Ohne HTRFF kann ein bestimmter Trennvorgang eine mangelhafte Trennauflösung, beispielsweise infolge einer Membranpolarisierung (d.h., Substanzen in der Zuführlösung, die sich an oder nahe der Oberfläche der Membran sammeln), oder ein sog. Membran-Fouling ergeben. Ein Doppelpumpen-HTRFF-System kann solche Vorkommnisse vermeiden oder abmildern. In der vorliegenden Erfindung umfasst das HTRFF-Modul 20 eine Filtratpumpe 514 und haltert Leitungen 400 und bietet Konnektivität zu dem Datenverarbeitungsnetz 7.

Das Ultraviolett-Absorptionsmodul 30 wird für eine photometrische Analyse des Fluidprozessstroms verwendet und ist von besonderem Nutzen bei der Einschätzung von dessen Proteinkonzentration. Bei der vorliegenden Erfindung umfasst das Ultraviolett-Absorptionsmittel 30 einen Ultraviolett-Sensor 612 und unterstützt die Leitungen 400 und die Konnektivität zu dem Datenverarbeitungsnetz 7.

Der sogenannte Hochleistungs-Tangentialströmungs-Filterprozess (HPTFF) ist dargestellt worden, um bis zu tausendfache Reinigungsfaktoren von Proteingemischen zu ergeben, die ähnlich dimensionierte Spezies enthalten. Dies ist normalerweise bei herkömmlichen, auf Größenausschluss basierenden Membranprozessen nicht möglich. Die HPTFF-Technologie nutzt Unterschiede in der Größe und der Dicke der die Proteine umgebenden Ionenwolke. Diese Dicke kann durch Belasten des pH und der Ionenstärke der Lösung manipuliert werden. Beispielsweise kann Albumin, das ein Molekulargewicht von 64.000 kD hat, sich wie ein Molekül von 300.000 bis 400.000 kD in der richtigen Pufferumgebung verhalten. Weitere Details hinsichtlich der HPTFF-Technologie sind beispielsweise in R. van Reis et al., Biotech Bioengineering 56, 71–82, 1997; S. Saksema et al., Biotech Bioengineering 43, 960–968, 1994; R. van Reis et al., J. Membrane Sci. 129, 19–29, 1997; S. Nacao et al., Desalination 70, 191–205, 1988, US-Patent Nr. 5256294 im Namen von R. van Reis von 1993; und US-Patent Nr. 5490937 im Namen von R. van Reis von 1996 zu finden.

Das automatisierte Tangentialströmungs-Filtersystem 10 verändert durch Aufnahme einer sogenannten "gemeinsamen Strömungsschleife" ("co-flow loop") und Steuerung automatisch die zentralen automatisierten TFF-Bedingungen und Betriebsparameter, um die Durchführung von HPTFF-Reinigungstechniken zu ermöglichen. Der sogenannte "Co-flow"-Aufbau umfasst eine "Co-flow"-Pumpe 512, ein "Co-flow"-Ventil 334, einen unteren Filtrat-Drucksensor 610 und unterstützt Leitungen 400 und Konnektivität zu dem Datenverarbeitungsnetz 7. Die "Co-flow"-Schleife und -Steuerung stellt die Möglichkeit bereit, einen konstanten Transmembran-Druck (TMP) entlang der Länge des TFF-Moduls 200 zu halten. Dies ist wichtig für Prozesslösungen, für die eine molekulare Retention durch den TMP beeinflusst wird. In einigen Fällen kann der Betrieb bei einem höheren TMP die Rückhaltefähigkeit einer Membran verringern, und in anderen Fällen die Rückhaltefähigkeit kleiner Spezies erhöhen, für die es Zielsetzung ist, dass sie die Membran passieren.

Zusätzlich zu optionalen Modulen 20, 30 und 40 umfasst das automatisierte Tangentialströmungs-Filtersystem ein sogenanntes "Patronen-Ausblasmerkmal" als Teil eines seiner Arbeitsgänge "aus der Dose" ("canned"), das wichtig für die Bereitstellung der sogenannten "Reinraum"-Fähigkeit (CIP = Clean-in-Place) ist. Vorzugsweise ist das System 10 hygienisierbar mittels CIP-Prozeduren, um das Niveau einer bakteriellen Verunreinigung unter 1 CFU/ml zu drücken.

VI. Beispiele Beispiel 1

Ein automatisiertes Tangentialströmungs-Filtersystem gemäß der vorliegenden Erfindung ist gemäß den in der vorliegenden Tabelle dargelegten Parametern konfiguriert:

Nach dieser Konfiguration kann das automatisierte Tangentialströmungs-Filtersystem einen guten, konsistenten Betrieb mittels vergleichsweise kleiner Probevolumen mit guter Datenerfassung liefern.

VII. Weitere Ausführungsformen

Die vorliegende Erfindung wurde zwar mit Bezug auf gewisse spezielle Ausführungsformen derselben erläutert, Fachleute, welche den Vorteil der Lehren der hier dargelegten vorliegenden Erfindung genießen, können jedoch an dieser zahlreiche Modifikationen vornehmen.

Beispielsweise können alternative Ausführungsformen die folgenden Aufbauten aufweisen, sind jedoch nicht auf diese beschränkt:

einen Adapter-Verteiler, der beispielsweise ein Tangentialströmungs-Filtermodul mit drei "Pellicon-XL"-Typ-TFF-Patronen mit kollektiver Permeat-Rohrleitung betreiben kann,

ein Datenverarbeitungsnetz mit einem erweiterten Batch-Aufzeichnungsmerkmal, welches Datenfelder für eine TFF-Patronen-Losnummer und Freigabedaten umfasst (z.B. Unversehrtheits- und Membranwasser-Flussdaten),

ein Datenverarbeitungsnetz, bei dem das Mittel zum Empfang von Daten von einer externen Quelle eine Datenlesevorrichtung ist oder aufweist, um maschinenlesbare Daten zu lesen, die beispielsweise auf TFF-Patronenlabels und/oder -packungen codiert sind, wobei die Datenlesevorrichtung Magnetstreifenleser, Strichcode-Leser, optische Scanner und dergleichen umfasst, und die maschinenlesbaren Daten digital codierte Information umfasst, die auf Medien aufgezeichnet oder aufgedruckt ist, 2D- und 3D-Strichcodes mit hoher und niedriger Dichte, optische Aufzeichnungsarten und dergleichen umfasst,

ein Datenverarbeitungsnetz, das in der Lage ist, zu der Systemwartung und -kalibrierung gehörige Information zu erfassen, aufzuzeichnen und zu verarbeiten, wobei die Information beispielsweise Komponenten umfasst, die eine Wartung und Kalibrierung erfordern, Dienstleistungsdaten (historische und zukünftige), Pumpenlaufzeit-Zählinformation und sogenannte "Reinraum"-Zählinformation,

ein funktionales Submodul zur Durchführung von Selbst-Bewertungstests, und in dessen Verlauf zum Erzeugen von OQ-Testdokumenten, wobei eine Vergleichsanalyse von ursprünglich in der Fabrik durchgeführten Validierungs-Testergebnissen und anschließenden vom Anwender durchgeführten Validierungs-Testergebnissen Information erbringen kann, die sich auf die Systemleistung im Zeitverlauf bezieht, und

einen entsorgbaren Rohrleitungsstrang.

Diese und ähnliche Modifikationen sind so aufzufassen, dass sie in den Schutzumfang der vorliegenden Erfindung fallen, wie er in den beigefügten Ansprüchen dargelegt wird.


Anspruch[de]
  1. Automatisiertes Tangentialströmungs-Filtersystem, das zum Durchführen von Trennvorgängen und zum Erfassen von Prozessdaten über diese von Nutzen ist, und das bis zu einem minimalen Rezirkulationsvolumen von etwa 20 Millilitern betreibbar ist, wobei das System umfasst:

    (a) einen Behälter (100), der zur Aufnahme einer Fluidprobe geeignet ist und einen Behältereinlass und Behälterauslass (132) aufweist, wobei der Behälter (100) ein kontinuierliches inneres Volumen hat, welches eine im wesentlichen zylindrische stromaufwärtige Umgrenzung umfasst, die an einem stromabwärtigen Ende in eine abgesetzte Mischzone (5) konisch zuläuft, wobei die Mischzone (5) ein im wesentlichen anteilmäßig kleineres Volumen als die im wesentlichen zylindrische stromaufwärtige Umgrenzung aufweist, der Behältereinlass und Behälterauslass (132) in der Mischzone (5) positioniert sind, das Reservoir (100) ferner Mittel (150) zum Mischen der Flüssigkeitsprobe umfassen, und das Mischmittel (150) nahe der Bodenfläche der Mischzone (5) positioniert ist,

    (b) ein Tangentialströmungs-Filtermodul (200) mit einem Zuführeinlass (210), einem Retentatauslass (212), einem Permeatauslass (220) und einer Membran (250), die die Flüssigkeitsprobe in einen Retentatstrom und einen Permeatstrom beim Durchlauf der Flüssigkeitsprobe durch den Zuführeinlass in das Tangentialströmungs-Filtermodul (200) trennen kann,

    (c) mehrere Leitungen (400), die zusammen mit dem Behälter (100) und dem Tangentialströmungs-Filtermodul (200) einen Fluidprozessstrom festlegen, durch den die Flüssigkeitsprobe geleitet wird, wobei der Prozessstrom mindestens von dem Behälter (100) in das Tangentialströmungs-Filtermodul (200) und zurück zu dem Behälter (100) strömt,

    (d) mehrere Pumpen (510522), die längs dem Fluidprozessstrom positioniert sind, um den Strom der Flüssigkeitsprobe durch diese zu leiten,

    (e) mehrere Ventile (302334), die längs dem Fluidprozessstrom positioniert sind, um die Strömung der Flüssigkeitsprobe durch diesen zu regeln,

    (f) mehrere Sensoren (160169, 602612), die längs dem Fluidprozessstrom positioniert sind, um Daten über die hindurchströmende Flüssigkeitsprobe zu erfassen, wobei mindestens einer (160, 165) der mehreren Sensoren in der Mischzone (5) des Behälters (100) so positioniert ist, dass das/die funktionale(n) Sondenende(n) (161, 166) desselben/derselben in die Mischzone (5) vorsteht/vorstehen und dabei eine Wirbelbildung einschränken, und

    (g) ein elektronisches Datenverarbeitungsnetz (7), das in der Lage ist, (i) Daten von den Pumpen, Ventilen und Sensoren und von einer externen Quelle zu empfangen, zu verarbeiten und aufzuzeichnen, und (ii) Signale zu den Pumpen, Ventilen und Sensoren zu übertragen und deren Betrieb zu bewirken.
  2. Automatisiertes Tangentialströmungs-Filtersystem nach Anspruch 1, wobei mindestens zwei (160, 165) der mehreren Sensoren in der Mischzone (5) des Behälters (100) derart positioniert sind, dass die funktionalen Sondenenden (161, 166) derselben in die engste, dem Boden nächste Zone des Behälters (100) vorstehen.
  3. Automatisiertes Tangentialströmungs-Filtersystem nach Anspruch 2, wobei die in der Mischzone (5) positionierten Sensoren einen pH-Sensor (160) und einen Temperatur-/Leitfähigkeits-Sensor (165) umfassen.
  4. Automatisiertes Tangentialströmungs-Filtersystem nach einem der Ansprüche 1 bis 3, ferner mit einem Verteiler und einer Sanitärdichtung (119), wobei der Verteiler eine Basis (102) für den Behälter (100) bereitstellt und die Sanitärdichtung (119) zwischen dem Verteiler und der Bodenfläche des Behälters (100) positioniert ist.
  5. Automatisiertes Tangentialströmungs-Filtersystem nach Anspruch 4, wobei der als Basis (102) für den Behälter (100) dienende Verteiler integral mit dem Behälterauslass (132) vorgesehen ist.
  6. Automatisiertes Tangentialströmungs-Filtersystem nach einem der Ansprüche 1 bis 5, ferner mit einer multifunktionalen Abdeckung (104), die an einem den Behälter (100) haltenden Tank (111) anbringbar ist, wobei die Abdeckung (104) mit einer Anzahl von Funktionskomponenten versehen ist.
  7. Automatisiertes Tangentialströmungs-Filtersystem nach Anspruch 6, wobei die an der Abdeckung (104) vorgesehenen Komponenten Sensoren (168, 169) der Mehrzahl von Sensoren (160169, 602612) umfassen.
  8. Automatisiertes Tangentialströmungs-Filtersystem nach Anspruch 7, wobei die Sensoren einen Umgebungstemperatursensor (169) aufweisen, der in unmittelbarer Nähe eines Ultraschallpegelsensors (168) installiert ist, wobei Daten von dem Umgebungstemperatursensor (169) Temperaturablesungen darstellen, die zu dem Datenverarbeitungsnetz (7) gesendet werden können, in dem sie zusammen mit Ultraschalldaten von dem Ultraschallpegelsensor (168) zur Bestimmung eines Fluidpegels in dem Behälter (100) verarbeitet werden können.
  9. Automatisiertes Tangentialströmungs-Filtersystem nach Anspruch 1, ferner mit

    (h) einem Reinraummodul („clean-in-place module").
Es folgen 11 Blatt Zeichnungen






IPC
A Täglicher Lebensbedarf
B Arbeitsverfahren; Transportieren
C Chemie; Hüttenwesen
D Textilien; Papier
E Bauwesen; Erdbohren; Bergbau
F Maschinenbau; Beleuchtung; Heizung; Waffen; Sprengen
G Physik
H Elektrotechnik

Anmelder
Datum

Patentrecherche

  Patente PDF

Copyright © 2008 Patent-De Alle Rechte vorbehalten. eMail: info@patent-de.com