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Dokumentenidentifikation DE69833665T2 09.11.2006
EP-Veröffentlichungsnummer 0001051168
Titel ZUSAMMENSETZUNGEN ZUR VEREINFACHUNG VON CHIRURGISCHEN VERFAHREN
Anmelder Duke University, Durham, N.C., US
Erfinder DUHAYLONGSOD, G., Francis, Durham, NC 27707, US
Vertreter Schwabe, Sandmair, Marx, 81677 München
DE-Aktenzeichen 69833665
Vertragsstaaten AT, BE, CH, CY, DE, DK, ES, FI, FR, GB, GR, IE, IT, LI, LU, MC, NL, PT, SE
Sprache des Dokument EN
EP-Anmeldetag 07.08.1998
EP-Aktenzeichen 989420138
WO-Anmeldetag 07.08.1998
PCT-Aktenzeichen PCT/US98/16469
WO-Veröffentlichungsnummer 1999007354
WO-Veröffentlichungsdatum 18.02.1999
EP-Offenlegungsdatum 15.11.2000
EP date of grant 01.03.2006
Veröffentlichungstag im Patentblatt 09.11.2006
IPC-Hauptklasse A61K 31/27(2006.01)A, F, I, 20051017, B, H, EP
IPC-Nebenklasse A61P 9/00(2006.01)A, L, I, 20051017, B, H, EP   

Beschreibung[de]
Technisches Gebiet

Es werden Zusammensetzungen und Verfahren beschrieben, die die Durchführung von medizinischen und chirurgischen Eingriffen wie herzchirurgischen Eingriffen einschließlich minimal invasiver Koronarbypassoperationen erleichtern.

Technischer Hintergrund

Herzanfälle und Angina pectoris (Brustschmerzen) werden durch Okklusionen in den Koronararterien verursacht. Atherosklerose, die Hauptursache von Koronararterienokklusionen, ist durch Ablagerungen von Fettsubstanzen, Cholesterin, Calcium und Fibrin innerhalb der Arterienwand gekennzeichnet. Wenn sich die Koronararterien verengen, wird der Blutfluss verringert, was dem Herzen den dringend benötigten Sauerstoff entzieht. Dieser Vorfall wird Myokardischämie genannt. Eine schwere und längere Myokardischämie führt zu einer irreparablen Schädigung des Herzmuskels, einer ausgeprägten Herzdysfunktion und möglicherweise zum Tod. Abgesehen von einer medizinischen Behandlung wird Atherosklerose mit Koronararterien-Bypasstransplantatchirurgie (CABG), einer perkutanen transluminalen Koronarangioplastie (PTCA), Stents, einer Atherektomie und einer transmyokardialen Laserrevaskularisation (TMLR) behandelt.

Bei Patienten, bei denen PTCA, Stents und Atherektomie ungeeignet oder nicht erfolgreich sind, ist die CABG das Verfahren der Wahl. Bei der herkömmlichen CABG-Operation wird in der Brust ein langer vertikaler Einschnitt gemacht, das Sternum wird in Längsrichtung gespalten und die Hälften werden auseinander gespreizt, um für einen Zugang zum Herzen zu sorgen. Zwei große Bohrrohre oder Kanülen werden dann direkt in das rechte Atrium und die Aorta eingeführt, um einen kardiopulmonalen Bypass (CPB) zu legen. Die Aorta wird mit einer externen Klemme, die proximal der Aortenkanüle angeordnet wird, verschlossen. Eine dritte Kanüle wird proximal der Aortenklemme eingeführt und wird für die Zuführung einer kardioplegischen Lösung in die Koronararterien verwendet. Die hyperkalämische, kardioplegische Lösung schützt das Herz, indem sie die atriale und ventrikuläre Kontraktion anhält, wodurch sein metabolischer Bedarf verringert wird. Wenn das Herz nicht schlägt, wird der Blutfluss zum Rest des Körpers mittels des CPB zur Verfügung gestellt. Der kardiopulmonale Bypass umfasst das Entfernen des Bluts, das an Sauerstoff verarmt ist, durch die Kanüle im rechten Atrium, das Infundieren des Bluts mit Sauerstoff und dann dessen Zurückführen durch die Kanüle in der Aorta zu dem Patienten. Da das Herz bewegungslos ist, erhöht der Chirurg den Blutfluss zu dem ischämischen Herzmuskel, indem er Blut um die Koronararterienokklusion herum führt. Obgleich es mehrere Verfahren gibt, um eine Okklusion im Bypass zu umgehen, umfasst das wichtigste Verfahren die Verwendung der linken inneren Thoraxarterie (LITA). Die LITA hat ihren Ursprung normalerweise an der linken Subklaviaarterie und verläuft entlang der vorderen Brustwand genau seitlich des Sternums. Für diese Operation wird die LITA von der Brustwand mobilisiert, wobei ihr proximaler Ursprung intakt gelassen wird. Das distale Ende wird geteilt und an der Koronararterie hinter der Okklusionsstelle (am üblichsten der linken vorderen deszendierenden Koronararterie) angenäht wird. Nachdem die LITA-Anastomose beendet ist und alle weiteren arteriellen oder Venentransplantate abgeschlossen sind, wird die Versorgung mittels des CPB aufgegeben, wenn das Herz seinen normalen Rhythmus wieder aufnimmt. Die Kanülen werden entfernt und temporäre Schrittmacherdrähte am Herzen angenäht. Die Kunststoffschläuche werden durch die Brustwand geführt und nahe dem Herzen angeordnet, um jegliche restliche Fluidansammlung abzuführen. Die zwei Hälften des Sternums werden unter Verwendung von Stahldraht angenähert.

Da das herkömmliche Verfahren der Durchführung der CABG ein beträchtliches operatives Trauma und eine hohe operative Morbidität des Patienten umfasst, wurde die Aufmerksamkeit auf die Entwicklung von weniger invasiven chirurgischen Techniken gelenkt, die das Aufspalten des Sternums vermeiden. Die neuen Techniken werden mit oder ohne CPB über kleinere Einschnitte durchgeführt, die zwischen den Rippen angeordnet werden. Bei einem Verfahren, das Portzugang genannt wird, wird eine Leistenkanüleneinführung verwendet, um den CPB festzulegen, während ein anderer, minimal invasiver direkter Koronararterienbypass oder MIDCAP genannt, bei schlagendem Herzen durchgeführt wird und deshalb keinen CPB erfordert. Sowit diese Techniken beim Erzielen eines geringeren operativen Traumas im Vergleich zum herkömmlichen CABG erfolgreich sind, wird der postoperative Schmerz gelindert, die Länge des Krankenhausaufenthalts wird verkürzt und die Rückkehr zur normalen Aktivität wird beschleunigt. Der Ansatz mit dem Portzugang vermeidet den Schnitt, der das Sternum spaltet, durch Verwenden eines femoralen venoarteriellen CPB und eines intraaortalen (endoaortalen) Ballonkatheters, der mittels eines aufblasbaren Ballons an seinem distalen Ende als Aortenklemme fungiert (Daniel S. Schwartz et al. "Minimally Invasive Cardiopulmonary Bypass with Cardioplegic Arrest. A Closed Chest Technique with Equivalent Myocardial Protection", Journal of Thoracic & Cardiovascular Surgery 1996; 111:556-566. John H. Stevens et al. "Port-Access Coronary Artery Bypass Grafting: A Proposed Method", Journal of Thoracic & Cardiovascular Surgery 1996; 111:567-573. John H. Stevens et al: "Port-Access Coronary Artery Bypass with Cardioplegic Arrest: Acute and Chronic Canine Studies", Annals of Thoracic Surgery 1996; 62:435-441). Dieser Katheter umfasst auch ein separates Lumen zum Zuführen der kardioplegischen Lösung und Beatmen der Aortenwurzel. Alternativ kann ein anderer Katheter perkutan in der inneren Jugularvene angeordnet werden und in dem Koronarsinus zur Zuführung der retrograden kardioplegischen Lösung angeordnet werden. Eine Koronarbypasstransplantation wird durch einen separaten begrenzten linken vorderen Thorakotomieeinschnitt mit Dissektion der LITA und Anastomose zur atherosklerotischen Koronararterie unter direkter Sicht durchgeführt. Andere Bypasstransplantate zu den Koronararterien können unter Verwendung der an die LITA angenähten, radialen Arterie bewirkt werden. Eine Beschreibung der Portzugangsverfahren ist im US-Patent Nr. 5,452,733 zu finden, dessen vollständige Offenbarung hier durch Bezugnahme aufgenommen ist. So konzentriert sich der Portzugangsansatz auf das Vermeiden des das Sternum aufspaltenden Schnitts, während das Herz bewegungslos gehalten wird, um eine genaue Koronaranastomose als primäres Mittel zur Verringerung des operativen Traumas und der operativen Morbidität zu erleichtern. Zwingende Beweise zur Unterstützung dieser Behauptung sind jedoch spärlich gesät. Des weiteren gibt es keinen Beweis bezüglich der Wirksamkeit der Koronaranastomose, die durch den begrenzten Schnitt durchgeführt wird, und auch nicht bezüglich der Sicherheit der intraaortalen Ballonklemme und der vaskulären Folgen der Leistenkanülierung. Schließlich verhindert der Portzugangsansatz die schädigenden Wirkungen des kardiopulmonalen Bypasses nicht, die umfassen: 1) eine systemische Entzündungsreaktion, 2) ein interstitielles Lungenödem, 3) eine neuropsychologische Beeinträchtigung, 4) eine akute Niereninsuffizienz und 5) eine nichtmechanische mikrovaskuläre Blutung.

Der MIDCAB-Ansatz vermeidet ebenfalls den Schnitt, der das Sternum aufspaltet, und bevorzugt statt dessen einen begrenzten linken vorderen Thorakotomieschnitt (Tea E. Acuff et al. "Minimally Invasive Coronary Artery Bypass Grafting", Annals of Thoracic Surgery 1996, 61:135-7. Federico J. Benetti und Carlos Ballester, "Use of Thoracoscopy and a Minimal Thoracotomy, In Mammary-Coronary Bypass to Left Anterior Descending Artery, Without Extracorporeal Circulation", Journal of Cardiovascular Surgery 1995, 36:159-61. Federico J. Benetti et al. "Video Assisted Coronary Bypass Surgery", Journal of Cardiac Surgery 1995, 10:620-625) In ähnlicher Weise werden dann die Dissektion der LITA und die Anastomose an der Koronararterie unter direkter Sicht durchgeführt. Der Hauptunterschied zwischen den MIDCAP- und Portzugangstechniken umfasst jedoch die Verwendung von kardioplegischer Lösung und CPB (Denton A. Cooley, "Limited Access Myocardial Revascularization", Texas Heart Institute Journal 1996, 23:81-84, und Antonio M. Calafiore et al., Left Anterior Descending Coronary Artery Grafting via Left Anterior Small Thoracotomy without Cardiopulomonary Bypass", Annals of Thoracic Surgery 1996, 61:1658-65). Da der MIDCAB am schlagenden Herzen durchgeführt wird, sind eine kardioplegische Lösung, ein Querklemmen der Aorta und ein CPB nicht erforderlich. Dieser Ansatz konzentriert sich deshalb auf das Vermeiden des kardiopulmonalen Bypasses, des Querklemmens der Aorta und des Schnitts, der das Sternum aufspaltet, als Hauptmittel zur Verringerung des operativen Traumas und der operativen Morbidität nach einem herkömmlichen CABG.

Die potentiellen Vorteile des MIDCAB im Vergleich zu der herkömmlichem CABG umfassen: 1) das Vermeiden des CPB und Querklemmens der Aorta, 2) weniger embolische Insulte, 3) weniger Blutverlust, folglich ein verringertes Transfusionserfordernis, 4) weniger supraventrikuläre Arrhythmien während des Zeitraums um die Operation herum, 5) frühere Abtrennung von der mechanischen ventilatorischen Unterstützung, 6) verringerter oder eliminierter Aufenthalt in der Intensivstation, 7) ein kürzerer Krankenhausaufenthalt, 8) verringerte Gesamtrekonvaleszenz mit einer früheren Rückkehr zu dem Aktivitätsniveau vor der Operation und 9) geringere Gesamtkosten. Trotz dieses potentiellen Nutzens ist die Haltbarkeit der LITA gegenüber einer Koronararterienanastomose ungewiss. Bei der 69th Annual Scientific Session der American Heart Association, die vor kurzem stattfand, berichtete die Gruppe der Mayo Clinic über 15 Patienten, die sich einer MIDCAB unterzogen haben. Von diesen 15 Patienten war bei drei oder 20 % eine erneute Operation erforderlich, um die Anastomose während des gleichen Krankenhausaufenthalts zu überprüfen (Hartzell V. Schaff et al. "Minimal Thoracotomy for Coronary Artery Bypass. Value of Immediate Postprocedure Graft Angiography", Auszug, der bei der 69th Scientific Session der American Heart Association, 10. bis 13. November 1996, Atlanta, GA, vorgelegt wurde).

Ein Bericht vom Loma Linda University Medical Center ist jedoch von größerer Bedeutung, der bei einer Untergruppe von Patienten, die sich einer Operation mit schlagendem Herzen unterzogen hatten und die eine rezidivierender Angina pectoris aufwiesen, eine siebenjährige Durchgängigkeitsrate der LITA an der linken vorderen deszendierenden Koronararterie von 42 % zeigte. Im Gegensatz dazu betrug die Durchgängigkeitsrate bei der bezüglich des Alters, des Geschlechts und der Schwere der Krankheit abgeglichenen Kontrollgruppe 92 % (Steven R. Gundry et al. "Coronary Artery Bypass with and Without the Heart-Lung Machine: A case Matched 6-year Follow-up", Auszug vorgelegt bei der 69th Scientific Session der American Heart Association, 10. bis 13. November 1996, Atlanta, GA). Schließlich sind die allermeisten Patienten mit einer atherosklerotischen Herzerkrankung keine geeigneten Kandidaten, da der MIDCAB-Ansatz größtenteils auf Patienten mit einer isolierten Erkrankung der linken vorderen deszendierenden Koronararterie beschränkt ist. So bleiben die Sicherheit, Wirksamkeit und Anwendbarkeit des MIDCAB trotz des potentiellen Nutzens ungewiss.

Es gibt größere Hindernisse für die genaue Koronaranastomose während des MIDCAB. Die konstante Translationsbewegung des Herzens und das Bluten aus der Öffnung der Koronararterie behindern eine genaue Anbringung der Naht bei dem oft winzigen Koronargefäß. Obgleich das Bluten durch die Verwendung von proximalen und distalen Koronarverschlussmitteln, durch Ausschließen von diagonalen und septalen Zweigen nahe der arteriellen Öffnung, wenn möglich, und durch das kontinuierliche Spülen mit Kochsalzlösung oder durch Insufflation mit befeuchtetem Kohlendioxid verringert werden kann, bleibt die unaufhörliche Bewegung des schlagenden Herzens die Achillesferse des minimal invasiven Koronararterienbypasses.

Obgleich die Portzugangs- und minimal invasiven, direkten Koronararterienbypasstechniken das Operationstrauma und die Operationsmorbidität, die mit dem das Sternum aufspaltenden Schnitt verbunden sind, vermeiden, haben unter dem Strich beide ernsthafte Nachteile. Der Portzugangsansatz ist durch die Morbidität des kardiopulmonalen Bypasses und des Aortenquerverklemmens und die Kosten des Geräts belastet. Des weiteren sind die Sicherheit der intraaortalen Ballonklemme und die vaskulären Folgen der Leistenkanülierung ungelöste Fragen. Der MIDCAB-Ansatz ist durch die konstante Bewegung des schlagenden Herzens gefährdet, was eine genaue Koronaranastomose ausschließt. Berichte von schlechter Transplantatdurchgängigkeit und dem Bedarf an einer baldigen erneuten Operation bei einem beträchtlichen Anteil der Patienten nach einem MIDCAB bestätigen die technische Schwierigkeit des Verfahrens.

Die herkömmliche CABG erfordert einen Stillstand des Herzens mit Hilfe von kardioplegischen Mitteln, einer Aortenquerverklemmung und eines kardiopulmonalen Bypasses. Diese kardioplegischen Mittel halten das schlagende Herz an, was die genaue Anordnung der Naht und andere chirurgische Verfahren gestattet. Eine Mischung aus Magnesiumsulfat, Kaliumcitrat und Neostigmin wurde verwendet, um eine Kardioplegie während eines kardiopulmonalen Bypasses zu induzieren (Sealy et al. "Potassium, Magnesium, And Neostigmine for Controlled Cardioplegia: A Report of Its Use In 34 Patients", Journal of Thoracic Surgery 1959, 37: 655-59). Obgleich sowohl Magnesium als auch Kalium integrale Bestandteile von modernen kardioplegischen Lösungen bleiben, wurde Neostigmin letztendlich eliminiert. Kaliumcitrat ist gegenwärtig das am häufigsten verwendete kardioplegische Mittel. Kalium verhindert das Erregungs-/Kontraktions-Koppeln, macht es jedoch unmöglich, das Herz elektrisch zu stimulieren, und erfordert die Verwendung eines kardiopulmonalen Bypasssystems, um den Patienten am Leben zu halten. Andere chemische Mittel, die bei Herzoperationen beim Menschen verwendet wurden, um die Rate der ventrikulären Kontraktion zu verlangsamen, umfassen Acetylcholin, Neostigmin, Adenosin, Lignocain und Esmolol. Ein weiteres Mittel, Carbachol oder Carbamylcholin, wurde verwendet, um einen Herzstillstand bei Versuchstieren zu induzieren. Broadley und Rothaul, Pflugers Arch., 391:147-153 (1981).

Acetylcholin wurde während eines kardiopulmonalen Bypasses als kardioplegisches Mittel verwendet. Lam et al. "Induced Cardiac Arrest in Intracardiac Procedures, An Experimental Study", Journal of Thoracic Surgery 1955; 30:620-25; Lam et al. "Clinical Experiences With Induced Cardiac Arrest During Intracardiac Surgical Procedures", Annals of Surgery 1957, 146:439-49; Lam et al. "Induced Cardiac Arrest (Cardioplegia) in Open Heart Procedures", Surgery 1958, 43:7-13; und Lam et al. "Acetylcholine-induced Asytole. An adjunct in Open Heart Operations with Extracorporeal Circulation", in Extracorporeal Circulation 1958, Seiten 451-48; Lillehei et al. "The Direct Vision Correction of Calcific Aortic Stenosis by Means of a Pump Oxygenator And Retrograde Coronary Sinus Perfusion", Disease of the Chest, 1956, 30:123-132, Lillehei et al. "Clinical Experience with Retrograde Perfusion of The Coronary Sinus for Direct Vision Aortic Valve Surgery With Observations Upon Use of Elective Asystole Or Temporary Coronary Ischemia", in Extracorporeal Circulation, 1958, Seiten 466-85; Lillehei et al. "The Surgical Treatment Of Stenotic Or Regurgitant Lesions Of the Mitral And Aortic Valves By Direct Vision Utilizing a Pump Oxygenator", Journal of Thoracic & Cardiovascular Surgery, 1958; 35:154-91. Conrad R. Lam, et al. Annals of Surgery 1957, 146:439-49. Intravenöses Adenosin wurde verwendet, um den MID-CAB zu erleichtern. M. Clive Robinson, First International Live Teleconference. Least-Invasive Coronary Surgery, The John Radcliffe Hospital, Oxford, England, 21. und 22. März 1996.

Eine ventrikuläre Asystolie wurde durch direktes Injizieren von Lignocain in das interventrikuläre Septum erzielt. Khanna und Cullen "Coronary Artery Surgery With Induced Temporary Asystole And Intermittent Ventricular Pacing: An Experimental Study", Cardiovascular Surgery 1996, 4(2):231-236. Epikardiale Stimulationsdrähte wurden angeordnet und eine ventrikuläre Stimulation wurde verwendet, um ein adäquates Auswurfvolumen des Herzens aufrechtzuerhalten. Esmolol wurde als kardioplegisches Mittel während eines kardiopulmonalen Bypasses verwendet. Mauricio Ede et al. "Beyond Hyperkalemia: Beta-Blocker-Induced Cardiac Arrest For Normothermic Cardiac Operations", Annals of Thoracic Surgery, 1997, 63:721-727.

Zusammengefasst gibt es einen Bedarf an einem chirurgischen Ansatz, der die Risiken und Kosten des kardiopulmonalen Bypasses vermeidet, während der Nutzen eines bewegungslosen Operationsfelds beibehalten wird, um eine genaue Koronaranastomose zu erzielen. Es besteht ein weiterer Bedarf an Verfahren und Zusammensetzungen, die einen vorhersagbaren, steuerbaren, vorübergehenden Herzstillstand ermöglichen, die das schlagende Herz mit akzeptabler Halbwertzeit und einem raschen Beginn der Wirkung anhalten oder verlangsamen. Es gibt einen Bedarf an Zusammensetzungen und Verfahren für den vorübergehenden Herzstillstand, die bei einer Vielzahl von chirurgischen Verfahren verwendet werden können, die am Herzen, dem vaskulären System, dem Hirn oder anderen wichtigen Organen durchgeführt werden, bei denen während des Verfahrens der pulsatile Fluss, die mit arteriellen Pulsationen verbundene Bewegung, oder Bluten unerwünscht sind.

Zusammenfassung der Erfindung

Es werden Verfahren, Zusammensetzungen und Vorrichtungen beschrieben, die für medizinische und chirurgische therapeutische Anwendungen brauchbar sind. Die Verfahren und Zusammensetzungen sind für Herzchirurgie- und andere Verfahren wie die Neurochirurgie und die Gefäßchirurgie brauchbar, die eine genaue Steuerung der Herzkontraktion erfordern. Andere Anwendungen umfassen nichtinvasive Verfahren wie die Anordnung eines perkutanen Aortenaneurymatransplantats und invasive Verfahren wie die Hirnchirurgie. Durch die Verwendung der hier offenbarten Verfahren und Zusammensetzungen für das Durchführen eines chirurgischen Verfahrens wie eines Koronarbypasses wird ein im Wesentlichen bewegungsloses Operationsfeld zur Verfügung gestellt.

Unter einem Aspekt wird die Verwendung eines &bgr;-Blockers bei der Herstellung eines Medikaments zur Verwendung bei einem Verfahren zum Induzieren der reversiblen Asystolie bei einem schlagenden Herzen bei einem menschlichen Patienten zur Verfügung gestellt, wobei das Medikament für die Verabreichung einer Verbindung und eines &bgr;-Blockers an das Herz eines Patienten in einer zum Induzieren der ventrikulären Asystolie wirksamen Menge geeignet ist, während die Fähigkeit des Herzens, elektrisch stimuliert zu werden, beibehalten wird, wobei der &bgr;-Blocker für die Verabreichung in Menge bestimmt ist, die ausreicht, um die Menge der Verbindung, die benötigt wird, um die ventrikuläre Asystolie zu induzieren, wesentlich zu verringern. Bei einer Ausführungsform kann die Verbindung ein atrioventrikulärer (AV) Knotenblocker sein. Der &bgr;-Blocker kann in einer Menge verabreicht werden, die ausreicht, um die Menge des AV-Knotenblockers, die erforderlich ist, um die ventrikuläre Asystolie zu induzieren, auf beispielsweise etwa 50 Gew.-% oder weniger der Menge des AV-Knotenblockers allein, die erforderlich ist, um eine ventrikuläre Asystolie zu induzieren, zu verringern. Die Verbindung kann ein cholinerger Rezeptoragonist wie Carbachol sein. Der cholinerge Rezeptoragonist wie Carbachol kann in einer Menge von beispielsweise etwa 0,1 bis 4,8 &mgr;g/kg Körpergewicht/Minute verabreicht werden. Der &bgr;-Blocker kann beispielsweise Propranolol sein. Das Propranolol kann beispielsweise in einer Menge von etwa 0,01 bis 0,07 mg/kg Körpergewicht verabreicht werden. Bei einer Ausführungsform ist der &bgr;-Blocker Propranolol und der AV-Knotenblocker ist Carbachol, und das Propranolol wird vor oder während der Verabreichung des Carbachols verabreicht. Das Propranolol und das Carbachol können beispielsweise der Koronararterie des Patienten zugeführt werden.

Bei einer weiteren Ausführungsform wird die Verwendung eines cholinergen Rezeptoragonisten und eines &bgr;-Blockers bei der Herstellung eines Medikaments zur Verwendung bei einem Verfahren zum Induzieren einer reversiblen ventrikulären Asystolie bei einem schlagenden Herzen bei einem menschlichen Patienten zur Verfügung gestellt, wobei das Medikament zur Verabreichung eines cholinergen Rezeptoragonisten und eines &bgr;-Blockers an das Herz eines Patienten in einer Menge geeignet ist, die zum Induzieren einer ventrikulären Asystolie wirksam ist, wobei die verabreichte Menge des cholinergen Rezeptoragonisten allein oder des &bgr;-Blockers allein nicht ausreicht, um eine ventrikuläre Asystolie zu induzieren.

Bei einer weiteren Ausführungsform wird die Verwendung eines AV-Knotenblockers und eines &bgr;-Blockers bei der Herstellung eines Medikaments zur Verwendung bei einem Verfahren zum Durchführen eines chirurgischen Verfahrens bei einem menschlichen Patienten zur Verfügung gestellt, umfassend: Verabreichen eines &bgr;-Blockers und eines AV-Knotenblockers an das Herz eines menschlichen Patienten, um eine reversible ventrikuläre Asystolie zu induzieren, während die Fähigkeit des Herzens, elektrisch stimuliert zu werden, beibehalten wird, elektrisches Stimulieren des Herzens mit einem elektrischen Stimulierungssystem, um dadurch die Blutzirkulation des Patienten aufrechtzuerhalten, das selektive intermittierende Anhalten des elektrischen Stimulierens, um eine ventrikuläre Asystolie zu gestatten, und Durchführen des chirurgischen Verfahrens während des Zeitraums, während dessen die elektrische Stimulierung intermittierend angehalten wird. Bei einer Ausführungsform wird der &bgr;-Blocker vor dem AV-Knotenblocker verabreicht. Der AV-Knotenblocker kann ein cholinerges Mittel wie Carbachol sein. Der &bgr;-Blocker kann in einer Menge verabreicht werden, die ausreicht, um die Menge des AV-Knotenblockers, die erforderlich ist, um eine ventrikuläre Asystolie zu induzieren, wesentlich zu verringern. Das chirurgische Verfahren kann beispielsweise ein chirurgisches Verfahren am Herzen sein. Bei einer Ausführungsform wird das elektrische Stimulieren selektiv intermittierend durch einen Chirurgen unterbrochen, der das chirurgische Verfahren durchführt, indem er selektiv eine Steuerung manipuliert, die funktionell mit dem elektrischen Stimulierungssystem gekoppelt ist. Der &bgr;-Blocker und das cholinerge Mittel können beispielsweise sequentiell oder gleichzeitig verabreicht werden und können beispielsweise der rechten oder linken Koronararterie, dem linken Ventrikel, der Aorta, dem rechten Ventrikel, der Lungenarterie, der Lungenvene oder dem Koronarsinus verabreicht werden. Der cholinerge Rezeptoragonist wie Carbachol kann beispielsweise in einer Menge von etwa 0,1 bis 4,8 &mgr;g/kg Körpergewicht/Minute verabreicht werden. Der &bgr;-Blocker kann beispielsweise Propranolol sein, das beispielsweise in einer Menge von etwa 0,01 bis 0,07 mg/kg Körpergewicht verabreicht werden kann. Bei einer Ausführungsform ist der &bgr;-Blocker Propranolol und der AV-Knotenblocker ist Carbachol, und das Propranolol wird vor oder während der Verabreichung des Carbachols verabreicht.

Bei einer Ausführungsform wird das Propranolol durch eine einzige Bolusinjektion in die rechte oder linke Koronararterie vor der Verabreichung des Carbachols verabreicht, und das Carbachol wird in einer einzigen Bolusinjektion verabreicht, gefolgt von der kontinuierlichen Infusion in die rechte oder linke Koronararterie, um die ventrikuläre Asystolie aufrechtzuerhalten. Chirurgische Verfahren, die durchgeführt werden können, umfassen minimal invasive Koronarbypassverfahren, neurologische Verfahren und endovaskuläre Verfahren. Andere chirurgische Verfahren umfassen die Behandlung von Verletzungen der Leber, der Milz, des Herzens, der Lunge und der Hauptblutgefäße sowie elektrophysiologische Verfahren und die Herzchirurgie mit oder ohne kardiopulmonalen Bypass.

Bei einer weiteren Ausführungsform wird die Verwendung von Carbachol bei der Herstellung eines Medikaments zur Verwendung bei einem Verfahren zum Induzieren einer reversiblen ventrikulären Asystolie bei einem menschlichen Patienten zur Verfügung gestellt, wobei das Medikament zur Verabreichung von Carbachol an das Herz eines Patienten geeignet ist. Das Carbachol kann beispielsweise dem Koronarsinus verabreicht werden oder kann intraventrikulär oder an die Aortenwurzel oder Koronararterie des Patienten verabreicht werden kann. Gegebenenfalls kann Propranolol auch dem Herzen des Patienten verabreicht werden. Das Propranolol kann beispielsweise vor oder während der Verabreichung des Carbachols verabreicht werden.

Bei einer weiteren Ausführungsform wird die Verwendung von Carbachol bei der Herstellung eines Medikaments zur Verwendung bei einem Verfahren zum Induzieren einer reversiblen ventrikulären Asystolie im Herzen eines menschlichen Patienten zur Verfügung gestellt, wobei das Medikament zur Verabreichung von Carbachol an den Patienten in einer Dosis von etwa 1 bis 15 mg, beispielsweise etwa 1 bis 12 mg geeignet ist. Bei einer weiteren Ausführungsform wird die Verwendung von Carbachol bei der Herstellung eines Medikaments zur Verwendung bei einem Verfahren zum Induzieren einer reversiblen ventrikulären Asystolie im Herzen eines menschlichen Patienten zur Verfügung gestellt, wobei das Medikament zur Verabreichung von Carbachol an den Patienten mit einer Rate von 0,1 bis 4,8 &mgr;g/kg Körpergewicht/Minute geeignet ist.

Bei einer weiteren Ausführungsform wird die Verwendung von Carbachol bei der Herstellung eines Medikaments zur Verwendung bei einem Verfahren zum Induzieren einer reversiblen ventrikulären Asystolie im Herzen eines menschlichen Patienten zur Verfügung gestellt, wobei das Medikament zur Verabreichung eines anfänglichen intrakoronaren Bolus des Carbachols von etwa 0,1 bis 10 &mgr;g/kg Körpergewicht des Patienten und zur Verabreichung einer kontinuierlichen intrakoronaren Infusion von Carbachol mit einer Rate von etwa 0,1 bis 4,8 &mgr;g/kg Körpergewicht/Minute geeignet ist. Der anfängliche intrakoronare Bolus von Carbachol wird beispielsweise während etwa 1 bis 5 Minuten verabreicht. Die intrakoronare Infusion des Carbachols wird beispielsweise während eines Zeitraums von etwa 5 bis 120 Minuten verabreicht. Der anfängliche intrakoronare Bolus kann beispielsweise etwa 0,1 bis 5 &mgr;g Carbachol/kg Körpergewicht umfassen und kann in einem geeigneten pharmazeutisch annehmbaren Träger zur Verfügung gestellt werden.

Bei einer weiteren Ausführungsform wird die Verwendung von Carbachol bei der Herstellung eines Medikaments zur Verwendung bei einem Verfahren zum Induzieren einer reversiblen ventrikulären Asystolie bei einem menschlichen Patienten zur Verfügung gestellt, wobei das Medikament zur Verabreichung einer intrakoronaren Bolusinjektion von etwa 0,01 bis 0,5 mg Carbachol während etwa 0,5 bis 3 Minuten und zur Verabreichung einer intrakoronaren Infusion von Carbachol mit einer Rate von 0,01 bis 0,3 mg/Minute während etwa 30 bis 90 Minuten geeignet ist.

Bei einer weiteren Ausführungsform wird die Verwendung einer Verbindung, die fähig ist, einen AV-Block dritten Grads des Herzens eines menschlichen Patienten zu induzieren, zur Herstellung eines Medikaments zur Verwendung bei einem Verfahren zum Induzieren einer reversiblen ventrikulären Asystolie des Herzens eines menschlichen Patienten zur Verfügung gestellt, während die Fähigkeit des Herzens, elektrisch stimuliert zu werden, beibehalten wird, wobei das Medikament zur Verabreichung von mindestens einer ersten Verbindung an das Herz des Patienten geeignet ist, die einen AV-Block dritten Grads des Herzens induzieren kann und zur Verabreichung von mindestens einer zweiten Verbindung an das Herz des Patienten, die allein oder in Kombination mit der ersten Verbindung ektope ventrikuläre Schläge im Herzen im Wesentlichen unterdrücken kann, während die Fähigkeit des Herzens, elektrisch stimuliert zu werden, beibehalten wird.

Bei einer weiteren Ausführungsform wird die Verwendung eines AV-Knotenblockers bei der Herstellung eines Medikaments zur Verwendung bei einem Verfahren zum Induzieren einer reversiblen ventrikulären Asystolie in dem Herzen eines Patienten zur Verfügung gestellt, während die Fähigkeit des Herzens, elektrisch stimuliert zu werden, beibehalten wird, worin das Medikament zur Verabreichung eines AV-Knotenblockers und einer Verbindung an das Herz eines Patienten in einer Menge geeignet ist, die zum Induzieren einer ventrikulären Asystolie wirksam ist, während die Fähigkeit des Herzens, elektrisch stimuliert zu werden, beibehalten wird, wobei die Verbindung in einer Menge verabreicht wird, die ausreicht, um die Menge des AV-Knotenblocker zu verringern, die zum Induzieren einer ventrikulären Asystolie erforderlich ist.

Es wird in Verfahren zur Durchführung eines chirurgischen Verfahrens bei einem menschlichen Patienten beschrieben, wobei das Verfahren umfasst: das Verabreichen einer wirksamen Menge einer Zusammensetzung, die eine reversible ventrikuläre Asystolie bei dem Patienten induzieren kann, während die Fähigkeit des Herzens, elektrisch stimuliert zu werden, beibehalten wird, das elektrische Stimulieren des Herzens mit einem elektrischen Stimulierungssystem, wodurch die Blutzirkulation des Patienten aufrechterhalten wird, das selektive intermittierende Anhalten der elektrischen Stimulierung, um eine ventrikuläre Asystolie zu gestatten, und das Durchführen des chirurgischen Verfahrens während der Zeit, in der die elektrische Stimulation intermittierend angehalten wird. Die Zusammensetzung, die eine ventrikuläre Asystolie induzieren kann, kann einen atrioventrikulären (AV) Knotenblocker umfassen. Die Zusammensetzung kann des weiteren einen &bgr;-Blocker umfassen, wobei der &bgr;-Blocker in einer Menge vorhanden ist, die ausreicht, um die Menge des AV-Knotenblockers, die erforderlich ist, um eine ventrikuläre Asystolie zu induzieren, wesentlich zu verringern. Die Zusammensetzung kann ein cholinerges Mittel und einen &bgr;-Blocker umfassen, wobei die Gewichtsmenge, die entweder von dem cholinergen Mittel allein oder dem &bgr;-Blocker allein verabreicht wird, nicht ausreicht, um einen vollständigen Herzblock und eine Unterdrückung der ventrikulären Extrasystolen zu induzieren, aber in Kombination aufgrund einer synergistischen Wirkung, wirksam ist, um eine ventrikuläre Asystolie zu induzieren.

Es wird ein herzchirurgisches Verfahren beschrieben, das durch Induzieren einer reversiblen ventrikulären Asystolie im Herzen eines menschlichen Patienten ohne kardiopulmonalen Bypass und/oder ohne Aortenquerverklemmen durchgeführt wird.

Gemäß einem weiteren Aspekt wird eine Zusammensetzung zur Verfügung gestellt, die eine reversible ventrikuläre Asystolie bei einem Patienten induzieren kann, während die Fähigkeit des Herzens, elektrisch stimuliert zu werden, beibehalten wird. Die Zusammensetzung kann einen atrioventrikulären (AV) Knotenblocker enthalten. Bei einer Ausführungsform kann die Zusammensetzung eine Verbindung, die eine reversible ventrikuläre Asystolie bei einem Patienten induzieren kann, und einen &bgr;-Blocker in einer Menge enthalten, die ausreicht, um die Menge der Verbindung, die zum Induzieren einer ventrikulären Asystolie bei einem Patienten erforderlich ist, wesentlich zu verringern. Die Zusammensetzung kann beispielsweise einen atrioventrikulären (AV) Knotenblocker wie Carbachol und einen &bgr;-Blocker wie Propranolol enthalten. Der &bgr;-Blocker wird in einer Menge zur Verfügung gestellt, die ausreicht, um die Menge des AV-Knotenblocker, die zum Induzieren einer ventrikulären Asystolie erforderlich ist, wesentlich zu verringern. Beispielsweise kann der AV-Knotenblocker in der Zusammensetzung in einer Menge, die 50 Gew.-% oder weniger beträgt oder gegebenenfalls etwa 1 bis 20 Gew.-% der Menge des AV-Knotenblockers allein beträgt, vorhanden sein, die erforderlich ist, um eine ventrikuläre Asystolie zu induzieren. Die Zusammensetzung kann beispielsweise Carbachol in einer pharmazeutisch annehmbaren Lösung in einer Dosismenge von etwa 1 bis 20 mg enthalten. Die Zusammensetzung kann Propranolol in einem pharmazeutisch annehmbaren Träger in einer Dosisform zur Verabreichung an einen Patienten in einer Menge von etwa 0,01 bis 0,07 mg/kg Körpergewicht des Patienten umfassen. Bei einer Ausführungsform kann die Zusammensetzung Propranolol enthalten, das in einer pharmazeutisch annehmbaren Lösung in einer Dosismenge von etwa 1 bis 10 mg vorhanden ist. Es werden Verfahren zum Verabreichen einer wirksamen Menge der Zusammensetzungen an einen Patienten, um eine reversible ventrikuläre Asystolie während eines chirurgischen Verfahrens zu induzieren, beschrieben.

Bei einer weiteren Ausführungsform wird eine Zusammensetzung zur Verfügung gestellt, die eine ventrikuläre Asystolie bei einem Patienten induzieren kann, während die Fähigkeit des Herzens, elektrisch stimuliert zu werden, beibehalten wird.

Diese umfasst einen cholinergen Rezeptoragonisten und einen &bgr;-Blocker umfasst. Die Menge entweder des cholinergen Rezeptoragonisten allein oder des &bgr;-Blockers allein in der Zusammensetzung ist nicht ausreichend, um eine ventrikuläre Asystolie bei dem Patienten zu induzieren.

Bei einer weiteren Ausführungsform wird eine sterile Dosisform von Carbachol zur Verfügung gestellt, die in einer Form zur Verfügung gestellt werden kann, die zur Verwendung bei einem chirurgischen Verfahren geeignet ist. Die Dosisform des Carbachols kann in einer pharmazeutisch annehmbaren Form für die parenterale Verabreichung, beispielsweise zu dem kardiovaskulären System oder direkt zum Herzen, wie mittels einer intrakoronaren Infusion, vorliegen. Das Carbachol kann in einer Vielzahl von pharmazeutisch annehmbaren Trägern zur Verfügung gestellt werden. Bei einer Ausführungsform wird eine sterile Dosisform von Carbachol zur Verfügung gestellt, die etwa 1 bis 20 mg Carbachol in einem pharmazeutisch annehmbaren Träger umfasst. Träger umfassen wässerige Lösungen, einschließlich physiologischer Kochsalzlösung, wässerige Lösungen, einschließlich Dextrose, Wasser und gepufferte wässerige Lösungen.

Bei einer weiteren Ausführungsform stellt die Erfindung die Verwendung eines &bgr;-Blockers bei der Herstellung eines Medikaments zur Verwendung zusammen mit einer Verbindung, die eine reversible ventrikuläre Asystolie im Herzen eines Patienten induzieren kann, zur Verwendung bei einem Verfahren zum Induzieren einer transitorischen, reversiblen ventrikulären Asystolie im Herzen eines Patienten zur Verfügung, während die Fähigkeit des Herzens, elektrisch stimuliert zu werden, beibehalten wird, wobei die Menge des &bgr;-Blockers ausreicht, um die Menge der Verbindung, die zur Induzierung einer ventrikulären Asystolie erforderlich ist, wesentlich zu verringern.

Es wird weiterhin die Verwendung einer Verbindung, die eine reversible ventrikuläre Asystolie induzieren kann, bei der Herstellung eines Medikaments zur Verwendung zusammen mit einem &bgr;-Blocker zur Verwendung bei einem Verfahren zum Induzieren einer transitorischen, reversiblen ventrikulären Asystolie im Herzen eines Patienten zur Verfügung gestellt, während die Fähigkeit des Herzens, elektrisch stimuliert zu werden, beibehalten wird, wobei die Menge des &bgr;-Blockers ausreicht, um die Menge der Verbindung, die zum Induzieren einer ventrikulären Asystolie erforderlich ist, wesentlich zu verringern.

Bei einer weiteren Ausführungsform wird die Verwendung eines &bgr;-Blockers bei der Herstellung eines Medikaments zur Verwendung zusammen mit einem cholinergen Rezeptoragonisten, zur Verwendung bei einem Verfahren zum Induzieren einer transitorischen, reversiblen ventrikulären Asystolie im Herzen eines Patienten zur Verfügung gestellt, während die Fähigkeit des Herzens, elektrisch stimuliert zu werden, beibehalten wird, wobei die Menge des cholinergen Rezeptoragonisten, der allein verabreicht wird, oder des &bgr;-Blockers, der allein verabreicht wird, nicht ausreicht, um eine ventrikuläre Asystolie im Herzen des Patienten zu induzieren.

Unter einem weiteren Aspekt wird die Verwendung eines cholinergen Rezeptoragonisten bei der Herstellung eines Medikaments zur Verwendung zusammen mit einem &bgr;-Blocker, zur Verwendung bei einem Verfahren des Induzierens einer transitorischen reversiblen ventrikulären Asystolie im Herzen eines Patienten zur Verfügung gestellt, während die Fähigkeit des Herzens, elektrisch stimuliert zu werden, beibehalten wird, wobei die Menge des cholinergen Rezeptoragonisten, der allein verabreicht wird, oder des &bgr;-Blockers, der allein verabreicht wird, nicht ausreicht, um eine ventrikuläre Asystolie im Herzen des Patienten zu induzieren.

Ein Patient kann für den Koronararterienbypass vorbereitet werden, indem mindestens ein Teil einer Zuführungsvorrichtung in einem Koronargefäß des Herzen des Patienten angeordnet wird und dem AV-Knoten des Patienten ein kardioplegisches Mittel über das Koronargefäß mit der Vorrichtung zugeführt wird, die beispielsweise ein Katheter sein kann. Bei einer Ausführungsform wird die Vorrichtung in der rechten Koronararterie des Herzen des Patienten angeordnet. Bei einer weiteren Ausführungsform wird sie in der linken Koronararterie des Herzen des Patienten angeordnet. Die Vorrichtung kann einen Auslass umfassen, und der Auslass ist in der rechten Koronararterie des Herzens des Patienten und unmittelbar proximal der AV-Knotenarterie angeordnet. Bei einer weiteren Ausführungsform kann der Auslass der Vorrichtung in der AV-Knotenarterie angeordnet werden. Bei weiteren Ausführungsformen kann die Vorrichtung in der mittleren Herzvene des Herzens des Patienten oder in einem Ostium einer rechten oder linken Koronararterie des Herzens des Patienten angeordnet werden. Bei einer weiteren Ausführungsform kann die Vorrichtung durch die Femoralarterie eingeführt werden. Die Vorrichtung kann auch durch einen Einschnitt in der Aorta des Patienten eingeführt werden.

Gemäß einem weiteren Aspekt der Erfindung wird ein Kit zur Verfügung gestellt, das ein oder mehrere Mittel enthält, die eine ventrikuläre Asystolie induzieren können. Beispielsweise kann das Kit getrennte Behälter eines AV-Knotenblockers und eines &bgr;-Blockers enthalten. Bei einer Ausführungsform ist das Kit mit einem ersten Behälter versehen, der eine Dosismenge eines cholinergen Rezeptoragonisten aufweist, und einen zweiten Behälter, der eine Dosismenge eines &bgr;-Blockers aufweist. Die Dosismengen des cholinergen Rezeptoragonisten und des &bgr;-Blockers können enthalten sein, die für die gleichzeitige, separate oder sequentielle Verwendung bei einem chirurgischen Eingriff zum Induzieren einer transitorischen, reversiblen ventrikulären Asystolie bei einem Patienten geeignet sind. Bei einer Ausführungsform ist der cholinerge Rezeptoragonist Carbachol und der &bgr;-Blocker ist Propranolol. Das Carbachol und/oder Propranolol können in einem pharmazeutisch verträglichen Träger vorliegen. Gemäß einer Ausführungsform enthält der erste Behälter etwa 1 bis 20 mg Carbachol, und der zweite Behälter enthält etwa 1 bis 10 mg Propranolol. Andere mögliche Komponenten des Kits umfassen Stimulierungselektroden, Arzneimittelzuführungsvorrichtungen und Katheter. Die Elektroden können beispielsweise epikardiale oder endokardiale Stimulierungselektroden sein. Andere Komponenten des Kits können Stimulierungskatheter und -vorrichtungen und Koronarperfusionskatheter und -vorrichtungen, Kathetereinführungseinrichtungen, ein Pumpensystem und/oder Rohre oder andere chirurgische Vorrichtungen umfassen. Die Arzneimittelzuführungsvorrichtung kann verschiedene Formen haben, einschließlich eines Katheters wie eines Arzneimittelzuführungskatheters oder Führungskatheters, einer Kanüle oder einer Spritzen- und Nadeleinheit. Der Arzneimittelzuführungskatheter kann ein ausdehnbares Element und einen Schaft mit einem distalen Bereich umfassen, wobei das ausdehnbare Element entlang des distalen Bereichs angeordnet ist. Das ausdehnbare Element kann ein Niedrigdruckballon sein. Das Kit kann in einer verpackten Kombination vorliegen, wie einer Tasche, einem Beutel oder dergleichen. Das Kit kann des weiteren Benutzungsanweisungen für die Komponenten des Kits bei einem chirurgischen Verfahren umfassen, wie Benutzungsanweisungen für die Verwendung der Verbindungen zum Induzieren einer transitorischen, reversiblen ventrikulären Asystolie im Herzen eines Patienten, der sich einem chirurgischen Verfahren unterzieht.

Es wird ein Schrittmachersystem beschrieben, das einen extrakorporealen Schrittmacher zum Zuführen von Stimulierungssignalen an ein menschliches Herz, einen Schalter, der an den Schrittmacher gekoppelt ist, und eine Schalterbetätigungseinrichtung umfasst, die von dem Schrittmacher entfernt angeordnet ist. Die fern liegende Betätigungseinrichtung kann bei Verwendung die Verfahrenssteuerung beispielsweise während eines chirurgischen Eingriffs verbessern. Das Schrittmachersystem kann Stimulierungsleitungen, die mit dem Schalter gekoppelt und zum Koppeln an das Herz eines Patienten geeignet sind, umfassen. Der Schalter kann sich von dem Schrittmacher entfernt befinden. Die Betätigungseinrichtung kann sich von dem Schalter entfernt befinden. Des weiteren kann die Betätigungseinrichtung verschiedene Formen haben. Bei einer Ausführungsform kann die Betätigungseinrichtung beispielsweise ein Fußpedal umfassen und bei einer anderen kann sie einen Nadelhalter umfassen. Eine Betätigungselement-Override-Schaltung sowie Anzeigeeinrichtungen können auch vorgesehen sein, die die verschiedenen Zustände des Stimulierens anzeigen.

Vorstehend wurden einige Nachteile des Standes der Technik und Vorteile der vorliegenden Erfindung kurz beschrieben. Weitere Merkmale, Vorteile und Ausführungsformen der Erfindung sind für Fachleute aus der nachfolgenden Beschreibung, den beiliegenden Zeichnungen und den beigefügten Ansprüchen ersichtlich.

Kurze Beschreibung der Zeichnungen

1 zeigt schematisch ein Schrittmachersystem gemäß den Prinzipien der Erfindung;

1A und 1B sind Schaltdiagramme eines Steuerschalters und einer Betätigungseinrichtung, die bei dem Schrittmachersystem von 1 verwendet werden;

1C ist eine schematische Darstellung eines Steuerkastens gemäß der vorliegenden Erfindung;

1D zeigt schematisch eine Auslassleitungsanordnung, die an das Herz eines Patienten gekoppelt ist;

1E zeigt schematisch eine weitere Auslassleitungsanordnung, die an das Herz eines Patienten gekoppelt ist;

2 zeigt einen Arzneimittelzuführungskatheter gemäß der Erfindung vor dem Einführen in den Koronarsinus;

2A ist ein Schnitt durch den Katheter von 2 entlang der Linie 2A-2A;

3 zeigt die Anordnung des distalen Endbereichs des Katheters von 2 in dem Koronarsinus;

3A ist ein Schnitt durch den distalen Bereich des Katheters von 3;

4 zeigt eine weitere Koronarsinuskatheterkonfiguration;

5 zeigt einen Arzneimittelzuführungskatheter gemäß der vorliegenden Erfindung, der zur intraaortalen Arzneimittelzuführung angeordnet ist;

6 zeigt einen Arzneimittelzuführungskatheter für die Arzneimittelzuführung gemäß der vorliegenden Erfindung, der örtlich zu dem AV-Knotenzweig angeordnet ist;

7 zeigt eine weitere Ausführungsform des Katheters von 6, die einen gekrümmten distalen Endbereich zum Führen des Fluids in Richtung auf den AV-Knoten zeigt; und

8 zeigt den Katheter von 7, wobei sein gebogener distaler Endbereich in Richtung auf den AV-Knotenzweig gerichtet ist.

Detaillierte Beschreibung

Es werden Zusammensetzungen und Verfahren beschrieben, die für medizinische und chirurgische, therapeutische Anwendungen brauchbar sind. Die Zusammensetzungen und Verfahren sind für die Herzchirurgie und andere Verfahren wie die Neurochirurgie und die Gefäßchirurgie brauchbar, die eine genaue Steuerung der Herzkontraktion erfordern. Die Zusammensetzungen und Verfahren sind für Koronararterienbypasseingriffe mit oder ohne kardiopulmonalen Bypass brauchbar. Durch die Verwendung der Verfahren und Zusammensetzungen zum Durchführen eines Koronararterienbypasses, die hier offenbart sind, wird ein bewegungsloses Operationsfeld zur Verfügung gestellt.

Die Verwendungen und Zusammensetzungen der Erfindung sind für alle Eingriffe brauchbar, die einen gesteuerten temporären, vollständigen Herzblock und die Unterdrückung von ventrikulären Extrasystolen erfordern. Beispiele solcher Verfahren umfassen die koronare Bypasschirurgie (mit vollständiger oder partieller Sternotomie oder Thorakotomie), die transmyokardiale Laserrevaskularisation. Tachyarrhythmieoperationen wie elektrophysiologische Laborverfahren (diagnostische und therapeutische Ablation von Arrhythmien), Bildgebungsverfahren des Herzens und der großen Gefäße wie Computertomographie oder Kernspintomographie, perkutane transluminale Koronarangioplastie, die Anordnung von Stents wie Koronar- oder Aortenstents, Operationen, bei denen eine unkontrollierbare Blutung auftritt oder erwartet wird oder bei denen während des chirurgischen Eingriffs eine beträchtliche Blutung unter Kontrolle gebracht werden muss (beispielsweise bei der Behandlung von Verletzungen der Leber, der Milz, des Herzens, der Lunge oder der Hauptblutgefäße, einschließlich iatrogener und traumatischer Verletzungen an solchen Organen oder Strukturen), andere Eingriffe, einschließlich der Anordnung von perkutanen Aortenaneurymsatransplantaten und neurochirurgische Eingriffe wie die Reparatur eines Aneurysmas. Die Verwendungen und Zusammensetzungen sind für alle chirurgischen Eingriffe oder Interventionen am Herzen, am Gefäßsystem, am Hirn oder anderen Hauptorganen brauchbar, bei denen ein pulsatiler Fluss, die mit arteriellen Pulsationen verbundene Bewegung oder eine Blutung die erfolgreiche Beendigung des chirurgischen Verfahrens verhindern.

Die Zusammensetzungen und Verfahren können verwendet werden, um eine ventrikuläre Asystolie bei einem Patienten, beispielsweise vor einem chirurgischen Eingriff, zu induzieren. Der hier verwendete Begriff "ventrikuläre Asystolie" bezieht sich auf einen Zustand, bei dem eine autonome elektrische Leitung und Ersatzrhythmen in dem Ventrikel unterdrückt werden. Vorzugsweise wird ein Zustand des Herzens induziert, bei dem das Herz weniger als etwa 25 Schläge pro Minute, beispielsweise weniger als etwa 12 Schläge pro Minute, schlägt. Die induzierte ventrikuläre Asystolie ist reversibel und nach der Reversion werden die Herzfunktionen wiederhergestellt und das Herz kann seine autonome Funktion fortsetzen. Bevorzugt sind pharmazeutisch annehmbare Zusammensetzungen, die zuverlässig und vorhersagbar eine transitorische, reversible ventrikuläre Asystolie induzieren können.

Die Zusammensetzungen, die die autonome ventrikuläre elektrische Leitung und Ersatzrhythmen unterdrücken können, können bei einer Ausführungsform einen atrioventrikulären (AV) Knotenblocker umfassen. Wie hier verwendet, bezieht sich der Begriff "AV-Knotenblocker" auf eine Verbindung, die die autonome elektrische Leitung an dem AV-Knoten reversibel unterdrücken kann, während sie es noch zulässt, dass das Herz elektrisch stimuliert wird, um das Auswurfvolumen des Herzens aufrechtzuerhalten. Vorzugsweise verringert oder blockiert der AV-Knotenblocker oder die den AV-Knotenblocker enthaltende Verbindung ventrikuläre Extrasystolen und die Herzpulsübertragung an den AV-Knoten des Herzens, während die Wirkung auf die Depolarisation der Schrittmacherzellen des Herzens minimal oder nichtexistent ist. Der AV-Knotenblocker induziert vorzugsweise einen AV-Block dritten Grades oder einen vollständigen AV-Block oder verlangsamt die AV-Leitung bis zu dem Punkt beträchtlich, an dem der ventrikuläre Schlag weniger als 25 Schläge pro Minute, beispielsweise weniger als etwa 12 Schläge pro Minute, beträgt. Der AV-Knotenblocker oder die den AV-Knotenblocker enthaltende Zusammensetzung induziert vorzugsweise eine reversible ventrikuläre Asystolie und macht das Herz während eines begrenzten Zeitraums vollständig schrittmacherabhängig, so dass ein Schrittmacher verwendet werden kann, um die Stimulierung aufrechtzuerhalten und die Stimulierung während eines chirurgischen Schritts intermittierend anzuhalten. Nachdem das chirurgische Verfahren beendet worden ist, beispielsweise in weniger als 2 Stunden, kann das Herz dann zu seinem normalen intrinsischen Rhythmus zurückkehren.

Beispielhafte AV-Knotenblocker umfassen Calcium-Kanalblocker, Adenosin-Al-Rezeptoragonisten, Adenosindeaminase-Hemmer, Cholinesterase-Hemmer, Monoaminoxidase-Hemmer, serotoninerge Agonisten, Antiarrhythmika, Herzglycoside, örtliche Anästhetika und Kombinationen davon. Beispiele von AV-Knotenblockern umfassen Adenosin, Digoxin, Digitalis, Procain, Lidocain, Procainamid, Chinidin, Verapamil, Chlorochin, Amiodaron, Ethmozin, Propafenon, Flecainid, Encainid, Pilocarpin, Diltiazem, Dipyridamol, Ibutilid, Zapranest, Sotalol und Metoclopromid und Kombinationen davon. Eine AV-Knotenblockierung kann auch durch andere Verfahren, einschließlich der direkten elektrischen Stimulation, der Vagalnervenstimulation, der Stimulation mit Ultraschallenergie und der temporären Kühlens des AV-Knotens unter Verwendung eines kryogenen Mittels erzielt werden. Kryogene Mittel umfassen Vorrichtungen wie Kryostate und kryogene Chemikalien, die eine niedrige Temperatur im AV-Knoten induzieren können.

Der AV-Knotenblocker, der eine ventrikuläre Asystolie verursachen kann, ist bei einer bevorzugten Ausführungsform ein cholinerges Mittel. Wie hier verwendet, bezieht sich der Begriff "cholinerges Mittel" auf einen cholinergen Rezeptormodulator, der vorzugsweise ein Agonist ist. Das cholinerge Mittel ist bei einer bevorzugten Ausführungsform Carbachol (Carbamycholinchlorid). Andere cholinerge Mittel, die verwendet werden können, umfassen in der Natur vorkommende, cholinerge (Acetylcholin-) Rezeptoragonisten oder synthetische Derivate. Beispielhafte cholinerge Mittel umfassen Acetylcholin, Methacholin, Bethanechol, Arecolin, Norarecolin, Pyridostigmin, Neostigmin und andere Mittel, die die zyklischen GMP-Niveaus durch direkte oder indirekte Rezeptorstimulation erhöhen.

Es werden Zusammensetzungen und Verfahren beschrieben, die die autonome Leitung von elektrischen Impulsen vom sinoatrialen Knoten zum Ventrikel mit Unterdrückung der Extrasystolen in dem AV-Knoten und dem Ventrikel verlangsamen oder verhindern können. Vorzugsweise wird ein Zustand des Herzens induziert, bei dem das Herz weniger als etwa 25 Schläge pro Minute, beispielsweise weniger als etwa 12 Schläge pro Minute, schlägt.

Wie hier verwendet, ist der Begriff "&bgr;-adrenerges Blockierungsmittel", auch als "&bgr;-Blocker" bezeichnet, als Mittel definiert, das &bgr;-adrenerge Rezeptorstellen blockieren kann. Bei einer bevorzugten Ausführungsform ist der &bgr;-Blocker Propranolol. Andere &bgr;-Blocker, die verwendet werden können, umfassen Atenolol, Acebutolol, Labetalol, Metoprolol, Nadolol, Oxprenolol, Penbutolol, Pindolol, Sotalol und Timolol. Andere beispielhafte &bgr;-Blocker umfassen Celiprolol, Betaxolol, Bevantolol, Bisoprolol, Esmolol, Alprenolol, Carterolol, Nadolol oder Teratolol und Mischungen davon. Die &bgr;-Blocker können alle in der Natur vorkommenden oder synthetischen Analoge sein, die &bgr;-adrenerge Rezeptorstellen blockieren können.

Bei einem schlagenden Herzen bei einem menschlichen Patienten kann durch das Verabreichen einer Zusammensetzung, die eine autonome ventrikuläre elektrische Leitung und Ersatzrhythmen unterdrücken kann, an einen Patienten eine reversible ventrikuläre Asystolie induziert werden,. Bei einer Ausführungsform kann die Zusammensetzung, die eine ventrikuläre Asystolie induzieren kann, eine erste Verbindung umfassen, die eine ventrikuläre Asystolie induzieren kann, wie einen AV-Knotenblocker und einen &bgr;-Blocker, der in einer Menge vorhanden ist, die ausreichend ist, um die Menge der Verbindung wesentlich zu verringern, die für das Induzieren der ventrikulären Asystolie erforderlich ist. Bei einer Ausführungsform sorgt die Kombination der Verbindung, wie eines AV-Knotenblockers zusammen mit dem &bgr;-Blocker für eine synergistische Wirkung derart, dass die Menge des AV-Knotenblockers, die erforderlich ist, um eine reversible ventrikuläre Asystolie zu induzieren, im Vergleich zu der Menge des AV-Knotenblockers verringert werden kann, der allein erforderlich ist. Es werden auch Verfahren beschrieben, bei denen der &bgr;-Blocker entweder vor oder gleichzeitig mit der Verbindung, die eine ventrikuläre Asystolie induzieren kann, in einer Menge verabreicht wird, die wirksam ist, um die Menge der Verbindung wesentlich zu verringern, die zum Induzieren einer ventrikulären Asystolie verabreicht werden muss.

Eine ventrikuläre Asystolie kann bei einem schlagenden Herzen bei einem menschlichen Patienten durch Verabreichen eines cholinergen Rezeptoragonisten und eines &bgr;-Blockers an das Herz des Patienten in einer Menge induziert werden, die wirksam ist, um eine ventrikuläre Asystolie zu induzieren, wobei die verabreichte Menge des cholinergen Rezeptoragonisten allein oder des &bgr;-Blockers allein nicht ausreicht, um eine ventrikuläre Asystolie zu induzieren. Bei einer Ausführungsform sorgt die gemeinsame Verabreichung des &bgr;-Blockers mit dem cholinergen Mittel für eine synergistische Wirkung, so dass die Menge des cholinergen Mittels, das verabreicht wird, um eine reversible ventrikuläre Asystolie zu induzieren, verringert werden kann.

Eine reversible ventrikuläre Asystolie des Herzens eines menschlichen Patienten kann so durch die Verabreichung eines AV-Knotenblockers oder einer Mischung von AV-Knotenblockern an das Herz des Patienten induziert werden. Eine reversible ventrikuläre Asystolie wird gegebenenfalls durch die Verabreichung der Kombination eines AV-Knotenblockers wie eines cholinergen Mittels und eines oder mehrerer &bgr;-Blocker an das Herz des Patienten induziert. Der &bgr;-Blocker wird vorzugsweise entweder vor oder gleichzeitig mit dem AV-Knotenblocker verabreicht.

Wenn ein chirurgisches Verfahren durchgeführt werden soll, umfasst das Verfahren nach dem Induzieren einer reversiblen ventrikulären Asystolie des weiteren eine elektrische Stimulation des Herzens mit einem elektrischen Stimulierungssystem, wodurch die Blutzirkulation des Patienten aufrechterhalten wird, das selektiv intermittierende Anhalten der elektrischen Stimulation, um eine ventrikuläre Asystolie zu gestatten, und das Durchführen des chirurgischen Eingriffs während der Zeitintervalle, in denen die elektrische Stimulation intermittierend angehalten wird.

Das Verfahren kann beispielsweise bei einem Herzoperationsverfahren verwendet werden. Das elektrische Stimulieren kann durch einen Chirurgen, der den chirurgischen Eingriff durchführt, durch selektives Manipulieren einer Steuerung, die funktionell mit dem elektrischen Stimulierungssystem gekoppelt ist, gesteuert werden. Wenn eine reversible ventrikuläre Asystolie erzielt worden ist, kann das Stimulieren des Herzens unter Verwendung eines externen Schrittmachers durchgeführt werden, der mit dem Herzen verbunden ist. Der Schrittmacher kann beispielsweise mittels eines Fußschalters periodisch desaktiviert werden, um eine reversible ventrikuläre Asystolie zu gestatten, wodurch die Durchführung des Koronararterienbypasses mit oder ohne kardiopulmonalen Bypass oder anderer Verfahren an einer anderen Stelle im Körper des Patienten erleichtert wird.

Beispielsweise wird das Herz des Patienten zum Durchführen eines Koronararterienbypasses mit ventrikulären Stimulationselektroden versehen, die mit einer elektrischen Stimulierungseinrichtung verbunden sind, die durch den Chirurgen gesteuert wird. Eine Zusammensetzung, die beispielsweise einen AV-Knotenblocker und einen &bgr;-Blocker umfasst, wird dann dem Patienten verabreicht, um eine reversible ventrikuläre Asystolie zu induzieren. Der Chirurg verwendet dann die Stimulierungseinrichtung, um das Herz zu stimulieren und die Zirkulation des Patienten aufrechtzuerhalten. Der Chirurg hält die elektrische Stimulation intermittierend einige Sekunden an, um eine einzige Naht anzubringen, und startet sie erneut nach jeder nachfolgenden Naht, wodurch eine präzise Koronaranastomose durchgeführt werden kann. Bei diesem Verfahren werden die Ventrikel und/oder die Atrien elektrisch stimuliert, und ein normales Auswurfvolumen des Herzens aufrechterhalten mit Ausnahme kurzer Zeitspannen, die erforderlich sind, um eine einzige Naht in der Koronararterie anzubringen, vorzugsweise etwa 2 bis 15 Sekunden und stärker bevorzugt etwa 2 bis 5 Sekunden. Bei Verwendung der hier beschriebenen Verfahren und Zusammensetzungen können die Rate und das zeitliche Auftreten der ventrikulären Kontraktion direkt gesteuert werden.

Bei dem Verfahren kann die die ventrikuläre Asystolie induzierende Zusammensetzung wie ein AV-Knotenblocker in Kombination mit einem &bgr;-Blocker oder ein AV-Knotenblocker, der nach einem &bgr;-Blocker verabreicht wird, durch einen Katheter infundiert werden, der in der rechten Koronararterie angeordnet wird.

Die Zusammensetzung kann dem AV-Knoten des Herzens örtlich zugeführt werden, auf den sie über die AV-Knotenarterie des Herzens wirkt. Vorzugsweise wird die Zusammensetzung der rechten Koronararterie zugeführt, die der AV-Knotenarterie Blut zuführt. Bei den meisten Patienten ist die rechte Koronararterie das Hauptgefäß, das der rechten Seite des Herzens und dem AV-Knoten Blut zuführt. In Fällen, in denen die rechte Koronararterie im Wesentlichen vollständig verstopft ist und bei einer kleinen Untergruppe von etwa 20 % der Patienten kann der erste septale Zweig der linken vorderen deszendierenden Arterie, die ihren Ursprung in der linken Koronararterie hat, jedoch das Gefäß sein, das dem AV-Knoten Blut zuführt und kann als Zuführungskanal zum Zuführen der Zusammensetzung zu dem AV-Knoten gewählt werden. Des weiteren können andere mögliche Verabreichungswege zu dem AV-Knoten die Kugelsche Arterie und die rechte obere deszendierende Arterie umfassen. Vorzugsweise wird die Zusammensetzung der rechten Koronararterie oder der linken Koronararterie an einer Stelle nahe der Bifurkation zu der AV-Knotenarterie und proximal der Bifurkation der rechten Koronararterie in die hintere deszendierende Arterie mittels irgendeiner einer Reihe von Arzneimittelzuführungseinrichtungen, wie einem Arzneimittelzuführungskatheter, der in geeigneter Weise innerhalb der rechten Koronararterie angeordnet ist, zugeführt. Andere Verabreichungsverfahren können verwendet werden, die beispielsweise eine hypoderme Nadelinjektion in beispielsweise ein beliebiges der vorstehend angegebenen Gefäße, die dem AV-Knoten Blut zuführen können, wie die rechte Koronararterie oder den ersten septalen Zweig umfassen. Andere Verabreichungsverfahren umfassen eine Nadelinjektion in die Aorta, eine Nadelinjektion direkt in die AV-Knotenarterie oder den AV-Knoten selbst, einen transepikardiale Absorptionstupfer, d.h. einen myokardialen Patch, der die Zusammensetzung langsam direkt in das Myokardium des Herzens freisetzt, und beispielsweise eine intraoperative Kanüle oder eine andere Führungseinleitungseinrichtung oder -hülle, die von einem Chirurgen ohne die Notwendigkeit einer Röntgenfluoroskopie chirurgisch in die Aorta oder das Ostium eines Koronargefäßes eingeführt werden kann.

Wenn die Zusammensetzung die gewünschte Wirkung der ventrikulären Asystolie erzielt, wird das Ventrikel elektrisch stimuliert, um einen stabilen Rhythmus und einen stabilen Blutdruck aufrechtzuerhalten. Um die elektrische Stimulation des Herzens zu unterbrechen, verwendet der Chirurg ein geeignetes Steuermittel wie ein Fußpedal oder eine Handbetätigungseinrichtung wie in 1 gezeigt und kann dadurch das Herz anhalten, wenn Nähte in der koronaren Arterienwand angebracht werden. Da das Herz während des kritischen Zeitraums bewegungslos ist, wenn der Chirurg die Nähte anbringt, sind die Genauigkeit und Sicherheit verbessert. Die Zeit, die erforderlich ist, um eine einzige Naht in der Koronararterie anzubringen, übersteigt vorzugsweise 15 Sekunden nicht und beträgt vorzugsweise etwa 2 bis 5 Sekunden, am stärksten bevorzugt etwa 2 bis 4 Sekunden. So können die Zusammensetzungen die Eliminierung der translatorischen Bewegung des schlagenden Herzens gestatten.

Es werden Zusammensetzungen, die eine ventrikuläre Asystolie bei einem Patienten induzieren können, zur Verfügung gestellt. Bei einer Ausführungsform umfassen diese einen cholinergen Rezeptoragonisten und einen &bgr;-Blocker, wobei die Menge des cholinergen Rezeptoragonisten allein oder des &bgr;-Blockers allein in der Zusammensetzung nicht ausreicht, um bei dem Patienten eine ventrikuläre Asystolie zu induzieren. Der cholinerge Rezeptoragonist und der &bgr;-Blocker können entweder sequentiell oder zusammen verabreicht werden, um dadurch bei einem Patienten eine ventrikuläre Asystolie zu induzieren, wobei die Menge des cholinergen Rezeptoragonisten, der allein verabreicht wird, oder des &bgr;-Blockers, der allein verabreicht wird, nicht ausreicht, um bei einem Patienten eine ventrikuläre Asystolie zu induzieren.

Wenn dem Herzen eines menschlichen Patienten ein cholinerges Mittel und ein &bgr;-Blocker verabreicht werden, um eine reversible ventrikuläre Asystolie zu induzieren, wenn der verwendete &bgr;-Blocker Propranolol ist und der verwendete cholinerge Rezeptoragonist Carbachol ist, kann eine kontinuierliche Infusionsrate von etwa 0,1 bis 4,8 &mgr;g/kg/Minute Carbachol verwendet werden, beispielsweise eine Infusionsrate des Carbachols von 0,1 bis 2,1 &mgr;g/kg/Minute oder etwa 0,1 bis 1,5 &mgr;g/kg/Minute oder vorzugsweise etwa 1,5 bis 2,1 &mgr;g/kg/Minute. Wenn ein anfänglicher Bolus des Propranolols vor oder während der Verabreichung eines anfänglichen Bolus des Carbachols verabreicht wird, kann das Gewichtsverhältnis von Propranolol zu Carbachol in den Bolusinjektionen beispielsweise im Bereich von etwa 1:2 bis 35:1 oder von etwa 1:1 bis 15:1 oder von etwa 2:1 bis 10:1 liegen oder beträgt etwa 5:1.

Bei einer anderen Ausführungsform werden Zusammensetzungen, die eine ventrikuläre Asystolie bei einem Patienten induzieren können und die eine Verbindung wie einen atrioventrikulären (AV) Knotenblocker und einen &bgr;-Blocker umfassen, zur Verfügung gestellt, wobei der &bgr;-Blocker in einer Menge vorhanden ist, die ausreicht, um die Menge der Verbindung wesentlich zu verringern, die zum Induzieren einer ventrikulären Asystolie bei einem Patienten erforderlich ist. Der AV-Knotenblocker ist vorzugsweise ein cholinerges Mittel. Aufgrund der synergistischen Wirkung des Vorhandenseins des &bgr;-Blockers kann das cholinerge Mittel in der Zusammensetzung in einer verringerten Menge vorhanden sein, die beispielsweise etwa 1 bis 90 Gew.-%, etwa 1 bis 50 Gew.-% oder etwa 1 bis 20 Gew.-% oder beispielsweise etwa 2 bis 14 Gew.-% oder bei einer anderen Ausführungsform etwa 80 Gew.-% oder weniger, beispielsweise etwa 50 Gew.-% oder weniger oder etwa 10 Gew.-% oder weniger der Menge des cholinergen Mittels allein beträgt, das zum Induzieren einer ventrikulären Asystolie bei dem Patienten erforderlich ist. Vorteilhafterweise sorgt die gemeinsame Verabreichung des &bgr;-Blockers mit dem AV-Knotenblocker für eine synergistische Wirkung, so dass die Menge des AV-Knotenblockers, der zum Induzieren der ventrikulären Asystolie verabreicht wird, verringert werden kann.

Des weiteren kann bei den hier offenbarten Verfahren eine ventrikuläre Asystolie bei einem Patienten durch die gemeinsame oder sequentielle Verabreichung einer Verbindung wie eines AV-Knotenblockers zusammen mit einem &bgr;-Blocker induziert werden, wobei der &bgr;-Blocker in einer Menge verabreicht wird, die ausreicht, um die Menge der Verbindung wesentlich zu verringern, die zum Induzieren einer ventrikulären Asystolie bei dem Patienten erforderlich ist. Vorzugsweise ist die Verbindung ein cholinerges Mittel wie Carbachol. Aufgrund der synergistischen Wirkung der Verabreichung des &bgr;-Blockers kann das cholinerge Mittel in einer verringerten Menge verabreicht werden, die beispielsweise etwa 1 bis 90 Gew.-%, etwa 1 bis 50 Gew.-% oder etwa 1 bis 20 Gew.-% oder etwa 2 bis 14 Gew.-% oder etwa 80 Gew.-% oder weniger, etwa 50 Gew.-% oder weniger oder etwa 10 Gew.-% oder weniger der Menge des cholinergen Mittels allein beträgt, das zum Induzieren einer ventrikulären Asystolie bei dem Patienten erforderlich ist.

Des weiteren kann der &bgr;-Blocker aufgrund der synergistischen Wirkung in Kombination mit anderen Verbindungen, die eine ventrikuläre Asystolie induzieren können, in einer Menge vorhanden sein, die wirksam ist, um die Menge der Verbindung zu verringern, die zum Induzieren einer ventrikulären Asystolie erforderlich ist, beispielsweise etwa 5 bis 90 Gew.-%, beispielsweise 30 bis 50 Gew.-% oder weniger, der Menge allein, die zum Induzieren einer ventrikulären Asystolie erforderlich ist.

Die Verabreichung des &bgr;-Blockers erfolgt vorzugsweise vor oder gleichzeitig mit der Verabreichung des cholinergen Mittels und kann zu einer synergistischen Wirkung zwischen dem &bgr;-Blocker und dem cholinergen Mittel führen. Die Menge des vorhandenen &bgr;-Blockers ist vorzugsweise nicht ausreichend, um eine ventrikuläre Asystolie allein zu induzieren und reicht aus, um nur eine lokale &bgr;-Blockade zu verursachen, hat jedoch eine minimale Wirkung auf die elektrische Leitung des Herzens oder ist niedrig genug, um nur einen Herzblock ersten Grades zu verursachen.

Um eine reversible ventrikuläre Asystolie im Herzen eines Patienten zu verursachen, während die Fähigkeit des Herzens beibehalten wird, elektrisch stimuliert zu werden, kann ein AV-Knotenblocker in Kombination mit einer wirksamen Menge einer zweiten Verbindung wie eines &bgr;-Blockers verabreicht werden, um die ektope ventrikuläre Aktivität zu verringern oder zu unterdrücken, während die Fähigkeit des Herzens, elektrisch stimuliert zu werden, beibehalten wird. Der &bgr;-Blocker kann allein oder in Kombination mit dem AV-Knotenblocker fähig sein, die ektopen ventrikulären Schläge im Herzen im Wesentlichen zu unterdrücken, während die Fähigkeit des Herzens, elektrisch stimuliert zu werden, beibehalten wird. Beispielsweise können ein AV-Knotenblocker wie ein Antiarrhythmikum wie Flecainid und ein &bgr;-Blocker wie Propranolol verabreicht werden. Vorzugsweise wird der &bgr;-Blocker vor dem AV-Knotenblocker verabreicht. Bei einer anderen Ausführungsform wird eine Zusammensetzung zur Verfügung gestellt, die einen AV-Knotenblocker und einen &bgr;-Blocker in einer Menge umfasst, die wirksam ist, um eine reversible ventrikuläre Asystolie zu induzieren, und wobei der &bgr;-Blocker in einer Menge vorhanden ist, die für das Verringern oder Unterdrücken der ektopen ventrikulären Aktivität nach der Verabreichung wirksam ist.

Die Verwendung eines cholinergen Mittels wie Carbachol in Kombination mit einem &bgr;-Blocker wie Propranolol erzeugt vorzugsweise eine ventrikuläre Asystolie bei beträchtlich verringerten Dosen des cholinergen Mittels, während eine kurze Halbwertzeit und ein rascher Beginn der Wirkung aufrechterhalten werden. Eine bevorzugte Halbwertzeit liegt in der Größenordnung von etwa 1 bis 10 Minuten. Ein bevorzugter Beginn der ventrikulären Asystolie beträgt weniger als eine Minute nach dem Verabreichen. Es ist auch möglich, den Beginn der ventrikulären Asystolie innerhalb etwa von dreißig Sekunden nach der Verabreichung von Carbachol oder Propranolol an das Herz zu induzieren.

Die Zusammensetzungen können vorzugsweise eine reversible transitorische ventrikuläre Asystolie eines schlagenden Herzens induzieren, um die Durchführung von minimal invasiven chirurgischen Verfahren zu erleichtern, während sie nach wie vor zulassen, dass das Herz elektrisch stimuliert wird. Die Zusammensetzungen, die beispielsweise ein cholinerges Mittel umfassen, können vorzugsweise zuverlässig und dosisabhängig während längerer Zeiträume eine reversible ventrikuläre Asystolie, beispielsweise bis zu etwa zwei Stunden, auf entweder die Verabreichung einer Einzeldosis oder einer kontinuierlichen Infusion in Abhängigkeit von der Zusammensetzung erzeugen. Bei bevorzugten Ausführungsformen ist die ventrikuläre Asystolie chemisch reversibel. Beispielsweise kann im Fall von Carbachol die ventrikuläre Asystolie durch Verabreichen von Atropin, beispielsweise mittels einer intravenösen Bolusinjektion umgekehrt werden, was einen wichtigen Vorteil der Sicherheit während des Verfahrens zur Verfügung stellt.

Vorzugsweise wird der &bgr;-Blocker zum Induzieren einer ventrikulären Asystolie dem Herzen vor dem cholinergen Mittel verabreicht. Beispielsweise kann der &bgr;-Blocker in einer einzigen Bolusinjektion in die rechte oder linke Koronararterie verabreicht werden, und dann wird das cholinerge Mittel in einer einzigen Bolusinjektion, gefolgt von einer kontinuierlichen Infusion in die rechte oder linke Koronararterie während des ganzen chirurgischen Eingriffs verabreicht, um die ventrikuläre Asystolie aufrechtzuerhalten. In Fällen, in denen der &bgr;-Blocker eine relative kurze Halbwertzeit hat, wie bei Esmolal, kann der &bgr;-Blocker mittels einer kontinuierlichen Infusion oder einer Vielzahl von Bolusinfusionen verabreicht werden. Die ventrikuläre Asystolie dauert so lange wie die Verabreichung des cholinergen Mittels durchgeführt wird. Vorzugsweise ist es aufgrund der vorherigen Verabreichung des &bgr;-Blockers möglich, eine beträchtlich verringerte Menge des cholinergen Mittels zu verabreichen und dadurch das Auftreten von Nebenwirkungen wie einer systemischen Hypotonie zu verringern. Des weiteren wird die Depolarisation der Schrittmacherzellen des Herzens durch die verabreichte Zusammensetzung beibehalten, wodurch es ermöglicht wird, das Herz selektiv elektrisch zu stimulieren, um die Durchführung eines chirurgischen Verfahrens zu gestatten, während sich das Herz unter einer transitorischen ventrikulären Asystolie befindet.

Die Zeit zwischen der Verabreichung des &bgr;-Blockers und der Verabreichung des cholinergen Mittels ist vorzugsweise lang genug, um es dem &bgr;-Blocker zu gestatten, eine lokale &bgr;-Blockade der Schrittmacherzellen des Herzens zu verursachen. Nach einer Bolusverabreichung kann das Zeitintervall beispielsweise etwa zwei Minuten betragen. In dem Fall der intravenösen oder anderen Formen der Verabreichung können mehrere Minuten oder selbst Stunden erforderlich sein, um es dem &bgr;-Blocker zu gestatten, die Schrittmacherzellen des Herzens zu beeinflussen. Die anschließende Verabreichung des cholinergen Mittels kann durch den Chirurgen gesteuert werden. Die Bolusinfusion von höheren Dosen kann verwendet werden, um eine dosisabhängige Wirkung zu ergeben, während eine kontinuierliche Infusion von niedrigeren Dosen auch gegeben werden kann, um eine ventrikuläre Asystolie aufrechtzuerhalten. Der &bgr;-Blocker kann durch einen anfänglichen intrakoronaren Bolus, gefolgt von einer kontinuierlichen Infusion, verabreicht werden.

Der AV-Knotenblocker wie ein cholinerges Mittel wie Carbachol kann in einem anfänglichen intrakoronaren Bolus von etwa 0,1 bis 150 &mgr;g/kg Körpergewicht des Patienten oder etwa 2 bis 20 &mgr;g/kg Körpergewicht des Patienten, beispielsweise etwa 4 bis 16 &mgr;g/kg oder etwa 6 bis 14 &mgr;g/kg oder bei einer Ausführungsform etwa 8 bis 12 &mgr;g/kg Körpergewicht in einem geeigneten, pharmazeutisch annehmbaren Träger verabreicht werden. Der AV-Knotenblocker wie Carbachol wird vorzugsweise während eines Zeitraums von etwa 0,1 bis 3 Minuten, vorzugsweise etwa 0,5 bis 1 Minute, verabreicht. Vorzugsweise wird der AV-Knotenblocker wie ein cholinerges Mittel wie Carbachol in einem intrakoronaren Bolus von etwa 0,10 bis 10 &mgr;g/kg Körpergewicht des Patienten, beispielsweise etwa 0,10 bis 5,0 &mgr;g/kg Körpergewicht in einem pharmazeutisch annehmbaren Träger während eines Zeitraums von etwa 0,1 bis 3 Minuten, vorzugsweise etwa 0,5 bis 1 Minute, verabreicht.

Auf die Bolusinfusion des AV-Knotenblockers wie eines cholinergen Mittels kann eine kontinuierliche intrakoronare Infusion von etwa 0,1 bis 5 &mgr;g/kg Körpergewicht/Minute des AV-Knotenblockers folgen, der vorzugsweise ein cholinerges Mittel ist. Die Infusionsrate kann etwa 0,1 bis 4,8 &mgr;g/kg Körpergewicht des Patienten/Minute, beispielsweise etwa 0,1 bis 2,1 &mgr;g/kg/Minute oder etwa 0,1 bis 1,5 &mgr;g/kg/Minute oder etwa 0,1 bis 1,0 &mgr;g/kg/Minute oder etwa 0,1 bis 0,5 &mgr;g/kg/Minute, betragen. Gegebenenfalls wird das cholinerge Mittel mit einem &bgr;-Blocker kombiniert. Eine typische Gesamtdosis eines AV-Knotenblockers wie eines cholinergen Mittels wie Carbachol für Erwachsene beträgt etwa 1 mg bis 15 mg. Diese Dosis kann eine reversible ventrikuläre Asystolie beispielsweise während eines Zeitraums von etwa 5 bis 120 Minuten, beispielsweise etwa 5 bis 90 Minuten, vorzugsweise etwa 30 bis 90 Minuten, beispielsweise etwa 75 Minuten erzeugen. Die Dosis kann beispielsweise auch 1 bis 12 mg oder etwa 1 bis 10 mg oder etwa 1 bis 5 mg betragen. Die Dosis kann in Abhängigkeit von dem chirurgischen Verfahren eingestellt werden.

Der &bgr;-Blocker wie Propranolol kann durch die rechte oder linke Koronararterie in einer Dosis von etwa 0,01 bis 0,07 mg/kg Körpergewicht des Patienten, beispielsweise 0,01 bis 0,05 mg/kg oder etwa 0,01 bis 0,04 mg/kg verabreicht werden. Die Gesamtmenge des verabreichten Propranolols kann etwa 1 mg bis 6 mg, beispielsweise etwa 1 mg bis 5 mg oder beispielsweise etwa 2 bis 4 mg oder etwa 3 mg betragen.

Beispielsweise ist ein Beispiel des Induzierens einer reversiblen ventrikulären Asystolie bei einem Patienten wie folgt. Eine intrakoronare Injektion von 0,5 bis 4 mg, beispielsweise etwa 1,0 mg, Propranolol wird mittels intrakoronarer Infusion durch einen Arzneimittelzuführungskatheter, der in der rechten Koronararterie genau proximal zu der AV-Knotenarterie angeordnet ist, während eines Zeitraums von etwa 0,5 bis 3 Minuten, beispielsweise etwa 1 Minute, verabreicht, gefolgt von einer Spülung mit physiologischer Kochsalzlösung wie einer Spülung mit 2 ml Kochsalzlösung. Hierauf folgt eine intrakoronare Bolusinjektion von etwa 0,01 bis 0,5 mg, beispielsweise etwa 0,025 bis 0,3 mg, beispielsweise etwa 0,1 mg Carbachol, das während etwa 0,5 bis 3 Minuten, beispielsweise etwa 1 Minute, verabreicht wird und dann mittels einer intrakoronaren Infusion von Carbachol mit einer Rate von etwa 0,01 bis 0,3 mg/Minute, beispielsweise etwa 0,025 bis 0,3 mg/Minute, beispielsweise etwa 0,01 bis 0,1 mg/Minute oder beispielsweise etwa 0,05 bis 0,1 mg/Minute, beispielsweise etwa 0,0825 mg/Minute während eines Zeitraums von etwa 5 bis 90 Minuten, vorzugsweise etwa 30 bis 90 Minuten, beispielsweise etwa 75 Minuten. Eine Dosismenge von Phenylephrin im Bereich von etwa 0,1 bis 1,0 mg kann falls erforderlich verabreicht werden, um allen mit der Carbacholverabreichung verbundenen Hypotoniewirkungen entgegenzuwirken. Des weiteren kann Nitroglycerin bei einigen Patienten erforderlich sein, um den koronaren vasodilatorischen Wirkungen der systemischen Phenylephrinverabreichung entgegenzuwirken.

Des weiteren können in Fällen, in denen der Patient bereits vorher mit einem &bgr;-Blocker therapeutisch behandelt wurde, geringere Mengen des &bgr;-Blockers verwendet werden. Alternativ ist es möglich, dass kein &bgr;-Blocker vor dem chirurgischen Verfahren erforderlich ist. Des weiteren kann in bestimmten Situationen eine Overdrive-Unterdrückung (d.h. elektrische Stimulierung bei etwa 90 bis 110 Schlägen/Minute während etwa 10 Sekunden) zusätzlich zu dem anfänglichen intrakoronaren Bolus von Carbachol und Propranolol verwendet werden, um vor der kontinuierlichen Infusion von Carbachol eine ventrikuläre Asystolie einzuleiten.

Zusammensetzungen können mittels intravenöser, intrakoronarer und intraventrikulärer Verabreichung in einem geeigneten Träger verabreicht werden. Zusammensetzungen können dem Herzen lokal, beispielsweise mittels direkter Infusion in die rechte Koronararterie als einzige Bolusinjektion, einer kontinuierlichen Infusion oder einer Kombination davon verabreicht werden. Dies kann beispielsweise durch die Verabreichung an den proximalen oder Ostiumteil der rechten Koronararterie unter Verwendung eines Führungskatheters oder eines Arzneimittelzuführungskatheters oder durch Verabreichung genau proximal der AV-Knotenarterie mittels eines Arzneimittelzuführungskatheters erzielt werden, der in der rechten Koronararterie angeordnet ist. Eine intraventrikuläre Injektion (linke Seite) kann ebenfalls verwendet werden. Eine kontinuierliche Infusion kann so lange fortgesetzt werden, wie es für das Beenden des Verfahrens erforderlich ist. Die Infusionsrate kann im Bereich von etwa 0,01 bis 0,5 mg/Min.–1, beispielsweise etwa 0,01 bis 0,3 mg/Min.–1 oder etwa 0,015 bis 0,15 mg/Min.–1, beispielsweise etwa 0,016 bis 0,12 mg/Min.–1 liegen. Verabreichungsverfahren umfassen eine intravenöse, intraatriale, intraaortale Verabreichung und eine Verabreichung über die Aortenwurzel oder die Koronararterie. Die Verabreichung kann durch einen beliebigen geeigneten Weg, beispielsweise über den linken oder rechten Ventrikel, beispielsweise proximal der AV-Knotenarterie oder über die Aorta, die Lungenarterie, die Lungenvene, die mittlere Herzvene, das rechte Atrium oder den Koronarsinus erfolgen. Die Verabreichung kann durch direkte Verabreichung in die AV-Knotenarterie oder den AV-Knoten erfolgen. Die Verabreichung kann über eine hypodermale Nadel in den AV-Knoten erfolgen.

Zusätzlich zu der örtlichen Zuführung können systemische Zuführungswege der Verabreichung, die im Stand der Technik bekannt sind, wie oral, transdermal, intranasal, als Zäpfchen und Inhalation verwendet werden. Beispielsweise kann zusätzlich zu der vorstehend beschriebenen Injektion der &bgr;-Blocker oral in einem geeigneten Träger für die orale Verabreichung verabreicht werden. Der Patient kann auch vor dem chirurgischen Verfahren therapeutisch mit einem &bgr;-Blocker behandelt werden und so geringere Mengen oder sogar keinen zusätzlichen &bgr;-Blocker vor der Operation benötigen.

Die Zusammensetzungen, die eine ventrikuläre Asystolie induzieren können, wie ein AV-Knotenblocker und ein &bgr;-Blocker, können in pharmazeutisch annehmbaren Trägern, einschließlich Verdünnungsmitteln, zur Verfügung gestellt werden. Eine Vielzahl von Trägern, die im Stand der Technik bekannt sind, kann vorzugsweise in steriler Form verwendet werden. Geeignete Träger umfassen steriles Wasser, wässerige normale physiologische Kochsalzlösungen und wässerige Lösungen wie laktathaltige Ringer-Lösung oder eine Lösung eines Zuckers wie Dextrose, beispielsweise 5 % Dextrose in Wasser oder physiologischer Kochsalzlösung. Andere mögliche Träger, die beispielsweise in einer wässerigen Lösung zur Verfügung gestellt werden können, umfassen Natriumcitrat, Citronensäure, Aminosäuren, Lactat, Mannitol, Maltose, Glycerin, Saccharose, Ammoniumchlorid, NaCl, KCl, CaCl2, Natriumlactat und Natriumbicarbonat. Bei einer Ausführungsform kann der Träger D5W, eine Lösung von 5 % Dextrose in Wasser, sein. Andere Träger umfassen gepufferte, wässerige Lösungen wie eine wässerige Lösung, die 5 mM HEPES (N-[2-Hydroxyethyl)-piperazin-N'-[2-ethansulfonsäure]) umfasst. Antioxidantien oder Konservierungsmittel wie Ascorbinsäure können ebenfalls in den Zusammensetzungen enthalten sein. Auch Träger, die im Stand der Technik für eine Injektion, eine orale Zuführung, eine Zuführung über ein Zäpfchen, eine transdermale Zuführung und eine Inhalation bekannt sind, können verwendet werden.

Bei einer Ausführungsform werden Zusammensetzungen zur Verfügung gestellt, die einen AV-Knotenblocker, wie ein cholinerges Mittel und einen &bgr;-Blocker, entweder zusammen oder getrennt in einem pharmazeutisch annehmbaren Träger, umfassen. Bei einer anderen Ausführungsform werden Behälter, die Einheitsdosisformen des AV-Knotenblockers wie eines cholinerges Mittels und des &bgr;-Blockers, entweder in getrennten Behältern oder in einem einzigen Behälter enthalten, zur Verfügung gestellt. Bei einer Ausführungsform werden Einheitsdosisformen von Carbachol und Propranolol entweder in getrennten Behältern oder in einem einzigen Behälter zur Verabreichung an einen Patienten, gegebenenfalls in Kombination mit einem pharmazeutisch annehmbaren Träger, zur Verfügung gestellt. Beispielsweise kann Carbachol in einem pharmazeutisch annehmbaren Träger in einer Dosisform zur Verabreichung an einen Patienten in einer Menge von etwa 5 bis 150 &mgr;g/kg Körpergewicht des Patienten oder in einer Gesamtmenge von etwa 1 bis 20 mg oder in einer Gesamtmenge von etwa 5 bis 10 mg vorhanden sein. Das Propranolol kann in einem pharmazeutisch annehmbaren Träger in einer Dosisform zur Verabreichung an einen Patienten in einer Menge von etwa 0,01 bis 0,07 mg/kg Körpergewicht des Patienten oder in einer Gesamtmenge von etwa 1 bis 10 mg oder in einer Gesamtmenge von etwa 1 bis 5 mg vorhanden sein. Carbachol ist von der Sigma Chemical Company, St. Louis, MO, im Handel erhältlich.

So wird unter einem Aspekt der Erfindung eine Zusammensetzung zur Verfügung gestellt, die einen AV-Knotenblocker oder einen &bgr;-Blocker oder eine Kombination davon in einem pharmazeutisch annehmbaren Träger umfasst. Die Zusammensetzung kann beispielsweise als wässerige Lösung oder in der Form einer Suspension oder Emulsion zur Verfügung gestellt werden. Gegebenenfalls kann die Zusammensetzung eine Mischung von AV-Knotenblockern und/oder eine Mischung von &bgr;-Blockern umfassen. Die Zusammensetzung kann in einer Form zur Verfügung gestellt werden, die für die parenterale Verabreichung geeignet ist. Bei einer Ausführungsform, bei der die Zusammensetzung Wasser umfasst, wird das Wasser vorzugsweise bearbeitet, beispielsweise mittels Kompressionsdestillation, um sicherzustellen, dass es für die parenterale Verabreichung ausreichend gereinigt wird. Verfahren zur Herstellung von Zusammensetzungen einer Qualität, die für die parenterale Verabreichung geeignet ist, sind beispielsweise in Gennaro "Remington: The Science and Practice of Pharmacy", Mack Publishing Co., Easton, Pennsylvania, 1995, Band 2, Kapitel 87, deren Offenbarung hiermit in diese Anmeldung aufgenommen wird, offenbart. Bei einer Ausführungsform wird die Zusammensetzung in einer Form zur Verfügung gestellt, die zur Verabreichung an das kardiovaskuläre System während eines chirurgischen Verfahren geeignet ist. Bei einer Ausführungsform ist der AV-Knotenblocker ein cholinerges Mittel. Bei einer bevorzugten Ausführungsform ist der AV-Knotenblocker Carbachol. Die pharmazeutisch annehmbare Zusammensetzung, die den AV-Knotenblocker oder &bgr;-Blocker oder eine Kombination davon umfasst, kann beispielsweise in einer wässerigen Lösung, in einem Behälter wie einer Phiole, in einer Konzentration zur Verfügung gestellt werden, die für die direkte Verabreichung an einen Patienten geeignet ist, oder sie kann beispielsweise mit physiologischer Kochsalzlösung verdünnt werden.

Bei einer Ausführungsform wird eine pharmazeutisch verträgliche Zusammensetzung, die einen AV-Knotenblocker wie ein cholinerges Mittel umfasst, zur Verfügung gestellt, die verwendet werden kann, um eine örtliche Verabreichung des AV-Knotenblockers im Herzen zu ermöglichen. Bei einer Ausführungsform wird eine pharmazeutisch verträgliche Zusammensetzung zur Verfügung gestellt, die Carbachol enthält, wobei die Zusammensetzung für die parenterale Verabreichung geeignet ist. Vorzugsweise ist der Träger für die intrakoronare Verabreichung geeignet. Das Carbachol kann in einem wässerigen Träger wie Wasser zur Verfügung gestellt werden. Bei der Zusammensetzung, die gegebenenfalls vor der lokalen Verabreichung im Herzen verdünnt werden kann, kann die Konzentration von Carbachol beispielsweise im Bereich von etwa 0,01 mg/ml bis 2,55 mg/ml, beispielsweise etwa 0,1 bis 1,0 mg/ml, liegen. Bei einer Ausführungsform kann die Zusammensetzung des weiteren einen &bgr;-Blocker wie Propranolol mit einer Konzentration von etwa 0,5 bis 6 mg/ml, beispielsweise etwa 0,5 bis 3 mg/ml oder beispielsweise etwa 1,0 bis 2,0 mg/ml oder etwa 1,0 mg/ml, umfassen. Falls erforderlich, kann die Zusammensetzung in einer Konzentration verdünnt werden, die für die örtliche Verabreichung im Herzen geeignet ist, beispielsweise mittels eines intrakoronaren Bolus oder einer intrakoronaren Infusion.

Pharmazeutisch annehmbare Zusammensetzungen werden ebenfalls zur Verfügung gestellt. Diese umfassen einen AV-Knotenblocker wie ein cholinerges Mittel und/oder einen &bgr;-Blocker, die für die direkte örtliche Verabreichung am Herzen geeignet sind. Bei einer Ausführungsform wird eine pharmazeutisch verträgliche Zusammensetzung zur Verfügung gestellt, die Carbachol enthält, wobei die Zusammensetzung für die direkte örtliche Verabreichung geeignet ist, beispielsweise in das Koronargefäß wie in die rechte Karonararterie. Das Carbachol wird beispielsweise in einem wässerigen Träger wie Wasser zur Verfügung gestellt. Bei einer Ausführungsform wird das Carbachol in einer physiologischen Kochsalzlösung zur Verfügung gestellt. In der Zusammensetzung kann die Konzentration des Carbachols beispielsweise im Bereich von etwa 0,001 bis 2,55 mg/ml, beispielsweise etwa 0,01 bis 2,5 mg/ml oder etwa 0,05 bis 1,0 mg/ml, beispielsweise etwa 0,01 bis 0,5 mg/ml, beispielsweise etwa 0,05 mg/ml bis 0,2 mg/ml oder beispielsweise etwa 0,1 bis 0,2 mg/ml oder etwa 0,075 mg/ml, liegen. Die Zusammensetzung kann gegebenenfalls des weiteren einen &bgr;-Blocker wie Propranolol in einer Konzentration von beispielsweise etwa 0,05 bis 6,0 mg/ml, beispielsweise 0,05 bis 3,0 mg/ml oder beispielsweise etwa 1,0 bis 2,0 mg/ml oder etwa 1,0 mg/ml umfassen. Bei dieser Ausführungsform ist die Zusammensetzung ohne Verdünnung für die örtliche Verabreichung am Herzen, beispielsweise über einen intrakoronaren Bolus oder eine intrakoronare Infusion, geeignet.

Unter einem weiteren Aspekt der Erfindung wird ein chirurgisches Kit zur Verfügung gestellt, das einen ersten Behälter, der eine Dosis eines cholinergen Mittels wie Carbachol enthält, und einen zweiten Behälter, der einen &bgr;-Blocker enthält, umfasst, wobei bei einer bevorzugten Ausführungsform das cholinerge Mittel Carbachol ist und der &bgr;-Blocker Propranolol ist. Die Behälter können jeweils eine bevorzugte Dosisform des Carbachols und des Propranolols enthalten. Der erste Behälter kann ein Carbachol in einem pharmazeutisch verträglichen Träger enthalten und der zweite Behälter kann Propranolol in einem pharmazeutisch annehmbaren Träger enthalten. Alternativ können das cholinerge Mittel und der &bgr;-Blocker in einem einzigen Behälter, gegebenenfalls in Kombination mit einem pharmazeutisch annehmbaren Träger zur Verfügung gestellt werden. Das Kit kann des weiteren epikardiale oder endokardiale Stimulationselektroden oder beliebige anderen Wegwerfgegenstände enthalten, die mit dem Schrittmacher verbunden sind. Das Kit kann auch einen Arzneimittelzuführungskatheter und damit verbundene Wegwerfgegenstände enthalten.

Unter Bezugnahme auf die Zeichnungen, in denen gleiche Bezugszeichen gleiche Elemente bezeichnen, sind die Arzneimittelzuführungs- und Stimulationsvorrichtungen gemäß den Prinzipien der vorliegenden Erfindung gezeigt. Das Stimulierungssystem umfasst im allgemeinen einen Schrittmacher, einen Schaltkasten und eine Betätigungseinrichtung, die vorzugsweise leicht durch den Arzt gesteuert werden kann, um den Schrittmacher mittels des Schaltkastens per Fernsteuerung zu steuern. Das Stimulierungssystem wird unter Bezugnahme auf das in 1 gezeigte Beispiel beschrieben. Es können jedoch selbstverständlich auch andere Konfigurationen verwendet werden.

Unter Bezugnahme auf 1 ist ein Schrittmachersystem, das in Übereinstimmung mit der vorliegenden Erfindung konfiguriert ist, gezeigt. Das beispielhafte System umfasst im Allgemeinen einen Schrittmacher 18, einen Schalter oder einen Schaltkasten 14 und eine Betätigungseinrichtung wie die Betätigungseinrichtung 22 oder 24. Der Schrittmacher 18 kann ein herkömmlicher ventrikulärer Demand-Schrittmacher oder ein Zweikammerschrittmacher (atriovenrikulärer Schrittmacher) sein. Leitungen 16 koppeln den Ausgang des Schrittmachers 18 mit dem Schaltkasten 14, und Leitungen 12 koppeln den Schaltkasten 14 mit dem Herz des Patienten. Letzteres kann beispielsweise entweder endokardial oder epikardial erzielt werden. Der Schalt- oder Steuerkasten 14 ist vorzugsweise derart gestaltet, dass er, wenn er betätigt wird, die Stimulierungssignale oder den Ausstoß des Schrittmachers 18 den Leitungen 12 zuführt. Der Leiter oder die Leitung 20 koppelt die Fernbetätigungseinrichtung 22 mit dem Schaltkasten 14. Obgleich eine herkömmliche Betätigungseinrichtung vom Fußpedaltyp gezeigt ist, geht aus den vorstehenden Angaben und der nachstehenden Erörterung hervor, dass auch andere Betätigungseinrichtungen wie eine Handbetätigungseinrichtung 24 (phantomhaft gezeigt) verwendet werden können. Des weiteren können als Alternative zu epikardial oder endokardial angeordneten Stimulierungsleitungen die Leitungen auch transvenös zum Koppeln an das Herz zugeführt werden. Bei einer weiteren Alternative können Elektroden wie transarterielle Elektroden in dem Arzneimittelzuführungskatheter eingebaut werden.

Dieses Stimulierungssystem stellt dem Chirurgen vorzugsweise eine Fernsteuerung nur für die Ein-/Aus-Funktion der Stimulierung zur Verfügung. Alle anderen Parameter, die vom Benutzer wählbar sind (Rate, Ausstoß usw.) sind vorzugsweise nicht fernprogrammierbar, sondern müssen unter Verwendung der Steuerungen an dem Schrittmacher eingestellt werden.

Unter Bezugnahme auf 1A und 1B sind Schaltdiagramme des Stimulierungssystems von 1 gezeigt. Der Schaltkasten 14 umfasst einen elektrischen oder mechanischen Schalter 23, an den die Betätigungseinrichtung 22 gekoppelt ist. Dieses Koppeln gestattet es, dass der Schalter erregt oder entregt wird, wie für einen Durchschnittsfachmann ersichtlich ist. Vorzugsweise ist das Fußpedal 22 derart gestaltet, dass es sich während seines normalen Zustands in einer "aus" (elektrisch offenen) Stellung befindet und in sich einer "ein" (elektrisch geschlossenen) Stellung befindet, um den Schalter 23 im Schaltkasten 14 zu öffnen und die Zuführung von Stimulierungssignalen zu dem Herzen zu unterbrechen, wenn das Pedal heruntergedrückt wird. Dementsprechend wird das Herz stimuliert, wenn die Stromquelle zu dem Pedal unterbrochen wird. Alternativ kann das Fußpedal derart gestaltet sein, dass es sich in der "ein" Stellung befindet, wenn es sich in seinem normalen Zustand befindet und sich in einer "aus" Stellung befindet, wenn das Pedal heruntergedrückt wird.

Unter erneuter Bezugnahme auf 1A und 1B ist der Schaltkasten 14 vorzugsweise derart gestaltet, dass er es gestattet, dass das Stimulierungssignal durch den Kasten zu den Leitungen 12 und so zu dem Patienten gelangt, während sich die Betätigungseinrichtung 22 in der "aus" Stellung befindet. Wie in 1A gezeigt, öffnet sich der Schalter 23 des Schaltkastens, wenn die Betätigungseinrichtung betätigt wird (z.B. wenn das Fußpedal heruntergedrückt wird). Dieses Öffnen verhindert, dass das Stimulierungssignal zu dem Patienten gelangt. Andererseits schließt sich der Schalter 23 des Schaltkastens, wie in 1B gezeigt, wieder, um es zu gestatten, dass das Stimulierungssignal bis zu dem Patienten gelangt, wenn die Betätigungseinrichtung freigegeben wird. Es können m Handel erhältliche Schaltkästen und Fußpedalbetätigungseinrichtungen verwendet werden. Beispielsweise ist ein geeigneter Schaltkasten mit Fußpedal der Treadlight 2, Katalog-Nr. T-91-S, hergestellt von der Line Master Switch Corporation. Dieser Schalter sorgt für einen offenen Stromkreis, wenn er wie in 1A gezeigt betätigt wird.

Sicherheitsmerkmale können in dem Schaltkasten enthalten sein. Das erste ist ein Zeitschalter oder eine Override-Schaltung, der bzw. die entweder programmierbar oder in der Fabrik eingestellt ist, der bzw. die die Zeit begrenzt, die der Schalter oder der Schaltkasten den Schrittmacher unterbrechen kann. Diese Schaltung setzt die Betätigungseinrichtung außer Kraft, falls die Betätigungseinrichtung zu lange unten (d.h. in der "ein" Stellung), d.h. länger als die voreingestellte maximale Zeit von etwa 0,1 bis 60 Sekunden, stärker bevorzugt etwa 5 bis 30 Sekunden und noch stärker bevorzugt etwa 10 bis 15 Sekunden, gehalten wird.

Ein zweites Sicherheitsmerkmal ist eine Anzeigeeinrichtung (visuell und/oder akustisch), die anzeigt, dass das Stimulierungssignal nicht an den Patienten gesandt wird. Ein drittes Sicherheitsmerkmal ist eine Anzeigeeinrichtung (visuell oder akustisch), dass das Stimulierungssignal von dem Steuerkasten zu dem Patienten gelangt, insbesondere um das Ende eines Unterbrechungszeitraums (Wiederaufnahme des Stimulierens) anzuzeigen. Vorzugsweise ist die Anzeigeeinrichtung bzw. sind die Anzeigeeinrichtungen akustische Signale.

Der Steuerkasten könnte zusätzliche Merkmale aufweisen, die für den Benutzer brauchbarer als für die Sicherheit sind. Das erste Merkmal könnte vorzugsweise eine akustische Anzeigeeinrichtung sein, die den Benutzer auf die Wiederaufnahme des Stimulierens vorzubereitet. Dies könnte ein Piepton sein, dessen Frequenz erhöht wird, wenn der Unterbrechungszeitraum endet. Zweitens sollte die Steuertafel entweder mit einer Wegwerfbatterie oder einer wiederaufladbaren Batterie batteriebetrieben sein. Andere Merkmale umfassen einen Steuerkasten, der vorzugsweise die Maße 7'' × 10'' × 5'' hat, leicht ist, weniger als drei Pfund wiegt und leicht mit gegenwärtigen Schrittmacher- und Stimulierungsleitungsdesigns zu verwenden ist.

1C stellt eine Ausführungsform des Steuerkastens dar, wie er schematisch in 1, 1A und 1B gezeigt ist. Wie in 1C gezeigt ist, umfasst ein geeigneter Steuerkasten 14' eine Entprellschaltung 100, einen Widerstand 102 zum Herabsetzen der Spannung, einen Zeitschalterauswahlschalter 105, einen ersten Zeitschalter 106, einen zweiten Schalter 108, Dioden 110, einen Transistor 112, eine induktive Solenoidspule 114, Schalter 116, eine Piepsersteuerung 118, eine Volumensteuerung 120 und einen Lautsprecher 122.

Bei dem Steuerkasten 14' wird eine Entprellschaltung 100 zum Erzeugen eines beständigen Signals, wenn das mechanische Fußpedal 22 heruntergedrückt ist, verwendet. Die Entprellschaltung weist einen Eingangsanschluss 100A und einen Ausgangsanschluss 100B auf. Der Eingangsanschluss ist mit dem Widerstand 102 zum Herabsetzen der Spannung verbunden. Dieser Anschluss ist auch mit dem Fußpedalschalter 22A des Fußpedals 22 verbunden. Wenn der Fußpedalschalter offen ist, wie in 1C gezeigt ist (z.B. wenn die Bedienungsperson das Fußpedal nicht herunterdrückt), wird der Eingangsanschluss durch den Widerstand 102 zum Herabsetzen der Spannung an die Erdung gezogen. Andererseits wird der Eingangsanschluss, wenn sich der Fußpedalschalter schließt (z.B. wenn die Bedienungsperson das Fußpedal herunterdrückt) mit der Energiezuführungsspannungsquelle über den Fußpedalschalter 22 verbunden, um die Energiezuführungsspannung zu erhalten. In Reaktion auf die von dem mechanischen Fußpedal 22 gelieferte Energiezuführungsspannung erzeugt die Entprellschaltung ein Signal an ihrem Ausgangsanschluss, das sie ständig auf einem Niveau hält (z.B. auf Erdungsniveau), bis sich der Fußpedalschalter öffnet.

Wie in 1C gezeigt, ist der Ausgangsanschluss 100B der Entprellschaltung 100 mit dem ersten Zeitschalter 106 verbunden. Die Spannung an diesem Ausgangsanschluss befindet sich normalerweise auf einem ersten Niveau (z.B. der Energiezuführungsspannung), wenn der Eingang zur Entprellschaltung an die Erdung angeschlossen wird (d.h. wenn das Fußpedal nicht heruntergedrückt worden ist). Die Spannung dieses Ausgangsanschlusses geht zu einem zweiten Niveau (beispielsweise Erdungsspannung über, wenn der Eingang zu der Entprellschaltung zu der Energiezuführungsspannung übergeht (d.h. wenn das Fußpedal heruntergedrückt wurde). Wie des weiteren nachstehend beschrieben ist, steuert die Spannung an dem Ausgangsanschluss 100B in Kombination mit dem Signal, das dem Rückstellstift 106C der ersten Zeitschalterschaltung zugeführt wird, den Betrieb dieser Zeitschalterschaltung.

Bei dem Steuerkasten 14' werden eine erste und eine zweite Zeitschalterschaltung 106 und 108 verwendet, um den Ablauf eines gewählten Zeitraums zu messen. Die Länge der Zeit, die auf dem Zeitwahldrehschalter 104 gewählt wird, ist die maximale Länge der Zeit, die der Arzt die Zuführung des Stimulierungssignals zum Herzen durch Herunterdrücken des Fußpedals unterbrechen kann. Wenn der Steuerkasten 14' durch die Verwendung der Zeitschalter 106 und 108 bestimmt, dass der maximale Zeitraum verstrichen ist, dann setzt der Steuerkasten 14' das durch das heruntergedrückte Fußpedal erzeugte Signal außer Kraft (d.h. er ignoriert es) und nimmt die Zuführung des Stimulierungssignals zum Patienten wieder auf. Der zweite Zeitschalter zählt mindestens fünf Sekunden in dem gewählten Zeitraum, während der erste Zeitschalter die restliche Zeit zählt.

Beide Zeitschalter 106 und 108 besitzen Rückstellstifte (d.h. Rückstellanschlüsse) 106A und 108A, die das Signal empfangen, das dem Eigangsanschluss 100A der Entprellschaltung 100 zugeführt wird. Wenn das dem Rückstellstift des Zeitschalters zugeführte Signal niedrig ist (d.h. wenn das Fußpedal nicht heruntergedrückt worden ist), beginnt der Zeitschalter seinen Rückstellmodus und stellt seinen gemessenen Zeitwert auf den anfänglichen Wert zurück. Jeder Zeitschalter verlässt seinen Rückstellmodus und beginnt mit einem Standby-Modus, wenn das seinem Rückstellanschluss zugeführte Signal hoch ist (d.h. wenn das Fußpedal heruntergedrückt worden ist).

Jeder Zeitschalter beginnt mit den Betriebsmodi, wenn er ein Aktivierungssignal an seinem Eingang empfangen hat, nachdem er mit seinem Standby-Modus begonnen hatte. Wenn sich die Zeitschalter in ihren Betriebsmodi befinden, beginnen sie zu ihren Ablaufwerten nach oben oder unten zu zählen, wenn sie ein geeignetes Signal (z.B. eine hohe Spannung) an ihren Ausgangsanschlüssen 106A, 108A empfangen. Der erste Zeitschalter 106 empfängt sein Aktivierungssignal von dem Ausgang der Entprellschaltung. So aktiviert der Übergang des Ausgangs der Entprellschaltung von einem Zustand zu einem anderen (z.B. er geht von einem hohen Niveau zu einem niedrigen Niveau) den Betrieb des ersten Zeitschalters 106. Wenn der erste Zeitschalter 106 aktiviert worden ist, beginnt er in Richtung auf seinen Ablaufwert zu zählen. Der Arzt bestimmt den Ablaufwert des ersten Zeitschalters durch Betätigen des Zeitschalterwählschalters 104, der mit dem ersten Zeitschalter verbunden wird.

Während der erste Zeitschalter arbeitet (d.h. während er zählt) und bevor er seinen Ablaufwert erreicht, befindet sich das Signal an dem Ausgangsanschluss 106B dieses Zeitschalters auf einem ersten Spannungsniveau (z.B. dem Energiezuführungsniveau). Das Signal von dem Ausgangsanschluss 106B tritt durch die Diode 110A hindurch und wird dem Gate des Transistors 112 zugeführt, um diesen Transistor einzuschalten. Der Transistor 112 kann ein beliebiger Transistortyp sein. In 1C ist dieser Transistor eine NMOS-Vorrichtung.

Wenn der Transistor 112 eingeschaltet wird, zieht er Strom aus der Energiezuführung durch die induktive Solenoidspule 114. Diese Spule dient als Relais (d.h. die Spule arbeitet, wenn sie erregt wird, als mechanischer Schalter). Wenn Strom durch die Solenoidspule fließt, aktiviert sie das Relais, das die Schalter 116A-D des Patientenverbindungsrelais 124 öffnet. Wenn das Relais deaktiviert wird, koppeln die Schalter A-D das Signal von dem Schrittmacher mit dem Patienten über die Leitungen 12.

Unter Bezugnahme auf die in 1C gezeigte Ausführungsform koppelt der Schalter 116A einen Ventrikeleinlass (V-IN(–)) mit einem Ventrikelausgang (V-OUT(–)). Der Schalter 116B koppelt einen Ventrikeleinlass (V-IN(+)) mit einem Ventrikelauslass (V-OUT(+)). Der Schalter 116C koppelt einen atrialen Einlass (A-IN(–)) mit einem atrialen Auslass (A-OUT(–)), während der Schalter 116D einen atrialen Einlass (A-IN(+)) mit einem atrialen Auslass (A-OUT(+)) koppelt. Die Einlässe sind mit dem Schrittmacher gekoppelt und die Auslässe sind mit dem Patienten gekoppelt. Unter Bezugnahme auf 1D ist eine schematische Darstellung einer endokardialen Leitungsanordnung zwischen dem Steuerkasten und dem rechten Atrium eines Patienten zusammen mit dem Koppeln zwischen dem Steuerkasten und dem Schrittmacher gezeigt. Eine Betätigungseinrichtung kann mit dem Steuerkasten, wie vorstehend beschrieben, gekoppelt sein. Die Einlässe (A-IN(–)), A-IN(+)) können mit Adapterkabeln des Schrittmachers 18 gekoppelt sein und die Auslässe (A-OUT(–)), A-OUT(+)) können mit dem Patienten mit Leitungen, wie in der Zeichnung gezeigt und wie für einen Durchschnittsfachmann ersichtlich ist, gekoppelt sein. Insbesondere kann eine Leitung mit einem positiven Anschluss 140 gekoppelt sein, der die Form eines Rings hat und die andere Leitung kann mit einem negativen Anschluss 142 gekoppelt sein, der eine im Allgemeinen halbkugelförmige Konfiguration haben kann. Eine ähnliche Anordnung kann verwendet werden, um den Steuerkasten mit dem rechten Ventrikel zu koppeln. Obgleich eine Konfiguration der endokardialen Leitung in 1D gezeigt ist, können die in 1E gezeigten epikardialen Leitungen bevorzugt werden. Insbesondere werden epikardiale Leitungen, die am Herzen (beispielsweise dem rechten Atrium) angenäht werden können, wie in 1E gezeigt, und die im Allgemeinen mit dem Bezugszeichen "S" bezeichnet sind, im Allgemeinen bei Verfahren mit offenen Brustkorb bevorzugt, da sie leicht am Herzen angenäht werden können. Wiederum kann eine ähnliche Anordnung verwendet werden, um den Steuerkasten mit dem rechten Ventrikel zu koppeln.

Obgleich das Patientenverbindungsrelais 124 als Zweikammer-Schrittmachersystem gezeigt ist, liegt auf der Hand, dass auch Einkammer-Schrittmachersysteme verwendet werden können, um das Ventrikel zu stimulieren, wie es für einen Durchschnittsfachmann auf der Hand liegt (z.B. nur durch Verwenden der Schalter 16A und B, die in 1C gezeigt sind).

Der Ausgang des ersten Zeitschalters wird auch einer Piepsersteuerschaltung 118 zugeführt, die den Ausgang eines Lautsprechers 122 steuert. Folglich schaltet, wenn der Ausgang des ersten Zeitschalters aktiv ist (d.h. sich auf seinem ersten Spannungsniveau, wie dem Energiezuführungsniveau, befindet) er die Piepsersteuerschaltung ein, die ihrerseits ein erstes akustisches Signal über den Lautsprecher 122 erzeugt.

Wenn der erste Zeitschalter abläuft (d.h. wenn er seinen Ablaufwert erreicht hat), geht das Signal an seinem Ausgangsanschluss von dem ersten Spannnungsniveau zu einem zweiten Spannungsniveau (beispielsweise geht er von dem Energiezuführungsniveau zu dem Erdungsniveau über) über. Der erste Zeitschalter beginnt dann seinen Standby-Modus, wo er bleibt, bis er durch das Öffnen des Fußpedalschalters zurückgestellt wird.

Der zweite Zeitschalter weist einen Randdetektor (z.B. einen negativen Randdetektor) auf, der diesen Übergang feststellt. Wenn er diesen Übergang feststellt, geht der zweite Zeitschalter in seinen Betriebsmodus über und beginnt dadurch in Richtung auf seinen Ablaufwert zu zählen. Der Ablaufwert des zweiten Zeitschalters wird auf fünf Sekunden eingestellt.

Während sich der zweite Zeitschalter in seinem Betriebsmodus befindet und seinen Ablaufwert noch nicht erreicht hat, befindet sich das Signal an seinem Ausgangsanschluss auf einem ersten Spannungsniveau (z.B. dem Energieversorgungsniveau). Die Diode 110B liefert ihrerseits dieses Signal zu dem Gate des Transistors 112 und hält dadurch diesen Transistor eingeschaltet. Während der Transistor 112 eingeschaltet ist, zieht er weiterhin Strom durch die Spule 114, die ihrerseits die Schalter 116A-D, die die Zuführung der Stimulierungssignal zu dem Patienten steuern, offen hält.

Der Ausgang des zweiten Zeitschalters wird auch einer Piepsersteuereinheit zugeführt. Folglich schaltet, wenn dieser Ausgang aktiv ist (d.h. sich auf einem ersten Spannungsniveau, wie dem Energiezuführungsniveau, befindet), er die Piepsersteuereinheit ein, die ihrerseits ein zweites akustisches Signal durch den Lautsprecher 122 erzeugt.

Schließlich sollte festgestellt werden, dass der Ausgang der Zeitschalter auf das zweite Spannungsniveau (z.B. Erdung) zurückgestellt wird, wann immer sich der Fußpedalschalter öffnet und die Zeitschalter zurückgestellt werden. Dieser Zurückstellvorgang setzt den Zählbetrieb der Zeitschalter außer Kraft. So bewirkt, wenn die Zeitschalter gerade zählen, das Öffnen des Fußpedals, dass diese Zeitschalter mit dem Zählen aufhören und zurückgestellt werden. Alle geeigneten Zeitschalter können verwendet werden, wie die 555 Schalter, die von National Semiconductor (Santa Clara, CA) hergestellt werden.

Als Alternative zu dem Fußpedal 22 kann ein herkömmlicher Nadelhalter 24 verwendet werden, um den Stimulierungsschaltkasten zu steuern. In diesem Fall ist der Nadelhalter vorzugsweise von der Standard-Casto-Viejo-Art. Jedoch kann auch jede andere manuelle Schalterbetätigungseinrichtung, die von dem Chirurgen bei Bedarf zum Öffnen und Schließen des Schalters in dem Schaltkasten 14 betätigbar ist, bei Bedarf gemäß der Erfindung verwendet werden, um den Schrittmacher 18 mit den Stimulierungsleitungen 12 elektrisch zu verbinden und von diesen zu trennen. So kann die Betätigungseinrichtung in oder an einem der Instrumente des Chirurgen eingebaut werden, wie einem Retraktor für eine chirurgische Stelle, oder einer anderen Stelle, zu der der Chirurg leicht und schnell Zugang hat.

Jeder herkömmliche Schrittmacher, der für die ventrikuläre Bedarfsstimulierung geeignet ist und externe Leitungen aufweist, die mit dem Schaltkasten 14 elektrisch gekoppelt werden können, kann verwendet werden. Ein Beispiel eines solchen geeigneten Schrittmachers ist der Medtronic Demand Pulse Generator Modell 5330 oder 5375, hergestellt von Medtronic Inc. (Minneapolis, Minn.).

Es ist ersichtlich, dass zwar eine bestimmte Stimulierungskonfiguration gezeigt ist, jedoch auch andere Konfigurationen verwendet werden können. Beispielsweise können die Stimulierungseinrichtung und der Schaltkasten zu einer einzigen Einheit kombiniert werden. Falls der Schaltkasten in eine Stimulierungseinrichtung (d.h. Schrittmacher) eingebaut ist, sollten die Spezifikationen des Schrittmachers ähnlich gegenwärtig hergestellten externen Schrittmachern sein (z.B. ventrikulär oder atrioventrikulär, sequentiell; Bereich der Rate: 30 bis 180 ppm (Impulse pro Minute), kontinuierlich oder in Inkrementen von 1 ppm einstellbar, Ausgangsstrombereich: 0,1 bis 20 mA, Empfindlichkeitsbereich: 1,0 mV (maximal) bis asynchron, Impulsbreite: 1,8 ms maximal).

Die Stimulierungseinrichtung 18 ist vorzugsweise eine extrakorporeale Stimulierungseinrichtung und unterscheidet sich von implantierbaren Schrittmachern auf die folgende Weise. Die Stimulierungseinrichtung 18 wiegt typischerweise mehr als 400 g, kann Wegwerf- (Batteriestandzeit etwa 500 Stunden) oder wiederaufladbare Batterien (9 V) verwenden, kann netzbetrieben sein, um mehrere Jahre zu halten, und muss nicht mit einem biokompatiblen äußeren Mantel hergestellt oder hermetisch abgedichtet sein.

Des weiteren kann das Stimulierungssystem so gestaltet sein, dass es die Aktivierung und Desaktivierung des Beatmungsgeräts des Patienten (nicht gezeigt) mit der Stimulierung synchronisiert. Beispielsweise kann der Steuerkasten zum Koppeln an ein Beatmungsgerät derart gestaltet sein, dass die Stimulierungs- und Beatmungsgerätsignale den Patientenleitungen 12 und dem Beatmungsgerät gleichzeitig zugeführt werden, wenn sich die Betätigungseinrichtung in einem ersten Zustand befindet (z.B. wenn das Fußpedal freigegeben ist). Bei diesem Beispiel werden die Stimulierungs- und Beatmungsgerätsignale gleichzeitig unterbrochen, wenn sich die Betätigungseinrichtung in einem zweiten Zustand befindet (z.B. wenn das Fußpedal heruntergedrückt ist). Das Synchronisieren des Stimulierens mit einem Beatmungsgerät kann eine unerwünschte Herzbewegung auf ein Minimum herabsetzen oder eliminieren, die mit dem Atmen des Patienten mit einem Beatmungsgerät verbunden ist.

Mit einem Verständnis des Stimulierungssystems wird die Medikamentenzuführung gemäß den Prinzipien der Erfindung unter Bezugnahme auf 2 bis 7 beschrieben. Im Allgemeinen zeigen 2 und 3 die Zuführung in den Koronarsinus (4 zeigt eine alternative Ballongestaltung), 5 zeigt eine intraaortale Zuführung und 6 und 7 zeigen die Zuführung durch in die rechte Koronararterie. Die Erörterung eines weiteren Zuführungsverfahrens, der intraventrikulären Injektion, wird ebenfalls zur Verfügung gestellt.

Koronarsinusinjektion

Unter Bezugnahme auf 2, 2A, 3 und 3A wird ein Koronarsinuszuführungskatheter 30 für die örtliche Arzneimittelverabreichung in den Koronarsinus (CS) gezeigt. Der Koronarsinuszuführungskatheter 30 ist vorzugsweise ein flexibler Einzel- oder Doppellumenkatheter mit einem mittleren Durchmesser, z.B. etwa 6 bis 8 French. Die Spitze des Katheters 30 kann leicht gekrümmt sein, um für ein sogenanntes Hockeyschlägeraussehen, wie in den Zeichnungen gezeigt, zu sorgen. Diese Konfiguration erleichtert beispielsweise das Einführen des Katheters in den Koronarsinus von dem Atrium, wie in 2 gezeigt, in der die distale Spitze vor dem Einführen in den Koronarsinus gezeigt ist. Ein Niederdruckballon 32 mit einem Durchmesser von bis zu etwa 2 cm befindet sich nahe der Spitze des Katheters. Zwei Öffnungen 34, 36 sind am proximalen Teil des Katheters 30 für das Aufblasen des Ballons bzw. die Arzneimittelinjektion vorhanden. Der Katheter 30 umfasst des weiteren ein Aufblaslumen 37 und ein Arzneimittelzuführungslumen 39 (2A und 3A), die die Öffnungen 34 und 36 mit dem Ballon 32 und der Zuführungs- oder Abführungsöffnung 38 fluidtechnisch verbinden.

Jede der drei Katheterlängen kann in Abhängigkeit davon verwendet werden, ob der Katheter in den Koronarsinus (A) durch das rechte Atrium oder den rechten Vorhofanhang, (B) über die innere Jugular- oder Subklaviavene; oder (C) über die Femoralvene eingeführt wird. Ein Führungsdraht (nicht gezeigt) wird verwendet, um die transvenöse Anordnung zu erleichtern und eine steifere Drahtverschlusseinrichtung (nicht gezeigt) wird für das Einführen des Katheters durch den rechten Vorhofanhang zur Verfügung gestellt.

Der Zugang zu dem rechten Vorhofanhang (Ansatz A) erfordert einen operativen Ansatz durch die rechte Brust oder durch das Mediastinum. Eine tamponierte PSS [purse-string suture = kontinuierliche Rundnaht, die zusammengezogen wird, um eine Öffnung einzustülpen oder zu schließen] (z.B. 4/0 Polypropylen), die im Stand der Technik üblich ist, wird in dem rechten Atrium (RA) oder dem Vorhofanhang angeordnet, und der Katheter 30 wird an Ort und Stelle mit einem Rumel-Tourniquet befestigt. Die transvenösen Ansätze (Ansätze B und C) erfordern fachmännisches Können bei der Koronarsinuskanülierung über einen Führungsdraht unter Verwendung einer fluoroskopischen oder echokardiographischen Führung. Bei dem Ansatz über die innere Jugular- oder Subklaviavene wird Zugang zum Koronarsinus über die Vena cava superior (SVC) erlangt, wie in 2 gezeigt ist. Bei dem Ansatz mit der Femoralvene wird Zugang zu dem Koronarsinus über die Vena cava inferior (IVC) erlangt.

Nachdem der Katheter unter Verwendung einer beliebigen der vorstehend beschriebenen drei Ansätze im Koronarsinus angeordnet worden ist, wird der Führungsdraht oder die Verschlusseinrichtung, die zum Einführen des Katheters in den Koronarsinus verwendet wurde, entfernt. Die Injektionsöffnung 36 wird dann mit einem Dreiwege-Absperrventil (nicht gezeigt) für das intermittierende Messen des Koronarsinusdrucks und die Verabreichung der Zusammensetzung(en), die gemäß der vorliegenden Erfindung zur Verfügung gestellt werden, verbunden. Mit dem Aufblasen des Niedrigdruckballons innerhalb des Koronarsinus (3) wird eine rechtsventrikuläre Druckwellenform beobachtet. Die erfindungsgemäße(n) Zusammensetzung(en) wird bzw. werden dann als Bolusinjektion über die Arzneimittelinjektionsöffnung 36 als Bolusinjektion verabreicht, um an der Zuführungsöffnung 38 zugeführt zu werden. Der Druck des Koronarsinus während der Bolusinjektion sollte im Allgemeinen etwa 30 mm Hg nicht übersteigen. Alternativ kann bzw. können die Zusammensetzung(en) als Bolusinjektion, gefolgt von einer kontinuierlichen Infusion, oder als kontinuierliche Infusion allein verabreicht werden. Das Aufblasen des Ballons kann ein schnelles Aufblasen/Entleeren des Ballons, das mit dem Elektrokardiogramm (EKG) synchronisiert ist, sein. Alternativ kann der Koronarsinus während eines Zeitraums von etwa einer oder zwei Stunden teilweise oder vollständig verstopft sein. Der Ballon 32 kann einen viel dünneren Wandaufbau als der Ballon 42 (nachstehend erörtert) aufweisen, weil er sich nicht gegen den arteriellen Druck ausdehnen muss. Zuvor angebrachte Stimulierungsleitungen 12 gestatten das ventrikuläre Stimulieren während der durch Arzneimittel induzierten Asystolie. Das Entfernen des Katheters erfordert einfach ein Entleeren des Ballons und ein Verschließen der Atriotomie mit der PSS.

Unter Bezugnahme auf 4 ist eine andere Koronarsinuskatheterkonfiguration gezeigt. Der Katheter 30' ist mit seitlich beabstandeten Ballons 32' versehen, die fluidtechnisch mit dem Aufblaslumen 29' gekoppelt sind. Das Arzneimittelzuführungsvolumen 37' mündet in einen Bereich zwischen den Ballons.

Intraventrikuläre Injektion

Ein weiterer Arzneimittelverabreichungsansatz ist die intraventrikuläre Injektion in das linke Ventrikel über einen Katheter (nicht gezeigt). Mit diesem Ansatz kann der Katheter in retrograder Weise durch das arterielle System, die Aorta und durch die Aortenklappe in das linke Ventrikel geführt werden. Bei dieser Alternative kann ein Katheter oder eine Kanüle direkt in das linke Ventrikel (vorzugsweise die Spitze) durch ein von dem Chirurgen hergestelltes Loch eingesetzt werden. Bei einer weiteren Alternative kann eine Nadel direkt in das linke Ventrikel eingeführt werden.

Aortenwurzelinjektion

Ein weiterer Arzneimittelverabreichungsansatz ist die Injektion des Arzneimittels in die Aortenwurzel mit beispielweise einem intraaortalen Zuführungskatheter 40 wie in 5 gezeigt. Dies gestattet die direkte Aortenverabreichung der Zusammensetzung gemäß der Erfindung während der Diastole, während für eine ventrikuläre Unterstützung analog einer intraaortalen Gegenpulsationsvorrichtung gesorgt wird. Der Katheter 50 ist vorzugsweise ein Doppellumenkatheter, der für ein raschen Aufblasen und Entleeren eines haltbaren Niederdruckballons 42 sorgt, der angeordnet ist, um sich in Synchronisierung mit dem Herzschlag aufzublasen (z.B. elektronisch mit den P-Wellen des EKG synchronisiert ist, so dass sich der Ballon 42 während der Diastole aufbläst und sich genau vor der Systole entleert). Was wichtig ist, der vollständige Verschluss der Aorta durch den Katheterballon 42 ist für das ordnungsgemäße Funktionieren der Vorrichtung nicht erforderlich. So ist das Risiko einer Verletzung der Aortenwand, beispielsweise eine Aortendissektion auf ein Minimum herabgesetzt. Wie bei der vorstehend erörterten Ausführungsform werden eine Ballonaufblasöffnung 44 und eine Arzneimittelinjektionsöffnung 46 zur Verfügung gestellt. Der Katheter 40 weist Arzneimittelzuführungs- und Aufblaslumina ähnlich dem Katheter 30 mit dem Unterschied auf, dass das Arzneimittelzuführungslumen in dem Katheter 40 mit einer Abgabeöffnung 48 proximal des Ballons 42 endet, wobei diese Konfiguration die Zuführung von Arzneimitteln in die Nähe der Koronararterien erleichtert. Der Katheter 40 kann durch ein durch den Chirurgen in der Wand der Aorta hergestelltes Loch eingesetzt werden, wie beispielsweise in 5 gezeigt, oder endovaskulär über eine perkutane Kathetereinführung in die Femoralarterie eingeführt werden. Falls jedoch gewünscht wird, dass ein Katheter auf retrograde Weise durch das arterielle System (z.B. die Femoralarterie und die Aorta) zugeführt wird, ist beispielsweise die Ballon- und Lumenkonfiguration des Katheters 30 oder 30' bevorzugt. Der Ballondurchmesser kann größer sein, um der größeren Größe der Aorta zu entsprechen und die Ballonwände können auch so gestaltet sein, dass sie dem größeren Druck in der Aorta widerstehen.

Unter erneuter Bezugnahme auf 5, die die Anordnung des Katheters 40 zeigt, wird eine PSS (nicht gezeigt) an der Aortenwurzel angeordnet und der Katheter 40 wird in die aszendierende Aorta eingesetzt und mit einem Rumel-Tourniquet befestigt. Der intraaortale Ballon wird unter Verwendung des EKG-Signals des Patienten zur Synchronisation während der Diastole aufgeblasen und während der Systole entleert. Die Arzneimittelzuführung erfolgt mit einer Bolusinfusion und/oder einer kontinuierlichen Infusion. Mit der arzneimittelinduzierten, ventrikulären Asystolie wird das Herz elektrisch stimuliert, wie nachstehend detailliert angegeben ist, was eine fortgesetzte intraaortale Gegenpulsation gestattet. In dem Fall, in dem der Begleiteingriff ein Koronararterienbypass-Eingriff ist, wird der Katheter 40 nach Beendigung der distalen Anastomose entfernt. Dann wird eine teilweise okkludierende Klemme an der Aorta angebracht und die Aortitomie für die proximale Aortensaphenaanastomose verwendet. Alternativ kann der Katheter 40 entfernt werden und die Aorten-PSS einfach zugezogen werden.

Direkte Infusion in die rechte Koronararterie

Ein weiterer Arzneimittelverabreichungsansatz ist die direkte Infusion in die rechte Koronararterie (RCA). Dieser Ansatz liefen vorzugsweise Arzneimittel lokalisierter zu dem AV-Knoten als die vorstehend beschriebenen Ansätze. Andere Verfahren sind im Allgemeinen weniger effizient, da bei Vermischen in der Aorta, im Ventrikel oder anderen Teilen des kardiovaskulären System eine beträchtliche Arzneimittelverdünnung zu dem Zeitpunkt auftritt, an dem es den AV-Zweig der RCA erreicht.

Dieser Ansatz kann entweder durch die Injektion in den proximalen oder Ostiumbereich der RCA durch die Verwendung eines Führungskatheters oder eines Arzneimittelzuführungskatheters oder durch die Injektion genau proximal des Zweigs erzielt werden, wodurch der AV-Knoten (die AV-Knotenarterie) mittels eines Arzneimittelzuführungskatheters, der, wie in 6 gezeigt, in der RCA angeordnet ist, perfundiert wird. Alternativ kann der Arzneimittelzuführungskatheter direkt in der AV-Knotenarterie durch die RCA angeordnet werden, um das Arzneimittel dem AV-Knoten stärker lokalisiert zuzuführen. Der Katheter kann über das arterielle System (femoralis, radialis oder subclavia) mit einem Koronarführungskatheter mit einem größeren Durchmesser in die Koronararterie eingeführt werden. In Fällen einer linksdominanten Systemanatomie oder einer okkludierten RCA kann der Katheter auf eine ähnliche Weise verwendet werden, um das Arzneimittel der linken Koronararterie zu beispielsweise dem gebogenen Zweig zuzuführen.

Unter Bezugnahme auf 6 wird eine beispielhafte Kathetergestaltung in den Zeichnungen gezeigt. Der Katheter 50 ist ein Einzellumenkatheter mit kleinem Durchmesser (beispielsweise etwa 3 bis 4 French) mit einer Arzneimittelzuführungsöffnung 58, die sich am distalen Ende des Katheters befindet, um eine selektive Koronararterienarzneimittelzuführung zur Verfügung zu stellen. Dadurch, dass der Bedarf an einem getrennten Kanal für das Ballonaufblasen vermieden wird, maximiert der Katheter 50 das Volumen des Katheterlumens, das für die Arzneimittelzuführung bestimmt ist, während der Katheterdurchmesser auf ein Minimum herabgesetzt wird.

Im Gebrauch wird der Katheter 50 unter fluoroskopischer Führung über einen koronaren Führungskatheter 56 mit einem größeren Durchmesser (6 bis 8 French), der an dem Ostium angeordnet ist, und über einen Führungsdraht, der distal in der RCA angeordnet ist, in die rechte Koronararterie eingeführt.

Nach einem geeigneten Anordnen der Katheterspitze genau proximal zu dem oder innerhalb des Ausgangspunktes der Arterie zu dem atrioventrikulären Knotenzweig (B) wird der Führungskatheter aus dem Ostium der RCA zurückgezogen, um für einen Blutfluss zu der RCA zu sorgen, der Führungsdraht wird entfernt und eine Bolusdosis wird verabreicht. Alternativ kann eine kontinuierliche Infusion von Arzneimitteln in die distale rechte Koronararterie verabreicht werden. Der Koronarkatheter 50 ist klein genug, dass der Blutfluss durch die RCA nicht wesentlich behindert wird.

Unter Bezugnahme auf 7 und 8 ist eine weitere Ausführungsform für den Koronarzuführungskatheter gezeigt. Der Katheter 60 ist der gleiche wie der Katheter 50 mit dem Unterschied, dass der Katheter 60 einen gekrümmten distalen Endbereich 62 aufweist. Der Katheter 50 und der Bereich 62 können innerhalb des Zweigs (B) zu dem AV-Knoten angeordnet werden. Die gekrümmte distale Endkonfiguration minimiert oder eliminiert die Möglichkeit, dass der Katheter in den Zweig eintritt, der nach unten zu einem hinteren linken ventrikulären Zweig führt.

Obgleich bestimmte Arzneimittelverabreichungswege beschrieben wurden, liegt auf der Hand, dass auch andere Wege verwendet werden können, einschließlich ohne Einschränkung der Nadelinjektion in die Aorta, der Nadelinjektion in den AV-Knoten und der transepikardialen Absorption (z.B. ein transmyokardialer Patch, der die pharmazeutischen Mittel langsam ins Myokard freisetzt).

Stimulieren

Vor der Arzneimittelzuführung wird das Herz wie vorstehend erörtert für das Herzstimulieren vorbereitet. Im Allgemeinen können die Leitungen zeitweise an dem rechten Ventrikel des Herzens, z.B. mittels Nähen oder auf eine andere Weise befestigt werden, die für einen Fachmann offensichtlich ist. Arzneimittel werden dem Herzen durch beispielsweise einen beliebigen der Katheter 30, 40, 50 oder 60 verabreicht, um eine ventrikuläre Asystolie zu induzieren. Das Stimulieren des Herzens wird festgelegt und beibehalten. Das Stimulieren kann vorübergehend unterbrochen werden, indem der Schrittmacher zeitweise unter Verwendung von beispielsweise dem Fußpedal 22 deaktiviert wird. Wenn das Fußpedal in seiner desaktivierten erhöhten Stellung ist, ist der Schalter in dem Schaltkasten der Stimulierungseinrichtung geschlossen, und Strom strömt ohne Behinderung von dem ventrikulären Demand-Schrittmacher 18 durch den Schaltkasten 14 und die Stimulierungsdrähte 12 zum Herzen 10. Während dieses Zeitraums wird das Herz vorzugsweise mit einer Rate von 90 bis 110 Schlägen/Minute stimuliert. Wenn ein vollständiger Herzblock erforderlich ist, um die Durchführung eines chirurgischen Eingriffs zu ermöglichen, wird die Stimulierung durch Herunterdrücken des Fußpedals desaktiviert. Wie bei der veranschaulichten und gegenwärtig bevorzugten Ausführungsform öffnet dies den Schalter in dem Schrittmacherschaltkasten 14, wodurch der Stromfluss von dem Schrittmacher 18 zu den Stimulierungsleitungen 12 angehalten wird. Da kein Strom das Herz erreicht, während das Fußpedal heruntergedrückt ist, tritt eine ventrikuläre Asystolie auf was es gestattet, dass genaue Näh- oder andere manipulative Verfahren durchgeführt werden. Dann kann, beispielsweise wenn eine Naht angebracht wurde, die Stimulierungseinrichtung erneut aktiviert werden, indem das Fußpedal freigegeben wird, wodurch die elektrische Verbindung zwischen der Stimulierungseinrichtung 18 und den Stimulierungsdrähten 12 erneut hergestellt wird und das Stimulieren des Herzens mit der vorgeschriebenen Rate wiederaufgenommen wird, bis eine andere genaue Manipulation erforderlich ist. Durch das Zurverfügungstellen einer durch den Chirurgen gesteuerten Vorrichtung wie bei einem Fußpedal zur Steuerung der Stimulierungseinrichtung, der sich entfernt von der Stimulierungseinrichtung befindet, hat der Chirurg die vollständige und sofortige Kontrolle, wenn das Stimulieren unterbrochen wird, obgleich der Chirurg auch chirurgische Instrumente in der Hand hält. Dies gestattet es dem Chirurgen, das Stimulieren des Herzens mit dem manipulativen Schritt genau zu koordinieren, wodurch ein unnötiger und unerwünschter Herzstillstand auf ein Minimum herabgesetzt wird.

Der Steuerkasten der Stimulierungseinrichtung kann auch derart gestaltet sein, dass er das Unterbrechen des Beatmungsgeräts eines Patienten steuert, so dass das Stimulieren synchronisiert werden kann (z.B. die Aktivierungseinrichtung aktiviert gleichzeitig das Stimulieren und das Beatmungsgerät (nicht gezeigt) und deaktiviert gleichzeitig das Stimulieren und das Beatmungsgerät). So kann der Schaltkasten mit einem Beatmungsgerät elektrisch gekoppelt werden, so dass, wenn das vorstehend beschriebene Fußpedal heruntergedrückt wird, das Stimulieren und Beatmen desaktiviert werden. Wenn es wieder freigegeben wird, werden das Stimulieren und das Beatmen wiederaufgenommen. Diese Anordnung kann einige der kleinen Bewegungen des Herzens, die mit dem Atmen eines Patienten während eines chirurgischen Eingriffs verbunden sind, eliminieren.

Die Erfindung wird nun detaillierter unter Bezugnahme auf die folgenden nichteinschränkenden Beispiele beschrieben.

Beispiel 1 – In vivo Untersuchungen

Die folgenden in vivo Vergleichsuntersuchungen zeigten die synergistische Wirkung der Verwendung des cholinergen Mittels Carbachol in Kombination mit dem &bgr;-Blocker Propranolol beim Stimulieren einer ventrikulären Asystolie.

Die Studie wurde an elf männlichen hybriden Schweine mit einem Gewicht von 20 bis 25 kg durchgeführt, von denen acht Carbachol allein und drei Carbachol plus Propranolol erhielten. Die Schweine wurden unter Verwendung von 10 mg/kg iv Ketamin sediert. Nach 20 Minuten wurde den Tieren 10 mg/kg Thiopentalnatrium iv verabreicht, und sie wurden orotracheal intubiert. Das ordnungsgemäße anästhetische Niveau wurde mit 1 % Isofluran aufrechterhalten. Periodische arterielle Blutgasproben wurden abgenommen, um die Handhabung des Beatmungsgeräts zu führen. Der Elektrokardiograph wurde kontinuierlich überwacht. Über eine 7 Fr Hülle in der linken Femoralarterie wurden arterielle Blutproben erhalten und ein Mikromanometer wurde eingeführt, um den zentralen Blutdruck der Aorta zu überwachen (Millar Instruments, Inc., Houston, TX). Das Herz wurde durch eine Mediansternotomie freigelegt und in einer perikardialen Wiege aufgehängt. Zwei temporäre epikardiale Stimulierungsdrähte wurden an dem rechten Ventrikel befestigt und mit einem externen Schrittmacher (Medtronic, Inc., Minneapolis, MN) verbunden. Der Schrittmacher wurde modifiziert, um durch Herunterdrücken eines Fußpedals eine Desaktivierung zu gestatten. Durch die femorale Hülle wurde eine AR-1-Führung (Cordis Corp., Miami Lakes, FL) in der rechten Koronararterie angeordnet. Ein schlaffer 0,014-Zoll Führungsdraht wurde dann in die rechte Koronararterie zu dem Niveau der hinteren deszendierenden Koronararterie vorgeschoben. Der AR-1-Draht wurde entfernt und ein 2,5 Fr Tracker (Cordis Corp., Miami Lakes, FL) Katheter wurde über den Führungsdraht eingeführt. Unter Verwendung einer Farbstoffinjektion wurde der Katheter genau proximal zum Ausgangspunkt der atrioventrikulären Knotenarterie angeordnet. Eine Carbachollösung (Sigma St. Louis, MO) wurde am Tag des Experiments hergestellt und mit einer konstanten Rate unter Verwendung einer Harvard-Pumpe infundiert.

Die Tiere erhielten entweder Carbachol allein oder Carbachol in Kombination mit Propranolol (Inderal®, Wyeth Ayerst, Philadelphia, PA). Alle Tiere wurden mit Instrumenten behandelt, und es wurden ihnen 10 Minuten einer hämodynamischen Stabilität gewährt. Bevor Carbachol verabreicht wurde, erhielt jedes Testtier einen 500 ml iv Bolus von 0,9 % Natriumchlorid. Bei den Tieren, die Carbachol allein erhielten, wurde Carbachol kontinuierlich durch den Tracker-Katheter mit sich erhöhenden Dosen von 0,44, 0,62, 0,88 und 1,72 mg/Min. infundiert, bis eine ventrikuläre Asystolie beobachtet wurde.

Bei den Tieren, die Carbachol plus Propranolol erhielten, wurde eine 1 mg Dosis Propranolol (0,04 bis 0,05 mg/kg) durch den Tracker-Katheter verabreicht. Carbachol wurde dann als 0,5 mg intrakoronarer Bolus (0,02 mg/kg), gefolgt von einer konstanten Infusion, verabreicht. Die Infusionsrate, die zum Erzielen einer ventrikulären Asystolie erforderlich war, betrug 0,03 mg/Min. (1,1 bis 1,2 &mgr;g/kg/Min.). Nachdem eine durch das Carbachol vermittelte ventrikuläre Asystolie beobachtet wurde, wurde das Herz mit 100 Schlägen/Minute stimuliert. Nach Intervallen von 60 Sekunden wurde der Schrittmacher fünf Sekunden abgeschaltet, um die zugrundeliegende Herzfrequenz und den zugrundeliegenden Herzrhythmus zu bestimmen. Der systolische Blutdruck (SBP), der diastolische Blutdruck (DBP) und der Hauptarteriendruck (MAP) wurden alle fünf Minuten aufgezeichnet. Die Dauer der ventrikulären Asystolie, in diesem Beispiel als Herzfrequenz weniger als zwölf Schläge pro Minute definiert, wurde aufgezeichnet. Eine tiefe Hypotonie (SBP < 60 mm Hg) nach der Verabreichung von Carbachol wurde mit normaler physiologischer Kochsalzlösung, intravenösen Bolusinjektionen von Phenylephrin (0,02 mg/kg) oder beidem behandelt. Nach 75 Minuten wurde die Carbacholinfusion angehalten und die Zeit, die erforderlich war, um zum normalen Sinusrhythmus zurückzukehren, wurde aufgezeichnet. Die Ergebnisse sind in der nachstehenden Tabelle 1 angegeben.

  • 1NSR = normaler Sinusrhythmus, keine Eintragung gibt an, dass keine Daten aufgezeichnet wurden.

Beispiel 2 – Behandlung von menschlichen Patienten

Zehn menschliche Patienten wurden im Rahmen eines klinischen Forschungsversuchs für neue Arzneimittel mit Genehmigung durch das Institutional Review Board und dem FDA und auf der Basis einer informierten Zustimmung behandelt.

Die Reparatur einer durchlässigen distalen Anastomose wurde bei 9 menschlichen Patienten (als Patienten 101 bis 109 bezeichnet) mit einer stabilen Koronararterienerkrankung (CAD) nach einer Koronararterienbypasstransplantat- (CABG-) Operation mit offenem Brustkorb durchgeführt. Die Studie wurde durchgeführt, um die Fähigkeit, eine schrittmacherabhängige reversible ventrikuläre Asystolie bei Patienten mit einem kardiopulmonalen Bypass (CPB) unter Verwendung einer Aortenquerklemme, die sich einem CABG-Verfahren mit offenem Brustkorb unterziehen, zu bewerten. Etablierte institutionelle Techniken für die Vorbereitung und Durchführung des CABG wurden verwendet. Am Ende des chirurgischen Verfahrens und nach Entfernen der Aortenquerklemme wurden der AV-Knotenblocker Carbachol und der &bgr;-Blocker Propranolol den Patienten nacheinander verabreicht, um eine schrittmacherabhängige, ventrikuläre Asystolie zu induzieren. Bei den Patienten 101 bis 109 wurden das Propranolol und das Carbachol am Ende der CABG-Operation nur während der Reparatur der durchlässigen distalen vaskulären Anastomosen verwendet, während sich die Patienten noch am kardiopulmonalen Bypass (CPB) nach dem Entfernen der Aortenquerklemme befanden. Bei dem zehnten Patienten (als Patient 201 bezeichnet) wurden die Arzneimittel Carbachol und Propranolol und das temporäre Stimulieren für das CABG-Verfahren selbst verwendet und die Aortenquerklemme wurde vermieden.

Die Patienten wurden auf der Grundlage der folgenden Schlüsselkriterien ausgewählt. Die Patienten wurden in einem Altersbereich von 18 und 70 Jahren mit einem normalen Sinusrhythmus mit einem P-Wellen-R-Wellenintervall von nicht mehr als 0,16 Sekunden ausgewählt. Es wurden Männer oder Frauen ausgewählt, die eine stabile Koronararterienerkrankung hatten und sich einer elektiven CABG-Revaskularisation von distalen Ziel(en) in dem linken vorderen deszendierenden (LAD) Arteriensystem, der rechten Koronararterie (RCA) und/oder der linken gebogenen (LCX) Arterie unterzogen hatten. Die Patienten wurden mit einem rechts dominanten Koronarkreislauf oder einer Erwartung ausgewählt, dass ihr AV-Knoten durch die RCA versorgt wurde. Bei diesen Patienten waren mindestens zwei der folgenden angiographischen Kriterien vorhanden: (1) Koronararterien mit einem Durchmesser von mehr als 2 mm, (2) nichtkalzifizierte Koronararterien oder (3) einem LAD, das nicht intramyokardial war.

Es war beabsichtigt, Patienten mit einem beliebigen der folgenden Zustände von der Studie auszuschließen: (1) signifikante Stenose der linken Hauptkoronararterie, (2) links dominanter Koronarkreislauf, (3) RCA mit proximalem chronischen vollständigem Verschluss oder Unfähigkeit, den Arzneimittelinfusionskatheter an der proximalen RCA-Stenose vorbei zu führen, (4) Vorhandensein einer signifikanten hämodynamischen Instabilität, einschließlich, jedoch nicht beschränkt auf, einer instabilen Angina oder einer aktiven Ischämie, die eine maximale medizinische Behandlung erfordert, bösartiger ventrikulärer Arrhythmien, die gegenwärtig eine medizinische Behandlung erfordern oder eines kardiogenen Schocks, der eine Blutdruckunterstützung erfordert, (5) Vorhandensein eines signifikanten Zustands, der das Risiko des CABG-Eingriffss oder eines anderen Studieneingriffs erhöht, einschließlich, jedoch nicht beschränkt auf, einer Krankengeschichte einer peripheren vaskulären Erkrankung, einer hypertonischen Herzerkrankung, einer Kardiomyopathie, einer kongestiven Herzinsuffizienz der Klasse 3 oder 4 der New York Health Association (NYHA), einer chronischen Niereninsuffizienz oder eines chronischen Nierenversagen, vor dem CABG, einer Herzklappenerkrankung, eines ungewöhnlichen Körperäußeren (z.B. krankhafte Fettsucht), des Vorhandenseins einer akuten Lungeninfektion/Lungenentzündung, eines metastasierenden Krebses, einer Thyrotoxikose, einer Sepsis, einer Krankengeschichte eines Schlaganfalls oder eines transitorischen Ischämieanfalls (TIA) oder eines asymptomatisches Karotidengeräuschs, (6) ein kürzlicher akuter Myokardinfarkt (innerhalb 2 Wochen), (7) eine dokumentierte Herzejektionsfraktion von < 30 % innerhalb von 30 Tagen vor dem des geplanten Eingriff, (8) Vorhandensein eines signifikanten Zustands, der die Bestimmung der Wirksamkeit und/oder der Sicherheitsendpunkte der Studie schwieriger machen würde, einschließlich, jedoch nicht beschränkt auf, eines Herzblocks ersten oder zweiten Grads, eines linken oder rechten Schenkelzweigblocks oder anderer IVCD, (9) Vorhandensein eines signifikanten Zustands, der das Risiko der Aussetzung an irgendeine der Komponenten des Arzneimittels wie folgt erhöht:

Propranolol – Dies umfasst, ist jedoch nicht beschränkt auf beträchtliches Asthma, obstruktive Lungenerkrankung, kongestive Herzinsuffizienz, Hypersensibilität gegen Propranolol oder andere &bgr;-adrenerge Antagonisten;

Carbachol – Dies umfasst, ist jedoch nicht beschränkt auf Asthma, obstruktive Lungenerkrankung, Epilepsie, Parkinsonismus, Magengeschwürerkrankung, Leberinsuffizienz, Hypersensibilität gegenüber Carbachol oder anderen cholinergen Agonisten (d.h. Cholinomimetika oder Acetylcholinesterasehemmern),

(10) das Vorhandensein eines signifikanten Zustands, der das Risiko der Verwendung eines temporären Schrittmachers erhöht. Dies umfasst, ist jedoch nicht beschränkt auf einen implantierten permanenten Schrittmacher, die Krankengeschichte einer ventrikulären Tachykardie oder Fibrillation, die eine akute antiarrhythmische Therapie erfordert, oder eine andere Arrhythmie oder einen anderen Zustand, der das Risiko des Stimulierens des Herzens erhöht, z.B. Wolfe-Parkinson-White-Syndrom und (11) schwangere oder stillende Frauen.

Bei den Patienten 101-109 wurde unter Einsatz etablierter herkömmlicher Verfahren eine CABG-Operation durchgeführt. Die Patienten wurden an einen CPB gelegt, die Aorta wurde querverklemmt und der kardioplegische Stillstand wurde ausgelöst. Nachdem distale und (falls anwendbar) proximale Anastomosen genäht worden waren, wurde die Querklemme entfernt und das Herz (falls notwendig) defibrilliert, wobei die Patienten noch am CPB waren. Wenn eine durchlässige Stelle, die zu reparieren war, an der bzw. den distalen anastomotischen Stelle(n) festgestellt wurde, wurden epikardiale Schrittmacherleitungen an den Ventrikeln und gegebenenfalls dem rechten Atrium der Patienten angenäht, und die Stimulierungsschwellenwerte wurden bestimmt und aufgezeichnet. Ein temporärer Schrittmacher wurde mit den epikardialen Leitungen verbunden. Die Stimulierungsspannung wurde auf das 10fache des Stimulierungsschwellenwerts eingestellt. Der Schrittmacher wurde zunächst in den ventrikulär-ventrikulär gehemmten (VVI) Modus mit einer Rate von 60 ± 15 bpm angeordnet und das Stimulieren wurde 2 Minuten fortgesetzt. Eine hämodynamische Akzeptabilität des VVI-stimulierten Rhythmus wurde bewertet. Der Schrittmacher wurde dann in dem ventrikulär-atrial aktivierten (VAT) Modus eingestellt und das Stimulieren wurde weitere 2 Minuten fortgesetzt. Die hämodynamische Akzeptabilität des VAT-stimulierten Rhythmus wurde bewertet.

Während der Operation und vor der Verabreichung des protokollierten Arzneimittels, wurde eine Fluoroskopie eingesetzt, um einen geeigneten Katheter, beispielsweise einen TrackerTM (Target Therapeutics, Freemont, CA) Katheter mit einem geeigneten Führungsdraht in der proximalen rechten Koronararterie zu positionieren. Dieser Katheter wurde für die intrakoronare Verabreichung der Studienarzneimittel verwendet. Falls zu irgendeinem Zeitpunkt während des Eingriffs ein Verschieben des Katheters festgestellt wurde, wurde eine Wiederholungsangiographie eingesetzt, um den Katheter erneut zu positionieren. Angemessene Zuführungen von Phenylephrin, anderen adrenergen Mitteln und Volumenauffüllungsfluida waren am Krankenbett während und nach der Arzneimittelverabreichung für den Fall von unerwarteten nachteiligen Ereignissen verfügbar, um den Blutdruck zu kontrollieren und/oder gegen eine unbeabsichtigte Überdosis zu schützen.

Die Propranolollösung wurde als injizierbare Lösung von Inderal® (Wyeth-Ayerst, Philadelphia, PA) verwendet. Die anfängliche Propranololdosis betrug 1 mg einer 1 mg/ml Lösung. Carbachol wurde in einer Phiole zur Verfügung gestellt, die 6 ml einer 0,255%igen Lösung (mg/dl) enthielt. Jede Phiole enthielt 2,55 mg/ml Carbachol in 5 mM Natriumcitrat und wurde auf einen pH = 7,0 unter Verwendung von Citronensäure eingestellt. Die Carbacholinfusionslösung wurde durch die Zugabe von 5 ml dieser Lösung zu 250 ml einer sterilen physiologischen Kochsalzlösung hergestellt. Nach Wiederherstellen der ursprünglichen Konzentration betrug die sich ergebende Konzentration der Carbachollösung 0,005% oder 0,05 mg/ml. Die anfängliche Dosis des Carbachols betrug 0,025 mg oder 0,5 ml, und die anfängliche Infusionsrate betrug 0,025 mg/Min. oder 0,5 ml/Min der 0,005%igen Lösung.

Eine Belastungsdosis des Propranolols im Bereich von 1 bis 6 mg wurde dem Patienten zunächst während eines Zeitraums von 1 bis 3 Minuten verabreicht. Carbachol wurde als intrakoronarer Niedrigdosisbolus und als Infusion verabreicht. Für die Patienten 101 bis 108 lag die Bolusdosis des Carbachols, das verwendet wurde, um die reversible ventrikuläre Asystolie einzuleiten, im Bereich von 0,05 bis 0,225 mg, und die Langzeitinfusion des Carbachols, die verwendet würde, um die ventrikuläre Asystolie aufrechtzuerhalten, lag im Bereich von 0,05 bis 0,15 mg/Min.. Bei einem der untersuchten Patienten wurde ein Override-Stimulieren zusammen mit der Belastungsdosis des Carbachols verwendet, um eine ventrikuläre Asystolie zu induzieren. Wenn der vollständige Herzblock ohne ventrikuläre Extrasystolen erzielt worden war und ein schrittmacherabhängiger Rhythmus festgelegt worden war, wurde(n) bei den Patienten 101 bis 108 die distale(n) Anastomose(n) während kurzer (bis zu 5 Sekunden) Unterbrechungen des Stimulierens repariert.

Bei dem Patienten 201 wurden die Arzneimittel und das temporäre Stimulieren für den CABG-Eingriff selbst verwendet. Eine Belastungsdosis von 4 mg Propranolol und 0,15 mg Carbachol wurde über die intrakoronare Zuführung dem Patienten 201 verabreicht, um die reversible ventrikuläre Asystolie einzuleiten. Anschließend wurde dem Patienten eine Infusion des Carbachols mit einer Rate von 0,1 mg/Min. über die intrakoronare Zuführung verabreicht, um eine ventrikuläre Asystolie während eines Zeitraums von etwa 45 Minuten aufrechterhalten. Während dieses Stillstandzeitraums wurden durch den Chirurgen unter Verwendung von Unterbrechungen des intermittierenden Stimulierens ein Transplantatverfahren an der linken inneren mammären Arterie und ein Transplantatverfahren am stumpfen Marginalzweig durchgeführt, um die distalen Transplantatanastomosenähte an einem im Wesentlichen stillen, statt sich bewegenden Herzens erfolgreich anzubringen, was zu dem Nutzen eines verbesserten technischen Ergebnisses und dem Vermeiden des Querverklemmens der Aorta führt.

Eine Dosis Phenylephrin im Bereich von etwa 0,24-0,80 mg wurde den Patienten 101, 103, 105 bis 109 und 201 verabreicht, um die Hypotonie zu kontrollieren. Wenn ein zufriedenstellendes technisches Ergebnis erzielt worden war, wurde die Arzneimittelinfusion angehalten und Atropin wurde verabreicht, um die Zuverlässigkeit der pharmakologischen Umkehr des vollständigen Herzblocks mit Ausnahme des Patienten 201 zu bestimmen, dem gestattet wurde, während weniger als 15 Minuten auf natürliche Weise zu dem normalen Sinusrhythmus zurückzukehren. Die verwendete Dosismenge des Atropins zur Umkehrung des Stillstands bei den Patienten 101 bis 108 betrug etwa 1,0 mg. Am Ende des pharmakologischen Protokolls nach Wiederaufnahme der normalen A-V-Leitung wurde der CPB entfernt. Etablierte Verfahren zum Schließen der Brust wurden befolgt.

Bei einem Patienten, dem Patienten 109, wurde kein Stillstand erzielt, jedoch zeigte eine retrospektive Überprüfung des postoperativen Angiogramms, dass der Patient ein linksdominanter Patient war, d.h. sein AV-Knoten wurde von der linken Koronararterie statt von der rechten Koronararterie versorgt, in der der Katheter angeordnet war. Eine transösophageale Echokardiographie (TEE) zeigte eine normale linke und rechte ventrikuläre Funktion, d.h. ohne berichtete globale oder regionale Wandbewegungsanomalitäten bei jedem Patienten, bei dem ein Stillstand erzielt wurde.

Die Ergebnisse sind in der nachstehenden Tabelle 2 angegeben.


Anspruch[de]
Verwendung eines &bgr;-Blockers bei der Herstellung eines Medikaments zur Verwendung in einem Verfahren zur Induktion der reversiblen Asystolie in einem schlagenden Herzen in einem menschlichen Patienten, worin das Medikament angepasst ist an die Verabreichung einer Verbindung und eines &bgr;-Blockers an das Herzen eines Patienten in einer zum Induzieren der ventrikulären Asystolie effektiven Menge, während die Fähigkeit des Herzens elektrisch im Schritt gehalten zu werden, beibehalten wird; worin der &bgr;-Blocker für die Verabreichung in ausreichender Menge bestimmt ist, um die Menge der Verbindung, die benötigt wird, um die ventrikuläre Asystolie zu indizieren, wesentlich zu reduzieren. Verwendung nach Anspruch 1, worin die Verbindung ein atrioventrikulärer (AV) Knotenblocker ist. Verwendung nach Anspruch 2, worin der &bgr;-Blocker für die Verabreichung in ausreichender Menge bestimmt ist, um die Menge der Verbindung, die benötigt wird, um die Menge an AV-Knotenblocker zu reduzieren, die benötigt wird, in die ventrikuläre Asystolie zu induzieren, auf etwa 50 Gew.% oder weniger der Menge an AV-Knotenblocker allein, die benötigt wird, ventrikuläre Asystolie zu induzieren. Verwendung nach Anspruch 1, worin die Verbindung ein cholinerger Rezeptoragonist ist. Verwendung nach Anspruch 4, worin der cholinerge Rezeptoragonist Carbachol ist. Verwendung nach Anspruch 4, worin der cholinerge Rezeptoragonist ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus Bethanechol, Arecolin, Norarecolin und Neostigmin. Verwendung nach Anspruch 5, worin das Carbachol zur Verabreichung in einer Menge von etwa 0,1 bis 4,8 &mgr;g/kg Körpergewicht/Min. bestimmt ist. Verwendung nach Anspruch 1, worin der &bgr;-Blocker Propranolol ist. Verwendung nach Anspruch 8, worin das Propranolol zur Verabreichung in einer Menge von etwa 0,01 bis 0,07 mg/kg Körpergewicht bestimmt ist. Verwendung nach Anspruch 1, worin der &bgr;-Blocker ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus Atenolol, Acebutolol, Labetalol, Metoprolol, Nadolol, Oxprenolol, Penbutolol, Pindolol, Sotalol, Timolol, Celiprolol, Betaxolol, Bevantolol, Bisoprolol, Esmolol, Alprenolol, Carterolol, Nadolol und Teratolol. Verwendung nach Anspruch 2, worin der &bgr;-Blocker Propranolol und der AV-Knotenblocker Carbachol ist und worin das Propranolol zur Verabreichung vor oder während der Verabreichung des Carbachols bestimmt ist. Verwendung nach Anspruch 11, worin das Propranolol und das Carbachol zur Verabreichung in der rechten oder linken Coronararterie des Patienten bestimmt sind. Verwendung nach Anspruch 1 eines cholinergen Rezeptoragonisten und eines &bgr;-Blockers bei der Herstellung eines Medikaments zur Verwendung in einem Verfahren zur Induktion reversibler ventrikulärer Asystolie in einem schlagenden Herzen in einem menschlichen Patienten, worin das Medikament angepasst ist an die Verabreichung eines cholinergen Rezeptoragonisten und eines &bgr;-Blockers an das Herz des Patienten in einer zum Induzieren der ventrikulären Asystolie effektiven Menge; worin die verabreichte Menge des cholinergen Rezeptoragonisten allein oder des &bgr;-Blockers allein nicht ausreicht, ventrikuläre Asystolie zu induzieren. Verwendung nach Anspruch 1 eines AV-Knotenblockers und eines &bgr;-Blockers bei der Herstellung eines Medikaments zur Verwendung in einem Verfahren zur Durchführung einer chirurgischen Prozedur an einem menschlichen Patienten, umfassend:

Verabreichen eines &bgr;-Blockers und eines AV-Knotenblockers an das Herz eines menschlichen Patienten, um reversible ventrikuläre Asystolie zu induzieren, während die Fähigkeit des Herzens elektrisch im Schritt gehalten zu werden, beibehalten wird;

elektrisches im Schritt halten mit einem elektrischen Herzschrittmacher, wodurch der Blockkreislauf des Patienten beibehalten wird;

selektives, intermittierendes Stoppen des elektrischen Herzschrittmachens, um ventrikulare Asystolie zu erlauben; und

Durchführen der chirurgischen Prozedur während der Zeit, während der das elektrische Schrittmachen zwischenzeitlich gestoppt ist.
Verwendung nach Anspruch 14, worin der &bgr;-Blocker zur Verabreichung vor dem AV-Knotenblocker bestimmt ist. Verwendung nach Anspruch 14, worin der AV-Knotenblocker Carbachol ist. Verwendung nach Anspruch 14, worin der &bgr;-Blocker zur Verabreichung in einer ausreichenden Menge bestimmt ist, um die Menge an AV-Knotenblocker, die zur Induktion ventrikulärer Asystolie benötigt wird, wesentlich zu reduzieren. Verwendung nach Anspruch 14, worin der &bgr;-Blocker zur Verabreichung in einer Menge bestimmt ist, die die Menge des AV-Knotenblockers, die benötigt wird, ventrikuläre Asystolie zu induzieren, auf etwa 50 Gew.% oder weniger der Menge des AV-Knotenblockers allein zu reduzieren, die benötigt wird, ventrikuläre Asystolie zu induzieren. Verwendung nach Anspruch 17, worin der &bgr;-Blocker zur Verabreichung vor dem AV-Knotenblocker bestimmt ist. Verwendung nach Anspruch 14, worin der AV-Knotenblocker ein cholinerger Rezeptoragonist ist. Verwendung nach Anspruch 20, worin der cholinerge Rezeptoragonist ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus Bethanechol, Arecolin, Norarecolin und Neostigmin. Verwendung nach Anspruch 20, worin die Menge des cholinergen Rezeptoragonisten zur alleinigen Verabreichung oder des &bgr;-Blockers zur alleinigen Verabreichung nicht ausreicht, ventrikuläre Asystolie zu induzieren. Verwendung nach Anspruch 20, worin der cholinerge Rezeptoragonist und der &bgr;-Blocker zur Verabreichung in die linke Kammer, die Aorta, die rechte Kammer, die Lungenarterie, die Lungenvene oder den Coronarsinus bestimmt sind. Verwendung nach Anspruch 20, worin der cholinerge Rezeptoragonist Carbachol ist. Verwendung nach Anspruch 24, worin das Carbachol zur Verabreichung in einer Menge von 0,1 bis 4,8 &mgr;g/kg Körpergewicht/Min. bestimmt ist. Verwendung nach Anspruch 14, worin der &bgr;-Blocker Propranolol ist. Verwendung nach Anspruch 26, worin das Propranolol zur oralen Verabreichung bestimmt ist. Verwendung nach Anspruch 26, worin das Propranolol zur Verabreichung in einer Menge von etwa 0,01 bis 1,07 mg/kg Körpergewicht bestimmt ist. Verwendung nach Anspruch 14, worin der &bgr;-Blocker ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus Atenolol, Acebutolol, Labetalol, Metoprolol, Nadolol, Oxprenolol, Penbutolol, Pindolol, Sotalol, Timolol, Celiprolol, Betaxolol, Bevantolol, Bisoprolol, Esmolol, Alprenolol, Carterolol, Nadolol und Teratolol. Verwendung nach Anspruch 14, worin der &bgr;-Blocker Propranolol ist und der AV-Knotenblocker Carbachol ist und worin das Propranolol zur Verabreichung vor oder während der Verabreichung des Carbachols bestimmt ist. Verwendung nach Anspruch 30, worin das Propranolol und das Carbachol zur Verabreichung zur Aorta, der rechten oder linken Coronararterie, proximal zur AV-Knotenarterie, zur AV-Knotenarterie, zur mittleren Herzvene, zum rechten Atrium oder zum Coronarsinus bestimmt ist. Verwendung nach Anspruch 31, worin das Propranolol zur Verabreichung durch eine einmalige Bolusinjektion in die Coronararterie vor der Verabreichung des Carbachols bestimmt ist und worin das Carbachol zur Verabreichung durch eine einmalige Bolusinjekion, gefolgt von kontinuierlicher Infusion in die Coronararterie bestimmt ist, um die ventrikuläre Asystolie aufrecht zu erhalten. Verwendung von Carbachol bei der Herstellung eines Medikaments zur Verwendung in einem Verfahren zur Induktion reversibler ventrikulärer Asystolie in einem menschlichen Patienten, wobei das Medikament an die Verabreichung von Carbachol an das Herz des Patienten angepasst ist. Verwendung nach Anspruch 33, worin das Carbachol zur Verabreichung in den Coronarsinus, an die intraventrikuläre Verabreichung, an die Verabreichung zur Aorta oder an die Verabreichung zur rechten oder linken Coronararterie bestimmt ist. Verwendung nach Anspruch 34, worin das Medikament weiterhin an die Verabreichung des Carbachols und des Propranolols an das Herz des Patienten angepasst ist. Verwendung von Carbachol nach Anspruch 33 bei der Herstellung eines Medikaments zur Verwendung in einem Verfahren zur Induktion reversibler ventrikulärer Asystolie im Herz eines menschlichen Patienten, wobei das Medikament angepasst ist an die Verabreichung von Carbachol an den Patienten in einer Dosierung von etwa 1 bis 15 mg. Verwendung nach Anspruch 36, worin die Dosierung etwa 1 bis 12 mg beträgt. Verwendung von Carbachol nach Anspruch 33 bei der Herstellung eines Medikaments zur Verwendung in einem Verfahren zur Induktion reversibler ventrikulärer Asystolie im Herz eines menschlichen Patienten, wobei das Medikament angepasst ist an die Verabreichung des Carbachols an den Patienten mit einer Rate von 0,1-4,8 &mgr;g/kg Körpergewicht/Min. Verwendung nach Anspruch 38, worin das Carbachol zur lokalen Anwendung am Herz bestimmt ist. Verwendung nach Anspruch 39, worin das Carbachol zur Verabreichung direkt durch Infusion in die rechte oder linke Coronararterie bestimmt ist. Verwendung von Carbachol nach Anspruch 33 bei der Herstellung eines Medikaments zur Verwendung in einem Verfahren zur Induktion reversibler ventrikulärer Asystolie im Herz eines menschlichen Patienten, worin das Medikament angepasst ist zur:

Verabreichung eines initialen intracoronaren Carbachol-Bolus mit etwa 0,1 bis 10 &mgr;g/kg Körpergewicht des Patienten; und

Verabreichung einer kontinuierlichen intracoronaren Carbachol-Infusion mit einer Rate von etwa 0,1 bis 4,8 &mgr;g/kg Körpergewicht/Min.
Verwendung nach Anspruch 41, worin der initiale intracoronare Carbachol-Bolus zur Verabreichung während 1-5 Minuten bestimmt ist; und worin die intracoronare Carbachol-Infusion zur Verabreichung während einer Zeitspanne von etwa 5 bis 120 Minuten bestimmt ist. Verwendung nach Anspruch 42, worin der initiale intracoronare Bolus etwa 0,1 bis 5 &mgr;g Carbachol/kg Körpergewicht umfasst und in einem geeigneten pharmazeutischen Träger zur Verfügung gestellt wird. Verwendung von Carbachol nach Anspruch 33 bei der Herstellung eines Medikaments zur Verwendung in einem Verfahren zur Induktion reversibler ventrikulärer Asystolie in einem menschlichen Patienten, worin das Medikament angepasst ist zur:

Verabreichung einer intracoronaren Bolusinjektion von etwa 0,01 bis 0,5 mg Carbachol während 0,5 bis 3 Minuten; und

Verabreichung einer intracoronaren Carbachol-Infusion mit einer Rate von etwa 0,01 bis 0,3 mg/Min. während etwa 30 bis 90 Minuten.
Verwendung einer Verbindung, die in der Lage ist, AV-Blockierung dritten Grades bei einem Herz eines menschlichen Patienten zu induzieren, bei der Herstellung eines Medikaments zur Verwendung in einem Verfahren zur Induktion reversibler ventrikulärer Asystolie des Herzens eines menschlichen Patienten, während die Fähigkeit des Herzens elektrisch im Schritt gehalten zu werden, beibehalten wird, worin das Medikament angepasst ist an:

die Verabreichung mindestens einer ersten Verbindung an das Herz des Patienten, die in der Lage ist, AV-Blockierung dritten Grades bei dem Herz zu induzieren; und

die Verabreichung mindestens einer zweiten Verbindung an das Herz des Patienten, die alleine oder in Kombination mit der ersten Verbindung in der Lage ist, ektopische ventrikuläre Schläge im Herzen wesentlich zu unterdrücken, während die Fähigkeit des Herzens elektrisch im Schritt gehalten zu werden, beibehalten wird.
Verwendung eines AV-Knotenblockers bei der Herstellung eines Medikaments zur Verwendung in einem Verfahren zur Induktion reversibler ventrikulärer Asystolie im Herz eines Patienten, während die Fähigkeit des Herzens, elektrisch im Schritt gehalten zu werden, beibehalten wird, worin das Medikament angepasst ist an:

die Verabreichung eines AV-Knotenblockers und einer Verbindung an das Herz des Patienten in einer zur Induktion der ventrikulären Asystolie effektiven Menge, während die Fähigkeit des Herzens elektrisch im Schritt gehalten zu werden, beibehalten wird,

worin die Verbindung in einer ausreichenden Menge verabreicht wird, um die Menge des AV-Knotenblockers, die zur Induktion ventrikulärer Asystolie benötigt wird, zu reduzieren.
Zusammensetzung, die in der Lage ist, übergangsweise reversible ventrikuläre Asystolie bei einem Patienten zu induzieren, während die Fähigkeit des Herzens elektrisch im Schritt gehalten zu werden, beibehalten wird, umfassend:

eine Verbindung, die eine reversible ventrikuläre Asystolie in einem Patienten induzieren kann; und

einen &bgr;-Blocker in einer Menge, die nicht ausreichend ist, ventrikuläre Asystolie im Patienten zu induzieren, aber die ausreichend ist, die Menge der Verbindung, die dazu benötigt wird, ventrikuläre Asystolie im Patient zu induzieren, wesentlich zu reduzieren.
Zusammensetzung, wie in Anspruch 47 beansprucht, die in der Lage ist, ventrikuläre Asystolie in einem Patienten zu induzieren, während die Fähigkeit des Herzens elektrisch im Schritt gehalten zu werden, beibehalten wird, umfassend:

einen cholinergen Rezeptoragonisten; und

einen &bgr;-Blocker;

worin die Menge des cholinergen Rezeptoragonisten allein oder des &bgr;-Blockers allein in der Zusammensetzung nicht ausreicht, ventrikuläre Asystolie im Patienten zu induzieren.
Pharmazeutisch annehmbare Zusammensetzung, geeignet zur parenteralen Verabreichung an das Herz eines menschlichen Patienten, umfassend Carbachol und einen Träger, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Dextrose, Kochsalzlösung und einer gepufferten wässrigen Lösung. Verwendung eines cholinergen Rezeptoragonisten und eines &bgr;-Blockers als ein kombiniertes Präparat zur separaten, simultanen oder sequentiellen Verabreichung zur Induktion ventrikulärer Asystolie in einem Patienten. Kit zur Durchführung einer chirurgischen Prozedur, angepasst an die Verabreichung an das Herz, umfassend:

einen ersten Behälter, umfassend eine Dosismenge eines cholinergen Rezeptoragonisten; und

einen zweiten Behälter, umfassend eine Dosismenge eines &bgr;-Blockers.
Kit nach Anspruch 51, worin der cholinerge Rezeptoragonist Carbachol ist und der &bgr;-Blocker Propranolol ist. Kit nach Anspruch 52, worin der erste Behälter Carbachol in einem pharmazeutisch annehmbaren Träger umfasst; und worin der zweite Behälter Propranolol in einem pharmazeutisch annehmbaren Träger umfasst. Kit nach Anspruch 53, worin der erste Behälter etwa 1 bis 20 mg Carbachol enthält; und worin der zweite Behälter etwa 1 bis 10 mg Propranolol enthält. Kit nach Anspruch 52, des Weiteren umfassend epicardiale oder endocardiale Schrittmacherelektroden. Kit nach Anspruch 52, des Weiteren umfassend einen Katheter zur Wirkstoffabgabe, der vorzugsweise des Weiteren ein dehnbares Glied enthält, wobei der Katheter vorzugsweise einen Schaft mit einem distalen Teil einschließt und wobei das dehnbare Glied entlang des distalen Teils angeordnet ist, wobei das dehnbare Glied vorzugsweise einen Niederdruckballon umfasst. Kit nach Anspruch 51, des Weiteren umfassend einen Führkatheter, eine Kanüle und/oder eine Spritzen- und Nadelanordnung.






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