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Dokumentenidentifikation DE102005014141B4 21.12.2006
Titel Tablettenförmige Retardzubereitung gegen Schwindel
Anmelder Hennig Arzneimittel GmbH & Co. KG, 65439 Flörsheim, DE
Erfinder Francas, Gernot, Dr., 67549 Worms, DE
Vertreter Schubert, K., Dipl.-Chem. Dr.rer.nat., Pat.-Anw., 10178 Berlin
DE-Anmeldedatum 23.03.2005
DE-Aktenzeichen 102005014141
Offenlegungstag 28.09.2006
Veröffentlichungstag der Patenterteilung 21.12.2006
Veröffentlichungstag im Patentblatt 21.12.2006
IPC-Hauptklasse A61K 31/52(2006.01)A, F, I, 20051017, B, H, DE
IPC-Nebenklasse A61K 31/495(2006.01)A, L, I, 20051017, B, H, DE   A61P 25/00(2006.01)A, L, I, 20051017, B, H, DE   

Beschreibung[de]

Die Erfindung betrifft eine pharmazeutische Zusammensetzung einer Retardzubereitung in Form von Tabletten zur Behandlung von Schwindel jedweder Genese.

Neben dem Kopfschmerz ist Schwindel (lat. vertigo) das häufigste von Patienten geklagte Symptom. Es handelt sich dabei um ein so genanntes multisensorisches Syndrom, das durch eine gestörte Wahrnehmung verschiedener Sinne gekennzeichnet ist und mit dem Verlust der Körpersicherheit im Raum und dadurch hervorgerufenen Gleichgewichtsstörungen einhergeht. In voller Ausprägung äußert sich Schwindel in der Wahrnehmung von Scheinbewegungen, in einer Fallneigung sowie in Übelkeit und Erbrechen. Schwindel kann sowohl episodisch als auch andauernd auftreten.

Unter Schwindel wird eine unangenehme Verzerrung der Raum- und Bewegungswahrnehmung verstanden, die zu Gleichgewichtsstörungen führt. Es handelt sich dabei nicht um eine eigenständige Krankheit, sondern um einen Symptomenkomplex unterschiedlicher Ursache und Herkunft, in den verschiedene Körpersinne involviert sind.

Aus der DE 103 01 981 A1 ist ein Präparat gegen Schwindel bekannt, welches Cinnarizin und Dimenhydrinat in Kombination enthält. Dabei wurde überraschenderweise gefunden, dass die Kombination der Wirkstoffe zu einem synergistischen Effekt führt.

Nachteilig ist hierbei jedoch, dass die Wirkung nach einiger Zeit nachlässt und es notwendig ist, mehrfach am Tage weitere Dosen zu applizieren. Bisher müssen diese Arzneimittel über den Tag verteilt bis zu 5 mal angewendet werden. Die damit einhergehenden Probleme in Bezug auf die Compliance sind somit klar.

Aufgabe der vorliegenden Erfindung ist es ein System zur Behandlung von Schwindel zur Verfügung zu stellen, dessen Wirkungsdauer gegenüber herkömmlichen Arzneimitteln verlängert ist.

Die Aufgabe der vorliegenden Erfindung wird durch eine pharmazeutische Zusammensetzung gemäß dem Hauptanspruch gelöst. Vorteilhafte Weiterbildungen der erfindungsgemäßen pharmazeutischen Zusammensetzung sind in den abhängigen Unteransprüchen gekennzeichnet.

Die Aufgabe wird erfindungsgemäß durch eine Pharmazeutische Zusammensetzung mit retardierter Wirkstofffreisetzung, enthaltend Cinnarizin und Dimenhydrinat, Bindemittel, Retardierungsmittel und Füllstoffe, dadurch gekennzeichnet, dass das Gewichts-Verhältnis von Bindemittel/Retardierungsmittel/Füllstoff zwischen 1:0,5:6 und 1:10:50 liegt.

Besonders bevorzugt ist es, dass das Gewichts-Verhältnis von Bindemittel/Retardierungsmittel/Füllstoff zwischen 1:0,75:8,94 und 1:8:38,66 liegt.

Bevorzugt ist dabei ferner, dass das Bindemittel aus niedrigviskoser Hydroxypropylmethylcellulose (HPMC) ≤ 1000 cp, Hydroxypropylcellulose (HPC), Polyvinylpyrrolidon (PVP), Polyvinylacetat (PVA), Gelatine, und/oder Polysacchariden wie Gummi arabicum und Traganth oder aus deren Mischungen ausgewählt ist.

Bevorzugt ist dabei auch, dass das Retardierungsmittel aus hochviskoser Hydroxypropylmethylcellulose (HPMC) ≥ 1000 cp, und/oder Polysacchariden wie Alginsäure/Na-Alginat und Xanthangummi oder deren Mischungen ausgewählt ist.

Weiterhin ist dabei bevorzugt, dass der Füllstoff aus Lactose, Dextrose, Zucker, Sorbit, Mannit und/oder Stärke bzw. Stärkederivaten wie Na- Carboxymethylstärke oder deren Mischungen ausgewählt ist.

Bevorzugt ist ferner, dass in der erfindungsgemäßen pharmazeutischen Zusammensetzung weitere Hilfsstoffe enthalten sind.

Ein weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist auch die Verwendung von Cinnarizin und Dimenhydrinat oder deren physiologisch verträglichen Salzen in Kombination zur Behandlung von Schwindel jedweder Genese.

Cinnarizin (CAS 293-57-7) ist der internationale Freiname (INN) für 1-Benzhydryl-4-trans-cinnamylpiperazin. Es handelt sich hierbei um ein Antiverginosum, das nach neuesten Erkenntnissen hauptsächlich als Kalziumkanalblocker an den vestibulären Haarzellen wirkt. Dimenhydrinat (CAS 523-87-5) ist der internationale Freiname (INN) für das 8-Chlortheophyllin-Salz des Diphenhydramins und ist ein Antihistaminikum mit anticholinergen Eigenschaften, das antivertiginös und antiemetisch wirkt. Die Löslichkeiten der Wirkstoffe in Wasser sind sehr unterschiedlich, nämlich Cinnarizin ca. 2 mg/100 ml, Dimenhydrinat ca. 3 mg/ml.

Aufgrund des stark unterschiedlichen Löslichkeitsverhaltens ist es bisher nicht gelungen, eine Retardform zu schaffen, welche die Wirkstoffe in derart synchroner Weise freisetzt, dass der synergistische Effekt der Wirkstoffkombination erhalten bleibt.

Überraschenderweise wurde nun gefunden, dass eine Kombination bestimmter Hilfsstoffe, sofern diese in einem bestimmten Mengenverhältnis nebeneinander vorliegen, den erfindungsgemäßen retardierenden Effekt aufweisen.

Es konnte gezeigt werden, dass Bindemittel, Retardierungsmittel und Füllstoffe in einem bestimmten Verhältnis nebeneinander vorliegen müssen, um den erfinderischen Effekt der zeitnahen Freisetzung der Wirkstoffe zu bewirken.

Die Aufgabe der Erfindung wird durch eine pharmazeutische Zusammensetzung gelöst, welche im Hauptanspruch beschrieben ist. Vorteilhafte Ausgestaltungen der erfindungsgemäßen Zusammensetzung sind in den abhängigen Unteransprüchen gekennzeichnet.

Die Aufgabe wird somit durch die Schaffung einer retardierenden Zusammensetzung gelöst, welche Bindemittel, Retardierungsmittel und Füllstoffe in einem definierten Gewichtsverhältnis enthalten. Dieses erfindungsgemäße Gewichts-Verhältnis von Bindemittel:Retardierungsmittel: Füllstoff liegt zwischen 1:0,5:6 und 1:10:50, besonders bevorzugt zwischen 1:0,75:8,94 und 1:8:38,66.

Überraschender Weise wurde nämlich gefunden, dass in diesem Mengenverhältnis die Freisetzung der Wirkstoffe Dimenhydrinat und Cinnarizin im optimalen Verhältnis zueinander erfolgt. Nur so kann der synergistische Effekt der Kombination dieser Wirkstoffe erzielt werden.

Erfindungsgemäße pharmazeutische Zusammensetzung enthalten mindestens ein Bindemittel, welches aus niedrigviskoser Hydroxypropylmethylcellulose (HPMC) ≤ 1000 cp, Hydroxypropylcellulose (HPC), Polyvinylpyrrolidon (PVP), Polyvinylacetat (PVA), Gelatine, und/oder Polysacchariden wie Gummi arabicum und Traganth oder aus deren Mischungen ausgewählt ist. Allerdings können auch andere, dem Fachmann als gleichwertig bekannte Bindemittel erfindungsgemäß verwendet werden. Es ist auch möglich, die genannten und andere Bindemittel zu kombinieren, um zu erfindungsgemäßen Zusammensetzungen zu gelangen.

Erfindungsgemäße pharmazeutische Zusammensetzung enthalten ferner mindestens ein Retardierungsmittel, welches aus hochviskoser Hydroxypropylmethylcellulose (HPMC) 1000 cp, und/oder Polysacchariden wie Alginsäure/Na-Alginat und Xanthangummi oder deren Mischungen ausgewählt ist. Allerdings können auch andere, dem Fachmann als gleichwertig bekannte Retardierungsmittel erfindungsgemäß verwendet werden. Es ist auch möglich, die genannten und andere Retardierungsmittel zu kombinieren, um zu erfindungsgemäßen Zusammensetzungen zu gelangen.

Erfindungsgemäße pharmazeutische Zusammensetzung enthalten ferner mindestens einen Füllstoff, welcher aus Lactose, Dextrose, Zucker, Sorbit, Mannit und/oder Stärke bzw. Stärkederivaten wie Na- Carboxymethylstärke oder deren Mischungen ausgewählt ist. Allerdings können auch andere, dem Fachmann als gleichwertig bekannte Füllstoffe erfindungsgemäß verwendet werden. Es ist auch möglich, die genannten und andere Füllstoffe zu kombinieren, um zu erfindungsgemäßen Zusammensetzungen zu gelangen.

Weiterhin können in den erfindungsgemäßen pharmazeutischen Zusammensetzungen weitere Hilfsstoffe enthalten sein. Derartige Hilfsstoffe sind dem Fachmann bekannt und werden zugesetzt, um die gewünschten Arzneiformen herstellen zu können. Derartige Hilfsstoffe sind beispielsweise Magnesiumstearat, Talkum, Aerosil, Trennmittel, Gleitmittel und dergleichen, welche die Verarbeitung der Mischungen mit Maschinen erleichtert und/oder ermöglicht.

Erfindungsgemäß geeignete Zubereitungsformen sind dem Fachmann bekannt und können Tabletten, Filmtabletten und andere Formen sein.

Bevorzugt ist es auch, wenn die Tabletten mit einem Lack als Schluckhilfe versehen sind. Ein derartiger Lack ist dem Fachmann bekannt. Dieser Lack besteht aus einem Filmbildner wie Eudragit E, RL, RS oder HPMC, umfasst ferner Weichmacher wie PEG, Triacin oder Polysorbat, Pigmente wie TiO2, Farbstoffe wie Eisenoxide und ggf. Trennmittel wie Talkum. Die Herstellung eines solchen Lacks, bzw. das Lackieren der fertigen Tabletten ist dem Fachmann bekannt.

Die Herstellung derartiger Arzneiformen ist dem Fachmann bekannt (e. g. Hagers Handbuch der Pharmazeut. Praxis, 5. Aufl. von 1990-1995 im Springer-Verlag, Berlin).

Die nachfolgenden Beispiele erläutern die Erfindung:

Beispiel 1 Allgemeines Herstellungsverfahren zur Herstellung der erfindungsgemäßen Retardzubereitungen

Die Herstellung der erfindungsgemäßen pharmazeutischen Zusammensetzungen erfolgt in an sich bekannter Weise. Dabei werden

in einem ersten Ansatz Dimenhydrinat, Cinnarizin, Bindemittel, Retardierungsmittel, und Füllstoffe vorgemischt, granuliert, gesiebt und getrocknet,

in einem zweiten Ansatz Dimenhydrinat, Cinnarizin, Bindemittel und Füllstoffe gemischt, gesiebt und homogenisiert,

und dann die Produkte aus dem ersten Ansatz und dem zweiten Ansatz durch Mischen homogenisiert, Magnesiumstearat hinzugegeben und nochmals gemischt. Die so erhaltene Tablettiermischung wird dann zu geeigneten Tabletten verpresst.

Es wurden erfindungsgemäße Zusammensetzungen nach verschiedenen Rezepturen wie oben angegeben hergestellt und deren Freisetzung nach der Paddle-Methode gemäß der Europäischen Pharmakopöe bestimmt.

Beispiele 2 bis 11

Folgende erfindungsgemäße Zusammensetzungen gemäß den Rezepturen 1 bis 10 wurden hergestellt:

Im folgenden wird die Erfindung anhand von Tabellen und Figuren näher erläutert.

Im Einzelnen zeigt:

Tabelle 2 eine tabellarische Darstellung der Freisetzung der erfindungsgemäßen pharmazeutischen Zusammensetzung gemäß Rezeptur 10 aus Tabelle 1

1 ein Diagramm der Freisetzung von Cinnarizin,

2 ein Diagramm der Freisetzung von Dimenhydrinat,

Tabelle 3 eine tabellarische Darstellung der Freisetzung einer herkömmlichen Cinnarizin/Dimenhydrinat-Zubereitung,

3 ein Diagramm der Freisetzung von Cinnarizin und

4 ein Diagramm der Freisetzung von Dimenhydrinat.

Die Tabelle 2 zeigt eine tabellarische Darstellung der Freisetzung von Cinnariazin und Dimenhydrat bei Verwendung der erfindungsgemäßen pharmazeutischen Zusammensetzung gemäß Rezeptur 10 der Tabelle 1. Es wurden drei verschiedene Chargen (03/675, 03/676 und 03/677) geprüft.

Ein Diagram der Freisetzung von Cinnarizin (W1) aus der erfindungsgemäßen Zusammensetzung ist in 1 dargestellt.

2 zeigt ein Diagramm in dem die Freisetzung (F) von Dimenhydrinat (W2) in Abhängigkeit von der Zeit (Z) aufgetragen ist.

Im Vergleich zu Tabelle 2 zeigt die Tabelle 3 eine tabellarische Darstellung der Freisetzung von Cinnarizin und Dimenhydrat bei einer herkömmlichen, nicht erfindungsgemäßen Cinnariazin/Dimenhydrat-Zubereitung.

Die 3 zeigt ein Diagramm in dem die Freisetzung (F) von Cinnarizin (W1) in Anhängigkeit von der Zeit (Z) aufgetragen ist.

Die 4 zeigt ein Diagramm in dem die Freisetzung (F) von Dimenhydrinat (W2) in Abhängigkeit von der Zeit (Z) aufgetragen ist.

Aus der erfindungsgemäßen pharmazeutischen Zusammensetzung beträgt die In-vitro-Freisetzung der Cinnarizin Base nach 90 Minuten 20 % –40 %, nach 180 Minuten 45 % – 65 und nach 420 Minuten > 85 %. Die In-vitro-Freisetzung von Dimenhydrinat beträgt nach 120 Minuten 20 % – 40 %, nach 210 Minuten 40 % – 60 % und nach 420 Minuten > 80 %.

Ein Vergleich der 1 und 3 sowie 2 und 4 zeigt, dass die Freisetzung von Cinnarizin bzw. Dimenhydrat bei der unretardierten Mischung von Cinnarizin und Dimenhydrat zunächst stark ansteigt und dann auf einem Wert von ca. 100 % bleibt, während der Anstieg der Freisetzung bei der erfindungsgemäßen Zusammensetzung verzögert stattfindet.


Anspruch[de]
Pharmazeutische Zusammensetzung mit retardierter Wirkstofffreisetzung, enthaltend Cinnarizin und Dimenhydrinat, Bindemittel, Retardierungsmittel und Füllstoffe, dadurch gekennzeichnet, dass das Gewichts-Verhältnis von Bindemittel/Retardierungsmittel/Füllstoff zwischen 1:0,5:6 und 1:10:50 liegt. Pharmazeutische Zusammensetzung gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass das Gewichts-Verhältnis von Bindemittel/Retardierungsmittel/Füllstoff zwischen 1:0,75:8,94 und 1:8:38,66 liegt. Pharmazeutische Zusammensetzung gemäß einem der voranstehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass das Bindemittel aus niedrigviskoser Hydroxypropylmethylcellulose (HPMC) ≤ 1000 cp, Hydroxypropylcellulose (HPC), Polyvinylpyrrolidon (PVP), Polyvinylacetat (PVA), Gelatine, und/oder Polysacchariden wie Gummi arabicum und Traganth oder aus deren Mischungen ausgewählt ist. Pharmazeutische Zusammensetzung gemäß einem der voranstehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass das Retardierungsmittel aus hochviskoser Hydroxypropylmethylcellulose (HPMC) ≥ 1000 cp, und/oder Polysacchariden wie Alginsäure/Na-Alginat und Xanthangummi oder deren Mischungen ausgewählt ist. Pharmazeutische Zusammensetzung gemäß einem der voranstehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass der Füllstoff aus Lactose, Dextrose, Zucker, Sorbit, Mannit und/oder Stärke bzw. Stärkederivaten wie Na- Carboxymethylstärke oder deren Mischungen ausgewählt ist. Pharmazeutische Zusammensetzung gemäß einem der voranstehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass weitere Hilfsstoffe enthalten sind. Pharmazeutische Zusammensetzung gemäß einem der voranstehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass die Tabletten mit einem Lack überzogen sind. Verwendung der pharmazeutischen Zusammensetzung nach einem der voranstehenden Ansprüche zur Behandlung von Schwindel jedweder Genese.






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