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Dokumentenidentifikation DE60120114T2 04.01.2007
EP-Veröffentlichungsnummer 0001252824
Titel Verfahren zur Verbesserung der Knochenmineralisierung
Anmelder Abbott Laboratories, Abbott Park, Ill., US
Erfinder Lasekan, John B., Worthington, Ohio 43085, US;
Masor, Marc L., Worthington, Ohio 43085, US;
Montalto, Michael B., Upper Arlington, Ohio 43220, US;
Benson, John D., Powell, Ohio 43085, US
Vertreter Schieber · Farago, 80538 München
DE-Aktenzeichen 60120114
Vertragsstaaten AT, BE, CH, CY, DE, DK, ES, FI, FR, GB, GR, IE, IT, LI, LU, MC, NL, PT, SE, TR
Sprache des Dokument EN
EP-Anmeldetag 27.12.2001
EP-Aktenzeichen 011308954
EP-Offenlegungsdatum 30.10.2002
EP date of grant 31.05.2006
Veröffentlichungstag im Patentblatt 04.01.2007
IPC-Hauptklasse A23K 1/16(2006.01)A, F, I, 20051017, B, H, EP
IPC-Nebenklasse A23L 1/30(2006.01)A, L, I, 20051017, B, H, EP   

Beschreibung[de]

Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Verbesserung der Knochenmineralisierung in einer pädiatrischen Population. Andere Aspekte der Erfindung betreffen Verfahren zur Verbesserung des Ernährungszustands von Säuglingen und Kleinkindern.

Diese Anmeldung ist verwandt mit einer vorläufigen Patentanmeldung, laufende Nr. 60/286,140, eingereicht am 24. April 2001, jetzt fallengelassen.

Hintergrund

Knochen spielen eine wichtige physiologische Rolle. Sie verleihen mechanische Stabilität. Alle Knochen gemeinsam müssen stark genug sein, um das gesamte Körpergewicht und eventuelle zusätzliche mechanische Lasten zu tragen. Es wird weithin erkannt, dass der Mineralgehalt und die Dichte der Knochen direkt mit deren mechanischer Stabilität zusammenhängen.

Knochen besteht hauptsächlich aus Matrixproteinen und Kalziumsalzen. Das Knochenwachstum beinhaltet nicht nur eine Zunahme der Knochengröße, sondern auch eine Zunahme der Menge dieser Komponenten. Das Knochenwachstum wird von Osteoblasten gesteuert. Diese Osteoblaste heften sich an den Endabschnitt vorhandener Knochen und sondern Knochen-Matrixproteine ab, welche sich zu Knochenzellen (Osteozyten) differenzieren und Teil des Knochengewebes werden. Diese osteoiden Gewebe werden dann mineralisiert, hauptsächlich durch Kalzium und Phosphor. Die Mineralisierung verleiht dem Knochen seine mechanische Stabilität und befähigt ihn, seine physiologische Aufgabe zu erfüllen. Substantielles Knochenwachstum findet bis zum 20. Lebensjahr statt.

Nach dem 35. Lebensjahr nehmen die Knochenmasse und der Mineralgehalt jedoch allmählich ab, wodurch die Stärke des Knochengewebes verringert wird. Wenn die mechanische Stabilität auf ein bestimmtes Niveau absinkt, besteht bei der Person ein höheres Risiko von Knochenbrüchen. Dies wird häufig als Osteoporose bezeichnet.

Die medizinische Forschung hat Möglichkeiten zur Vorbeugung von Osteoporose untersucht. Diese Forschung hat gezeigt, dass eine der effektivsten Methoden zur Vorbeugung von Osteoporose der Aufbau einer starken Knochenmasse während der Kindheit ist. Der Aufbau einer signifikanten Knochenmasse gestattet einen höheren Knochenverlust, bevor Osteoporose zu einem Problem wird. Forscher haben begonnen, die Ernährung von Kindern und ihre Auswirkung auf die Knochenbildung zu untersuchen. Die Aufnahme von Kalzium ist eine wichtige Ernährungsvariable zur Förderung der Entwicklung substantieller Knochenmasse bei einer Person.

Ein Teil dieser Forschung bestand darin zu untersuchen, ob und, wenn ja, welche Auswirkung Kleinkindernahrung auf die Entwicklung der Knochen hat. Nelson u. a., Journal of the American College of Nutrition, Band 17, Nr. 4, 327–332 (1998), untersuchten, ob der Fettsäuregehalt von Babynahrung einen Einfluss auf die Kalziumabsorption hatte. Nelson u. a. fanden heraus, dass Ölmischungen einen Einfluss auf die Kalziumabsorption hatten. Nelson u. a. stellten fest, dass die Anwesenheit von Palmolein-Öl die Kalziumabsorption um ca. 35% im Vergleich zu der Rezeptur, die kein Palmolein-Öl enthielt, verringerte. Die Autoren schlossen damit, dass diese verminderte Kalziumabsorption wahrscheinlich keine signifikanten physiologischen Auswirkungen auf den Säugling, einschließlich Knochenmineralisierung, haben würde. Die Autoren waren der Ansicht, dass die wahrscheinlichste negative Auswirkung Verstopfung beim Säugling wäre.

Nelson u. a. untersuchten auch die Auswirkungen von Palmolein-Öl auf die Kalziumabsorption bei einer anderen Gruppe von Säuglingen Am J Clin Nutr 1996; 64:2916 (1996). Die Ergebnisse dieser Studie stimmten überein mit den oben erwähnten von Nelson u. a. beschriebenen Ergebnissen. Säuglinge, die Rezepturen zu sich nahmen, welche Palmolein-Öl enthielten, hatten niedrigere Kalziumabsorptions-Raten. Die Autoren betonten, dass die klinische Bedeutung solch reduzierter Absorption unbekannt sei.

Motil kommentierte die oben erwähnte Arbeit von Nelson u.a. im Journal of the American College of Nutrition, Band 17, Nr. 4, 303–305 (1998). Motil wiederholte, Nelson u. a. hätten dokumentiert, dass Säuglinge, die Palmolein-Öl zu sich nahmen, eine niedrigere relative Kalziumabsorption hatten als eine Gruppe von Säuglingen, die andere Fette zu sich nahmen. Motil betonte jedoch, dass diese Erkenntnisse von einem klinischen Standpunkt aus unbedeutend seien. Motil betonte, dass die Kalium-Homöostase ein hochgradig regulierter Vorgang und nicht allein von der absorbierten Menge an Kalzium abhängig sei. Außerdem erhielten Kleinkinder in der Palmolein-Gruppe 100 mg Kalzium pro Tag, was der empfohlenen Tageszufuhr entspricht. Somit ist eine angemessene Lesart von Motil dahingehend, dass die Anwesenheit von Palmolein wahrscheinlich keine Auswirkungen auf die Rate der Knochenmassenentwicklung bei Säuglingen hat.

Kennedy u. a. untersuchten Babynahrung, die ein synthetisches Triglycerid (STG) enthielt, Am J Clin Nutr 1999: 70: 920–7. Dieses STG enthielt Palmitinsäure an der sn-2-Position des Glycerolkerns (d. h. dem zentralen Kohlenstoffatom). Dieses STG hat strukturelle Ähnlichkeit mit dem Triglycerid, das in menschlicher Muttermilch enthalten ist. Babynahrung, die dieses STG enthielt, wurde mit einer Rezeptur verglichen, die Triglyceride enthielt, in welchen die Palmitinsäure hauptsächlich in den 1- und 3-Positionen des Glycerolkerns enthalten war. Diese Triglyceride sind typischerweise in Babynahrung enthalten und werden aus pflanzlichen Ölen gewonnen. Kennedy u. a. untersuchten die Wachstumsraten, die Fettabsorption und die Knochenmineralisierung in den zwei Gruppen. Ähnliche Parameter wurden bei einer Gruppe von Säuglingen untersucht, die Muttermilch konsumierten. Kennedy stellte fest, dass Säuglinge, die das STG erhielten, Knochenmineralisierungs-Raten hatten, die mit denjenigen der gestillten Gruppe vergleichbar waren. Säuglinge, welche die aus pflanzlichen Ölen gewonnenen Triglyceride erhielten, hatten niedrigere Knochenmineralisierungs-Raten als Säuglinge, die das STG konsumierten.

Kennedy hat erwähnt, dass eine verbesserte Kalziumabsorption zuvor bei Rezepturen mit reduziertem Palmitatgehalt beobachtet worden war. Das Fettsäureprofil solcher Rezepturen unterscheidet sich jedoch erheblich von demjenigen von Muttermilch, und daher ist bei ihrem Verzehr Vorsicht geboten. Kennedy betonte, dass Palmitinsäure die vorherrschende Fettsäure in Muttermilch ist, und die klinische Bedeutung eines Verzichts auf diese Fettsäure muss weiter untersucht werden.

So ist, während der Stand der Technik klar feststellt, dass Palmitinsäure von Rindern und aus pflanzlichen Quellen die Absorption von Kalzium negativ beeinflusst, die klinische Bedeutung dieser Entdeckung unbekannt. Viele Autoren sind sich darin einig, dass die Auswirkung dieser Entdeckung auf die Knochenmasse unbekannt, aber wahrscheinlich klinisch unbedeutend ist. Andere Autoren raten zur Vorsicht bei der Verwendung von Rezepturen mit geringem Palmitinsäuregehalt, da ihr Fettsäureprofil sich so stark von dem Fettsäureprofil der Muttermilch unterscheidet.

ZUSAMMENFASSUNG DER ERFINDUNG

Gemäß der vorliegenden Erfindung wurde festgestellt, dass es möglich ist, den Knochenmasse-Zuwachs bei einem Säugling oder Kleinkind zu verbessern. Diese erhöhte Knochenmasse kann erzielt werden durch enterale Verabreichung einer Rezeptur, die eine Quelle für Kalzium und eine Quelle für Fett enthält, an das Kind, worin das Fettsäureprofil dadurch gekennzeichnet ist, dass es einen Palmitinsäuregehalt von ungefähr 19 m/m% oder weniger hat. Ein solches Ernährungsprogramm wird zu einer verbesserten Knochenmineralisierungs-Rate und schließlich zu verbesserter Stabilität des Skeletts führen.

Die pädiatrische Rezeptur, die im Verfahren der vorliegenden Erfindung verwendet wird, ist typischerweise eine Babynahrung. Sie sollte genügend Nährstoffe enthalten, um das Wachstum und die Entwicklung des Kindes zu fördern. Sie enthält typischerweise Protein, Kohlenhydrate, Vitamine und Mineralien, wie im Fachgebiet bekannt ist. Die Rezeptur enthält Kalzium, wie im Fachgebiet bekannt ist. Der Schlüssel zur Erfindung ist die Verwendung einer Fettmischung, die einen geringen Gehalt an Palmitinsäure hat. Während der Stand der Technik zeigt, dass Palmitinsäure die Absorption von Kalzium beeinträchtigt, zeigen die beigefügten klinischen Studien an Menschen, dass eine verminderte Absorption mit geringerer Knochenmasse bei einem menschlichen Kind verbunden ist. Diese Erkenntnis widerspricht den Lehren aus dem Stand der Technik, die lehrten, dass diese verminderte Kalziumabsorption keine klinische Bedeutung für den Knochenmasse-Zuwachs hatte.

Die Fettmischung, die in der pädiatrischen Rezeptur der vorliegenden Erfindung verwendet wird, muss einen geringen Gehalt an Palmitinsäure haben, aber dennoch ausreichend Fettsäuren enthalten, um optimales Wachstum und optimale Entwicklung des Kindes zu gewährleisten. Dies kann erreicht werden durch eine Mischung mit einem Fettsäureprofil, das gekennzeichnet ist durch ungefähr 9,5–21 Gewichtsprozent Laurinsäure, ungefähr 19 Gewichtsprozent oder weniger Palmitinsäure und ungefähr 34–48 Gewichtsprozent Ölsäure. In einer weiteren Ausführungsform wird der Palmitinsäuregehalt bei ungefähr 15 Gewichtsprozent oder weniger und oftmals bei ungefähr 10 Gewichtsprozent oder weniger gehalten. In einer weiteren Ausführungsform kann die Ölmischung zusätzlich ungefähr 2,7–3,1 m/m% Stearinsäure, ungefähr 17–29 m/m% Linolsäure und ungefähr 1,7–3,2 m/m% Linolensäure enthalten. Eine Reihe handelsüblicher pflanzlicher Öle erzeugt dieses Profil, wenn sie gemischt werden wie unten detailliert beschrieben.

Es wird angenommen, dass eine verstärkte Knochenmasse, kontinuierlich über das ganze Leben, Personen weniger anfällig für Osteoporose macht, wenn sie das fortgeschrittene Alter erreichen. Es wird auch angenommen, dass Säuglinge, die diese Rezeptur zu sich nehmen, die Möglichkeit haben, einen höheren Spitzenwert an Knochenmasse zu erreichen.

DETAILLIERTE BESCHREIBUNG DER ERFINDUNG

Wie sie in dieser Anmeldung verwendet werden, haben die folgenden Begriffe die unten aufgeführten Bedeutungen, soweit nicht anders angegeben. Der Plural und der Singular sollten als austauschbar behandelt werden:

  • 1. "Fettsäureprofil", wie hierin verwendet, bezeichnet den gesamten Fettsäuregehalt des Fetts, Öls, der Emulgatoren und anderen Komponenten, die verwendet werden, um ein pädiatrisches Nahrungsmittel herzustellen, wie durch konventionelle Analyse bestimmt. Soweit nicht anders angegeben, sind alle Prozentsätze Gewichtsprozentsätze des Gesamt-Fettsäuregehalts. Der Fachmann wird erkennen, dass die Mengen an Fettsäuren manchmal in Gramm Fettsäure pro 100 Gramm Fett angegeben sind.
  • 2. "Erhöhung der Knochenmineralisierung" bezeichnet die Ansammlung von Mineralien, einschließlich Kalzium und Phosphor, die in neu geformter oder umgeformter Knochenmatrix abgelagert werden.
  • 3. "Säugling" bezeichnet ein Kind, das weniger als 1 Jahr alt ist.
  • 4. "Jugendlicher" bezeichnet ein Kind, das weniger als 6 Jahre alt ist, und schließt speziell Säuglinge, Kleinkinder usw. ein.
  • 5. Jede Bezugnahme auf einen Wertebereich in dieser Anmeldung ist zu verstehen als explizite Offenbarung jeder Zahl, die spezifisch in diesem Bereich enthalten ist, und jeder Teilmenge von Zahlen, die in diesem Bereich enthalten sind. Weiterhin ist dieser Bereich so zu verstehen, dass er Unterstützung für einen Anspruch bietet, der sich auf jede beliebige Zahl oder Teilmenge von Zahlen in diesem Bereich bezieht. Zum Beispiel ist eine Offenbarung von 1–10 so zu verstehen, dass sie einen Bereich von 2–8, 3–7, 5, 6, 1–9, 3,6–4,6, 3,5–9,9, 1,1–9,9 usw. betrifft.
  • 6. "Pädiatrische Rezeptur", wie hierin verwendet, bezeichnet ein flüssiges Nahrungsmittel, das bestimmt ist für Säuglinge, Kleinkinder und Jugendliche und das Kalzium, eine Fettmischung und wahlweise Nährstoffe wie z. B. Protein, Vitamin, Phosphor usw. enthält, die für Wachstum und Entwicklung benötigt werden.

Die Begriffe "Knochenmineralisierung" und "Knochenmasse-Zuwachs" werden in dieser Anmeldung austauschbar verwendet. Daher sollten sie in der Beschreibung oder den Ansprüchen als Synonyme betrachtet werden. "Knochenmineralisierung" sollte auch als synonym mit der Erhöhung oder Verbesserung der "Knochenstabilität", "Knochenmineraldichte", des "Knochenmineralgehalts", der "Knochenmasse", des "Knochenzuwachses" usw. betrachtet werden. In ähnlicher Weise werden auch die Begriffe „Palmöl" und „Palmolein-Öl" als Synonyme verwendet und sollten als austauschbar betrachtet werden.

Wie oben erwähnt, ist der Schlüssel zur vorliegenden Erfindung die Entdeckung, dass Ölmischungen, welche die Absorption von Kalzium hemmen, zu statistisch signifikant niedrigeren Raten von Knochenmasse-Zuwachs führen als Ölmischungen, welche die Kalziumabsorption nicht hemmen. Verbesserte Raten des Knochenmasse-Zuwachses können erzielt werden durch eine Begrenzung der Menge an Palmitinsäure, die in der Babynahrung enthalten ist. Basierend auf dem Gesamt-Fettsäureprofil der Fettzusammensetzung, die in der Rezeptur verwendet wird, sollte der Gesamt-Palmitinsäuregehalt ungefähr 19 m/m% nicht überschreiten. Solche Mengen an Palmitinsäure haben keine negative Auswirkung auf den Knochenmasse-Zuwachs.

Eine Begrenzung des Palmitinsäuregehalts in Babynahrung widerspricht dem traditionellen Wissen auf dem Gebiet. Die meisten Hersteller von Babynahrung haben versucht, Ölmischungen zu verwenden, die ein Fettsäureprofil erzeugen, welches dasjenige der Muttermilch nachahmt. Es wird angenommen, dass ein solches Profil zu optimalem Wachstum und optimaler Entwicklung führt. Palmitinsäure macht typischerweise ungefähr 20–25 m/m% des gesamten Fettgehalts von Muttermilch aus. Ein Vergleich des Fettsäureprofils von Muttermilch und eines der Fettsäureprofile der Erfindung ist unten in der Tabelle I aufgezeigt.

  • 1. * wie in der Literatur berichtet
  • 2. 1 Alle angeführten Mengen sind als Näherungswerte zu verstehen, die durch das Adjektiv "ungefähr" zu modifizieren sind und nicht spezifisch die Anwesenheit aller darin erwähnten Fettsäuren erfordern, abgesehen von der expliziten Begrenzung des Palmitinsäuregehalts.

Das oben dargestellte Fettsäureprofil kann mit einer Reihe pflanzlicher Öle erzielt werden, die routinemäßig von Säuglingen verzehrt werden. Diese Öle schließen Soja-, Kokosnuss-, Saflor-, High-Oleic-Saflor-(high oleic safflower, HOSO), High-Oleic-Sonnenblumen-(high oleic sunflower, HOSUN), Maiskeim-, mittelkettiges Triglycerid-(medium chain triglyceride, MCT)-, Palmkern-, Palm- und Palmolein-Öl ein. Das Fettsäureprofil jedes dieser Öle ist unten in der Tabelle II aufgeführt. Der Fachmann versteht, dass ein bestimmtes Fettsäureprofil gewonnen werden kann durch das Mischen verschiedener Öle, auf der Grundlage ihrer individuellen Fettsäureprofile, bis die gewünschte Mischung gewonnen wird.

  • 1. wie in der Literatur berichtet.

Die Erfindung ist nicht auf das Fettsäureprofil beschränkt, das oben in Tabelle I dargestellt ist. Alternative Fettsäureprofile, die unten in Tabelle III gezeigt werden, führen ebenfalls zu verbesserten Raten von Knochenmasse-Zuwachs bei Säuglingen.

  • 1 Alle angeführten Mengen sind als Näherungswerte zu verstehen, die durch das Adjektiv "ungefähr" zu modifizieren sind und nicht spezifisch die Anwesenheit aller darin erwähnten Fettsäuren erfordern, abgesehen von der expliziten Begrenzung des Palmitinsäuregehalts.

Das Fettsäureprofil, das oben als "Ausführungsform 1" dargestellt ist, kann erzielt werden durch eine Mischung von ungefähr 38–50 Gewichtsprozent High-Oleic-Safloröl (HOSO oder HOSUN), ungefähr 26–40 Gewichtsprozent Sojaöl (SO) und ungefähr 22–36 Gewichtsprozent Kokosnussöl (CO). Das Fettsäureprofil, das als "Ausführungsform 2" dargestellt ist, kann erzielt werden durch eine Mischung von ungefähr 41–44 Gewichtsprozent HOSO/HOSUN, ungefähr 27–32 Gewichtsprozent SO und ungefähr 27–32 Gewichtsprozent CO. Das Fettsäureprofil, das als "Ausführungsform 3" dargestellt ist, kann erzielt werden durch eine Mischung aus ungefähr 42 Gewichtsprozent HOSO/HOSUN, ungefähr 28 Gewichtsprozent SO und ungefähr 30 Gewichtsprozent CO.

Wie für den Fachmann schnell ersichtlich ist, stellt eine Reihe alternativer Ölmischungen Fettsäureprofile bereit, die die oben in den Tabellen I und III aufgeführten Kriterien erfüllen. Beispiele für solche Ölmischungen schließen folgendes ein: solche, die Beimischungen von Maiskeimöl, High-Oleic-Safloröl oder -Sonnenblumenöl, MCT-Öl, Safloröl und Kokosnussöl enthalten. Im Speziellen können die Vorteile der Erfindung erzielt werden mit einer Ölmischung, die ungefähr 0–60 Gewichtsprozent Maiskeimöl, ungefähr 20–45 Gewichtsprozent Kokosnussöl, ungefähr 25–60 Gewichtsprozent HOSO oder HOSUN, ungefähr 0–40 Gewichtsprozent Sojaöl, ungefähr 0–40 Gewichtsprozent Safloröl und ungefähr 0–35% MCT-Öl enthält, unter der Voraussetzung, dass die Summe der Fettsäuren 100 Gewichtsprozent nicht überschreitet. Alternative Mischungen schließen solche ein, die von ungefähr 20–30 Gewichtsprozent Kokosnussöl, ungefähr 45–60 Gewichtsprozent HOSO/HOSUN und ungefähr 10–35% MCT-Öl enthalten. Andere Ausführungsformen schließen Mischungen ein, die 20–55 Gewichtsprozent Maiskeimöl, ungefähr 20–45 Gewichtsprozent Kokosnussöl und 25–60 Gewichtsprozent HOSO/HOSUN enthalten. Zahlreiche andere Varianten werden für den Fachmann auf der Grundlage der obigen Fettsäureprofile rasch ersichtlich sein und sollten als innerhalb des Schutzumfangs der Erfindung liegend betrachtet werden.

Andere Beispiele für geeignete Ölmischungen schließen Folgendes ein: a) ungefähr 40% Maiskeim, ungefähr 20% Kokosnuss und ungefähr 40% HOSO oder HOSUN; b) ungefähr 55% Maiskeim, ungefähr 20% Kokosnuss und ungefähr 25% HOSO/HOSUN; c) ungefähr 20% Maiskeim, ungefähr 45% Kokosnuss und ungefähr 35% HOSO/HOSUN; d) ungefähr 40% Kokosnuss und ungefähr 60% HOSO/HOSUN und e) ungefähr 20–30% Kokosnuss, ungefähr 45–60% HOSO/HOSUN und ungefähr 10–35% MCT. Andere Varianten werden für den Fachmann ohne Weiteres ersichtlich sein.

High-Oleic-Safloröl (HOSO) bezeichnet Öl, das aus den Samen einer Hybrid-Saflorpflanze, Carthamus tinctorius, gewonnen wird. Safloröl ist ein Speiseöl, das typischerweise einen hohen Gehalt an Linolsäure hat. Es sind Hybride dieser Pflanze gezüchtet worden, die ein Samenöl mit einem erhöhten Gehalt an Ölsäure produzieren. Es ist dieses Öl, gewonnen aus den Samen dieser Hybride, das sich für die vorliegende Erfindung als nützlich erwiesen hat. Praktisch austauschbar mit HOSO ist High-Oleic-Sonnenblumenöl (HOSUN). Wie HOSO enthält auch High-Oleic-Sonnenblumenöl eine erhöhte Menge an Ölsäure. Wenn er hierin verwendet wird, schließt der Begriff "HOSO" das verwandte Öl aus Sonnenblumen ein.

Sojaöl (SO) bezeichnet die Fettfraktion, die aus den Samen des Gemüses Soja max gewonnen wird. Typischerweise wird die Ölfraktion der Sojasamen einer Reihe von Verfeinerungs-, Bleichungs- und Desodorierungsschritten unterzogen, die in der kommerziellen Ware resultieren. Sojaöl enthält im Allgemeinen relativ hohe Mengen an Linol-Fettsäure und in geringerem Maße an Linolen-Fettsäure.

Kokosnussöl (coconut oil, CO) bezeichnet das Öl, das aus Kopra, getrocknetem Kokosnuss-Nährgewebe, gewonnen wird. Dieses Öl unterscheidet sich von HOSO und SO durch seinen hohen Gehalt an gesättigten, kurzkettigen und mittelkettigen Fettsäuren. Das Fettsäureprofil von Palmkernöl ist demjenigen von CO sehr ähnlich. Wenn er hierin verwendet wird, schließt der Begriff "CO" das verwandte Öl aus Palmkernen ein.

Mittelkettiges-Triglycerid-Öl wird häufig als "fraktioniertes Kokosnussöl" bezeichnet. Wie der Name sagt, wird es aus Kokosnussöl gewonnen. Alternativ kann es aus Palmkernöl gewonnen werden. Das Kokosnussöl oder Palmkernöl wird chemischer Reinigung unterzogen, um seinen relativen Gehalt an gesättigten Fettsäuren im C6-C12-Bereich, insbesondere Octansäure (C: 8,0) und Decansäure (C: 10,0) zu erhöhen. Techniken zur Durchführung solcher Anreicherungen sind dem Fachmann gut bekannt.

Es gibt zahlreiche kommerzielle Anbieter für die oben aufgeführten Fette, welche dem Fachmann bekannt sind. Sojaöl ist zum Beispiel erhältlich bei Archer Daniels Midland in Decatur, Illinois. Maiskeim-, Kokosnuss-, Palm- und Palmkernöle sind erhältlich bei Premier Edible Oils Corporation in Portland, Organ. Fraktioniertes Kokosnussöl ist erhältlich bei Henkel Corporation in LaGrange, Illinois. High-Oleic-Saflor- und High-Oleic-Sonnenblumenöl sind erhältlich bei SVO Specialty Products in Eastlake, Ohio.

Zusätzlich zur Fettmischung muss die Rezeptur Kalzium enthalten. Säuglinge, die menschliche Muttermilch zu sich nehmen, verzehren typischerweise 250 mg bis 330 mg elementares Kalzium pro Tag, mit einer Netto-Absorption von zwischen 55–60%. Hingegen nehmen Säuglinge, denen die Rezeptur verabreicht wird, typischerweise 500 bis 600 mg elementares Kalzium pro Tag zu sich. Die Menge an Kalzium, die der Säugling absorbiert, hängt ab vom Fettgehalt der Rezeptur. Die Kalziumabsorption beträgt nur ungefähr 40%, wenn die Rezeptur Mengen an Palmitinsäure enthält, die diejenigen in menschlicher Muttermilch nachahmen. Hingegen führt die Rezeptur dieser Erfindung zu einer Kalziumabsorption im Bereich von ungefähr 60%.

Die Babynahrung dieser Erfindung sollte von ungefähr 250 mg bis ungefähr 2000 mg elementares Kalzium pro Liter und typischer von ungefähr 500 mg bis ungefähr 1000 mg elementares Kalzium pro Liter enthalten. Jede Quelle für Kalzium, die zur Verwendung in einer jugendlichen Population geeignet ist, kann in den Nahrungsmitteln dieser Erfindung verwendet werden. Beispiele für geeignete Quellen für Kalzium schließen Folgendes ein, sind aber nicht darauf beschränkt: Kalziumkarbonat, Kalziumchlorid, Kalziumlaktat, Kalziumglukonat, Kalziumsulfat, Kalziumphosphat, Trikalziumphosphat, Kalziumcitrat, Trikalziumcitrat oder Kalziummaleat.

Zusätzlich zu den oben beschriebenen Kalzium-und-Öl-Mischungen enthält die pädiatrische Rezeptur dieser Erfindung typischerweise Protein, Kohlenhydrate, Vitamine, Mineralien, Spurenmineralien usw., wie im Fachgebiet bekannt ist. Die spezifischen Quellen für Protein, Kohlenhydrate, Vitamine usw. und ihr Mengenverhältnis sind für die Erfindung nicht entscheidend und entsprechen Richtlinien, die typischerweise in der Industrie angewandt werden und unten detaillierter beschrieben sind.

Die pädiatrische Rezeptur der Erfindung kann in Pulver-, flüssiger, konzentrierter oder verabreichungsfertiger Form bereitgestellt werden. Vor der Verabreichung wird sowohl zur Pulver- als auch zur Konzentratform der Rezeptur Wasser hinzugefügt. In einer ersten Ausführungsform umfasst eine pädiatrische Rezeptur der Erfindung, auf einer Grundlage von 100 kcal, ungefähr 8 bis ungefähr 16 g Kohlenhydrate (vorzugsweise ungefähr 9,4 bis ungefähr 12,3 g), ungefähr 3 bis ungefähr 6 g Fett (vorzugsweise ungefähr 4,7 bis ungefähr 5,6 g) und ungefähr 1,8 bis ungefähr 3,3 g Protein (vorzugsweise ungefähr 2,0 bis ungefähr 3,3 g). Falls sie in Pulverform bereitgestellt wird, umfasst die Rezeptur, auf der Grundlage von 100 g Pulver, ungefähr 30 bis ungefähr 90 g Kohlenhydrate (vorzugsweise ungefähr 98 bis ungefähr 59 g), ungefähr 15 bis ungefähr 30 g Fett (vorzugsweise ungefähr 22 bis ungefähr 28), ungefähr 8 bis ungefähr 17 g Protein (vorzugsweise ungefähr 9 bis ungefähr 17 g). Eine Zusammenfassung der Kohlenhydrat-, Fett- und Protein-Bereiche (auf "Pro 100 kcal"-, "Pro 100 g Pulver"- und "Pro Liter"-Basis (als verabreichte Konzentration) für eine Rezeptur gemäß der Erfindung wird in Tabelle IV geliefert.

Geeignete Kohlenhydrate und Proteine können breit variieren und sind den Fachleuten auf dem Gebiet der Herstellung von Babynahrung gut bekannt.

Eine Komponente der Babynahrung ist eine Quelle für Kohlenhydrate. Kohlenhydrate sind eine Hauptquelle für schnell verfügbare Energie, die der Säugling zum Wachsen benötigt und die ihn vor Gewebe-Katabolismus schützt. In Muttermilch und den meisten herkömmlichen Babynahrungs-Rezepturen auf Milchgrundlage ist das Kohlenhydrat Laktose.

Die Kohlenhydrate, die in der Rezeptur verwendet werden können, können stark variieren. Beispiele für Kohlenhydrate, die für Säuglinge geeignet sind, schließen hydrolysierte Maisstärke, Maltodextrin, Glukosepolymere, Saccharose, Maissirup, Maissirup-Feststoffe, aus Reis gewonnenes Kohlenhydrat, Glukose, Fructose, Laktose, Maisstärkesirup mit hohem Fructosegehalt und unverdauliche Oligosaccharide, wie z. B. Fructooligosaccharide (FOS), ein. Jedes einzelne oben aufgeführte Kohlenhydrat oder eine beliebige Kombination davon, je nach Bedarf, kann verwendet werden.

Es gibt zahlreiche kommerzielle Anbieter für die oben aufgeführten Kohlenhydrate, welche dem Fachmann bekannt sind. Zum Beispiel sind Maissirup-Feststoffe erhältlich bei Cerestar USA, Inc., in Hammond, Indiana. Glukose und Sirupe auf Reisgrundlage sind erhältlich bei California Natural Products in Lathrop, Kalifornien. Verschiedene Maissirupe und Maisstärkesirup mit hohem Fructosegehalt sind erhältlich bei Cargil in Minneapolis, Minnesota. Fructose ist erhältlich bei A.E. Staley in Decatur, Illinois. Maltodextrin, Glukosepolymere, hydrolysierte Maisstärke sind erhältlich bei American Maize Products in Hammond, Indiana. Saccharose ist erhältlich bei Domino Sugar Corp. in New York, New York. Laktose ist erhältlich bei Foremost in Baraboo, Wisconsin, und unverdauliche Oligosaccharide, wie z.B. FOS, sind erhältlich bei der Golden Technologies Company in Golden, Colorado.

Die in der Rezeptur verwendeten Fette sind oben detailliert beschrieben. Zusätzlich zu diesen pflanzlichen Ölen kann die Rezeptur auch Arachidonsäure, Docosahexansäure und Mischungen davon enthalten. Es ist festgestellt worden, dass solche Lipide günstige Auswirkungen auf Säuglinge haben, einschließlich verbesserter Entwicklung des Gehirns und des Sehvermögens; das US-Patent Nr. 5,492,938, von Kyle u. a. beschreibt diese Auswirkungen detaillierter. Lipidquellen für Arachidonsäure und Docosahexansäure schließen Folgendes ein, sind aber nicht darauf beschränkt: Fischöl, aus Eiern gewonnene Öle und Pilzöl. Fischöl ist erhältlich bei Mochida International in Tokio, Japan. DHA ist erhältlich bei Martek Biosciences Corporation in Columbia, Maryland. Arachidonsäure ist erhältlich bei Genzyme Corporation in Cambridge, Massachusetts.

Die Proteine, die in der pädiatrischen Rezeptur der Erfindung verwendet werden können, schließen alle Proteine oder Stickstoff-Quellen ein, die für den menschlichen Verzehr geeignet sind. Solche Proteine sind dem Fachmann gut bekannt und können bei der Herstellung dieser Produkte rasch ausgewählt werden. Beispiele für geeignete Proteinquellen schließen Kasein, Molke, Kondensmagermilch, Magermilch, Soja, Erbsen, Reis, Mais, hydrolysiertes Protein, freie Aminosäuren und Mischungen davon ein.

Es gibt zahlreiche kommerzielle Anbieter für Proteine, die dem Fachmann bekannt sind. Zum Beispiel sind Kaseinate, Molke, hydrolysierte Kaseinate, hydrolysierte Molke und Milchproteine erhältlich bei New Zealand Milk Products in Santa Rosa, Kalifornien. Soja und hydrolysierte Sojaproteine sind erhältlich bei Protein Technologies International in Saint Louis, Missouri. Erbsenprotein ist erhältlich bei der Feinkost Ingredients Company in Lodi, Ohio. Reisprotein ist erhältlich bei California Natural Products in Lathrop, Kalifornien. Maisprotein ist erhältlich bei EnerGenetics Inc. in Keokuk, Iowa. Außerdem sind mit Mineralien angereicherte Proteine erhältlich bei New Zealand Milk Products in Santa Rosa, Kalifornien, und Protein Technologies International in Saint Louis, Missouri.

Eine Rezeptur der Erfindung enthält vorzugsweise auch Vitamine und Mineralien in einer Menge, die geeignet ist, den täglichen Ernährungsbedarf einer pädiatrischen Population zu erfüllen. Die Rezeptur schließt vorzugsweise die folgenden Vitamine und Mineralien ein, ist aber nicht darauf beschränkt: Phosphor, Natrium, Chlorid, Magnesium, Mangan, Eisen, Kupfer, Zink, Selen, Jod sowie die Vitamine A, E, C, D, K und den B-Komplex. Weitere Ernährungs-Richtlinien für Babynahrung sind zu finden im Infant Formula Act, 21 U.S.C. Abschnitt 350(a). Die Ernährungs-Richtlinien im Infant Formula Act werden weiter verbessert, während weitere Untersuchungen zum Ernährungsbedarf von Säuglingen durchgeführt werden. Es ist beabsichtigt, dass diese Erfindung Rezepturen umfasst, welche Vitamine und Mineralien enthalten, die zurzeit möglicherweise nicht im Act aufgeführt sind.

Die pädiatrischen Rezepturen dieser Erfindung können mit Verfahren hergestellt werden, die dem Fachmann gut bekannt sind. Es gibt verschiedene Verarbeitungsverfahren zur Herstellung pulverförmiger, verabreichungsfertiger und konzentrierter flüssiger Rezepturen. Typischerweise schließen diese Verfahren die Bildung einer Aufschlämmung aus einer oder mehreren Lösungen ein, die Wasser und einen oder mehrere der folgenden Stoffe enthalten können: Kohlenhydrate, Proteine, Lipide, Stabilisatoren, Vitamine und Mineralien. Diese Aufschlämmung wird emulgiert, homogenisiert und gekühlt. Verschiedene andere Lösungen können vor der Verarbeitung, nach der Verarbeitung oder zu beiden Zeitpunkten zur Aufschlämmung hinzugefügt werden. Die verarbeitete Rezeptur wird dann sterilisiert und kann verdünnt werden, um verabreichungsfertig verwendet oder in einer konzentrierten Flüssigkeit oder einem Pulver gespeichert zu werden. Wenn die resultierende Rezeptur eine verabreichungsfertige oder konzentrierte Flüssigkeit sein soll, wird vor der Sterilisierung eine geeignete Menge Wasser hinzugefügt. Wenn die resultierende Rezeptur ein Pulver sein soll, wird die Aufschlämmung zur Gewinnung eines Pulvers erhitzt und getrocknet. Das aus der Trocknung resultierende Pulver kann mit weiteren Bestandteilen trockengemischt werden, falls gewünscht.

In der eigentlichen Anwendung kann die Rezeptur dieser Erfindung von jedem beliebigen Menschen verzehrt werden. Im Speziellen kann die angegebene Fettzusammensetzung dieser Erfindung in eine Rezeptur integriert werden, die anerkannten Mengen an Vitaminen, Mineralien, Mikrokomponenten u.Ä. entspricht. Die verzehrte Menge unterscheidet sich nicht von derjenigen beim Verzehr handelsüblicher Babynahrung. Die Kaloriendichte (d. h. kcal/ml) und Kalorienverteilung (d. h. das relative Verhältnis der Kalorien aus Fett, Protein und Kohlenhydraten) sind nicht entscheidend für diese Erfindung, aber im Wesentlichen mit herkömmlichen Rezepturen vergleichbar. Wie dem Fachmann gut bekannt ist, können diese Faktoren mit der beabsichtigten Verwendung der Rezeptur variieren. Zum Beispiel haben Frühgeburten, Normalgeburten und Kleinkinder leicht voneinander abweichende Kaloriendichte-Bedürfnisse. Außerdem haben Rezepturen für bestimmte Krankheitszustände (z. B. Diabetes, Lungenkrankheit, angeborene Stoffwechselkrankheiten und Erkrankungen in Zusammenhang mit dem Immunsystem) unterschiedliche Kalorienverteilungen. Dem Fachmann sind diese Unterschiede bewusst, und er wird die vorliegende Erfindung ohne Weiteres anpassen, um diesen speziellen Bedürfnissen gerecht zu werden.

Die Erfindung ist beschrieben worden als ein Verfahren zur Erhöhung der Knochenmasse von Säuglingen, Jugendlichen, Kindern usw. Es versteht sich, dass mit den Fettmischungen dieser Erfindung bei jedem Menschen, unabhängig vom Alter, eine verbesserte Kalziumabsorption stattfindet. In der Praxis verzehren jedoch typischerweise nur Säuglinge und Kleinkinder diese Rezeptur. Die Erfindung ist so zu verstehen, dass sie für jeden Menschen gilt, der die oben beschriebenen Nährstoffe zu sich nimmt.

Die folgenden Beispiele sind exemplarisch für die Verfahren und Zusammensetzungen der Erfindung zur Verbesserung des Knochenmasse-Zuwachss bei pädiatrischen Patienten. Obwohl die Erfindung in den folgenden Beispielen im Hinblick auf verabreichungsfertige Babynahrung beschrieben ist, ist es nicht beabsichtigt, sie dahingehend einzuschränken, da sie sowohl pulverförmige als auch konzentrierte flüssige Babynahrung ebenso wie Rezepturen für Kinder ab einem Jahr umfassen soll. Die Beispiele sind nicht als einschränkend vorgesehen, da andere Kohlenhydrate, Lipide, Proteine, Stabilisatoren, Vitamine und Mineralien verwendet werden können, ohne dass vom Schutzumfang der Erfindung abgewichen wird.

Beispiel I

Das folgende Beispiel veranschaulicht die Herstellung einer verabreichungsfertigen Babynahrung, die zur Durchführung des Verfahrens der vorliegenden Erfindung geeignet ist. Die in der Rezeptur verwendeten Bestandteile sind in Tabelle V dargestellt. Die angegebenen Mengen wurden verwendet, um eine 7711-kg-Charge der Rezeptur herzustellen.

Der erste Schritt bei der Herstellung von Rezepturen ist die Herstellung der Ölmischung. In einen Mischtank mit geeigneter Größe wurden unter Rühren und Erhitzung Sojaöl, Kokosnussöl und High-Oleic-Safloröl gegeben. Die Mischung wurde auf 73,8–79,4°C erhitzt. Das Lecithin und Mono- und Diglyceride (Myverol 18-06) wurden unter Rühren in den Mischtank gegeben. Die öllösliche Vitamin-Vormischung wurde unter Rühren hinzugefügt. Der Vormischungsbehälter wurde mit der Ölmischung gespült und zurück in den Mischtank gegeben, um eine vollständige Zuführung der Vitamin-Vormischung sicherzustellen. Das &bgr;-Karotin wurde zur Ölmischung gegeben, und die Mischung wurde gerührt, bis die Komponenten gut dispergiert waren. Der &bgr;-Karotin-Behälter wurde mit der Ölmischung gespült, und der Inhalt wurde wieder in den Mischtank gegeben, um eine vollständige Zuführung der Karotinlösung sicherzustellen. Zuletzt wurde das Carrageenan in die Ölmischung gegeben, und die Mischung wurde gerührt und bis zum Gebrauch bei 54,0–60°C gehalten.

Als Nächstes wurde die Kohlenhydrat-, Mineral- und CSM-(condensed skim milk, Kondensmagermilch)-Proteinaufschlämmung hergestellt. Zu Wasser, das auf 68–73°C erhitzt wurde, wurde die Laktose hinzugefügt, und die Mischung wurde gerührt, bis sich die Laktose gut aufgelöst hatte. Dann wurde Kaliumcitrat hinzugefügt, gefolgt von Kaliumchlorid, Natriumchlorid und Magnesiumchlorid. Dann wurden die Kondensmagermilch (condensed skim milk, CSM) und Trikalziumphosphat hinzugefügt, und die Mischung wurde gerührt und bis zum Gebrauch bei 54–60°C gehalten.

Dann wurde die Protein-in-Wasser (PIW)-Aufschlämmung hergestellt. Das Molkenproteinkonzentrat wurde bei 54–60°C unter schwachem Rühren zu Wasser gegeben. Die PIW-Aufschlämmung wurde bis zum Gebrauch unter schwachem Rühren gehalten. Ebenfalls in dieser Erfindung berücksichtigt wird die Verwendung von Protein-in-Fett-(PIF)-Aufschlämmungen, worin eine geeignete Menge an Protein mit der gesamten Öl-(Fett)-Komponente oder einem Teil davon gemischt wird.

Die PIW-Aufschlämmung wurde dann zu der hergestellten Ölmischung gegeben. Dann wurde die erforderliche Menge der Kohlenhydrat-, Mineral- und CSM-Aufschlämmung zur Ölmischung gegeben. Danach wurde der pH der Mischung bestimmt, und falls er unterhalb der Beschreibung lag, wurde er mit KOH auf einen pH von 6,75 bis 6,85 eingestellt. Die Mischung wurde dann mindestens 15 Minuten lang unter Rühren bei 54–60°C gehalten.

Die Mischung wurde dann auf 68–74°C erhitzt und unter Vakuum entgast. Sie wurde dann durch einen Einstufenhomogenisator bei 6,21 bis 7,58 MPa emulgiert. Nach der Emulgierung wurde die Mischung 10 Sekunden lang auf 120–122°C und dann 5 Sekunden lang auf 149–150°C erhitzt. Die Mischung wurde dann durch einen Entspannungskühler gegeben, um die Temperatur auf 120–122°C zu senken, und dann durch einen Plattenkühler, um die Temperatur auf 71–79°C zu senken. Die Mischung wurde dann bei 26,89 bis 28,27 MPa und 2,76 bis 4,14 MPa durch einen Zweistufenhomogenisator gegeben. Die Mischung wurde 16 Sekunden lang bei 73 bis 83°C gehalten und dann auf 1 bis 7°C gekühlt. Zu diesem Zeitpunkt wurden für mikrobiologische und analytische Tests Proben entnommen. Die Mischung wurde unter Rühren gehalten.

Eine Kalziumkarbonatlösung kann hergestellt werden, um den Kalziumgehalt der Mischung einzustellen, falls dieser nicht der Beschreibung entspricht.

Eine Vitamin-Vorratslösung wurde hergestellt. Zu Wasser, das bei 37 bis 66°C erhitzt wurde, wurden Kaliumcitrat und Eisen (II)-sulfat gegeben. Dann wurde die Vitamin-Vormischung hinzugefügt und die Mischung gerührt. Das Cholinchlorid wurde hinzugefügt, und dann wurde die erforderliche Menge dieser Vitaminmischung zu der Charge gegeben.

Dann wurde die Nucleotidlösung hergestellt. Die folgenden Nucleotide wurden unter schwachem Rühren in der folgenden Reihenfolge zu Wasser gegeben: AMP, GMP, CMP, UMP. Das Rühren wurde ungefähr 10 Minuten lang fortgesetzt, um die Nucleotide aufzulösen. Die Nucleotidlösung wurde dann zur Charge gegeben.

Zuletzt wurde eine Askorbinsäurelösung hergestellt und unter Rühren über einen Zeitraum von mindestens 10 Minuten langsam zur Charge gegeben. Eine abschließende Verdünnung mit Wasser, um die angegebenen Werte der Feststoffe und der Kaloriendichte zu erreichen, wurde durchgeführt. Die Charge wurde dann in Metalldosen von 0,9 kg (32 Unzen) verpackt und mit herkömmlicher Technologie sterilisiert.

Beispiel II Klinische Studie an Menschen

Diese Studie wurde durchgeführt, um zu zeigen, dass die reduzierte Absorption von Kalzium eine klinische Signifikanz hat, trotz der konträren Lehren aus dem Stand der Technik. Zwei Rezepturen, die sich hauptsächlich in ihrem Palmitinsäuregehalt unterschieden, wurden in der Studie bewertet.

Der Versuchsaufbau war eine kontrollierte, randomisierte, parallele Doppelblindstudie, bestehend in der sechsmonatigen Ernährung gesunder Normalgeburten und in dem Vergleich der Knochenmineralisierung zwischen zwei untersuchten Rezeptur-Gruppen.

Die zwei untersuchten Rezepturen waren: (1) eine Rezeptur auf Milchgrundlage mit Palmolein als Hauptöl, MFP (Stand der Technik) (Enfamil With Iron, Mead Johnson, Evansville, IN) und (2) eine Rezeptur auf Milchgrundlage ohne Palmolein, MF (Erfindung) (Similac With Iron, Ross Products, Columbus, OH). Beide untersuchte Rezepturen waren verabreichungsfertig (ready-to-feed, RTF) und enthielten Protein aus Kuhmilch. Beide lieferten 20 kcal pro Flüssigkeitsunze und wurden zum Zweck der Doppelblindstudie in klinisch etikettierten Dosen à 32 Flüssigkeitsunzen verpackt. Die beiden Rezepturen sind im Handel erhältlich und entsprechen den oder übertreffen die Mengen an Nährstoffen, die von der American Academy of Pediatrics Committee on Nutrition (AAPCON)4 und dem Infant Formula Act von 1980 und späteren Änderungen empfohlen wurden. Die Nährstoffzusammensetzungen der zwei untersuchten Rezepturen sind in Tabelle VI dargestellt. Die Nährstoffzusammensetzungen sind im Allgemeinen vergleichbar, abgesehen von der Fettmischung. Die MF hatte eine Fettmischung von 42% High-Oleic-Saflor-, 30% Kokosnuss- und 28% Sojaölen. Hingegen hatte die MFP eine Fettmischung von 45% Palmolein-, 20% Kokosnuss-, 20% Soja- und 45% High-Oleic-Saflorölen. Folglich betrug der Palmitinsäuregehalt bei MF und MFP ungefähr 8,2% bzw. 22,1%.

Verfahren

Die Verfahren und Bewertungen der Untersuchung beinhalteten die Identifikation und Einschreibung von Personen, das Einholen schriftlicher informierter Einwilligungen und die Randomisierung in eine von zwei Rezeptur-Gruppen und die Ernährung über einen Zeitraum von 6 Monaten. Der Knochen-Mineralgehalt (bone mineral content, BMC) und die Knochendichte (bone mineral density, BMD) des gesamten Körpers wurden zum Zeitpunkt der Einschreibung und im Alter von 12 und 26 Wochen bestimmt, wobei Dual-Energie-Röntgen-Absorptiometrie (QDR, DXA-Instrumente, Hologic Inc., Waltham, MA) angewandt wurde. Knochenmessungen wurden unter Anwendung eines Standardverfahrens mit den Modellen QDR 2000 und/oder 4500A durchgeführt. 5BMC war die Haupt-Ergebnisvariable in der Untersuchung. Gewicht, Länge und Kopfumfang wurden bei der Einschreibung und im Alter von 4, 12 und 26 Wochen gemessen. Der Konsum der Rezeptur und die Ernährungshäufigkeit (Anzahl von Mahlzeiten) der Versuchspersonen wurden durch Bestimmung der Nahrungsaufnahme oder geeigneter Aufnahmeformen ermittelt. Die Formulare wurden von den Eltern an drei aufeinander folgenden Tagen vor den geplanten Untersuchungsvisiten im Alter von 4, 12 und 26 Wochen ausgefüllt. Die gesamte Häufigkeit ernster oder unerwarteter nachteiliger Ereignisse (serious or unexpected adverse events, SAEs) und die Beziehung von SAEs zu den untersuchten Produkten wurden veranschlagt und benutzt, um die Sicherheit in dieser Studie zu bewerten. Die Untersuchung würde vom Ethic Committee/Institutional Review Board des Study Research Center (Wayne State University, Hutzel Hospital, Detroit, MI) genehmigt.

Statistische Schlüsselvergleiche für diese Studie konzentrierten sich auf den Knochen-Mineralgehalt (BMC) des gesamten Körpers als relevante Haupt-Ergebnisvariable. Statistische Prüfungen der Hypothesen waren zweigeteilt; p-Werte von weniger als 0,05 wurden als statistisch signifikant betrachtet. Analysen wurden auf der Grundlage der "Behandlungsabsicht" erstellt; d. h. sie schlossen alle verfügbaren Daten für alle randomisierten Säuglinge ein. Es wurde darum gebeten, Säuglinge, bei denen die Untersuchungs-Ernährung abgebrochen wurde, zu DXA-Scan-Messungen bei den geplanten Visiten nach 3 und 6 Monaten zurückzubringen. Eine Bestätigungsanalyse wurde für BMC, BMD, Gewicht, Länge, Kopfumfang, durchschnittliche Anzahl von Mahlzeiten pro Tag und durchschnittliches pro Tag verabreichtes Volumen (in ml) der untersuchten Rezeptur bei denjenigen Säuglingen durchgeführt, denen die zugewiesene untersuchte Rezeptur über den gesamten 6-Monats-Zeitraum verabreicht wurde wie vom Protokoll vorgeschrieben. BMC, BMD, Gewicht, Länge und Kopfumfang wurden mit wiederholten Messanalysen analysiert. Mit wiederholter Messanalyse wurde ein Vergleich der Untersuchungs-Ernährung nur nach 3 Monaten mit Hilfe eines ANOVA-Tests vorgenommen, wenn keine signifikanten Ernährung*Visite-Interaktionen stattfanden. Sowohl nach 3 als auch nach 6 Monaten wurden Vergleiche vorgenommen, wenn Ernährung*Visite-Interaktionen signifikant waren. Das Gewicht zum Zeitpunkt der Aufnahme des Scans) und die Art von DXA-Messgerät wurden als Co-Variaten zur Analyse von BMC und BMD in diese Studie eingeschlossen. Das Geburtsgewicht, die Geburtslänge und der Kopfumfang zum Zeitpunkt der Geburt wurden als Co-Variaten für ihre entsprechende Analyse der Anthropometrie in diese Untersuchung eingeschlossen. Die Volksgruppenangehörigkeit wurde als blockierender Faktor in die Varianzanalyse für kontinuierliche Ausgangsinformations-Variablen eingeschlossen. Was kategorische Ausgangsinformations-Variablen betrifft, wurde die Volksgruppenangehörigkeit mit Hilfe von Cochran-Mantel-Haenszel-Tests in Assoziationsversuche aufgenommen. Alle Analysen wurden mit Hilfe von entweder SAS Version 6.09e oder PC SAS Version 8.0 durchgeführt.

Ergebnisse:

Säuglinge, die in dieser Studie eingeschrieben waren, waren gesund, einzelne Kinder und Normalgeburten (Schwangerschaftsdauer 37 bis 42 Wochen). Alle in der Studie eingeschriebenen Personen hatten schriftliche informierte Einwilligungen, die von einem Elternteil oder Vormund freiwillig unterzeichnet und datiert wurden. Hundertundachtundzwanzig (128) Säuglinge wurden randomisiert und in diese Studie eingetragen; bei 102 Säuglingen wurde die Studie über die 6 Monate abgeschlossen (79,7%) ; bei 26 Säuglingen (20,3%) wurde die Studie nach der Randomisierung abgebrochen. Fünfzehn (15) Säuglinge (23%) in der MF-Ernährungsgruppe und 10 Säuglinge (16%) in der MFP-Ernährungsgruppe wurden bis zur 3-Monats-Visite aus der Studie genommen, und ein weiterer Säugling (18205) in der MFP-Ernährungsgruppe wurde bis zur 6-Monats-Visite aus der Studie genommen. Es gab keine signifikanten Unterschiede zwischen den Ernährungsgruppen im Hinblick auf Geschlecht, Volksgruppenzugehörigkeit oder Abschluss- bzw. Abbruchrate der Untersuchung. Die Aufteilung der Säuglinge auf Geschlecht, Volksgruppenzugehörigkeit und Studien-Abbruchrate ist in Tabelle VII zusammengefasst.

  • 1 Fisher's Exact Test
  • 2 Cochran-Mantel-Haenszel Test Controlling for Ethnicity-General Association

Es gab keine signifikanten Unterschiede zwischen den Ernährungsgruppen im Hinblick auf das Alter am Untersuchungstag 1, Kopfumfang bei der Geburt, Alter der Mutter und Schwangerschaftsdauer. (Tabelle VIII)

Haupt-Ergebnisvariable

Bei der angepassten Analyse der Population, die zu behandeln beabsichtigt war, in der Arten der DXA-Instrumentenverwendung kontrolliert wurden, war der BMC signifikant höher bei Säuglingen, denen MF verabreicht wurde, als bei Säuglingen, denen MFP verabreicht wurde, sowohl nach 3 Monaten (p = 0,012) als auch nach 6 Monaten (p = 0,032). Bei der angepassten Analyse der zu bewertenden Untergruppe war der BMC signifikant höher bei Säuglingen, denen MF verabreicht wurde, als bei Säuglingen, denen MFP verabreicht wurde, über den Zeitraum von 6 Monaten (p = 0,002) und auch nach nur 3 Monaten (p = 0,004). Bei der nicht angepassten Analyse der Behandlungsabsichts-Population bestand kein signifikanter Unterschied zwischen MF und MFP im Hinblick auf BMC über den 6-Monats-Zeitraum (p = 0,056); der BMC war jedoch nach nur 3 Monaten signifikant höher bei Säuglingen, die mit MF ernährt wurden, als bei Säuglingen, die mit MFP ernährt wurden (p = 0,015). Bei der nicht angepassten Analyse der zu bewertenden Untergruppe war der BMC signifikant höher bei Säuglingen, denen MF verabreicht wurde, als bei Säuglingen, denen MFP verabreicht wurde, über den Zeitraum von 6 Monaten (p = 0,015) und nach nur 3 Monaten (p = 0,019). Wie in den Ergebnissen in Tabelle IX zu sehen ist, war der BMC nach 3 Monaten signifikant höher bei Säuglingen, die mit MF ernährt wurden, als bei Säuglingen, die mit MFP ernährt wurden, wobei der Unterschied bei der Behandlungsabsichts-Population nach 6 Monaten noch vorhanden, wenn auch abgeschwächt, war. Bei der zu bewertenden Untergruppe war der BMC wesentlich höher bei Säuglingen, denen MF verabreicht wurde, als bei Säuglingen, denen MFP verabreicht wurde, über den gesamten 6-Monats-Zeitraum und bei allen Visiten.

  • # Ernährungsgruppe*-Visite-Interaktion nicht signifikant (p = 0,085) →Ernährungsgruppen-Effekt nur nach 3 Monaten getestet
  • $ Ernährungsgruppe*-Visite-Interaktion signifikant (p = 0,037) →Ernährungsgruppen-Effekt durch Visite getestet
  • @ Ernährungsgruppe*-Visiten-Interaktion nicht signifikant (p = 0,101) →Ernährungsgruppen-Effekt auch nur nach 3 Monaten getestet
  • & Ernährungsgruppe*-Visiten-Interaktion nicht signifikant (p = 0,101) →Ernährungsgruppen-Effekt auch nur nach 3 Monaten getestet
  • 1 Wiederholte Messungen ANOVA Typ 3 Test von Ernährungsgruppen-Fixed Effect (über alle Visiten)
  • 2 Wiederholte Messungen ANOVA Typ 3 Test von Ernährungsgruppen*-Visite-Effect Slice – pro Visite
  • 3 ANOVA Typ 3 Test von Ernährungsgruppen-Effekt nur nach 3 Monaten

Sekundäre Variablen Knochen-Mineraldichte (BMD) (g/cm2)

Bei der angepassten Analyse der Behandlungsabsichts-Population war die BMD signifikant höher bei Säuglingen, denen MF verabreicht wurde, als bei Säuglingen, denen MFP verabreicht wurde, sowohl nach 3 Monaten (p = 0,004) als auch nach 6 Monaten (p = 0,0498), wie in Tabelle X zu sehen ist. Bei der angepassten Analyse der zu bewertenden Untergruppe war die BMD signifikant höher bei Säuglingen, denen MF verabreicht wurde, als bei Säuglingen, denen MFP verabreicht wurde, über den Zeitraum von 6 Monaten (p < 0,001) und auch nach nur 3 Monaten (p < 0,001). Bei der nicht angepassten Analyse der Behandlungsabsichts-Population war die BMD nach 3 Monaten signifikant höher bei Säuglingen, die mit MF ernährt wurden, als bei Säuglingen, die mit MFP ernährt wurden (p = 0,008). Bei der nicht angepassten Analyse der zu bewertenden Untergruppe war die BMD signifikant höher bei Säuglingen, denen MF verabreicht wurde, als bei Säuglingen, denen MFP verabreicht wurde, über den Zeitraum von 6 Monaten (p = 0,007) und nach nur 3 Monaten (p = 0,003).

  • # Ernährungsgruppe*-Visiten-Interaktion signifikant (p = 0,031) →Ernährungsgruppen-Effekt durch Visite getestet
  • $ Ernährungsgruppe*-Visiten-Interaktion signifikant (p = 0,019) →Ernährungsgruppen-Effekt durch Visite getestet
  • @ Ernährungsgruppe*-Visiten-Interaktion nicht signifikant (p = 0,105) →Ernährungsgruppen-Effekt auch nur nach 3 Monaten getestet
  • & Ernährungsgruppe*-Visiten-Interaktion nicht signifikant (p = 0,104) →Ernährungsgruppen-Effekt auch nur nach 3 Monaten getestet
  • 1 Wiederholte Messungen ANOVA Typ 3 Test von Ernährungsgruppen-Fixed Effect (über alle Visiten)
  • 2 Wiederholte Messungen ANOVA Typ 3 Test von Ernährungsgruppen*-Visiten-Effect Slice – durch Visite
  • 3 ANOVA Typ 3 Test von Ernährungsgruppen-Effekt nur nach 3 Monaten

Anthropometrie

Es bestand im Laufe dieser Studie kein signifikanter Unterschied zwischen den Ernährungsgruppen im Hinblick auf Gewicht, Länge und Kopfumfang. Es wurde jedoch festgestellt, dass MF nur bei männlichen Personen höher war als MFP. (Tabelle XI).

Verzehrtes Volumen (durchschnittl. verzehrtes Volumen in ml der untersuchten Rezeptur/Tag)

Bei der Behandlungsabsichts-Population war der Verzehr der Rezeptur über die ganze Studie hinweg ähnlich, außer bei 4 Wochen und 6 Wochen. Bei 4 Wochen war der Verzehr signifikant höher bei Säuglingen, die mit MF ernährt wurden, als bei Säuglingen, die mit MFP ernährt wurden (p = 0,037), während der Verzehr bei 26 Wochen signifikant höher bei Säuglingen war, denen MFP verabreicht wurde, als bei Säuglingen, denen MF verabreicht wurde (p = 0,043); die Häufigkeit der Nahrungsaufnahme unterschied sich zwischen den zwei Rezepturgruppen nicht. (Tabelle XII).

  • # Ernährungsgruppen*-Geschlecht-Interaktion nicht signifikant (p = 0,701)→Ernährungsgruppen-Effekt nicht nach Geschlecht getestet
  • $ Ernährungsgruppen*-Visiten-Interaktion signifikant (p = 0,020) →Ernährungsgruppen-Effekt durch Visite getestet
  • 1 Wiederholte Messungen ANOVA Typ 3 Test von Ernährungsgruppen*-Visiten-Effect Slice – durch Visite

Ernste und/oder unerwartete nachteilige Ereignisse (SAEs)

Die Anzahl von Säuglingen, bei denen ein ernstes und/oder unerwartetes nachteiliges Ereignis (SAE) auftrat, und die Gesamtanzahl an SAEs wurden nach den Ernährungsgruppen verglichen. Es bestanden keine signifikanten Unterschiede zwischen den Ernährungsgruppen, weder im Hinblick auf die Anzahl von Säuglingen, bei denen ein SAE auftrat, noch im Hinblick auf die Gesamtanzahl an SAEs. Es gab 2 Personen in der MF-Gruppe und 5 Personen mit registrierten SAEs während dieser Untersuchung; keine davon waren lebensbedrohlich.

Schlussfolgerungen

Diese Studie zeigt eindeutig, dass ein hoher Gehalt an Palmitinsäure nicht nur die Kalziumabsorption verringert, sondern auch zu verringerter Knochenmineralisierung und reduzierter Knochenmasse beim Säugling führt. Eine Rezeptur, die nicht versucht, das Fettsäureprofil menschlicher Milch nachzuahmen, resultiert in verbesserten Knochenmineralisierungsraten.

LITERATURVERWEISE

  • 1. Nelson SE, Frantz JA, Ziegler EE: Absorption of fat and calcium by infants fed a milk-based formula containing palm-olein J Am Coll. Nutr 1998; 97: 327–332.
  • 2. Nelson SE, Rogers RR, Frantz JA, Ziegler EE: Palm olein in infant formula: Absorption of fat and minerals by normal infants. J Am Clin Nutr 1996; 64: 291–296.
  • 3. Specker BL, Beck A, Kalkwarf H, Ho M: Randomized trial of varying mineral intake on total body bone mineral accretion during the first year of life. Pediatrics 1997; 99(6): e12
  • 4. American Academy of Pediatrics Committee on Nutrition: Pediatric Nutrition. Handbook. Elk Grove Village, IL: American Academy of Pediatrics, 1993, pp 190, 380–361.
  • 5. Koo WK, Bush AJ, Walters J, Carlson SE: Postnatal development of bone mineral status during infancy. J. Am Coll Nutr 1998; 17: 65–70.


Anspruch[de]
Verwendung einer Rezeptur, die eine Quelle für Kalzium und eine Quelle für Fett enthält, worin das Fettsäureprofil des Fetts höchstens ungefähr 19 Gewichtsprozent Palmitinsäure enthält, zur Herstellung eines Medikaments zur Erhöhung der Knochenmineralisierung bei einem Jugendlichen durch enterale Verabreichung der Rezeptur an den Jugendlichen. Die Verwendung gemäß Anspruch 1, worin der Mensch ein Säugling oder Kleinkind ist. Die Verwendung gemäß Anspruch 2, worin das Fett höchstens ungefähr 15 Gewichtsprozent Palmitinsäure enthält. Die Verwendung gemäß Anspruch 2, worin das Fett folgendes Fettsäureprofil hat:

a) ungefähr 9,5–21 Gewichtsprozent Laurinsäure;

b) bis zu ungefähr 15 Gewichtsprozent Palmitinsäure und

c) ungefähr 34–48 Gewichtsprozent Ölsäure.
Die Verwendung gemäß Anspruch 2, worin das Fett das folgende Fettsäureprofil hat:

a) ungefähr 9,5–21 Gewichtsprozent Laurinsäure;

b) bis zu ungefähr 10 Gewichtsprozent Palmitinsäure und

c) ungefähr 34–48 Gewichtsprozent Ölsäure.
Die Verwendung gemäß Anspruch 2, worin das Fett das folgende Fettsäureprofil hat:

a) ungefähr 10,4–17,1 Gewichtsprozent Laurinsäure;

b) ungefähr 7,0–8,0 Gewichtsprozent Palmitinsäure und

c) ungefähr 37,0–45,2 Gewichtsprozent Ölsäure.
Verwendung einer Formel, die eine Quelle für Kalzium und eine Quelle für Fett enthält, worin das Fett auf der Grundlage des Gesamtfettgewichts folgendes umfaßt:

a) ungefähr 35–55 Gewichtsprozent Safloröl mit hohem Ölsäuregehalt oder Sonnenblumenöl mit hohem Ölsäuregehalt;

b) ungefähr 20–40 Gewichtsprozent Sojaöl und

c) ungefähr 20–45 Gewichtsprozent Kokosnußöl

zur Herstellung eines Medikaments zur Erhöhung der Knochenmineralisierung bei einem Jugendlichen durch enterale Verabreichung der Rezeptur an den Jugendlichen.
Die Verwendung gemäß Anspruch 7, worin der Mensch ein Säugling oder Kleinkind ist. Verwendung einer Rezeptur, die eine Quelle für Kalzium und eine Quelle für Fett enthält, worin das Fett auf der Grundlage des Gesamtfettgewichts folgendes umfaßt:

a) von ungefähr 0 bis ungefähr 56 Gewichtsprozent Maiskeimöl;

b) von ungefähr 25 bis ungefähr 60 Gewichtsprozent Safloröl mit hohem Ölsäuregehalt oder Sonnenblumenöl mit hohem Ölsäuregehalt;

c) von ungefähr 20 bis ungefähr 45 Gewichtsprozent Kokosnußöl und

d) ungefähr 0–40 Gewichtsprozent Sojaöl;

e) ungefähr 0–40 Gewichtsprozent Safloröl, unter der Voraussetzung, daß der Gesamtgewichtsprozentsatz an Öl 100 nicht überschreitet;

f) von ungefähr 0 bis ungefähr 35 Gewichtsprozent MCT-Öl

zur Herstellung eines Medikaments zur Verbesserung des Knochenmassenzuwachses durch Verabreichung der Rezeptur an ein Kleinkind oder einen Säugling.






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