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Dokumentenidentifikation DE60119140T2 08.02.2007
EP-Veröffentlichungsnummer 0001320710
Titel TROCKNUNGSVERFAHREN ZUR SELEKTIVEN ENTFERNUNG FLÜCHTIGER BESTANDTEILE AUS NASSEN BESCHICHTUNGEN
Anmelder 3M Innovative Properties Co., St. Paul, Minn., US
Erfinder SITZ, G., Richard, Saint Paul, MN 55133-3427, US;
BENSON, T., Peter, Saint Paul, MN 55133-3427, US;
COOKLOCK, M., Kathleen, Saint Paul, MN 55133-3427, US;
HUELSMAN, L., Gary, Saint Paul, MN 55133-3427, US;
JAIN, Nirmal, Saint Paul, MN 55133-3427, US;
KOLB, Blake, William, Saint Paul, MN 55133-3427, US;
SEVER, M., John, Saint Paul, MN 55133-3427, US
Vertreter derzeit kein Vertreter bestellt
DE-Aktenzeichen 60119140
Vertragsstaaten AT, BE, CH, CY, DE, DK, ES, FI, FR, GB, GR, IE, IT, LI, LU, MC, NL, PT, SE, TR
Sprache des Dokument EN
EP-Anmeldetag 21.09.2001
EP-Aktenzeichen 019757681
WO-Anmeldetag 21.09.2001
PCT-Aktenzeichen PCT/US01/42248
WO-Veröffentlichungsnummer 2002025194
WO-Veröffentlichungsdatum 28.03.2002
EP-Offenlegungsdatum 25.06.2003
EP date of grant 26.04.2006
Veröffentlichungstag im Patentblatt 08.02.2007
IPC-Hauptklasse F26B 25/00(2006.01)A, F, I, 20051017, B, H, EP
IPC-Nebenklasse F26B 13/10(2006.01)A, L, I, 20051017, B, H, EP   F26B 3/20(2006.01)A, L, I, 20051017, B, H, EP   B01D 5/00(2006.01)A, L, I, 20051017, B, H, EP   

Beschreibung[de]
Fachgebiet

Diese Anmeldung beansprucht Vorrang vor der am 24. September 2000 eingereichten Vorläufigen US-Anmeldung 60/235,218. Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zum selektiven Entfernen flüchtiger Komponenten aus einer beschichteten Zusammensetzung. Spezieller betrifft die vorliegende Erfindung ein Verfahren zum selektiven Entfernen von einer oder mehreren flüchtigen Komponenten aus einer beschichteten Zusammensetzung, wobei im Wesentlichen alle anderen von einer oder mehreren flüchtigen Komponenten in der Zusammensetzung verbleiben. Das Verfahren der vorliegenden Erfindung ist besonders geeignet zur selektiven Entfernung von Lösungsmitteln aus Zusammensetzungen zur transdermalen Arzneimittelabgabe ohne die Entfernung wirksamer Inhaltsstoffe oder Exzipienten aus den Zusammensetzungen. Dies ermöglicht, die Zusammensetzung der resultierenden getrockneten Beschichtung mit einem hohen Grad an Genauigkeit zu steuern.

Allgemeiner Stand der Technik

Viele Produkte werden durch Auftragung einer lösungsmittelhaltigen Zusammensetzung auf ein geeignetes Substrat gebildet. Derartige Zusammensetzungen enthalten üblicherweise derart ausreichendes Lösungsmittel, dass die Zusammensetzung eine Viskosität aufweist, die es ermöglicht, die Zusammensetzung auf das Substrat mit gewünschter Dicke unter Verwendung einer gewünschten Beschichtungstechnik aufzutragen. Nach dem Auftragen der Zusammensetzung auf das Substrat ist es oft wünschenswert das Lösungsmittel zu entfernen um die Beschichtung zu trocknen.

Ein Trocknungsverfahren weist das Erwärmen des beschichteten Substrates in einem Ofen zum Entfernen des/der Lösungsmittel/s durch Verdampfen auf. Ofentrocknung weist typischerweise das Befördern großer Volumina erwärmten Gases (z.B. Luft, eine inerten Atmosphäre oder dergleichen) durch den Ofen zum Erwärmen und Verdampfen des/der Lösungsmittel/s auf. Wenn der Strom des erwärmten Gases durch den Ofen befördert wird, neigen beinahe alle flüchtigen Komponenten der aufgetragenen Zusammensetzung, die bei der verwendeten Trocknungstemperatur einen messbaren Dampfdruck aufweisen, dazu, aus der Beschichtung in das erwärmte Gas zu verdampfen.

Die Verdampfung einer beliebigen bestimmten flüchtigen Komponente findet statt bis der Partialdruck dieser Komponente im erwärmten Gas dem Dampfdruck dieser Komponente auf der Oberfläche der flüssigen Beschichtung gleicht, was bedeutet, dass ein Gleichgewicht in Bezug auf diese Komponente hergestellt worden ist. Jedoch wird aufgrund des großen Volumens an erwärmtem Gas in der Kammer zu einem beliebigen Zeitpunkt und aufgrund der Tatsache, dass während der Trocknung frisches erwärmtes Gas kontinuierlich dem Ofen zugeführt wird, ein Gleichgewicht zwischen dem erwärmten Gas und einer beliebigen flüchtigen Komponente der Beschichtung selten erreicht. Als allgemeine Konsequenz tendieren alle flüchtigen Komponenten der Beschichtung dazu, während des gesamten Trocknungsprozesses kontinuierlich zu verdampfen und im Strom des erwärmten Gases mitgerissen zu werden.

Selbstverständlich werden flüchtigere Komponenten der Beschichtung mit schnellerer Geschwindigkeit als weniger flüchtige Komponenten verdampfen, wenn die Trocknung durch Gasphasen-Stoffaustausch gesteuert wird. Trotzdem findet die Verdampfung aller flüchtiger Komponenten auch dann nach wie vor statt, wenn die Trocknungstemperatur gut unterhalb der Siedetemperatur von einer oder mehrerer der flüchtigen Komponenten liegt. Mit anderen Worten wird sich die Menge der flüchtigen Inhaltsstoffen, bei welchen es sich um kein Lösungsmittel handelt, in der resultierenden getrockneten Beschichtung von der Menge der flüchtigen Inhaltsstoffen, bei welchen es sich um kein Lösungsmittel handelt, in der anfänglichen nassen Beschichtung unterscheiden, und zwar in manchen Fällen wesentlich. Folglich bietet eine Ofentrocknung eine schlechte Steuerung über den Trocknungsprozess der Komponenten, da mehr als nur das/die Lösungsmittel aus der Beschichtung entfernt werden kann/können.

Die Auswirkung der Ofentrocknung auf die Zusammensetzung einer getrockneten Beschichtung kann in Verbindung mit der Herstellung einer Vorrichtung zur transdermalen Arzneimittelabgabe, auch bekannt als transdermales Pflaster, veranschaulicht werden. Ein herkömmliches transdermales Pflaster vom „Ablöse- und Aufbringungs-Typ" schließt im Allgemeinen eine zwischen einem undurchlässigen Träger und einer Trennlage eingeschobene Arzneimittel-in-Klebstoff-Schicht ein. Zum Verwendungszeitpunkt wird die Trennlage entfernt so dass das Pflaster mit der Klebstoffseite nach unten auf einem Patienten angebracht werden kann. Im Laufe der Zeit dringt das Arzneimittel in der Klebstoffschicht in den Patienten ein oder ist topisch aktiv, wodurch die erwünschte therapeutische Behandlung gefördert wird. Wahlweise kann die Arzneimittel-in-Klebstoff-Formulierung eine oder mehrere als Durchdringungsverstärker bekannte Komponenten enthalten, die die Durchlässigkeit des Patientengewebes für das Arzneimittel erhöhen.

Transdermale Pflaster können durch Beschichten eines geeigneten Substrates (z.B. je nach Lage des Falles, der Trennlage, des undurchlässigen Trägermaterials oder des mit Klebstoff beschichteten Gewebes) mit einer Beschichtungszusammensetzung, die eine oder mehrere pharmakologische Wirkstoffe (je nach Lage des Falles das oder die Arzneimittel), einen Haftklebstoff, wahlweise einen oder mehrere Durchdringungsverstärker und wahlweise einen oder mehrere Exzipienten enthält. Typischerweise enthält eine Beschichtungszusammensetzung auch ein oder mehrere Lösungsmittel ein, um die Bildung einer homogenen Beschichtungszusammensetzung mit einer geeigneten Beschichtungsviskosität zu erleichtern. Zum Zwecke der Veranschaulichung werden das Lösungsmittel und der Durchdringungsverstärker als die einzigen flüchtigen Komponenten der Beschichtungszusammensetzung betrachtet, wobei das Lösungsmittel wesentlich flüchtiger als der Durchdringungsverstärker ist. Nach dem Auftragen einer derartigen Zusammensetzung wird das Lösungsmittel entfernt, um die Beschichtung zu trocknen. Da es sich jedoch sowohl beim Lösungsmittel als auch beim Durchdringungsverstärker um flüchtige Komponenten handelt, werden sowohl das Lösungsmittel als auch der Durchdringungsverstärker beim Trocknen verdampfen. Folglich geht ein Teil des Durchdringungsverstärkers in der ursprünglichen Formulierung während der Trocknung verloren. Dieser Verlust von etwas Durchdringungsverstärker während der Trocknung ist besonders problematisch, da das Arzneimittel in der Klebstoffschicht eines transdermalen Pflasters oft strenge Zusammensetzungs- und Leistungsspezifikationen erfüllen muss.

Obwohl in dieser Diskussion der Arzneimittel-in-Klebstoff-Schicht vorausgesetzt wurde, dass nur das Lösungsmittel und der Durchdringungsverstärker flüchtige Komponenten der Beschichtungszusammensetzung sind, dürfte dies nicht immer der Fall sein. In der eigentlichen Praxis können zum Beispiel mindestens das Lösungsmittel und ein beliebiges anderes oder mehrere beliebige andere Inhaltsstoffe der Beschichtungszusammensetzung flüchtige Komponenten sein.

Unter Kenntnis dessen, dass die Trocknung oft mehr als nur das Lösungsmittel von einer Beschichtungszusammensetzung, die getrocknet wird, entfernen wird, kann eine ursprüngliche Beschichtungsformulierung als Versuch, Verluste zu kompensieren, die während der Trocknung entstehen können, zusätzliche Mengen von einem oder mehreren beliebigen flüchtigen Inhaltsstoffen, bei welchen es sich um kein Lösungsmittel handelt, enthalten. Falls zum Beispiel eine Spezifikation fünf Gewichtsprozent (auf Feststoff-Basis) eines Durchdringungsverstärkers in einem transdermalen Pflaster verlangt, es aber bekannt ist, dass annäherungsweise zwei Gewichtsprozent (auf Feststoff-Basis) des Durchdringungsverstärkers während der Trocknung verloren werden können, kann die ursprüngliche Beschichtungsformulierung dann mit etwa sieben Gewichtsprozent (auf Feststoff-Basis) des Durchdringungsverstärkers formuliert werden, um Trocknungsverluste zu kompensieren. Diese Technik des Einbringens zusätzlicher Mengen von Inhaltsstoffen in eine Beschichtungsformulierung zum Kompensieren von Trocknungsverlusten wird oft als „Überformulierung" bezeichnet. Eine Überformulierung kann aufgrund der Menge an überschüssigen Materialien, die während herkömmlichen Trocknungspraktiken verloren werden, zu einer erheblichen Kostenzunahme bei der Herstellung des Endproduktes führen.

Was folglich benötigt wird, ist eine genauere Vorgehensweise bei der Beschichtungstrocknung, so dass die Zusammensetzung der resultierenden getrockneten Beschichtung Spezifikationen genau erfüllt.

Zusammenfassung der Erfindung

Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zum selektiven Entfernen von flüchtigen Komponenten aus einer Beschichtungszusammensetzung. Es wurde nun entdeckt, dass das Spalttrocknungsverfahren verwendet werden kann, um selektiv das Entfernen einiger flüchtiger Komponenten (d.h. „nicht-bleibender" flüchtiger Komponenten) aus der Beschichtung während der Trocknung zu bewirken, ohne signifikante Mengen anderer flüchtiger Komponenten (d.h. „bleibender" flüchtiger Komponenten) zu entfernen. In vielen Fällen werden die nicht-bleibenden Inhaltsstoffe die Lösungsmittel sein, die in einer auftragbaren Zusammensetzung enthalten sind. Bleibende Inhaltsstoffe können alle anderen beliebigen Bestandteile außer dem/den Lösungsmittel(n) sein.

Die Spalttrocknung beinhaltet im Allgemeinen das Positionieren eines beschichteten Substrates zwischen einer Kondensationsfläche und einer Erwärmungsfläche. Die beschichtete Oberfläche des Substrates liegt gegenüber der Kondensationsfläche und ist davon durch einen relativ schmalen Spalt getrennt. Die Erwärmungsfläche ist in Wärmekontakt mit der anderen Seite des beschichteten Substrates. Die Energie von der Erwärmungsfläche wird durch das Substrat zur Beschichtung übertragen und bewirkt das Verdampfen gewisser Komponenten aus der Beschichtung. Der resultierende Dampf wandert durch den Spalt über der Beschichtung und kondensiert an der Kondensationsfläche. Das Kondensat wird gesammelt und entfernt. Der Dampf kann vorteilhafter Weise kontinuierlich kondensiert, gesammelt und entfernt werden, so dass der Partialdruck der verdampften Komponente(n) den zugehörigen Dampfdruck niemals erreicht, was sich als stationärer Gleichgewichtszustand ausdrückt. Als Konsequenz kann die aus der Beschichtung zu entfernende Komponente kontinuierlich verdampft werden, bis im Wesentlichen nichts von der Komponente in der Beschichtung zurück bleibt.

Es wurde nun entdeckt, dass das Spalttrocknungsverfahren verwendet werden kann, um selektiv eine oder mehrere bestimmte flüchtige Komponenten aus einer aufgetragenen Zusammensetzung zu entfernen, wobei im wesentlichen alle von einer oder mehreren anderen flüchtigen Komponenten in der Zusammensetzung zurück bleiben. Die vorliegende Erfindung kann das Spalttrocknungsverfahren anpassen, um selektiv manche Komponenten zu verflüchtigen, andere aber nicht. Dieses Verfahren unterscheidet sich von der herkömmlichen Konvektionsofentrocknung, die bei derselben Erwärmungstemperatur durchgeführt wird, da eine Konvektionsofentrocknung Komponenten nicht mit der Art von Genauigkeit selektiv verflüchtigt, die durch Spalttrocknung bereitgestellt wird. Die Spalttrocknung wurde detaillierter in den US-Patentschriften Nr. 5,581,905 (Huelsman), 5,980,697 (Kolb) und 5,694,701 (Huelsman) beschrieben.

Die selektive Spalttrocknung gemäß der vorliegenden Erfindung ermöglicht vorteilhafter Weise die Bildung von getrockneten Beschichtungen mit genauen Zusammensetzungen, da die selektive Spalttrocknung die Notwendigkeit der Überformulierung zum Erfüllen von Zielzusammensetzungsspezifikationen, wesentlich reduziert. Mit Ausnahme des/der Lösungsmittel/s kann die aufzutragende Zusammensetzung von vorneherein entsprechend der Zielzusammensetzung der getrockneten Beschichtung formuliert werden. Diese Fähigkeit, genau der Zielbeschichtungszusammensetzung zu entsprechen und sie dann beizubehalten, ist in Verbindung mit der Herstellung von Zusammensetzungen zur transdermalen Arzneimittelabgabe, die strengen Spezifikationen unterworfen sind, besonders günstig.

Als ein konkretes Beispiel dafür, wie die vorliegende Erfindung verbesserte Genauigkeit bietet, wenn eine oder mehrere flüchtige Inhaltsstoffe enthaltende Zusammensetzungen zur transdermalen Arzneimittelabgabe hergestellt werden, können die Vorteile der vorliegenden Erfindung in Verbindung mit einer repräsentativen Vorrichtung zur transdermalen Abgabe hervorgehoben werden, die für die transdermale Abgabe von Testosteron geeignet ist. Eine derartige Anordnung könnte eine Arzneimittel-in-Klebstoff-Schicht aufweisen, deren Spezifikation veranschaulichender Weise 6 Gewichtsteile Testosteron, 23 Gewichtsteile Terpineol (Siedepunkt im Bereich von 214°C bis 224°C), 2 Gewichtsteile Lauraminoxid und 69 Gewichtsteile eines Haftklebstoffs auf der Basis von 100 Gewichtsteilen der getrockneten Beschichtung erfordert. Die Spezifikation könnte ferner vortragen, dass diese Schicht aus einer Beschichtungsformulierung aufgebracht werden muss, die ein Lösungsmittel aus 239,4 Gewichtsteilen Ethylacetat (Siedepunkt von 77°C) und 26,6 Teilen Methanol (Siedepunkt von 64,5°C) pro 6 Gewichtsteile Testosteron enthält. In dieser besonderen Beschichtungsformulierung wären das Terpineol (verwendet als ein Durchdringungsverstärker), das Ethylacetat (ein Lösungsmittel) und das Methanol (ein Lösungsmittel) die flüchtigen Bestandteile.

Gewöhnlich würde die vorstehende Beschichtungsformulierung auf ein Substrat aufgetragen und dann in einem Ofen getrocknet werden, um die Lösungsmittel, d.h. das Ethylacetat und das Methanol zu entfernen. Bedauerlicherweise würde die herkömmliche Ofentrocknung nicht nur die Lösungsmittel, sondern genauso auch wesentliche Anteile des Terpineols entfernen. Um zum Beispiel am Ende eine getrocknete Beschichtung, die die spezifizierten 23 Gewichtsprozent Terpineol aufweist, zu erreichen, kann es bei Verwendung von herkömmlicher Ofentrocknung nötig sein, so viel wie 100% mehr Terpineol zu beinhalten, um das Terpineol-Ziel zu erreichen. Mit anderen Worten gehen 50% des beinhalteten Terpineols in der ursprünglichen Beschichtungsformulierung während herkömmlicher Ofentrocknung verloren. Herkömmlicherweise würde die ursprüngliche Beschichtungsformulierung überformuliert werden, um diesen Trocknungsverlust zu kompensieren. Dieser Terpineolverlust tritt auch dann auf, wenn die Ofentrocknung bei einer Temperatur gut unterhalb des Siedepunktes des Terpineols, z.B. so niedrig wie 66°C, durchgeführt wird.

Demgegenüber können die Lösungsmittel während der Trocknung der Beschichtung unter Verwendung der selektiven Spalttrocknung gemäß der vorliegenden Erfindung selektiv mit im Wesentlichen geringer Auswirkung auf den Terpineol-Gehalt der Beschichtung aus der Beschichtung entfernt werden. Falls zum Beispiel die getrocknete Beschichtung 23 Gewichtsteile Terpineol pro 6 Gewichtsteile Testosteron beinhalten muss, kann die Beschichtungszusammensetzung dann ebenfalls mit genau dieser Terpineolmenge formuliert werden. Wenig (äußerst typisch vielleicht bis zu etwa 2 zusätzlich) bis keine Überformulierung von Terpineol ist erforderlich, da das Lösungsmittel selektiv entfernt wird.

Infolgedessen kann die ursprüngliche Beschichtungszusammensetzung (das Lösungsmittel nicht eingeschlossen) von Anfang an derart formuliert werden, dass es der gewünschten getrockneten Beschichtungszusammensetzung entspricht. Bei der Ofentrocknung verursacht die Nicht-Selektivität der Entfernung von flüchtigen Komponenten eine Überformulierung, um den unerwünschten Materialverlust zu kompensieren. Die Verwendung von Spalttrocknung und die durch das Verfahren gebotene Selektivität eliminiert die Überformulierung. So muss der Hersteller nicht empirisch bestimmen, wie viel Terpineol während der Ofentrocknung verloren gehen könnte. Getrocknete Beschichtungen mit Zielzusammensetzungen können mit infolgedessen mit großer Genauigkeit gebildet werden.

Die vorliegende Erfindung betrifft in einem Aspekt ein Verfahren zum selektiven Entfernen flüchtiger Komponenten aus einer Zusammensetzung, aufweisend die Beschichtung einer Beimischung auf eine erste Substratoberfläche eines Substrates, wobei die Beimischung ein oder mehrere Lösungsmittel, ein oder mehrere flüchtige Inhaltsstoffe, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus flüssigen Arzneimitteln, flüssigen Exzipienten und Gemischen davon, und falls der flüchtige Inhaltsstoff therapeutisch nicht wirksam ist, ein oder mehrere Arzneimittel aufweist. Das Verfahren weist weiterhin den Schritt des Positionierens mindestens eines Teils des beschichteten Substrats zwischen einer Kondensationsfläche mit einer Kondensationsflächentemperatur und einer Erwärmungsfläche mit einer Erwärmungsflächentemperatur, die größer als die Kondensationsflächentemperatur ist, wobei die Kondensationsfläche in einer beabstandeten, gegenüberliegenden Beziehung zu der beschichteten Fläche des Substrates steht, und wobei die erwärmte Oberfläche in Wärmekontakt mit einer der ersten Substratfläche entgegengesetzt zweiten Substratfläche steht auf. Im Verfahren sind die Erwärmungsflächentemperatur und die Kondensationsflächentemperatur derart, dass der Positionierungsschritt bewirkt, dass das/die Lösungsmittel selektiv von dem Teil des Beschichteten Substrats entfernt wird/werden, während im Wesentlichen der gesamte flüchtige Inhaltsstoff bzw. alle flüchtigen Inhaltsstoffe in der beschichteten Beimischung verbleiben, um die Zusammensetzung für die transdermale Arzneimittelabgabe zu bilden.

Kurze Beschreibung der Zeichnungen

1 ist eine vereinfachte schematische Ansicht eines Spalttrocknungssystems, das mit der vorliegenden Erfindung verwendet werden kann.

2 ist eine perspektivische Ansicht eines Trocknungsgerätes, das mit dem Verfahren der vorliegenden Erfindung verwendet werden kann.

3 ist eine Querschnittsansicht des Trocknungsgerätes, aufgenommen entlang Linie 3-3 der 2.

4 ist eine Querschnittsansicht, aufgenommen entlang der Linie 4-4 der 2.

Detaillierte Beschreibung der Erfindung

Die nachstehend beschriebenen Ausführungsformen der vorliegenden Erfindung sollen nicht als vollständig gelten oder die Erfindung auf genau die in der folgenden detaillierten Beschreibung offenbarten Formen begrenzen. Eher sind die Ausführungsformen derart ausgewählt und beschrieben, dass andere Fachleute die Prinzipien und Praktiken der vorliegenden Erfindung anerkennen und verstehen.

In der Praxis der vorliegenden Erfindung ist eine Komponente oder ein Inhaltsstoff „flüchtig", wenn bei 100°C mindestens 0,1 mg der Komponente pro Stunde pro 10 cm2 freien Oberflächenbereich aus einem flachen mit der Komponente gefüllten Gefäß freigesetzt wird, wenn es sich in einer im Wesentlichen unbegrenzten Atmosphäre von ruhiger Luft bei normalen Drücken befindet. Der Ausdruck „nicht-bleibend" wird verwendet, um einen oder mehrere flüchtige Inhaltsstoffe einer auftragbaren Zusammensetzung zu bezeichnen, deren Entfernen aus der Zusammensetzung beabsichtigt ist, wenn die entsprechende Beschichtung getrocknet wird, wobei die Komponente in einer im Wesentlichen unbegrenzten Atmosphäre von ruhiger Luft bei normalen Drücken vorliegt. Der Ausdruck „bleibend" wird verwendet, um einen oder mehrere flüchtige Inhaltsstoffe einer auftragbaren Zusammensetzung zu bezeichnen, deren Verbleiben in der entsprechenden getrockneten Beschichtung beabsichtigt ist. Der Ausdruck „im Wesentlichen alles" bedeutet bei Verwendung in Verbindung mit einer/einem bleibenden flüchtigen Komponente oder Inhaltsstoff mindestens 90 Gewichtsprozent der Menge, die in der Beschichtungszusammensetzung vor der Trocknung vorhanden ist.

Die vorliegende Erfindung wird vorteilhafter Weise verwendet, um Beschichtungen zu trocknen, wenn es gewünscht ist, eine oder mehrere nicht-bleibende flüchtige Komponenten aus der Beschichtung während der Trocknung selektiv zu entfernen ohne den Gehalt der bleibenden flüchtigen Komponenten merklich zu ändern. Die vorliegende Erfindung ist zum Beispiel für das Entfernen von Lösungsmitteln aus einer wasserdispergierbaren Klebebandzusammensetzung nützlich, die ein flüchtiges Neutralisationsmittel wie Methyldiethanolamin aufweist. Die vorliegende Erfindung ist auch für das selektive Entfernen von Lösungsmitteln während der Herstellung von Folien und reflektierenden Bahnenmaterialien nützlich, die flüchtige Weichmacher, Stabilisatoren gegen ultraviolettes Licht und/oder Wärmestabilisatoren aufweisen. Die vorliegende Erfindung ist für das selektive Entfernen von Lösungsmitteln aus Zusammensetzungen zur transdermalen Arzneimittelabgabe, die eine oder mehrere bleibende flüchtige Verbindungen enthalten, besonders nützlich.

Beispiele für nicht-bleibende Inhaltsstoffe beinhalten Lösungsmittel wie Aceton, Ethanol, Ethylacetat, Heptan, Isopropanol, Methanol, Methylethylketon, Toluol und Gemische davon.

Beispiele für flüchtige bleibende Inhaltstoffe, die in einer Zusammensetzung zur transdermalen Arzneimittelabgabe vorliegen können, beinhalten flüssige Arzneimittel, flüssige Exzipienten und Gemische davon.

Beispiele für flüssige Arzneimittel beinhalten Nikotin, Nitroglycerin, Amylnitrit, Ethchlorvynol, Paramethadion, Scopolamin, und freie Basen von bestimmten Arzneimitteln, die herkömmlich in Form von Säureadditionssalzen verwendet werden.

Beispiele für flüssige Exzipienten beinhalten Materialien, die als Durchdringungsverstärker oder Lösungsvermittler in Zusammensetzungen zur transdermalen Arzneimittelabgabe verwendet worden sind. Beispielhafte Materialien beinhalten C8-C22-Fettsäuren wie Isostearinsäure, Oktansäure und Ölsäure, C8-C22-Fettalkohole wie Oleylalkohol und Laurylalkohol, C8-C22-Fettdiole wie Lauroglycol, Niederalkylester von C8-C22-Fettsäuren wie Ethyloleat, Isopropylmyristat, Butylstearat und Methyllaurat, Di(nieder)alkylester von C8-C22-Fettsäuren wie Diisopropyladipat, Monoglyceride von C8-C22-Fettsäuren wie Glycerylmonooleat, Terpene wie Terpineol, Tetraglycol, Polyethylenglycole mit niedrigem Molekulargewicht, Propylenglycol, 2-(2-Ethoxyethoxy)ethanol, Diethylenglycolmonomethylether und Gemische der Voranstehenden.

In derartigen Fällen, in welchen der flüchtige bleibende Inhaltsstoff nicht therapeutisch wirksam ist, d.h. der flüchtige bleibende Inhaltsstoff ein Exzipient ist, weist die nasse Beschichtungsformulierung, die für die Herstellung einer Zusammensetzung zur transdermalen Arzneimittelabgabe verwendet wird, ferner ein Arzneimittel auf. Beispiele von nützlichen Arzneimitteln beinhalten entzündungshemmende Arzneimittel, sowohl steroide (z.B. Hydrocortison, Prednisolon, Triamcinolon), als auch nicht-steroide (z.B. Naproxen, Piroxicam), bakteriostatische Mittel (z.B. Chlorhexidin, Hexylresorcinol), antibakterielle Mittel (z.B. Penicilline, wie Penicillin V, Cephalosporine wie Cephalexin, Erythromycin, Tetracyclin, Gentamycin, Sulfathiazol, Nitrofurantoin und Quinolone wie Norfloxacin, Flumequin und Ibafloxacin), gegen Protozoen wirkende Medikamente (z.B. Metronidazol), Antipilzmittel (z.B. Nystatin), Koronarvasodilatoren, Calciumkanalblocker (z.B. Nifedipin, Diltiazem), Bronchodilatoren (z.B. Theophyllin, Pirbuterol, Salmeterol, Isoprotenerol), Enzyminhibitoren wie Collagenaseinhibitoren, Proteaseinhibitoren, Elastaseinhibitoren, Lipooxygenaseinhibitoren (z.B. Zileuton) und Angiotensin-konvertierende Enzyminhibitoren z.B. Captopril, Lisinopril), andere Antihypertensiva (z.B. Propranolol), Leukotrien-Antagonisten, Anti-Ulcerativa wie H2-Antagonisten, Steroidhormone (z.B. Progesteron, Testosteron, Östradiol), Antivirale Mittel und/oder Immunmodulatoren (z.B. Imiquimod, Resiquimod, Acyclovir), Lokalanästhetika (z.B. Benzocain, Propofol), herzstärkende Mittel (Digitalis, Digoxin), Antitussitiva (z.B. Codein, Dextromethorphan), Antihistamine (z.B. Diphenhydramin, Chlorpheniramin, Terfenadin), Narkoseanalgetika (z.B. Morphin, Fenantyl), Peptidhormone (z.B. menschliches und tierisches Wachstumshormone, LHRH), Sexualhormone (z.B. Östrogene, Testosteron, Progestine wie Levonorgestrel, Norethindron, Gestoden), herzwirksame Produkte wie Atriopeptide, proteinöse Produkte (z.B. Insulin), Enzyme (z.B. Anti-Plaque-Enzyme, Lysozym, Dextranase), Mittel gegen Übelkeit (z.B. Scopolamin), Antikonvulsiva (z.B. Carbamazin), Immunsuppressiva (z.B. Cyclosporin), Psychotherapeutika (z.B. Diazepam), Sedativa (z.B. Phenobarbital), Anticoagulantien (z.B. Heparin), Analgetika (z.B. Acetaminophen), Antimigränemittel (z.B. Ergotamin, Melatonin, Sumatripan), Antiarrhythmica (z.B. Flecainid), Antiemetika (z.B. Metaclopromid, Ondansetron), Antikrebsmittel (z.B. Methotrexat), neurologische Mittel wie anxiolytische Arzneimittel, Hämostatika, Anti-Fettleibigkeitsmittel, und dergleichen, sowie pharmazeutisch zulässige Salze und deren Ester, sind jedoch nicht darauf beschränkt.

Zusätzlich zu Lösungsmitteln, Arzneimittel(n) und Exzipienten weisen die nassen Beschichtungsformulierungen, die verwendet werden um Zusammensetzungen für die transdermale Arzneimittelabgabe herzustellen, üblicherweise auch einen Klebstoff auf. Beispiele für geeignete Klebstoffe beinhalten Acrylate, natürlichen und synthetischen Kautschuk wie Polyisobutylene, Polysiloxane, Polyurethane und andere Hauthaftklebstoffe, die auf dem Fachgebiet bekannt sind, ein. Die Klebstoffpolymere können allein oder in Kombination vorliegen. Besonders bevorzugt sind diejenigen Acrylate, wie offenbart in der US-Patentschrift Nr. RE 24,906 (Ulrich), US-Patentschrift Nr. 4,732,808 (Krampe) und in der Internationalen Veröffentlichung Nummer WO 96/08229 (Garbe).

Beispiele von geeigneten Substraten, auf die die nasse Beschichtungsformulierung aufgetragen werden kann, beinhalten Trägerfilme, Trennlagen, Differential-Trennlagen, Membranen und beliebige andere der Vorstehenden, die eine Klebstoffschicht tragen.

Ein repräsentatives System 30 für die Durchführung der selektiven Spalttrocknung kann in Verbindung mit 1 beschrieben werden, die schematisch das selektive Spalttrocknungsverfahren veranschaulicht. System 30 beinhaltet die Kondensationsfläche 32, die bei Temperatur TC gehalten wird, und die Erwärmungsfläche 34, die bei Temperatur TH gehalten wird. Kondensationsfläche 32 und Erwärmungsfläche 34 befinden sich in einer beabstandeten, einander gegenüberliegenden Beziehung. Der Gegenstand 36 ist zwischen Kondensationsfläche 32 und Erwärmungsfläche 34 positioniert. Der Gegenstand 36 weist das Substrat 38 auf, das die zu trocknende Beschichtung 40 trägt. Die Erwärmungsfläche 34 liegt direkt gegenüber der Substratseite 42 des Gegenstandes 36, während die Kondensationsfläche 32 direkt gegenüber der Beschichtungsseite 44 des Gegenstandes 36 liegt.

Die Erwärmungsfläche 34 überträgt die Energie H auf Substrat 38 und Beschichtung 40. Die Energie H, die von der Beschichtung 40 absorbiert wird, veranlasst flüchtige nicht-bleibende Komponenten der Beschichtung 40 aus der Beschichtung 40 als Dampf V zu verdampfen. Die Temperatur TH der Erwärmungsfläche 34 wird derart gesteuert, dass genügend Energie H in die Beschichtung 40 übertragen wird, um die flüchtigen nicht-bleibenden Komponenten der Beschichtung 40 zu verdampfen, aber nicht so viel, dass die flüchtigen bleibenden Komponenten der Beschichtung 40 verdampfen. Um Blasenbildung in der getrockneten Beschichtung zu reduzieren, liegt die Temperatur TH vorzugsweise innerhalb etwa 20°C des Siedepunktes der flüchtigen nicht-bleibenden Komponente mit dem niedrigsten Siedepunkt. Stärker bevorzugt liegt die Temperatur TH vorzugsweise innerhalb etwa 10°C des Siedepunktes der flüchtigen nicht-bleibenden Komponente mit dem niedrigsten Siedepunkt.

Die Erwärmungsfläche 34 ist derart positioniert, dass sie in Wärmekontakt mit Gegenstand 36 steht. In manchen Fällen kann der Wärmekontakt durch Anordnen der Erwärmungsfläche 34 in direktem physischem Kontakt mit dem Substrat 38 aufgebaut werden. Alternativ und stärker bevorzugt kann die Erwärmungsfläche 34 derart von Substrat 38 beabstandet sein, dass das Substrat 38 und die Erwärmungsfläche 34 nicht in direktem physischem Kontakt miteinander stehen, aber derart nahe genug zueinander sein, dass die Energie H leicht von der Erwärmungsfläche 34 auf das Substrat 38 und von dort auf die Beschichtung 40 übertragen wird. Ein typischer bevorzugter Spaltabstand, d1, zwischen Erwärmungsfläche 34 und Substrat 38 beträgt etwa 0,012 cm bis etwa 0,12 cm.

Die Kondensationsfläche 32 ist beabstandet von, aber in enger Nachbarschaft zur Beschichtung 40. Diese Anordnung schafft einen kleinen, vorzugsweise im Wesentlichen planaren Spalt 46 über der Beschichtung 40. Ein typischer Spaltabstand, d2, zwischen Kondensationsfläche 32 und Beschichtung 40 beträgt üblicherweise etwa 0,2 cm bis etwa 0,6 cm. Die Kondensationsfläche 32 wird, verglichen mit der Erwärmungsfläche 34, bei einer relativ niedrigen Temperatur gehalten so dass der Dampf V, der von der Beschichtung 40 durch den Spalt 46 zur Kondensationsfläche 32 wandert, auf der Oberfläche 32 kondensieren kann. Im Allgemeinen kann die Kondensationsfläche 32 bei jeder Temperatur, TC, unterhalb des Taupunktes des Dampfes V bei einer gegebenen Konzentration, aber oberhalb des Gefrierpunktes der Flüssigkeit, die an der Kondensationsfläche 32 kondensiert, gehalten werden. Vorzugsweise wird die Kondensationsfläche 32 bei einer Temperatur, TC, gehalten, die so niedrig wie praktisch möglich ist, um die Geschwindigkeit, mit der der Dampf V kondensiert, zu maximieren. Die Wahl eines optimalen Wertes für die Kondensationstemperatur, TC, kann auch von praktischen Faktoren wie von der Art der Technik, die verwendet wird, um die Kondensationsfläche 32 bei einer relativ kalten Temperatur zu halten, abhängen. Zum Beispiel kann die Kondensationsfläche 32 bei einer geeigneten niederen Temperatur, TC, gehalten werden, indem eisgekühltes Wasser oder andere Kühlmittel (nicht dargestellt) durch Kühlkanäle (nicht dargestellt), die sich innerhalb der Kondensationsfläche 32 befinden, zirkulieren. In derartigen Ausführungsformen kann die Kondensationsfläche 32 leicht bei Temperaturen im Bereich von etwa 3°C bis etwa 10°C gehalten werden.

System 30 der 1 kann für die selektive Spalttrocknung gemäß der vorliegenden Erfindung verwendet werden. Zuerst werden Kondensationsfläche 32 und Erwärmungsfläche 34 bei den gewünschten Temperaturen TC beziehungsweise TH gehalten. Als nächstes wird der beschichtete Gegenstand 36, der die Beschichtung 40 trägt, die selektiv getrocknet werden soll, zwischen Kondensationsfläche 32 und Erwärmungsfläche 34 derart positioniert, dass die Beschichtung 40 in gegenüberliegender Beziehung zur Kondensationsfläche 32 ist und dass das Substrat 38 in Wärmekontakt mit der Erwärmungsfläche 34 ist. Zum Zwecke der Veranschaulichung wird vorausgesetzt, dass die Beschichtung 40 eine nicht-bleibende flüchtige Komponente A mit einem Siedepunkt in der Nähe von TH, d.h. innerhalb etwa 20°C, vorzugsweise innerhalb etwa 10°C, und eine bleibende flüchtige Komponente B mit einem Siedepunkt, der etwa 15°C, stärker bevorzugt 50°C, besonders bevorzugt 100°C höher liegt als der Siedepunkt von Komponente A, aufweist. Energie H wird von der Erwärmungsfläche 34 auf die Beschichtung 40 durch das Substrat 38 übertragen. Dies veranlasst die nicht-bleibende flüchtige Komponente A als Dampf V zu verdampfen. Der Dampf V kondensiert dann auf der Kondensationsfläche 32. Dieser Verdampfungs- und Kondensationsprozess kann fortgesetzt werden, bis im Wesentlichen alles der nicht-bleibenden flüchtigen Komponente A aus der Beschichtung 40 verflüchtigt ist. Die Energie H jedoch veranlasst wenig, wenn überhaupt etwas der bleibenden flüchtigen Komponente B zu verdampfen. Die nicht-bleibende flüchtige Komponente A wird selektiv entfernt ohne dass die bleibende flüchtige Komponente B veranlasst wird zu verdampfen. Mit Konvektionsofentrocknung im Gegensatz dazu würde ein signifikanter Teil der bleibenden flüchtigen Komponente B aus der Beschichtung 40 verdampfen.

Das Verfahren der vorliegenden Erfindung kann ausgeführt werden, indem das in den 2 und 3 dargestellte Spalttrocknungsgerät verwendet wird, das auch in der US-Patentschrift Nr. 5,581,905, erteilt an Huelsman et al., offenbart wird, welches hier in seiner Gesamtheit durch Bezugnahme aufgenommen ist. Wie in den 23 dargestellt, beinhaltet das Trocknungsgerät 50 eine Kondensationsplatte 52 (die gekühlt werden kann), beabstandet von und in gegenüberliegender Beziehung zu einer Heizplatte 54. Ein Gewebe oder anderes Substrat 56 mit einer Beschichtung 58 wird zwischen die beiden Platten geführt. Vorzugsweise wird das Gewebe 56 zwischen den Platten mit einer Geschwindigkeit im Bereich von etwa 5 fpm (2,5 × 10–2 Meter/Sekunde) bis etwa 300 fpm (1,5 Meter/Sekunde) in herkömmlicher Weise, z.B. durch die Verwendung von Rollen oder dergleichen (nicht dargestellt) bewegt. Die Heizplatte 54 befindet sich in gegenüberliegender Beziehung zur nicht beschichteten Seite des Gewebes 56 und weist eine Erwärmungsfläche 55 auf, die nahe genug am Gewebe 56 positioniert ist um in Wärmekontakt mit der nicht beschichteten Oberfläche des Gewebes 56 zu stehen.

Die Kondensationsplatte 52 ist in einer gegenüberliegenden, aber beabstandeten Beziehung zur beschichteten Oberfläche des Gewebes 56. Diese Anordnung erzeugt einen kleinen, im Wesentlichen planaren Spalt 60 oberhalb des beschichteten Gewebes 56. Zum Beispiel kann die Kondensationsplatte 52 etwa 0,6 cm entfernt von (stärker bevorzugt etwa 0,2 cm entfernt von, oder näher) der beschichteten Oberfläche des Gewebes 56 angeordnet werden.

Wie in 4 dargestellt, beinhaltet die Kondensationsplatte 52 auch eine Kondensationsfläche 62, die querlaufende offene Kanäle oder Fugen 64 aufweist, die sich über die Breite der Oberfläche 62 von einer Kante zur anderen erstrecken und dadurch eine kapillare Oberfläche bilden. Eine Ausführung der kapillaren Oberfläche ist definiert als geometrisch spezifische Oberfläche die der Concus-Finn-Ungleichung genügt, welche lautet &agr; + &thgr;S < 90°, wobei &agr; der halbe eingeschlossene Winkel zwischen allen Ecken ist und &thgr;S der statische Gas/Flüssigkeit/Festzustands-Kontaktwinkel ist. Der statische Kontaktwinkel wird bestimmt durch die Oberflächenspannung der Flüssigkeit für ein gegebenes Oberflächenmaterial im Gas. Kapillare Oberflächen werden in vielen Details in Lopez de Ramos, A. L., „Capillary Enhanced Diffusion of CO2 in Porous Media", Ph. D. Thesis, University of Tulsa (1993) erörtert. Über Kapillarkräfte wird Flüssigkeit, die auf der Oberfläche 62 kondensiert wurde, in die Fugen gezogen und dann veranlasst seitlich zu den Randplatten 66 (gezeigt in 23) zu fließen. Die kondensierte Flüssigkeit kann von den Randplatten 66 zur Wiederaufbereitung oder dergleichen gesammelt werden.

Zum Beispiel wird, wie in 23 gezeigt, die Gravitationskraft die Kapillarkraft der Fugen 64 überwinden, so dass die an der Grenzfläche der Oberfläche 62 gesammelte kondensierte Flüssigkeit als Film oder Tröpfchen 68 die Fläche der Randplatten 66 hinunterfließt und von der Randplatte 66 hinunterfällt. Die fallenden Tröpfchen 68 können in einer Sammelvorrichtung (nicht gezeigt) gesammelt und wiederaufbereitet oder ansonsten verworfen werden. Dieser Abfluss kondensierter Flüssigkeit von der Platte erlaubt dem verdampften Material kontinuierlich an der Oberfläche 62 der Kondensationsplatte 52 zu kondensieren ohne dass die kondensierte Flüssigkeit zurück auf die beschichtete Oberfläche des Gewebes 56 tropft. Um das Sammeln der kondensierten Flüssigkeit zu erleichtern, können die Randplatten 66 glatte, kapillare Oberflächen, poröse Medien oder andere Oberflächen sein. Auch können, obwohl die Randplatten 66 als senkrecht zur Kondensationsfläche 62 gezeigt werden, die Randplatten 66 in anderen Winkeln zur Kondensationsfläche 62 stehen.

Das Trocknungsgerät 50 kann verwendet werden um das Verfahren der selektiven Entfernung von nicht-bleibenden flüchtigen Komponenten gemäß der vorliegenden Erfindung auszuführen. Zuerst wird eine Beschichtungsformulierung hergestellt und mit einem herkömmlichen Beschichtungsgerät (nicht gezeigt) auf mindestens einen Teil des Gewebes 56 aufgetragen, um die Beschichtung 58 zu bilden. Der beschichtete Teil des Gewebes 56 kann dann durch das Trocknungsgerät 50 durch Rollen oder andere herkömmliche Transportvorrichtungen transportiert werden. Der beschichtete Teil des Gewebes 56 wird durch das Trocknungsgerät 50 bewegt, wobei man das Gewebe 56 zwischen der Heizplatte 54 und der Kondensationsplatte 52 mit der Beschichtung 58 in einer gegenüberliegenden Beziehung zur Kondensationsplatte 52 und mit der nicht-beschichteten Seite des Gewebes 56 in Wärmekontakt mit der Heizplatte 54 passieren lässt. Die Energie von der Heizplatte 54 erwärmt die Beschichtung 58 so, dass ein Teil von zumindest einer nicht-bleibenden flüchtigen Komponente der Beschichtung 58 verdampft und einen Dampf bildet. Der Dampf überquert den Spalt 60, der zwischen Kondensationsplatte 52 und der Beschichtung 58 gebildet wird, und kondensiert auf der Oberfläche 62 der Kondensationsplatte 52, wobei er eine Flüssigkeit bildet. Durch die Fugen 64 erzeugte Kapillarkräfte ziehen die Flüssigkeit in die Fugen 64 und veranlassen die Flüssigkeit seitlich zu den Randplatten 66 zu fließen. An der Grenzfläche der Oberfläche 62 und der Randplatte 66 wird die Gravitationskraft die Kapillarkraft der Fugen 64 überwinden, so dass die gesammelte Flüssigkeit als ein Film oder Tröpfchen 68 von den Fugen 64 die Fläche der Randplatte 66 hinunterfließt und von der Randplatte 66 fällt, wo sie in einer Sammelvorrichtung gesammelt werden kann, um wiederaufbereitet oder ansonsten verworfen zu werden.

Wahlweise kann das Gewebe 56 durch einen oder mehrere Spalttrockner erwärmt werden, indem TH variiert wird, zumindest in der Richtung, in welcher das Gewebe 56 sich durch die Trockner bewegt. Wahlweise kann der Dampf V in einem oder mehreren Spalttrocknern kondensiert werden, indem TC variiert wird, zumindest in der Richtung, in welcher das Gewebe 56 sich durch die Trockner bewegt. Ein Temperaturgradient kann über die Kondensationsfläche ausgestaltet werden, zum Beispiel durch Verwendung von zwei oder mehreren angrenzenden Kondensationsflächen, die auf unterschiedliche Temperaturen gekühlt werden.

Beispiele Testverfahren Bestimmung von Restlösungsmitteln

Die Menge von restlichem Ethylacetat und Methanol, die in den getrockneten Beschichtungen vorliegen, wurde unter Verwendung des folgenden Testverfahrens bestimmt.

Eine Probe mit 5 cm2 wird aus dem Gewebe ausgestanzt und gewogen. Die Trennlage wird von einer Seite entfernt und die Probe wird gewogen. Die Klebstoffschicht mit einer noch an einer Oberfläche anhaftenden Trennlage wird in ein 11 dram (~ 41 ml) Schraubkappenflächchen gegeben. Eine Menge von 10,0 ml einer internen Standard Lösung (10 &mgr;g/ml Ethanol in N,N-Dimethylacetamid) wird in das Fläschchen pipettiert. Das Fläschchen wird sicher verschlossen und dann auf einem Laborschüttelapparat platziert, bis die gesamte Klebstoffschicht gelöst ist, etwa 4 Stunden. Ein Teil der Probe wird in ein 2 ml Autosampler-Fläschchen überführt. Die Trennlage wird von der Probe entfernt, man lässt sie trocknen, und sie wird dann gewogen. Die Probe im Autosampler-Fläschchen wird unter Verwendung eines geeigneten gaschromatographischen Systems wie eines Gaschromatographen vom Typ Hewlett Packard 5890 oder 6890, der mit einem Flammenionisationsdetektor, einem Autosampler, einer Kapillarinjektionsöffnung und einem elektronischem Integrator ausgestattet ist, analysiert. Die chromatographischen Parameter sind: Säule: 15 m × 0,25 mm i.d. J&W Scientific Durabond DB 1701, 1,0 &mgr;m Filmdicke; Gasflüsse: Träger: Helium mit etwa 0,6 ml/min (gemessen bei der Anfangstemperatur); Septumspülungsfluss: etwa 5 ml/min; Splitöffnungsspülung: 24,5 ml/min (55:1 Split) zu allen Zeiten; Hilfs-Aufbaufluss: 28 ml/min; Detektor: Flammenionisation bei 280°C; Ofentemperaturprogramm: anfangs 45°C, 6,0 min halten, ansteigend mit 15°C/min bis 280°C, 5,0 min halten; Injektor: 200°C, 4 mm id, gepackter Split-Liner mit Cup; Injektionsvolumen: 2 &mgr;l. Standardlösungen, die bekannte Mengen an Ethylacetat und Methanol enthalten, mit 10 &mgr;g/ml Ethanol als internem Standard werden hergestellt und analysiert. Die Quantifizierung wird unter Verwendung der Methodik des internen Standards durchgeführt.

Bestimmung der Exzipienten

Die Mengen von in den getrockneten Beschichtungen vorliegendem Terpineol, Tetraglycol und Lauroglycol wurden unter Verwendung des folgenden Testverfahrens bestimmt.

Eine Probe mit 5 cm2 wird aus dem Gewebe ausgestanzt und gewogen. Die Trennlage wird von einer Seite der Probe entfernt und die Probe wird gewogen. Die Klebstoffschicht mit einer noch an einer Oberfläche anhaftenden Trennlage wird in ein 11 dram (~ 41 ml) Schraubkappenflächchen gegeben. Eine Menge von 20,0 ml eines Verdünnungsmittels (90:10 Ethylacetat/Methanol) wird zu dem Fläschchen gegeben. Das Fläschchen wird sicher verschlossen und dann für 1 Stunde auf einem Laborschüttelapparat platziert. Eine Menge von 20,0 ml einer internen Standardlösung (625 mg/1.000 ml Dekanol in Methanol) wird dazugegeben. Das Fläschchen wird für 30 Minuten zurück auf den Schüttelapparat gelegt. Ein Teil der Probe wird entfernt. Die Trennlage wird entfernt, getrocknet und dann gewogen. Die Probe wird unter Verwendung eines geeigneten gaschromatographischen Systems wie eines Gaschromatographen des Typs Hewlett Packard 5890 Gaschromatograph, der mit einem Flammenionisationsdetektor, einem Autosampler, einer Kapillarinjektionseinheit und einem elektronischen Integrator ausgestattet ist, analysiert. Die chromatographischen Parameter sind: Säule: 30 m × 0,53 mm i.d. J&W Scientific Durabond DB-WAX, P/N 125-7032, 1,0 &mgr;m df; Gasflüsse: Träger: Helium bei etwa 0,6 ml/min (gemessen bei der Anfangstemperatur); Septumspülungsfluss: 2–5 ml/min; Splitöffnungsspülung: 228 ml/min (38:1 Split) zu allen Zeiten; Hilfs-Aufbaufluss: 24 ml/min; Detektor: Flammenionisation bei 300°C, Abschwächung –4; Ofentemperaturprogramm: anfangs 120°C, 0 min halten, ansteigend mit 6°C/min bis 225°C, 15,0 min halten; Injektor: 250°C, 4 mm id, gepackter Split/Splitlos-Liner mit Glaswollepackung; Vorschubgeschwindigkeit 1,0 cm/min; Ansprechwert –4; Peakbreite: 0,16; Injektionsvolumen: 2 &mgr;l. Eine bekannte Menge an Terpineol, Tetraglycol und Lauroglycol enthaltender Standardlösung mit Dekanol als internem Standard wird hergestellt und analysiert. Die Quantifizierung wird unter Verwendung der Methodik des internen Standards durchgeführt.

Herstellung der Beschichtungsformulierungen

Eine Beschichtungsformulierung (Formulierung 1) wurde durch Kombination von 26587,6 g des nassen Klebstoffs (73/7/20 G/G/G Isooctylacrylat/Acrylamid/Vinylacetat Klebstoffcopolymer mit 22% Feststoffen in 90/10 G/G Ethylacetat/Methanol), 179,4 g Terpineol und 15,6 g Lauraminoxid hergestellt und in einem Walzenmischer gemischt um eine homogene Beschichtungsformulierung bereitzustellen. Unter Verwendung desselben allgemeinen Verfahrens wurden zwei zusätzliche Beschichtungsformulierungen hergestellt. Die nachstehende Tabelle 1 fasst die Menge (Gewichtsprozent) und Identität der Komponenten jeder Formulierung zusammen. Die Tabelle zeigt ebenfalls die „theoretisch trockene" Zusammensetzung, die aufgrund der Annahme berechnet wurde, dass das gesamte Lösungsmittel (Ethylacetat und Methanol) bei der Trocknung entfernt wird, aber alle anderen Komponenten zurückbleiben.

Die nachstehend in den Beispielen 1–23 beschriebenen Experimente wurden unter Verwendung eines „Spalt"trockners mit zwei Abschnitten durchgeführt. Jeder Abschnitt war 5 Fuß (1,5 m) lang. Der erste Abschnitt war 10 Inch (25,4 cm) breit und hatte eine 80 Fuß (24 Meter) Radiuskrümmung. Der zweite Abschnitt war 8 Inch (20,3 cm) breit und war eben. Die Erwärmung wurde an den unteren Platten in jeder Stufe durch zwei unabhängige Heißwasser-Umlauf-Einheiten mit individuellen Steuerungen bereitgestellt. Die Kühlung wurde an den oberen Platten durch zwei unabhängige Kühler mit individuellen Steuerungen bereitgestellt, wobei eine 50%ige Popylenglycol-Umlauf-Mischung verwendet wurde. Der Spalt zwischen oberer und unterer Platte wurde auf der gesamten Länge jedes Abschnitts auf 1/8 Inch (0,32 cm) eingestellt. Die kapillaren Fugen waren 0,1 cm tief, mit einem 0,15 cm Spitze-zu-Spitze-Abstand, mit 0,1 cm Land an der Spitze und am Grund der Fugen, und sie waren rechtwinklig in der Form.

Beispiele 1–9

Formulierung 1 wurde auf einer Breite von 5 Inches (12,7 cm) auf ein 5 mil (127 &mgr;m) dickes Polyestergewebe aufgetragen, wobei eine flüssigkeitstragende Matrize mit einem 10 mil (254 &mgr;m) Abstandshalter verwendet wurde. Die Beschichtungsformulierung wurde unter Verwendung einer Zenith Verdränger-Zahnradpumpe mit einer volumetrischen Zahl von 20 Kubikzentimetern Flüssigkeit pro Umdrehung auf die Matrize überführt. Das beschichtete Gewebe wurde getrocknet. Die freigelegte Oberfläche wurde mit einer Trennlage bedeckt. Die Proben wurden dann auf den Gehalt an restlichen Lösungsmitteln und Terpineol getestet, wobei das vorstehend beschriebene Verfahren verwendet wurde. Die nachstehende Tabelle 2 fasst die Verfahrensbedingungen, die für die Herstellung jedes Beispieles verwendet wurden und die resultierenden Mengen an restlichem Lösungsmittel und Terpineol zusammen.

Die in nachstehender Tabelle 2 gezeigten Ergebnisse demonstrieren das Vermögen des erfindungsgemäßen Verfahrens selektiv Lösungsmittel zu entfernen während es im Wesentlichen den gesamten Durchdringungsverstärker in der getrockneten Beschichtung zurücklässt. Die kombinierten Lösungsmittel (Ethylacetat und Methanol) machen 73% des Gewichtes der nassen Formulierung aus; in der getrockneten Beschichtung liegen die Lösungsmittel in einem Bereich von 0,1 bis 3 Gewichtsprozent vor. Terpineol lag in der nassen Formulierung mit 6,28 Gewichtsprozent vor; in der getrockneten Beschichtung liegt es in einem Bereich von 21 bis 22 Gewichtsprozent vor.

Beispiele 10–16

Formulierung 2 wurde auf einer Breite von 5 Inch (12,7 cm) auf eine 2 mil (51 &mgr;m) dicke polyester-silicon-beschichtete Trennlage aufgetragen, wobei eine flüssigkeitstragende Matrize mit einem 10 mil (254 &mgr;m) Abstandshalter verwendet wurde. Die Beschichtungsformulierung wurde unter Verwendung einer Zenith Verdränger-Zahnradpumpe mit einer volumetrischen Zahl von 10 Kubikzentimetern Flüssigkeit pro Umdrehung auf die Matrize überführt. Die beschichtete Lage wurde getrocknet. Die freigelegte Oberfläche wurde mit einer Trennlage bedeckt. Die Proben wurden auf den Gehalt an restlichen Lösungsmitteln und Exzipienten getestet, wobei das vorstehend beschriebene Verfahren verwendet wurde. Die untenstehende Tabelle 3 fasst die Verfahrensbedingungen, die für die Herstellung jedes Beispieles verwendet wurden und die resultierenden Mengen an restlichem Lösungsmittel und Exzipienten zusammen. In allen Fällen wurde die Temperatur der beiden unteren Platten auf 80°C gehalten und die der beiden oberen Platten wurde auf 5°C gehalten.

Die in nachstehender Tabelle 3 gezeigten Ergebnisse demonstrieren das Vermögen des erfindungsgemäßen Verfahrens selektiv Lösungsmittel zu entfernen. Während die kombinierten Lösungsmittel (Ethylacetat und Methanol) 72% des Gewichtes der nassen Formulierung ausmachen, liegen die Lösungsmittel in der getrockneten Beschichtung in einem Bereich von 0,3 bis 9 Gewichtsprozent vor. Terpineol lag in der nassen Formulierung mit 2,5 Gewichtsprozent vor; in der getrockneten Beschichtung liegt es in einem Bereich von 8,2 bis 9,2 Gewichtsprozent vor. Lauroglycol lag in der nassen Formulierung mit 2,5 Gewichtsprozent vor; in der getrockneten Beschichtung liegt es in einem Bereich von 8,2 bis 9,5 Gewichtsprozent vor. Tetraglycol lag in der nassen Formulierung mit 2,5 Gewichtsprozent vor; in der getrockneten Beschichtung liegt es in einem Bereich von 8,2 bis 9,4 Gewichtsprozent vor.

Beispiele 17–23

Formulierung 3 wurde auf einer Breite von 5 Inches (12,7 cm) auf eine 2 mil (51 &mgr;m) dicke polyester-silicon-beschichtete Trennlage aufgetragen, wobei eine flüssigkeitstragende matrize mit einem 10 mil (254 &mgr;m) Abstandshalter verwendet wurde. Die Beschichtungsformulierung wurde unter Verwendung einer getauchten Zenith Verdränger-Zahnradpumpe mit einer volumetrischen Zahl von 10 Kubikzentimetern Flüssigkeit pro Umdrehung auf die Matrize überführt. Die beschichtete Lage wurde getrocknet. Die freigelegte Oberfläche wurde mit einer Trennlage bedeckt. Die Proben wurden auf den Gehalt an restlichen Lösungsmitteln und Exzipienten getestet, wobei das vorstehend beschriebene Verfahren verwendet wurde. Die nachstehende Tabelle 4 fasst die Verfahrensbedingungen, die für die Herstellung jeder Probe verwendet wurden und die resultierenden Mengen an restlichem Lösungsmittel und Exzipienten zusammen. In allen Fällen wurde die Temperatur der beiden unteren Platten auf 80°C gehalten und die der beiden oberen Platten wurde auf 5°C gehalten.

Die in nachstehender Tabelle 4 gezeigten Ergebnisse demonstrieren das Vermögen des erfindungsgemäßen Verfahrens selektiv Lösungsmittel zu entfernen. Während die kombinierten Lösungsmittel (Ethylacetat und Methanol) 73% des Gewichtes der nassen Formulierung ausmachen, liegen die Lösungsmittel in der getrockneten Beschichtung in einem Bereich von 0,1 bis 5 Gewichtsprozent vor. Lauroglycol lag in der nassen Formulierung mit 2,2 Gewichtsprozent vor; in der getrockneten Beschichtung liegt es in einem Bereich von 6,7 bis 8,6 Gewichtsprozent vor. Tetraglycol lag in der nassen Formulierung mit 4,3 Gewichtsprozent vor; in der getrockneten Beschichtung liegt es in einem Bereich von 13,2 bis 16,4 Gewichtsprozent vor.

Die nachstehend in den Vergleichsbeispielen 1–8 beschriebenen Versuche wurden unter Verwendung herkömmlicher Luftpralltrocknungsausstattung durchgeführt. Es wurde ein Hirano Multi-Beschichter mit zwei Öfen verwendet. Der erste Ofen war 5 ft (1,5 m) lang und hatte einen Luftspalt (die vertikale Distanz zwischen den Düsen an der Ober- und Unterseite) von 0,75 Inch (1,9 cm). Der zweite Ofen war 5,5 ft (1,7 m) lang und hatte einen Luftspalt von 0,5 Inch (1,3 cm). Der erste Ofen hatte fünf Düsen an der Oberseite und fünf an der Unterseite. Der zweite Ofen hatte sechs Düsen an der Oberseite und fünf an der Unterseite. Alle Düsen waren vom Flotations-Design-Typ (d.h. zwei Schlitze auf jeder Düse, die die gesamte Düsenlänge entlang laufen.

Vergleichsbeispiele 1–6

Die Formulierung wurde mit dem Messer auf einer Breite von 5,25 Inch (13,3 cm) auf eine 3 mil (76 &mgr;m) dicke Differentialtrennlage aufgetragen. Der Beschichtungsspalt wurde für die Beispiele 1–4 auf 37 mils (940 &mgr;m), für Beispiel 5 auf 36 mils (914 &mgr;m) und für Beispiel 6 auf 40 mils (1016 &mgr;m) festgesetzt. Das beschichtete Gewebe wurde getrocknet. Die freigelegte Oberfläche wurde mit einer Trennlage bedeckt. Die Proben wurden auf den Gehalt an restlichen Lösungsmitteln und Exzipienten getestet, wobei das vorstehend beschriebene Verfahren verwendet wurde. Die nachstehende Tabelle 5 fasst die Verfahrensbedingungen, die für die Herstellung jedes Beispiels verwendet wurden, und die resultierenden Mengen an restlichem Lösungsmittel und Exzipienten zusammen. In allen Fällen betrug die Beschichtungsgeschwindigkeit 0,43 m/min und die Temperatur in beiden Öfen 150°F (66°C).

Die Ergebnisse in nachstehender Tabelle 5 zeigen, dass, während herkömmliche Luftpralltrocknung erfolgreich Lösungsmittel entfernen kann, die gewünschten Exzipienten, besonders solche, die nicht hoch sieden, ebenfalls zumindest teilweise entfernt werden. In den Vergleichsbeispielen 1 und 2 beträgt der Terpineol-Gehalt 15, beziehungsweise 11%, was beträchtlich unter dem Ziel-Gehalt von 23% liegt. Im Gegensatz dazu liegt der Terpineol-Gehalt im Bereich von 21 bis 22%, wenn dieselbe Formulierung unter Verwendung des erfindungsgemäßen Verfahrens getrocknet wird (Beispiele 1–9). In den vergleichenden Beispielen 3 und 4 ist der Terpineol-Gehalt 5,3, beziehungsweise 3,5%, was beträchtlich unter dem Ziel-Gehalt von 9,0% liegt. Im Gegensatz dazu liegt der Terpineol-Gehalt im Bereich von 8,2 bis 9,2%, wenn dieselbe Formulierung unter Verwendung des erfindungsgemäßen Verfahrens getrocknet wird (Beispiele 10–16).

Vergleichsbeispiele 7 und 8

Eine Variation von Formulierung 1, in der Terpineol „überformuliert" war, d.h. die Menge an Terpineol in der nassen Formulierung von 6,28% auf 9,14% erhöht war, wurde hergestellt. Die Formulierung wurde mit dem Messer auf einer Breite von 5,25 Inch (13,3 cm) auf eine 3 mil (76 &mgr;m) dicke Differentialtrennlage aufgetragen. Der Beschichtungsspalt wurde auf 37 mils (940 &mgr;m) festgesetzt. Das beschichtete Gewebe wurde getrocknet. Die freigelegte Oberfläche wurde mit einer Trennlage bedeckt. Die Proben wurden auf den Gehalt an restlichem Lösungsmittel und Exzipienten getestet, wobei die vorstehend beschriebenen Verfahren verwendet wurden. Die nachstehende Tabelle 6 fasst die Verfahrensbedingungen, die für die Herstellung jedes Beispiels verwendet wurden und die resultierenden Mengen an restlichem Lösungsmittel und Exzipienten zusammen. In allen Fällen betrug die Beschichtungsgeschwindigkeit 0,43 m/min und die Temperatur in beiden Öfen 150°F (66°C).

Die Ergebnisse in nachstehender Tabelle 6 zeigen, dass bei herkömmlicher Luftpralltrocknung sogar mit einer Überformulierung an Terpineol von etwa 45% der Terpineol-Gehalt der getrockneten Beschichtungen unterhalb des Zielgehaltes lag.

Andere Ausführungsformen dieser Erfindung werden für den Fachmann unter Berücksichtigung dieser Patentschrift oder aus der in der Erfindung eingeschlossenen Praxis offensichtlich sein. Verschiedene Auslassungen, Modifikationen und Änderungen an den Prinzipien und Ausführungsformen, die hierin beschrieben sind, können vom Fachmann durchgeführt werden ohne den Geltungsbereich der Erfindung zu verlassen, welche durch die untenstehenden Ansprüche angezeigt wird.


Anspruch[de]
Verfahren zum selektiven Entfernen von flüchtigen Komponenten aus einer Zusammensetzung, aufweisend:

Auftragen einer Beschichtungsformulierung auf eine erste Substratfläche eines Substrats, wobei die Beschichtungsformulierung Lösungsmittel, einen oder mehrere flüchtige Inhaltsstoffe, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus flüssigen Arzneimitteln, flüssigen Exzipienten und Gemischen davon, und, falls der flüchtige Inhaltsstoff therapeutisch nicht wirksam ist, ein oder mehrere Arzneimittel aufweist,

Positionieren mindestens eines Teils des beschichteten Substrats zwischen einer Kondensationsfläche mit einer Kondensationsflächentemperatur und einer Erwärmungsfläche mit einer Erwärmungsflächentemperatur, die größer als die Kondensationsflächentemperatur ist, wobei die Kondensationsfläche in einer beabstandeten, gegenüberliegenden Beziehung zu der beschichteten Fläche des Substrats steht, und wobei die erwärmte Fläche in Wärmekontakt mit einer ersten Substratfläche entgegengesetzten zweiten Substratfläche steht; und

wobei die Temperatur der erwärmten Fläche und die Temperatur der Kondensationsfläche derart sind, dass das Positionieren bewirkt, dass das Lösungsmittel von dem Teil des beschichteten Substrats selektiv entfernt wird.
Verfahren nach Anspruch 1, wobei im wesentlichen die gesamte bleibende flüchtige Komponente in dem Teil des beschichteten Substrats verbleibt. Verfahren nach Anspruch 1, wobei die Erwärmungsflächentemperatur innerhalb etwa 20°C des Siedepunkts des Lösungsmittels mit dem niedrigsten Siedepunkt liegt. Verfahren nach Anspruch 3, wobei die Erwärmungsflächentemperatur innerhalb etwa 10°C des Siedepunkts des Lösungsmittels mit dem niedrigsten Siedepunkt liegt. Verfahren nach Anspruch 1, wobei die Erwärmungsfläche einen Temperaturgradienten aufweist, in welchem die Erwärmungsflächentemperatur entlang des Temperaturgradienten in Längsrichtung der Erwärmungsfläche steigt und wobei das Positionieren ferner das Bewegen des Substrats entlang des Temperaturgradienten in Längsrichtung der Erwärmungsfläche derart aufweist, dass aufeinander folgende Teile des Substrats mit der Erwärmungsfläche in Kontakt kommen. Verfahren nach Anspruch 1, wobei das Positionieren das Positionieren des Substrats innerhalb etwa 1 cm der Kondensationsfläche aufweist. Verfahren nach Anspruch 1, ferner aufweisend:

Kondensieren des Dampfes auf der Kondensationsfläche unter Bildung eines Kondensats; und

Entfernen des Kondensats von der Kondensationsfläche, während das Kondensat im flüssigen Zustand bleibt.
Verfahren nach Anspruch 7, ferner aufweisend das Rückgewinnen und Auffangen des von dem Substrat entfernten Kondensats. Verfahren nach Anspruch 1, wobei es sich bei dem Lösungsmittel um Aceton, Ethanol, Ethylacetat, Heptan, Isopropanol, Methanol, Methylethylketon, Toluol oder Gemische davon handelt. Verfahren nach Anspruch 1, wobei es sich bei dem flüchtigen Inhaltsstoff um ein flüssiges Arzneimittel handelt. Verfahren nach Anspruch 10, wobei es sich bei dem Arzneimittel um Nikotin, Nitroglycerin oder Scopolamin handelt. Verfahren nach Anspruch 1, wobei es sich bei dem flüchtigen Inhaltsstoff um einen flüssigen Exzipienten handelt. Verfahren nach Anspruch 12, wobei es sich bei dem Exzipienten um C8-C22-Fettsäuren, C8-C22-Fettalkohole, C8-C22-Fettdiole, Niederalkylester von C8-C22-Fettsäuren, Di(nieder)alkylester von C8-C22-Fettsäuren, Monoglyceride von C8-C22-Fettsäuren, Terpene, Tetraglycol, Polyethylenglycolether, Polyethylenglycol, Propylenglycol, 2-(2-Ethoxyethoxy)ethanol, Diethylenglycolmonomethylether oder Gemische davon handelt. Verfahren nach Anspruch 13, wobei es sich bei dem Exzipienten um Oleylalkohol, Laurylalkohol, Isopropylmyristat, Ethyloleat, Methyllaurat, Diisopropyladipat, Glycerylmonolaurat, Terpineol, Tetraglycol, Polyethylenglycol, Propylenglycol, 2-(2-Ethoxyethoxy)ethanol, Diethylenglycolmonomethylether oder Gemische davon handelt. Verfahren nach Anspruch 1, wobei es sich bei dem Arzneimittel um Testosteron handelt. Verfahren nach Anspruch 1, wobei es sich bei dem beschichteten Substrat um eine Zusammensetzung zur transdermalen Arzneimittelabgabe handelt. Verfahren nach Anspruch 16, wobei die Zusammensetzung zur transdermalen Arzneimittelabgabe ferner einen Klebstoff aufweist. Verfahren nach Anspruch 1, wobei die Beschichtungsformulierung ferner einen Klebstoff aufweist. Verfahren nach Anspruch 18, wobei es sich bei dem Klebstoff um ein Acrylat handelt. Verfahren nach Anspruch 1, wobei das Substrat eine Trennlage aufweist. Verfahren nach Anspruch 1, wobei das Substrat einen Trägerfilm aufweist. Verfahren zum Bilden einer Zusammensetzung zur transdermalen Arzneimittelabgabe, aufweisend:

Auftragen einer Beschichtungsformulierung auf eine erste Substratfläche eines Substrats, wobei die Beschichtungsformulierung Lösungsmittel, einen oder mehrere flüchtige Inhaltsstoffe, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus flüssigen Arzneimitteln, flüssigen Exzipienten und Gemischen davon, und, falls der flüchtige Inhaltsstoff therapeutisch nicht wirksam ist, ein oder mehrere Arzneimittel aufweist,

Positionieren mindestens eines Teils des beschichteten Substrats zwischen einer Kondensationsfläche mit einer Kondensationsflächentemperatur und einer Erwärmungsfläche mit einer Erwärmungsflächentemperatur, die größer als die Kondensationsflächentemperatur ist, wobei die Kondensationsfläche in einer beabstandeten, gegenüberliegenden Beziehung zu der beschichteten Fläche des Substrats steht, und wobei die erwärmte Fläche in Wärmekontakt mit einer der ersten Substratfläche entgegengesetzten zweiten Substratfläche steht; und

wobei die Temperatur der erwärmten Fläche und die Temperatur der Kondensationsfläche derart sind, dass das Positionieren bewirkt, dass das Lösungsmittel von dem Teil des beschichteten Substrats derart selektiv entfernt wird, dass im Wesentlichen die gesamte bleibende flüchtige Komponente in dem Teil des beschichteten Substrats verbleibt.






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