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Dokumentenidentifikation DE69931159T2 15.02.2007
EP-Veröffentlichungsnummer 0001089738
Titel ANTIMIKROBIELLE ZUSAMMENSETZUNGEN ENTHALTEND TAUROLIDIN, ZITRONENSÄURE UND NATRIUMZITRAT
Anmelder ND Partners, LLC, Boston, Mass., US
Erfinder SODEMANN, Klaus, D-77933 Lahr, DE
Vertreter WINTER, BRANDL, FÜRNISS, HÜBNER, RÖSS, KAISER, POLTE, Partnerschaft, 85354 Freising
DE-Aktenzeichen 69931159
Vertragsstaaten AT, BE, CH, CY, DE, DK, ES, FI, FR, GB, GR, IE, IT, LI, LU, MC, NL, PT, SE
Sprache des Dokument EN
EP-Anmeldetag 28.05.1999
EP-Aktenzeichen 999591118
WO-Anmeldetag 28.05.1999
PCT-Aktenzeichen PCT/US99/11917
WO-Veröffentlichungsnummer 2000001391
WO-Veröffentlichungsdatum 13.01.2000
EP-Offenlegungsdatum 11.04.2001
EP date of grant 03.05.2006
Veröffentlichungstag im Patentblatt 15.02.2007
IPC-Hauptklasse A61K 31/54(2006.01)A, F, I, 20051017, B, H, EP
IPC-Nebenklasse A61P 31/00(2006.01)A, L, I, 20051017, B, H, EP   
IPC additional class A61K 31/19  (2006.01)  A,  L,  N,  20051017,  B,  H,  EP

Beschreibung[de]
HINTERGRUND DER ERFINDUNG 1. Gebiet der Erfindung

Die vorliegende Erfindung betrifft eine Zusammensetzung und ein Verfahren zum Spülen und Beschichten von Kathetern zur Vorbeugung von Infektionen und Blutkoagulation.

2. Beschreibung des Standes der Technik

Zugangssysteme für die Hämodialyse, um sich zu dem vaskulären System eines menschlichen oder eines tierischen Patienten zum Austausch von Blut zwischen dem vaskulären System und einer externen Verarbeitungseinrichtung Zugang zu verschaffen, sind im Stand der Technik gut bekannt. Ein Verfahren umfasst einen Katheter, der in dem Patienten angeordnet ist, von dem ein Ende sich in das zentrale venöse System erstreckt. Wie bei jeglichem invasiven Verfahren ist die Vorbeugung von Infektionen ein Problem, insbesondere bei einer Vorrichtung, die sich über eine lang hinziehende Zeitperiode an Ort und Stelle befinden muss. Die Koagulation des Blutes in und um den Katheter hat sich als problematisch herausgestellt, und Verfahren werden für eine entsprechende Vorbeugung benötigt, insbesondere in Bezug auf das Inhibieren des Verstopfens des Katheters, was ansonsten dessen Nützlichkeit mindern oder zerstören kann. Ein erheblicher Forschungsaufwand wurde betrieben, um diese Probleme zu erleichtern.

Es ist ein Standardverfahren, Katheter mit einer Antikoagulans wie Heparin zu spülen. Jedoch ist Heparin nicht antibakteriell, und zusätzlich, wenn die Heparingabe nicht genau gesteuert wird, kann dies den Antikoagulationsprozess zu weit treiben und dadurch ein Blutungsrisiko hervorrufen.

US-Patent Nr. 4,096,241 offenbart pharmazeutische Zusammensetzungen zur Behandlung und zur Prophylaxe von Zahn- und Zahnfleischinfektionen und insbesondere von Parodontose, umfassend Derivate des Thiadiazins als aktiven Inhaltsstoff.

US-Patent Nr. 4,107,305 offenbart ein Verfahren zur Bekämpfung von Endotoxämie durch Verabreichen einer wirksamen Menge einer Taurolinzusammensetzung.

US-Patent Nr. 4,337,251 offenbart die Verwendung von Taurolin in Menschen oder Tieren, um Adhäsionen nach der Operation zu eliminieren oder zu reduzieren.

US-Patent Nr. 4,587,268 offenbart eine Zusammensetzung zur Behandlung von Wunden, umfassend ein resorbierbares wässriges Gel, in dem ein oder mehrere wasserlösliche Medikamente gelöst oder dispergiert sind, welche vorzugsweise ein Antibiotikum oder ein Methyloltransfer-antibakterielles Mittel sind.

US-Patent Nr. 4,587,284 offenbart die Herstellung eines verstärkt hydrophilen Wasserabsorption- Polymermaterials, geeignet für die Verwendung bei Wundbandagen durch ein Verfahren, in welchem ein wasserhaltiges organisches Hydrogel, umfassend ein gelierbares Polysaccharid und/oder Protein oder Polypeptid, versehen mit einem Polymer aus einem hydrophilen Acryl- oder Methacrylsäurederivat, mit einer Base durchsetzt wird, wobei der pH-Wert des Hydrogels auf wenigstens 9 während der Behandlung mit dieser Base erhöht wird.

US-Patent Nr. 4,604,391 offenbart die prophylaktische Verabreichung von Taurolinverbindungen an Menschen oder warmblütige Tiere, um das Auftreten von Osteitis oder Osteomyelitis zu bekämpfen, insbesondere bei Patienten, die an Knochenverletzungen mit traumatischer Herkunft leiden.

US-Patent Nr. 4,626,536 offenbart die Verwendung von Taurolinverbindungen, um toxische Proteine oder Peptide, z. B. Venome, fungale Toxine und bakterielle Exotoxine, im Blutstrom eines Menschen oder eines warmblütigen Tieres zu bekämpfen.

US-Patent Nr. 4,772,468 offenbart eine pharmazeutische Zusammensetzung zum Einfüllen in Knochenhöhlen, umfassend eine wässrige Paste, gebildet aus gepulvertem Calciumphosphat und einer antibakteriellen Substanz, wenn erforderlich, gemeinsam mit einem oder mehreren Bindemitteln. Die antibakterielle Substanz ist vorzugsweise Taurolidin und das Calciumphosphat ist vorzugsweise &bgr;-Tricalciumphosphat.

US-Patent Nr. 4,797,282 offenbart ein Medikamentendepot, welches in den Körper implantiert werden kann, für die kontrollierte zeitverzögerte Freisetzung von Zytostatika, umfassend ein synthetisches Material, basierend auf Polyacrylaten und/oder Polymethacrylaten, enthaltend ein Zytostatikum und wenigstens eine Aminosäure.

US-Patent Nr. 4,853,225 offenbart ein implantierbares Medikamentendepot, das zum Bekämpfen von Infektionen nützlich ist, umfassend physiologisch akzeptable Hilfsstoffe und wenigstens eine Verbindung mit verzögerter Freisetzung, die ein Chemotherapeutikum des Gyraseinhibitortyps ist.

US-Patent Nr. 4,882,149 offenbart die Herstellung eines pharmazeutischen Depots zur Implantation in ein Basisgewebe, umfassend natürliche Knochenmineralien, aus welchem die natürlich assoziierten Fett- und Knochenproteine entfernt worden sind, wobei der Knochen steril und nichtallergen ist, wobei auf dem Knochenmaterial oder in dem Knochenmaterial ein oder mehrere physiologisch aktive Substanzen adsorbiert und/oder absorbiert sind. Die physiologisch aktive Substanz ist vorteilhafterweise ein Antibiotikum oder Taurolidin oder Taurultam oder ein Protein oder Polypeptid, das bei der Knochenneubildung hilft.

US-Patent Nr. 4,905,700 offenbart ein akustisches Kopplungsmedium zum Übertragen von Ultraschall. Das Medium, welches bei der Ultraschallvisualisierung des humanen Körpers nützlich ist, umfasst eine Schicht eines Hydrogels, enthaltend über 90% Wasser, vorzugsweise über 95% Wasser. Das Hydrogel umfasst vorzugsweise Agar, dessen Ketten mit Polyacrylamidketten durchsetzt sind.

US-Patent Nr. 4,960,415 offenbart eine Vorrichtung zum Einfügen in Wunden und Wundhöhlen, bestehend aus einem Container, enthaltend eine pharmazeutisch aktive Substanz, wobei die Wände dieses Containers wenigstens teilweise aus einer Membran bestehen, vorzugsweise einer semipermeablen Membran, welche erlaubt, dass die aktiven Substanzen in den Wundbereich austreten. Der Container ist weiter bevorzugt ein Dialyseschlauch. Um Wundsekrete abzuführen, wird der Container, der die pharmazeutisch aktive Substanz enthält, insbesondere Taurolidin, bequemerweise mit einem Drainageschlauch verbunden. Vorzugsweise wird ein Drainageschlauch verwendet, bei dem das Ende, das in die Wunde führt, in Filamente aufgeteilt wird.

US-Patent Nr. 5,007,281 offenbart die Verwendung von Taurolinverbindungen als blutkoagulationsinhibierende Mittel und als abakterielle entzündungsinhibierende Mittel. Gemäß dem Patent hat Taurolidin eine außerordentliche koagulationsinhibierende Wirkung und ist insbesondere für die Verwendung unter medizinischen Bedingungen geeignet, die Dialyse erfordern, sowie für vaskuläre Prothesen. Es ist ebenso offenbart, dass diese Verbindungen gemeinsam mit anderen Antikoagulanzien, so wie Cumarin oder Heparin, verwendet werden können.

US-Patent Nr. 5,167,961 und 5,417,975 offenbaren Verfahren für die Herstellung von hochreinem Knochenmaterial, wobei das organische Material durch Erhitzen mit Ammoniak oder einem primären Amin abgebaut wird, dadurch gekennzeichnet, dass die solubilisierten Abbauprodukte durch Waschen mit fließendem Wasser bei einer Temperatur unterhalb von 60°C extrahiert werden, wobei solche Erhitzungsschritte mit primären Aminen und Waschschritte optional wiederholt werden, wobei im Wesentlichen sämtliches organisches Material, das durch diese Schritte entfernbar ist, entfernt wird, wobei das so behandelte Knochenmaterial bei einer Lufttemperatur von bis zu 700°C erhitzt wird.

US-Patent Nr. 5,210,083 offenbart eine wässrige Lösung, enthaltend eine bakteriell wirksame Konzentration von Taurolidin und/oder Taurultam, gemeinsam mit einem parental akzeptablen Polyol. Von der wässrigen Lösung wird behauptet, dass sie insbesondere für die parenterale Verabreichung geeignet ist.

US-Patent Nr. 5,362,754 offenbart pharmazeutische Zusammensetzungen aus einer Mischung aus Minocyclin und EDTA (M-EDTA) und Verfahren zum Verwenden der Zusammensetzungen beim Erhalten der Durchgängigkeit eines Katheterports. Verfahren zum Inhibieren der Bildung von polysaccharidreichem Glycocalyx (so wie das Glycocalyx von Staphylokokkenorganismen) werden ebenso unter Verwendung einer M-EDTA-Lösung zur Verfügung gestellt. Die M-EDTA-Lösung kann ebenso verwendet werden, um eine medizinische Vorrichtung vorzubehandeln, um die Anhaftung von infektiösen Organismen, so wie S. epidermis und S. aureus, zu vermeiden. Die Zusammensetzungen zerstören und behindern die Bildung von polysaccaridreichem Glycocalyx.

US-Patent Nr. 5,573,771 offenbart ein aufgereinigtes partikuläres Knochenmineralprodukt bei der Verwendung in der Medizin, wobei die Partikel dieses Materials im Wesentlichen frei von allem endogenen organischen Material sind und wenigstens an deren Oberfläche resorbierbares, physiologisch kompatibles, natürliches oder synthetisches makromolekulares Material haben. Insbesondere wird ein Knochenmaterial zur Verfügung gestellt, das mit einem gelbildenden Protein oder Polysaccharid wie Gelatine imprägniert ist, um einen Stärkeanstieg und ein Produkt, das Knochenmaterial in einer Matrix von Kollagenfasern und einem gelbildenden Protein umfasst, zur Verfügung zu stellen. Solche Produkte werden als Remodellierungsimplantate oder als prothetische Knochenersatzstoffe vorgesehen.

US-Patent Nr. 5,593,665 offenbart Produkte, die Tumornekrosefaktor und Taurolidin und/oder Taurultam als kombinierte Präparation für die gleichzeitige, getrennte oder nacheinander abfolgende Verwendung bei der Behandlung von Patienten enthalten, die an medizinischen Zuständen leiden, die durch den Tumornekrosefaktor vermittelt werden.

US-Patent Nr. 5,603,921 offenbart eine medizinische Zahnseide zum Kontrollieren der bakteriellen Aktivität, die mit Gingivitis in Verbindung steht. Die Zahnseide beinhaltet ein antimikrobielles Mittel, welches als Ergebnis der Seidenwirkung an der interdentalen Fläche der Zähne abgelagert wird. Die langsame Lösung des antimikrobiellen Mittels stellt sicher, dass wirksame Niveaus an Medikation für ausgedehnte Zeiträume beibehalten werden, wodurch die bakterielle Aktivität verringert wird.

US-Patent Nr. 5,688,516 offenbart Zusammensetzungen und Verfahren zur Verwendung von Zusammensetzungen beim Spülen und Beschichten von medizinischen Vorrichtungen. Die Zusammensetzungen beinhalten ausgewählte Kombinationen eines Chelatbildners, einer Antikoagulans oder eines antithrombotischen Mittels, mit einem nicht-glykopeptidischem antibakteriellen Mittel, wie Tetracyclinantibiotika. Verfahren zum Verwenden dieser Zusammensetzungen zum Beschichten einer medizinischen Vorrichtung und zum Inhibieren einer Katheterinfektion sind ebenso offenbart. Bestimmte Kombinationen beinhalten Minocyclin und andere nicht-glycopeptidische antimikrobielle Mittel gemeinsam mit EDTA, EGTA, DTPA, TTH, Heparin und/oder Hirudin in einem pharmazeutisch akzeptablen Verdünnungsmittel.

Myers et al., J. Appl. Bacteriol. 48: 89–96 (1980) berichteten, dass Taurolin – Bis(1,1-dioxoperhydro-1,2,4,thiadiazinyl)methan – eine antimikrobielle Verbindung ist, die durch die Kondensation von zwei Taurinmolekülen mit drei Formaldehydmolekülen gebildet wird. Es wurde vorher vorgeschlagen, dass Taurolin Formaldehyd in Kontakt mit Bakterien freisetzt. Die Autoren haben Nachweise präsentiert, die anzeigen, das Taurolin hauptsächlich in einer wässrigen Lösung hydrolysiert wird, um ein Molekül Formaldehyd und zwei monomere Moleküle, 1,1-Dioxoperhydro-1,2,4-thiadiazin und dessen Carbinolaminderivat, freizusetzen. Gemäß dem Artikel wurde ein stabiles Gleichgewicht etabliert. Die Autoren schlossen, dass die antibakterielle Aktivität nicht nur an der Adsorption von freiem Formaldehyd lag, sondern ebenso an einer Reaktion mit einem maskierten (oder latenten) Formaldehyd, da die Aktivität von Taurolin größer war als die von Formaldehyd. Im Vergleich wurde gefunden, dass das Monomer nur leicht aktiv war.

Gorman et al., J. Clin. Pharm. Ther. 12: 93–399 (19879 berichteten über die Überprüfung von drei antimikrobiellen Mitteln, Taurolidin, Chlorhexidin und Povidoniod hinsichtlich ihrer mikrobiellen Antihaftungsaktivität. Zwei Haftungssysteme wurden untersucht: ein orales Isolat von Candida albicans an humane bukkale Epithelialzellen und ein Urinisolat aus E. coli an humane Uroepithelialzellen. Jedes der drei Mittel zeigte signifikante Antianhaftungsaktivität, welche konzentrationsabhängig war.

Root et al., Antimicrobial Agents and Chemotherapy 32(11): 1627–1631, berichteten, dass Granulozytopenie-Patienten mit einem intravaskulären Katheter ein erhöhtes Infektionsrisiko mit S. epidermis haben. Während der Intervalle, in denen die Katheter nicht für Infusionen verwendet werden, ist es üblich, die Durchgängigkeit des Katheterlumens mit einer Heparin-enthaltenden Lösung zu bewahren. Die Autoren haben gezeigt, dass Heparin das Wachstum von S. epidermis, isoliert aus dem Katheter eines infizierten Patienten, nicht inhibiert. Für eine 20-mg/ml-Lösung aus Dinatrium-EDTA, einem Chelatbildner, der im Blut bei dieser Konzentration antikogulierend wird, wurde gezeigt, dass er bei einem initialen Inokulum von 103 CFU Staphylokokken pro ml in 24 Stunden bakterizid wirkt. Vancomycin, ein Antibiotikum, das oft verwendet wird, um Staphylococcus-Infektionen zu behandeln, hat sich ebenso als bakterizid für initiale Inokula von 103 CFU/ml bei Dosen von 6,7 &mgr;g/ml, einer Medikamentenkonzentration im therapeutischen Bereich, herausgestellt. Die Autoren empfehlen, dass EDTA als Ersatz für Heparinlösungen für die Erhaltung von intravenösen Kathetern in Granulocytopenie-Patienten hinsichtlich dessen geringer Kosten, dessen Wirksamkeit als Antikoagulans und dessen bakterizider Aktivität studiert werden sollte.

Jones et al. J. Appl. Bacteriol. 71: 218–227 (1991) überprüften die Wirkungen von drei nichtantibiotischen, antimikrobiellen Mitteln – Taurolidin, Chlorhexidinacetat und Povidoniod – hinsichtlich der Oberflächenhydrophobizität der klinischen Stämme E. coli, S. saprophyticus, S. epidermidis und C. albicans. Bei Konzentrationen, von denen berichtet wird, dass sie bei der mikrobiellen Epithelzellanhaftung stören, wurde für alle Mittel gefunden, dass sie die Zelloberflächenhydrophobizität verändern. Jedoch zeigten diese Wirkungen keine uniforme Abhängigkeit. Im Allgemeinen senkten Behandlungen mit Taurolidin und Povidoniod die Hydrophobizität der überprüften Stämme, wohingegen Chlorhexidinacetat-Wirkungen von den behandelten Mikroorganismen abhingen.

Traub et al., Chemotherapy 39: 322–330 (1993) überprüften Taurolidin hinsichtlich der bakteriziden Aktivität gegen eine repräsentative Anzahl von bakteriellen Isolaten, die gegen eine Vielzahl von Antibiotika resistent waren, in Nährlösung ebenso wie in der Gegenwart von bovinem und humanem Serum und frischem defibriniertem humanem Blut. Die Autoren suggerieren, dass diese antimikrobielle Substanz für die topische Behandlung von Patienten verwendet werden könnte, die durch Glycopeptidresistente Stämme von E. faecium, S. aureus (GRMRSA) oder durch Enterobacteriaceae-produzierende Breitspektrum-&bgr;-Lactamasen kolonisiert oder oberflächlich infiziert worden sind.

Willatts et al., Crit. Care Med. 23(6): 1033–1939 (1995) berichteten, dass Taurolidin keine günstige therapeutische Wirkung auf die Resultate bei Patienten hatte, die der Intensivtherapieeinheit eines Universitätslehrkrankenhauses mit Sepsissyndrom unter Verwendung von klinischen, bakteriologischen Ergebnissen, Fortschritt von Endotoxämie, Auflösung von Organversagen und einer 28-tägigen Mortalitätsrate als Endpunkte zugewiesen wurden.

Darouiche et al., Nutrition 13(4) (suppl): 26S–29S (1997) berichteten, dass die Vorbeugung von einer mit einem vaskulären Katheter behandelten Infektion sich im Wesentlichen um das Inhibieren der Anhaftung von Mikroorganismen an den Katheter zentriert, wobei die Mikroorganismen entweder aus der Haut oder dem Katheterhub stammen. Sie beschreiben zwei generelle Herangehensweisen, die nicht ausschließlich für die erfolgreiche Vorbeugung von vaskulären katheterbezogenen Infektionen verwendet werden können. Die erste Herangehensweise verwendet keine antimikrobiellen Mittel und verwendet Maßnahmen, so wie die Anordnung und Erhaltung von vaskulären Kathetern durch ein Team aus Fachleuten für Infusionstherapie und die Verwendung von maximal sterilen Barrieren. Die zweite Herangehensweise verwendet antimikrobielle Mittel und beinhaltet die Anwendung von topischen Desinfektionsmitteln wie Chlorhexidin, die Verwendung von silberimprägnierten subkutanen Manschetten (für zentrale venöse Katheter, die nur kurzzeitig verwendet werden), das Spülen der Katheter mit einer Kombination aus antimikrobiellen und antithrombotischen Mitteln und das Beschichten der Katheter mit entweder antiseptischen (Chlorhexidin und Silbersulfadiazin) oder antimikrobiellen (Minocyclin und Rifampin) Mitteln.

In einem Vortrag, der zum 30. jährlichen Treffen der American Society of Nephrology vom 2.–5. November 1997 in San Antonio, Texas, gehalten wurde, berichteten Sodemann et al. über einen Vierjahresversuch mit einer Gentamicin/Natriumcitrat-Mischung als antibiotische Blockadetechnik für die Hilfeleistung bei und Vorbeugung von katheterbezogenen Infektionen. Sie schlossen, dass der Ersatz von Kathetern aufgrund von Infektionen durch routinemäßige Anwendung der konzentrierten Gentamicin/Citrat-Mischung vermieden werden kann und dass sogar Hilfe bei intraluminal kontaminierten Kathetern möglich ist.

Trotz der oben beschriebenen Beiträge zum Stand der Technik besteht weiterhin ein Bedarf für ein sicheres und effektives Verfahren für die Vorbeugung von Infektion und von Blutkoagulation bei Patienten, deren Erkrankung die Implantation von atrialen Kathetern erfordert.

ZUSAMMENFASSUNG DER ERFINDUNG

In Übereinstimmung mit der vorliegenden Erfindung werden Zusammensetzungen zur Verfügung gestellt, die ein Antikoagulans und ein nichtantibiotisches Biozid umfassen, von denen keines die Eigenschaften von (a) Induzieren von bakterieller Resistenz und (b) Verursachen von systemischen Wirkungen in dem Fall einer fehlerhaften Überdosierung hat, das heißt, es gibt keine systemischen Anticlotting- und keine systemischen bioziden Wirkungen.

Wie hierin verwendet, bezeichnet der Begriff "Antikoagulans" jegliche Zusammensetzung, die die Fähigkeit hat, entweder direkt oder indirekt die Koagulation von Blut zu vermieden oder Blutclots und andere koagulierte Spezies, die einmal gebildet wurden, zu lösen.

Das Biozid, das in der Praxis der vorliegenden Erfindung verwendet wird, ist eines, das ein "Nichtantibiotikum" ist, das heißt, es ist kein Antibiotikum. Für die Zwecke der vorliegenden Erfindung wird der Begriff "Antibiotikum" definiert als eine chemische Substanz, die durch einen Mikroorganismus produziert wird, welche die Fähigkeit hat, in verdünnten Lösungen das Wachstum anderer Mikroorganismen zu verhindern oder sie zu töten. Es ist eine Aufgabe der vorliegenden Erfindung, diese Antibiotika zu vermeiden, auch wenn sie, wenn gewünscht, zusätzlich zu den Nichtantibiotika der Erfindung vorhanden sein können, um die Wahrscheinlichkeit der Produktion von Mikroorganismen, die genetisch für das Antibiotikum immun sind, zu minimieren.

Antimikrobielle/Antikoagulans-Zusammensetzungen sind für die Verwendung beim Spülen und Beschichten von medizinischen prothetischen Vorrichtungen, insbesondere von Kathetern und Ports, zur Verfügung gestellt.

Insbesondere betrifft die vorliegende Erfindung ein Verfahren zum Inhibieren oder zum Vorbeugen einer Infektion und Blutkoagulation in oder in der Nähe einer medizinischen prothetischen Vorrichtung, nachdem die Vorrichtung in einen Patienten inseriert worden ist, umfassend das Verabreichen einer pharmazeutisch wirksamen Menge einer Zusammensetzung an die Vorrichtung, wobei die Zusammensetzung umfasst:

  • (A) Taurolidin,
  • (B) Zitronensäure und
  • (C) Trinatriumcitrat
wobei es keine systemischen Anticlotting- und keine systemischen bioziden Wirkungen gibt.

Insbesondere betrifft die vorliegende Erfindung die Verwendung dieser Zusammensetzung zum Inhibieren oder Vorbeugen von Infektion oder Blutkoagulation in oder in der Nähe einer medizinischen prothetischen Vorrichtung, nachdem die Vorrichtung in einen Patienten inseriert worden ist, umfassend das Verabreichen einer pharmazeutisch wirksamen Menge einer Zusammensetzung an die Vorrichtung, wobei die Zusammensetzung umfasst:

  • (A) Taurolidin mit der Formel wobei R1 Wasserstoff ist und R2 eine Gruppe mit der Formel ist, und
  • (B) Zitronensäure, und
  • (C) Trinatriumcitrat.

In einer anderen Ausführungsform ist die vorliegende Erfindung auf eine medizinische prothetische Vorrichtung gerichtet, die mit einer Zusammensetzung beschichtet ist, wobei die Zusammensetzung umfasst:

  • (A) Taurolidin mit der Formel wobei R1 Wasserstoff ist und R2 eine Gruppe mit der Formel ist, und
  • (B) Zitronensäure, und
  • (C) Trinatriumcitrat,
wobei die Zusammensetzung in einer pharmazeutisch wirksamen Menge enthalten ist, um Infektion und Blutkoagulation vorzubeugen oder zu inhibieren.

In einer weiteren Ausführungsform betrifft die vorliegende Erfindung eine medizinische prothetische Vorrrichtung, hergestellt durch ein Verfahren, umfassend das Aussetzen der medizinischen prothetischen Vorrichtung gegenüber einer Zusammensetzung, welche umfasst:

  • (A) Taurolidin mit der Formel wobei R1 Wasserstoff ist und R2 eine Gruppe mit der Formel ist, und
  • (B) Zitronensäure, und
  • (C) Trinatriumcitrat,
wobei die Zusammensetzung in einer pharmazeutisch wirksamen Menge enthalten ist, um Infektion und Blutkoagulation vorzubeugen oder zu inhibieren.

BESCHREIBUNG DER BEVORZUGTEN AUSFÜHRUNGSFORMEN

Wie oben angegeben, ist die vorliegende Erfindung auf ein Verfahren zum Inhibieren oder zum Vorbeugen von Infektion oder Blutkoagulation in oder in der Nähe einer medizinischen prothetischen Vorrichtung gerichtet, nachdem die Vorrichtung in einen Patienten inseriert worden ist, umfassend das Verabreichen einer pharmazeutisch wirksamen Menge einer Zusammensetzung an die Vorrichtung, wobei die Zusammensetzung umfasst:

  • (A) Taurolidin mit der Formel wobei R1 Wasserstoff ist und R2 eine Gruppe mit der Formel ist, und
  • (B) Zitronensäure, und
  • (C) Trinatriumcitrat.

Die Herstellung von repräsentativen Beispielen der Verbindungen der Formel I ist in U.K.-Patent Nr. 1,124,285 beschrieben. Im Wesentlichen sind diese Verbindungen Kondensationsprodukte aus Taurinamid und Formaldehyd und werden daher hierin als "Taurinamidderivate" bezeichnet. Sie sind nicht nur aktiv gegen sowohl grampositive als auch gramnegative Bakterien, sondern ebenso gegen Exotoxine und Endotoxine, die durch diese Organismen produziert werden.

Es ist am meisten bevorzugt, dass R1 Wasserstoff ist und R2 Wasserstoff oder eine Gruppe der Formel II ist.

In der vorliegenden Erfindung ist Taurolidin (R1 = H, R2 = Formel II) besonders bevorzugt. Taurolidin ist Bis-(1,1-dioxoperhydroxy-1,2,4-thiadiazin-4-yl)methan.

Die antimikrobielle Verbindung, die in der Praxis der vorliegenden Erfindung verwendet wird, ist ein Formaldehydträger, d. h. ein nichttoxisches Derivat, enthaltend Formaldehyd in Kombination.

Es wurde gezeigt, dass die Wirkungsweise von Taurolidin den Transfer von Methylolgruppen an Hydroxyl oder Aminogruppen beinhaltet, die auf den obigen Toxinen oder auf den Mureinen der bakteriellen Zellwände vorhanden sind. In Lösung existiert Taurolidin im Gleichgewicht mit Taurultam und N-Methyloltaurultam, wobei Taurolidin stark überwiegt. Taurultam ist selbst im Gleichgewicht mit Methyloltaurinamid, wobei sich das Gleichgewicht stark auf Seiten des Taurultams befindet. Wenn die obigen Methylolderivate, Methyloltaurultam und Methyloltaurinamid, mit den Toxinen oder Bakterien in Kontakt treten, werden Methylolgruppen übertragen. Methyloltaurultam wird dadurch zu Taurultam umgewandelt, während Methyloltaurinamid zu Taurin umgewandelt wird, eine natürlich auftretende Aminosulfonsäure, die in dem humanen Körper sehr gut toleriert wird. Es wird daher anerkannt werden, dass Taurolidin und Taurultam auf im Wesentlichen die gleiche Art und Weise wirken und die gleichen Endprodukte produzieren.

Bakterielle Infektionen durch gramnegative Organismen werden gewöhnlich durch Endotoxämie begleitet, das heißt, durch die Reaktion des Patienten auf das Endotoxin, das durch die Organismen freigesetzt wird.

Endotoxin ist ein komplexer Lipopolysaccharidbestandteil des O-somatischen Antigens und ist lose mit den Zellwänden von gramnegativen Bakterien verbunden. Unabhängig von der bakteriellen Quelle zeigen alle Endotoxine ähnliche toxische Eigenschaften – im Gegensatz zu den Exotoxinen von grampositiven Bakterien, welche eine breite Vielzahl von individuellen Wirkungen ausüben. In Menschen können sie das Syndrom des Endotoxinschocks produzieren, wenn große Zahlen gramnegativer Bakterien lysiert werden. Dieses Syndrom wird in etwa 30% der Patienten mit gramnegativer Septikämie angetroffen. Es ist bekannt, dass Endotoxine durch Taurinamidderivate inaktiviert werden können.

Toxische Proteine wie Exotoxine können ähnlich inaktiviert werden, und Methyloltransfer-antibakterielle Stoffe können verabreicht werden, um toxische Proteine in der Abwesenheit von Lipopolysaccharidtoxinen zu bekämpfen. Toxine, die betroffen sein können, beinhalten die Exotoxine solcher gramnegativer Bakterien wie E. coli und Bacteroides fragilis. Es ist bekannt, dass die intravenöse Verabreichung von 0,2 ml einer 20%igen Taurolidinlösung in sterilem 5%igem Polyvinylpyrrolidon in Mäusen signifikant die Mortalitätsrate bei der intraperitonealen Verabreichung von pathogenen Stämmen von sowohl E. coli als auch B. fragilis absenken können.

Andere toxische Proteine beinhalten Venome, so wie Mellitin, und fungale Toxine, so wie Amanitin und &agr;-Bungarotoxin, von welchen gezeigt wurde, dass sie wesentlich durch Taurolidin detoxifiziert werden.

Ein bestimmter Vorteil von Taurolidin ist dessen sehr niedrige Toxizität; es wurde gezeigt, dass Taurolidin nicht-teratogen in Mäusen ist, wobei der intraperitoneale LD50 im Bereich von 1,5 g/kg liegt. Wie oben erwähnt, zeigen diese Verbindungen Methyloltransferaktivität, die in der Produktion von Taurin resultiert, welches natürlich im Körper gefunden wird und welches insbesondere nichttoxisch ist. Ein weiterer Vorteil von Taurolidin ist dessen Stabilität in wässrigen Lösungen, was es ermöglicht, dass diese Lösungen vorverpackt und über relativ lange Zeitperioden gelagert werden können.

Die Taurinamidderivate, die in der Praxis der vorliegenden Erfindung verwendet werden, werden normalerweise als eine wässrige Lösung durch Injektion in die medizinische prothetische Vorrichtung verabreicht. Solche Lösungen können zusätzlich zu einem gegebenen Taurinamidderivat Gentamycinsulfat oder Chondroitinsulfat enthaften und können ebenso gewöhnlicherweise ein Solubilisierungsmittel wie Polyvinylpyrrolidon (PVP) enthalten, um dabei zu helfen, dass das Taurinamidderivat in Lösung bleibt, und um zur Isotonizität der Lösung beizutragen. Die Konzentration der Taurinamidderivate in solchen Lösungen kann von größer als null bis zu 2 Gew.-% reichen, Konzentrationen im Bereich von 0,01 bis 1,5 Gew.-% sind bevorzugt; und eine Konzentration von 1 Gew.-% ist am meisten bevorzugt. Höhere Konzentrationen als diese würden nützlich sein, aber in solchen Fällen wird die Löslichkeit problematisch.

Wo PVP in die Lösung mit einbezogen wird, wird es gewöhnlich in einer Konzentration im Bereich von 4 bis 7 Gew.-% verwendet, um relativ hohe Konzentrationen von Taurinamidderivaten, insbesondere Taurolidin, zu erreichen, welche eine geringe Wasserlöslichkeit aufweisen. Das Molekulargewicht von PVP sollte nicht größer als etwa 30.000 sein und beträgt vorzugsweise weniger als 10.000, d. h. zwischen etwa 200 und 3500. Kollidon® 17, verkauft durch BASF, ist insbesondere geeignet. Solches PVP wird relativ schnell absorbiert und durch die Nieren ausgeschieden.

Die Menge der Taurinamidderivatlösung, die in eine medizinische prothetische Vorrichtung injiziert wird, wird ausreichend sein, um diese zu füllen. Solche Vorrichtungen – wenn sie Hämodialysekatheter sind – haben typischerweise interne Volumina im Bereich von 0,1 ml bis 10 ml; solche Mengen werden natürlich mit der Länge und dem Durchmesser der Schläuche der Vorrichtung variieren, welche wiederum eine Funktion der Größe des individuellen Patienten sein können.

Die Konzentration der Taurinamidderivate in solchen Lösungen ist vorzugsweise im Bereich von 0,4 bis 5 Gew.-%, abhängig im Maximum von der Löslichkeit der Verbindung. Lösungen von 0,4 bis 2,0 Gew.-% Taurolidin, d. h. 4 bis 20 g/l, sind insbesondere bevorzugt.

Ein Beispiel, das die Herstellung einer Taurolidin-Stammlösung beschreibt, ist in verschiedenen Patenten erschienen, beispielsweise US-Patent Nr. 4,337,251.

15 l doppelt destilliertes pyrogenfreies Wasser werden in ein 25-l-Glasgefäß gefüllt, das mit einem Rührer und einer intensiven Rückflussvorrichtung ausgestattet ist, und wird auf 50°C unter Rühren erhitzt. Taurolidin (400 g) wird hinzugefügt, gefolgt durch PVP (Kollidon 17; 1000 g). Nach der Lösung wird die Lösung abgekühlt und der pH-Wert wird auf 6,0 mit ein paar Tropfen 0,1 M Chlorwasserstoffsäure eingestellt. Die Lösung wird dann durch einen Adsorptionsfilter hindurchgeführt, um Mikroorganismen und Pyrogene zu entfernen, und durch einen sterilisierenden Millipore-Filter, bevor sie in 100-ml-Gefäße gefüllt wird, welche abschließend autoklaviert werden.

Wenn gewünscht, kann einiges oder alles PVP durch parental akzeptables Polyol ersetzt werden. Die Verwendung von Polyolen wurde in US-Patent Nr. 5,210,083 beschrieben. Dort wird ausgeführt, dass bei höheren Taurolidinkonzentrationen Kristallisation auftreten kann, was die Lösung unbrauchbar machen kann.

Im Falle von Bakterien und deren Endo- und Exotoxinen wurde herausgefunden, dass es nach dem Methyloltransfer, wie oben beschrieben, einen weiteren irreversiblen Schritt gibt, der eine Dehydrierung beinhaltet. Somit wurde im Fall von bakteriellen Endotoxinen, welche Lipopolysaccharide sind, herausgefunden, dass eine irreversible Quervernetzungsumsetzung stattfindet, die verhindert, dass das Endotoxin dessen lethale Wirkung ausübt. Ähnlich wurde in dem Fall von bakteriellen Exotoxinen, welche Proteine oder Polypeptide sind und kein Lipopolysaccharidmaterial der Art enthalten, das in den Endotoxinen gefunden wird, herausgefunden, dass die Detoxifizierungsumsetzung irreversibel ist. Jedoch ist in US-Patent Nr. 5,210,083 offenbart, dass der Transfer von Methylolgruppen durch den Mechanismus, der oben ausgeführt wurde, in den Fällen von vielen Hydroxyl- oder Aminoverbindungen reversibel ist, so dass ein Gleichgewicht etabliert werden kann, das nicht wesentlich bei der Verfügbarkeit von Taurolidin stört. Somit können Polyole wie Zucker und Zuckeralkohole ebenso verwendet werden, um relativ hohe Konzentrationen von Taurolidin und/oder Taurultam in wässrigen Lösungen zu erhalten, ohne signifikant deren antibakterielle und Antitoxinwirkung zu beeinflussen. Bevorzugte Polyole beinhalten Kohlenhydrate, z. B. Hexosen wie Glucose, Fructose und Mischungen davon; Pentosen wie Xylose; Polysaccharide wie Dextran oder hydrolysierte Stärke; Glycerin; und Zuckeralkohole wie Sorbitol, Mannitol und Xylitol. Glucose ist am meisten bevorzugt.

Die Konzentration des Polyols bewegt sich typischerweise im Bereich von 3 bis 40 Gew.-%. Im Fall von Glucose bewegt sich die Konzentration vorzugsweise im Bereich von 10 bis 30 Gew.-%, mehr bevorzugt 20%.

Wo solche Polyole verwendet werden, liegt die Konzentration von Taurolidin in der Lösung vorzugsweise im Bereich von 0,5 bis 5 Gew.-%, mehr bevorzugt im Bereich von 2 bis 3 Gew.-%. Die Taurultamkonzentration liegt vorzugsweise im Bereich von 1 bis 7,5 Gew.-%, mehr bevorzugt im Bereich von 3 bis 5 Gew.-%.

Da gramnegative Organismen häufig vorhanden sein werden und da die bakteriostatische Aktivität der Taurinamidderivate niedriger ist als die von vielen konventionellen Antibiotika, kann es vorteilhaft sein, die Zusammensetzungen, die in der Praxis der vorliegenden Erfindung verwendet werden, gemeinsam mit breitspektrumantibiotischen Substanzen zu verabreichen, insbesondere einer Substanz, die stark gegen sowohl grampositive als auch gramnegative Pathogene aktiv ist, die vorzugsweise keine oder nur eine verzögerte Resistenz induziert, beispielsweise ein &bgr;-Lactam-Antibiotikum wie Penicillin, Ampicillin oder Cephalosporin; ein Tetracyclinantibiotikum; ein Makrolidantibiotikum wie Erythromycin; ein Polypeptidantibiotikum wie Bacitracin oder Novobiocin; oder weiter bevorzugt ein Aminoglycosidantibiotikum wie Amikasin, Butirosin, Fortimycin, Streptomycine, Neomycin, Linkomycine, so wie Clindamycin und Lincomycin, Kanamycin, Dideoxykanamycin B (DKP), Lividomycin, Netilmicin, Ribostamycin, Sagamycine, Seldomycine und deren Epimere, Sisomycin, Sorbistin, Tobramycin, Vancomycin, Gentamicin, und Rifamycine wie Rifampicin und Rifamycin. Von diesen ist Gentamicin bevorzugt.

Jedoch sind Antibiotika häufig bei der Verwendung in einer operativen Behandlung aufgrund deren Tendenz, resistente Stämme zu produzieren, kontraindiziert, und es ist bevorzugt, außer in ungewöhnlichen Fällen, dass man sich nur auf das Taurinamiderivat hinsichtlich der antibakteriellen Wirkung verlässt, da solche Derivate keine resistenten Stämme hervorrufen.

Die Zusammensetzung, die in der Praxis der vorliegenden Erfindung verwendet wird, enthält vorzugsweise ebernso eine pharmakologisch akzeptable Trägerlösung, so wie Wasser, Ringer-Lösung oder Salzlösung (saline). Zusätzlich können die Zusammensetzungen der vorliegenden Erfindung ebenso andere gelöste Additive enthalten, die deren physikalische und biochemische Eigenschaften günstig beeinflussen können, beispielsweise Aminosäuren, Zucker, gewöhnliche Salze, Fette, Lipide.

Die antimikrobiellen Taurinamidderivate, die in der Praxis der vorliegenden Erfindung verwendet werden, werden in Kombination mit einer biologisch akzeptablen Säure oder einem biologisch akzeptablen Salz davon verwendet. Es ist bevorzugt, dass die Säure eine Carboxylsäure ist, und weiter bevorzugt, dass sie ein Antikoagulans ist. US-Patent Nr. 5,077,281 lehrt, dass Taurolinverbindungen eine besonders gute koagulationsinhibierende Wirkung selbst aufzeigen und insbesondere für die Verwendung bei medizinischen Zuständen geeignet sind, die Dialyse und vaskuläre Prothesen erfordern, entweder allein oder in Kombination mit anderen Antikoagulanzien wie Cumarin oder Heparin. Wie in diesem Patent ausgeführt, ist dies im Gegensatz zu der Lehre von "Taurolin", publiziert durch W. L. Bruckner und R. W. Pfirrmann, Verlag Urban und Schwarzenberg, München, 1985, welche explizit ausführt, dass Taurolin die Blutkoagulation nicht beeinflusst und keine antiphlogistische Wirkung zeigt. Die vorliegenden Erfinder glauben jedoch, dass die Taurinamidderivate, die in der Praxis der vorliegenden Erfindung verwendet werden, einen Grad an Antikoagulansaktivität aufzeigen, auch wenn in einem geringeren Ausmaß, als es mit besser bekannten Antikoagulanzien gefunden wird, so wie Heparin. Dementsprechend ist es günstig, die Taurinamidderivate in Kombination mit einem Antikoagulans zu verwenden, vorzugsweise einem, das eine biologisch akzeptable Säure oder ein Salz davon ist.

In Übereinstimmung mit der vorliegenden Erfindung werden günstige Ergebnisse erzielt, wenn die antimikrobiellen Taurinamidderivate mit Zitronensäure und Trinatriumcitrat kombiniert werden, so dass sie einen pH-Wert für die letztendliche Zusammensetzung produzieren, der nicht größer als 7 ist, vorzugsweise im Bereich von 3,5 bis 6,5 liegt, weiter bevorzugt im Bereich von 4,5 bis 6,5 liegt.

Es ist weiter bevorzugt, dass die Säure Zitronensäure ist, und es ist am meisten bevorzugt, dass sie in Kombination mit einem Citratsalz verwendet wird, z. B. Natriumcitrat, da es, zusätzlich zu dessen pH-Absenkungsfähigkeiten und Antikoagulationsfähigkeiten, ebenso dafür bekannt ist, in einem 3%igen Spiegel antiseptisch zu wirken.

Mermel, L. A. et al. haben in einem Vortrag mit dem Titel Taurolidine Activity Against Vancomycin-Intermediate Susceptibility Staphylococcus Aureus (VISA) and Methicillin-Resistant Staühylococus Aureus (MRSA) bei der Interscience Conference on Antimicrobial Agents and Chemoterapy (1998) vorgestellt und offenbart, dass die Taurolidinaktivität mit absenkendem pH-Wert im Bereich von pH 7,0 bis pH 5,0 ansteigt.

EDTA ist ein bekanntes Antikoagulans, das bei Blutsammlungsschläuchen verwendet wird. Es ist ebenso dafür bekannt, die Fähigkeit zu haben, Chelate mit Calcium zu bilden. Da Calcium ein Faktor ist, von dem bekannt ist, dass er eine Rolle bei der Koagulation von Blut spielt, wird es für möglich gehalten, dass wenigstens ein Teil der Wirksamkeit von EDTA bei der Antikoagulansaktivität hierdurch zur Verfügung gestellt wird. Es wird ebenso vermutet, dass Natriumcitrat aufgrund dessen Fähigkeit, unlösliches Calciumcitrat zu bilden, Antikoagulationseigenschaften aufweist.

Ethylenglycol-bis-{&bgr;-aminoethylether}-N,N,N',N'-tetraessigsäure (EGTA) und Diethylentriaminpentaessigsäure (DTPA) und Salze davon sind andere bekannte Chelatbildner, die anstelle oder zusätzlich zu EDTA oder Zitronensäure/Citrat verwendet werden können.

Die vorangehenden Antikoagulanzien können allein im Zustand der freien Säure verwendet werden, werden jedoch häufiger in einem Zustand verwendet werden, bei dem einige oder alle ihrer Carboxylsäuregruppen mit einer entsprechenden Base neutralisiert oder mit einem ähnlichen Salz kombiniert sind. Im Allgemeinen wird es wünschenswert sein, ein Kation zu verwenden, das ein Salz bilden wird, das in wässriger Lösung löslich ist, so wie Alkalimetallionen, z. B. Natrium, Kalium oder Lithium. Zinkcitrat kann ebenso verwendet werden. Natrium- oder Kaliumsalze sind normalerweise bevorzugt, insbesondere Natrium, und das Dinatriumsalz von EDTA und Natriumcitrat sind am meisten bevorzugt.

Die Säure und/oder das Salz werden in einer Konzentration verwendet werden, die wirksam darin ist, den erwünschten Antikoagulationseffekt mit sich zu bringen und gleichzeitig einen entsprechenden pH-Wert für die biologische Verwendung mit sich zu bringen oder dabei zu helfen, ihn mit sich zu bringen. Typischerweise wird die kombinierte antimikrobielle/Antikoagulans-Zusammensetzung der vorliegenden Erfindung einen pH-Wert haben, der im Bereich von 3,0 bis 7 liegt, vorzugsweise von 3,5 bis 6,5, und am meisten bevorzugt von 4,5 bis 6,5. Die Zusammensetzung wird normalerweise einen physiologischen pH-Wert haben. Wenn erforderlich, kann der pH-Wert durch zusätzliche Säure oder Base angepasst werden, so wie eine Mineralsäure, beispielsweise Chlorwasserstoffsäure, oder bevorzugt eine Säure, die keine Azidose verursachen wird, wie beispielsweise Essigsäure, Äpfelsäure oder Milchsäure. Andere Verfahren zum Einstellen des pH-Werts, die Fachleuten bekannt sind, können ebenso verwendet werden. Wo, wie bevorzugt, Trinatriumcitrat und Zitronensäure in der Praxis der vorliegenden Erfindung verwendet werden, wird das Trinatriumcitrat typischerweise in einem Konzentrationsbereich von 5 bis 50 g/l verwendet werden. Die Zitronensäure wird dann in einer ausreichenden Menge hinzugefügt werden, um den pH-Wert auf das gewünschte Niveau zu bringen.

Auch wenn das Verfahren der vorliegenden Erfindung sich in erster Linie damit beschäftigt, die antimikrobiellen/Antikoagulans-Zusammensetzungen in Katheter einzuführen, die bereits an Ort und Stelle sind, werden Fachleute verstehen, dass das In-Kontakt-Bringen einer künstlichen Oberfläche außerhalb des Körpers mit diesen Zusammensetzungen die Ablagerung von Blutkoagula auf solchen Oberflächen nach deren Implantation verhindern und bei der Eliminierung von bakteriellen Wachstumsorten helfen kann. Somit können die Oberflächen von medizinischen Vorrichtungen wie Hämodialysekathetern durch die Zusammensetzungen, die in der Praxis der vorliegenden Erfindung verwendet werden, vorbehandelt werden, um die Blockage aufgrund von Blutkoagula zu vermeiden, die einen bevorzugten Ort für bakterielles Wachstum darstellen, und somit Infektionen, die auftreten könnten, zu verhindern. Die Vorrichtung kann mit einer Zusammensetzung initial behandelt werden und dann nach der Insertion durch wiederholtes periodisches Spülen, auf das oben Bezug genommen wurde.

Auch wenn das Verfahren der vorliegenden Erfindung in erster Linie und bevorzugt auf die Erhaltung der Durchgängigkeit und Asepsis von implantierten Hämodialysekathetern gerichtet ist, können günstige Wirkungen ebenso dadurch erzielt werden, dass das Verfahren auf andere, ähnliche Vorrichtungen angewendet wird, so wie zentrale venöse Katheter, periphere intervenöse Katheter, arterielle Katheter, Swan-Ganz-Katheter, umbilikale Katheter, perkutane nichtgetunnelte Siliconkatheter, getunnelte zentrale venöse Katheter mit Manschetten ebenso wie subkutane zentrale venöse Ports.

Verschiedene Eigenschaften und Aspekte der vorliegenden Erfindung sind weiterhin in den Beispielen illustriert, welche folgen.

BEISPIEL 1

Eine 0,5%ige Taurolidinlösung in Ringer-Lactatlösung (Thomae, Biberach, Deutschland) wurde in jede von vier Polyethylenflaschen mit einem 30-ml-Volumen eingeführt. Füllvolumina waren 5, 10 und 15 ml. Eine Flasche wurde mit 5 ml der Taurolidinlösung und 2 ml ACD-A-Lösung (Fresenius, Bad Homburg, Deutschland) gefüllt. ACD-A-Lösung wird für die Konservierung von Gesamtblut verwendet und enthält pro Liter: 22,0 g Natriumcitratdihydrat, 7,3 g Zitronensäure und 34,5 g Glucosemonohydrat.

Blut wurde bei einem Schlachter von einem weiblichen Schwein direkt aus der Schlachtwunde erhalten und in Containern gesammelt, die bis zu einem 30-ml-Niveau gefüllt wurden. Die Container wurden verschlossen und vorsichtig bewegt, um das Blut mit der Lösung zu vermischen. Die Container wurden nach 30 min inspiziert. Blut in den Containern, die nur Taurolidin enthielten, war geronnen, aber das Blut in den Containern, die die Mischung aus Taurolidin und ACD-A enthielten, war nicht geronnen. Somit wird geschlossen, dass die Verwendung von Natriumcitrat- und Zitronensäureantikoagulanzien in Kombination mit Taurolidin im Wesentlichen verstärkte Antikoagulationseigenschaften im Gesamtblut zur Verfügung stellt.

BEISPIEL 2

Ein subkutan implantierbares Titanportsystem des Typs, der in US-Patentanmeldung Nr. 08/485,498 beschrieben wird, wird bei diesem Beispiel verwendet. Es wird mit zwei 12-French-silastischen Kathetern verbunden, die mit den Spitzen in das rechte Atrium eingeführt werden. Die Ventile des Ports werden durch zwei spezielle Nadeln geöffnet, die einen Blutfluss von etwa 300 ml/min erlauben.

Die Ports wurden durch einen erfahrenen Nephrologen in 10 weibliche und 6 männliche Patienten nach deren informiertem Einverständnis implantiert, deren Durchschnittsalter 68 ± 9 Jahre betrug. Neun der sechzehn Patienten waren Diabetiker. Das Patienteneinschlusskriterium für die Studie war Gefäßermüdung, was darin resultierte, dass keine Zugangsorte in den Armen für die Hämodialyse erhältlich waren. Acht der sechzehn litten an schwerer kongestiver Herzinsuffizienz und alle hatten eine hohe Comorbidität. Neun der Patienten begannen mit der Hämodialyse direkt nach der Implantation, die anderen waren auf chronischer Hämodialyse und wechselten vom Katheter zu dem Portsystem (bei vier Patienten fand der Wechsel mit einem Führungsdraht statt). Keine perioperativen Komplikationen traten auf.

Das bevorzugte Gefäß war die rechte interne Jugularvene, aber die externe Jugularvene und die Subklavia wurden ebenso verwendet. Die Vorrichtung wurde bis jetzt für eine Gesamtdauer von 11,0 Patientenjahren verwendet. Die Ports wurden für alle geplanten IID-Sitzungen (n = 1200) verwendet.

Um intraluminale Kontamination der Vorrichtung zu vermeiden, wurde ein antimikrobieller Block zwischen den Sitzungen angewendet und vor der nächsten Behandlung entfernt. Die wässrige antimikrobielle Blocklösung umfasste 13,3 g/l Taurolidin, 6,7 g/l Trinatriumcitrat und ungefähr 3,3 g/l Zitronensäure. Die Zitronensäure wurde hinzugefügt, um den pH-Bereich auf 4,75–5,25 anzupassen. Aufgrund der Zitronensäure und des Natriumcitrats wurde das Clotting der Katheter vermieden und die Anwendung von Heparin war nicht erforderlich.

Während der Studienperiode wurden zwei Episoden von Bakteriämie (S. aureus) beobachtet und erfolgreich ohne Verlust der Vorrichtung behandelt (0,5 Infektionen pro 1000 Tage). Die Resultate dieser Studien sind in Tabelle 1 gezeigt.

BEISPIEL 3 Vergleichsbeispiel

In vier separaten Einrichtungen, zwei in den Vereinigten Staaten und zwei in Europa, A, B, C und D, wurden Studien ausgeführt, die denen, die oben in Beispiel 2 beschrieben sind, ähneln, außer dass der verwendete Block Heparin oder heparinisierte Salzlösung in Konzentrationen im Bereich von 2000 bis 10.000 internationalen Einheiten pro ml war. In den Studien in den Vereinigten Staaten, A und B, war Benzylalkohol ebenso als Standardkonservierungsmittel vorhanden. Die Resultate dieser Vergleichsstudien sind in Tabelle 1 gezeigt.

  • 1 Mittleres Intervall ohne Infektion
  • 2 Mittleres Intervall ohne Clotting

BEISPIEL 4

In diesem Beispiel, welches eine genauere Beschreibung des Versuchs aus Beispiel 2 ist, wurde das subkutan implantierbare Titanportsystem, das in Beispiel 2 beschrieben ist, verwendet.

Iin einem prospektiven Multicenterpilotversuch, der im Juni 1998 begann, wurden 31 Ports in 19 weibliche und 12 männliche Patienten implantiert (Durchschnittsalter 66, mindestens 30, maximal 81 Jahre). Zusätzlich zu der Akzeptanz der neuen Vorrichtung war das Ziel dieser Studie das Vermeiden von Infektion, unterstützt durch die vollständig atoxische Mischung (heparinfreie Blocklösung, enthaltend Taurolidin als antiinfektive Substanz und Zitronensäure/Natriumcitrat zum Inhibieren der Koagulation) mit exzellenter Wirksamkeit gegen jegliche Keime, sogar diejenigen mit multiplen Resistenzen.

In zehn teilnehmenden Zentren wurde kein Port seit dem Start der Studie verloren (3847 Implantationstage). Trotz der hohen Comorbidität erfuhren nur zwei der Patienten blutflussbezogene Infektionen (S. aureus). Die gesamte beobachtete Infektion betrug 0,5 pro 1000 Tage. Systemische antibiotische Behandlung war erfolgreich. Vorher existierende katheterbezogene Sepsis trat bei 5/31 Patienten auf; kein Rückfall trat bei den Patienten auf, die das subkutan implantierbare Titanportsystem verwendeten.

Die Hospitalisierung war kurz und der Zugang wurde direkt nach der Implantation verwendet. Die Akzeptanz war sogar bei Patienten hoch, die von einem Katheter zu einem Port wechselten (12/31). In 6/31 Patienten war ein Austausch durch einen Führungsdraht möglich. Die gewöhnliche Anordnungstechnik war Seldinger, angewendet durch drei Nephrologen. Das bevorzugte Gefäß war die rechte interne Jugularvene (18/31), aber alle anderen zentralen Venen wurden verwendet.

Verglichen mit den Nachteilen der Katheter erlaubt das Portsystem das Baden und ist sehr sicher. Kombiniert mit der Blocklösung der vorliegenden Erfindung ist das Risiko der Infektion niedrig und erlaubt eine Punktuationstechnik ähnlich zu einem Transplantat (graft). Die Lebenszeit der Vorrichtung muss noch bestimmt werden.

BEISPIEL 5

Ein Experiment wurde ausgeführt, um die minimale Taurolidin/Citrat-Blocklösungsazidität zu bestimmen, die gut funktionieren wird, wenn sie mit Blut in Kontakt tritt. Verschiedene Blocklösungssäurekonzentrationen wurden 50/50 nach Gewicht mit frischem gesamthumanem Blut gemischt. Der pH-Wert wurde experimentell von pH 3,0 bis pH 7,0 variiert. Bei einem Blocklösungsaziditätsspiegel von 4,0 und darunter wird die resultierende Blutmischung nach einer Stunde in Kontakt mit der Blocklösung hart und fest. Diese Härtung lag anscheinend an dem Säurespiegel der Blocklösung und an normalem Blutclotting, da der Clot in einer sehr dunklen Farbe auftritt und eine trockene Natur hat, die von den normalen Farb- oder physikalischen Eigenschaften abweicht. Wenn die Azidität der Blocklösung über einem pH-Wert von 5,0 gehalten wurde, trat kein Blutclotting auf und die Blutfarbe blieb eine gesunde rote Farbe. Somit ist das am meisten bevorzugte untere Limit für die Azidität der Taurolidinblocklösung etwa 5,0.


Anspruch[de]
Eine pharmazeutische Zusammensetzung zur Inhibierung oder Vorbeugung von Infektionen und Blutkoagulation in oder in der Nähe einer medizinischen prothetischen Vorrichtung, umfassend:

(A) Taurolidin

(B) Zitronensäure und

(C) Trinatriumcitrat,

wobei die Zitronensäure in einer ausreichenden Menge vorhanden ist, um den pH-Wert der Zusammensetzung in den Bereich von 4,5 bis 6,5 zu bringen.
Die Zusammensetzung gemäß Anspruch 1, wobei der pH-Wert auf etwa 5,0 eingestellt wird, wobei die Taurolidinaktivität mit abnehmendem pH-Wert in dem Bereich von pH 5,0 bis pH 6,5 ansteigt und die antimikrobielle Wirksamkeit der Lösung verstärkt wird. Die Zusammensetzung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 2, wobei die Zusammensetzung weiterhin eine antibiotische Substanz mit breitem Wirkungsspektrum und wenigstens ein Mitglied, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Polyvinylpyrrolidon und einem parenteral akzeptablen Polyol, umfasst. Die Zusammensetzung gemäß Anspruch 3, wobei die antibiotische Substanz mit breitem Wirkungsspektrum ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus einem [beta]-Lactam-Antibiotikum, einem Tetracyclinantibiotikum, einem Makrolidantibiotikum, einem Polypeptidantibiotikum und einem Aminoglycosidantibiotikum. Die Zusammensetzung gemäß Anspruch 4, wobei die antibiotische Substanz mit breitem Wirkungsspektrum ein Aminoglycosidantibiotikum ist, vorzugsweise Gentamicin. Ein medizinische prothetische Vorrichtung, beschichtet mit der Zusammensetzung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 5. Die medizinische prothetische Vorrichtung gemäß Anspruch 6, wobei die Zusammensetzung in einer pharmazeutisch wirksamen Menge zum Vorbeugen oder Inhibieren von Infektionen oder Blutkoagulation enthalten ist. Die medizinische prothetische Vorrichtung gemäß Anspruch 6 oder 7, wobei die Vorrichtung ausgewählt ist aus einem Katheter, vorzugsweise einem Hämodialysekatheter, und einem Port, vorzugsweise einem Hämodialyseport. Die medizinische prothetische Vorrichtung gemäß einem der Ansprüche 6 bis 8, präpariert durch ein Verfahren, umfassend das Aussetzen der unbeschichteten medizinischen prothetischen Vorrichtung gegenüber der Zusammensetzung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 5. Verwendung eines Taurinamidderivats für die Herstellung einer Zusammensetzung, wie definiert in einem der Ansprüche 1 bis 5, zum Inhibieren oder Vorbeugen von Infektionen und Blutkoagulation in oder in der Nähe einer medizinischen prothetischen Vorrichtung, nachdem die Vorrichtung in einen Patienten eingeführt wurde, umfassend die Verabreichung einer pharmazeutisch wirksamen Menge der Zusammensetzung an die Vorrichtung. Verwendung gemäß Anspruch 10, wobei es keine systemischen anti-Blutgerinnungs- und keine systemischen Biozidwirkungen gibt.






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