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Dokumentenidentifikation DE60121913T2 01.03.2007
EP-Veröffentlichungsnummer 0001249235
Titel ALANIN- UND GLYCIN-HALTIGE ARZNEIEN GEGEN HEPATITIS
Anmelder Ajinomoto Co., Inc., Tokio/Tokyo, JP
Erfinder YAMAUCHI, Masayoshi, Yokohama-shi, Kanagawa 222-0024, JP;
SONAKA, Ajinomoto Co., Ichiro, Kawasaki-shi, Kanagawa 210-0801, JP
Vertreter Strehl, Schübel-Hopf & Partner, 80538 München
DE-Aktenzeichen 60121913
Vertragsstaaten AT, BE, CH, CY, DE, DK, ES, FI, FR, GB, GR, IE, IT, LI, LU, MC, NL, PT, SE, TR
Sprache des Dokument EN
EP-Anmeldetag 12.01.2001
EP-Aktenzeichen 019006857
WO-Anmeldetag 12.01.2001
PCT-Aktenzeichen PCT/JP01/00109
WO-Veröffentlichungsnummer 2001052834
WO-Veröffentlichungsdatum 26.07.2001
EP-Offenlegungsdatum 16.10.2002
EP date of grant 02.08.2006
Veröffentlichungstag im Patentblatt 01.03.2007
IPC-Hauptklasse A61K 31/198(2006.01)A, F, I, 20051017, B, H, EP
IPC-Nebenklasse A61P 1/16(2006.01)A, L, I, 20051017, B, H, EP   

Beschreibung[de]

Die vorliegende Erfindung betrifft ein therapeutisches Mittel für Hepatitis, wie z.B. akute oder chronische virale Hepatitis, akute oder chronische Alkoholhepatitis, akute oder chronische Arzneimittel-induzierte Hepatitis oder fulminante Hepatitis.

Hepatitis wird durch Hepatitisviren des A-, B- oder C-Typs oder durch Aufnahme einer großen Menge eines Arzneimittels oder durch Langzeitaufnahme eines Arzneimittels hervorgerufen. Es ist bekannt, dass in Patienten, die unter Hepatitis leiden, die Leberfunktion durch eine Verminderung der Funktion von Lebermitochondrien oder durch Nekrose von Leberzellen ernsthaft vermindert ist. Insbesondere in Fällen der akuten Hepatitis oder fulminanten Hepatitis ist durch Nekrose von Leberzellen in einem breiten Bereich eine Plasmatransaminase erkennbar erhöht.

Für die Behandlung derartiger Lebererkrankungen wird die Interferontherapie als eine Art antiviraler Therapien eingesetzt. Es kann jedoch keine direkte Wirkung von Interferon auf die Verbesserung der Funktion von Mitochondrien oder auf die Regeneration der Leber erkannt werden. Weiterhin wird gesagt, dass obwohl Glutathion, eine Tathion-Injektion (Yamanouchi Pharmaceutical Co., Ltd.) und Neo-Minophagen C, Strong (Minophagen Co., Ltd.), die allgemein zur Behandlung von Hepatitis verwendet werden, bezüglich einer Verbesserung des Plasmatransaminasewerts wirken, deren Wirkungen hinsichtlich der Verbesserung der Funktion von Lebermitochondrien und bei der Regeneration der Leber jedoch minderwertig sind. Da diese Arzneimittel weiterhin in Form von Injektionen vorliegen, wird die Entwicklung eines Arzneimittels erwartet, welches oral verabreicht werden kann.

Verschiedene therapeutische Mittel für Hepatitis sind unter diesen Umständen entwickelt worden. Zum Beispiel offenbart die ungeprüfte veröffentlichte japanische Patentanmeldung (nachfolgend als "J. P. KOKAI" bezeichnet) Nr. Sho 63-54320, dass Alanin und Glutamin eine Antialkoholismuswirkung aufweisen; J. P. KOKAI Nr. Hei 5-213746 offenbart, dass Alanin eine Antialkoholismuswirkung aufweist; J. P. KOKAI Nr. Hei 5-221858 offenbart ein therapeutisches Mittel für Hepatitis, gekennzeichnet dadurch, dass es mindestens eines von Alanin, Glutamin und Ornithin enthält; und J. P. KOKAI Nr. Hei 5-229940 offenbart, dass Alanin und/oder Glutamin die Leberregeneration beschleunigt. J. P. KOKAI Nr. Sho 62-164619 offenbart, dass eine Kombination von vorbestimmten Mengen von Cystein und/oder Cysteindimer mit Alanin, Asparaginsäure oder Glycin eine Wirkung der Verbesserung der Substanzsynthesefunktion der Leber aufweist; J. P. KOKAI Nr. Hei 6-183962 offenbart, dass mindestens eines von Glycin, Serin und Alanin eine Schädigung der Niere, Leber, Milz, der Eingeweide, der Bauchspeicheldrüse und anderer parenchymatöser Organe und der Haut, hervorgerufen durch Anoxie, verhindert; und WO 96/25861 offenbart, dass mindestens eines von Glycin, Serin und Alanin eine Wirkung der Verminderung des TNF-Werts aufweist und effektiv bei der Verhinderung und Behandlung einer Alkoholinduzierten Hepatopathie und auch bei Erkrankungen des Darms und der Bauchspeicheldrüse wirksam ist.

Andererseits berichteten die Erfinder, dass die orale Verabreichung von Glycin oder Alanin alleine eine durch intraabdominale Verabreichung von Galactosamin verursachte Hepatopathie inhibiert [The 85th Congress of Japanese Society of Gastroenterology (1999)]. Weiterhin wurde kürzlich berichtet, dass die Wirkung von Glycin bezüglich der Regulierung der durch Galactosamin verursachten Hepatopathie hauptsächlich durch Kontrolle der TNF&agr;-Sekretion von Kupfferzellen erhalten wird [Hepatology (1999) 29: 737–745].

Das Ziel der vorliegenden Erfindung ist es, ein therapeutisches Mittel für Hepatitis bereitzustellen, welches nur eine geringe Toxizität aufweist, und welches entweder oral oder intravenös verabreicht werden kann, um die Leberfunktion zu verbessern.

Die vorliegende Erfindung wurde auf der Basis eines Befunds fertiggestellt, dass wenn eine Kombination von Alanin und Glycin für eine durch Galactosamin hervorgerufene Hepatopathie verwendet wird, mit HepG2-Zellen eine therapeutische Wirkung für die Hepatitis erzielt werden kann, die besser ist als die, die bei Verwendung von Alanin oder Glycin alleine erhalten wird.

Durch die vorliegende Erfindung wird daher die Verwendung von Alanin und Glycin als die einzigen aktiven Bestandteile zur Herstellung eines therapeutischen Mittels für Hepatitis bereitgestellt.

In den Zeichnungen:

zeigt 1 den Vergleich der durch Verabreichung von Glycin und Alanin separat voneinander erhaltenen Wirkung und der durch Verabreichung der Kombination von Glycin und Alanin erhaltenen Wirkung in Beispiel 1,

zeigt 2 den Vergleich der durch Verabreichung von Glycin und Alanin separat voneinander erhaltenen Wirkung und der durch Verabreichung der Kombination von Glycin und Alanin erhaltenen Wirkung in Beispiel 2.

Obwohl das therapeutische Mittel für Hepatitis der vorliegenden Erfindung Alanin und Glycin in einem unbegrenzten Verhältnis enthalten kann, beträgt das Massenverhältnis von Alanin zu Glycin bevorzugt 100/1 bis 1/100, bevorzugter 10/1 bis 1/10, und am meisten bevorzugt 7/3 bis 3/7. Das Molverhältnis dieser beträgt bevorzugt etwa 1/1.

Bezüglich der medizinischen Formen des therapeutischen Mittels der vorliegenden Erfindung für Hepatitis können diese beispielsweise ein Pulver, Granulate, Tabletten, Zuckerbeschichtete Tabletten, Kapseln und eine Flüssigkeit zur oralen Verabreichung sein; sowie eine Suspension, ein Detergenz, eine Emulsion, Ampulle und Injektion zur parenteralen Verabreichung; oder eine Kombination hiervon. Wenn das therapeutische Mittel in Form der Injektion vorliegt, kann es eine Aminosäuretransfusion oder eine Zubereitung sein, die sowohl Alanin als auch Glycin enthält, solange das Verhältnis der Summe beider zu den gesamten Aminosäuren mindestens 20% beträgt, oder solange die Dosierung dieser Aminosäure mindestens 10 g/Tag beträgt.

Wenn das therapeutische Mittel der vorliegenden Erfindung als Lebensmittel verwendet wird, kann es in Form eines Pulvers, Zucker-beschichteter Tabletten, Kapseln, einer Flüssigkeit oder dergleichen vorliegen.

Die Dosierung kann leicht in Abhängigkeit der Symptome der Patienten bestimmt werden. Alanin und Glycin werden in einer Menge von mindestens 1 g insgesamt pro Tag für Erwachsene verabreicht. Da sowohl Alanin als auch Glycin als Lebensmittel zugelassen sind, ist es unwahrscheinlich, dass diese eine Toxizität aufweisen, insbesondere eine akute Toxizität.

Das therapeutische Mittel der vorliegenden Erfindung für Hepatitis ist bei der Behandlung akuter oder chronischer, viraler, alkoholischer oder Arzneimittel-induzierter Hepatitis oder fulminanter Hepatitis wirksam.

Die folgenden Beispiele erläutern die vorliegende Erfindung weiter.

Beispiel 1

Die Konzentration von HepG2-Zellen wurde bei 3 × 105/ml kontrolliert. 200 &mgr;l der Zellen wurden in &agr;MEM und FBS auf einer Mikroplatte mit 96 Vertiefungen für 24 Stunden kultiviert. Dann wurden 25 mM D-Galactosamin nur zur Probe in &agr;MEM gegeben, um eine Leberzellerkrankung hervorzurufen. 0,1 mM Glycin oder Alanin oder 0,02 mM Glycin + Alanin (jeweils 0,01 mM Glycin und Alanin) wurden zu der so erhaltenen Probe gegeben. 24 Stunden nach der Zugabe wurde die Cytotoxizität (%) auf Basis der LDH-Aktivität in der Überstandsflüssigkeit bestimmt. 1 zeigt die zellschützende Wirkung, die durch Zugabe von sowohl 0,01 mM Glycin als auch 0,01 mM Alanin erhalten wird im Vergleich mit derjenigen, die durch Zugabe von 0,1 mM entweder Glycin oder Alanin erhalten wird. In der Tabelle sind die Werte Durchschnitte ± SD und n = 5 bis 6.

Aus den Ergebnissen in 1 ist ersichtlich, dass im Vergleich mit der nach Zugabe von entweder Glycin oder Alanin beobachteten Zytotoxizität, die nach Zugabe der Kombination von Glycin und Alanin in einer Konzentration von 1/10 beobachtete Zytotoxizität weitaus niedriger ist. Diese Tatsache zeigt die durch die Kombination erhaltene Wirkung.

Beispiel 2

Die Zytotoxizität (%) wurde auf die gleiche Weise wie in Beispiel 1 bestimmt, ausgenommen dass 0,1 mM Glycin oder Alanin zugegeben wurden, oder 0,1 mM der Kombination von Glycin + Alanin (0,05 mM Glycin und 0,05 mM Alanin) zugegeben wurde. 2 zeigt die durch Zugabe von sowohl 0,05 mM Glycin als auch 0,05 mM Alanin erhaltene zellschützende Wirkung im Vergleich mit derjenigen, die durch Zugabe von 0,1 mM entweder Glycin oder Alanin erhalten wird. In der Tabelle ist n 6.

Aus den in 2 gezeigten Ergebnissen ist ersichtlich, dass im Vergleich mit der nach Zugabe von entweder Glycin oder Alanin beobachteten Zytotoxizität die nach Zugabe der Kombination von Alanin und Glycin beobachtete Zytotoxizität synergistisch niedriger ist.


Anspruch[de]
Verwendung von Alanin und Glycin als die einzigen aktiven Bestandteile zur Herstellung eines therapeutischen Mittels für Hepatitis. Verwendung nach Anspruch 1, wobei das Massenverhältnis von Alanin zu Glycin in dem therapeutischen Mittel 100/1 bis 1/100 beträgt. Verwendung nach Anspruch 1, wobei das Massenverhältnis von Alanin zu Glycin in dem therapeutischen Mittel von 10/1 bis 1/10 beträgt. Verwendung nach Anspruch 1, wobei das Massenverhältnis von Alanin zu Glycin in dem therapeutischen Mittel von 7/3 bis 3/7 beträgt. Verwendung nach Anspruch 1, wobei das Molverhältnis von Alanin zu Glycin in dem therapeutischen Mittel ungefähr 1 ist. Verwendung nach Anspruch 1, wobei das therapeutische Mittel zur oralen Verabreichung ist. Verwendung nach Anspruch 1, wobei das therapeutische Mittel zur parenteralen Verabreichung ist.






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