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Dokumentenidentifikation DE60215824T2 01.03.2007
EP-Veröffentlichungsnummer 0001419126
Titel FLUORIERTE NUKLEOPHILE SUBSTITUTION VON ALKOHOLEN UND REAGENZIEN ZUR DURCHFÜHRUNG DES VERFAHRENS
Anmelder University of Pittsburgh, Pittsburgh, Pa., US
Erfinder CURRAN, P., Dennis, Pittsburgh, PA 15208, US;
DANDAPANI, Sivaraman, Pittsburgh, PA 15213, US
Vertreter Benedum, U., Dipl.-Chem.Univ.Dr.rer.nat., Pat.-Anw., 80333 München
DE-Aktenzeichen 60215824
Vertragsstaaten AT, BE, BG, CH, CY, CZ, DE, DK, EE, ES, FI, FR, GB, GR, IE, IT, LI, LU, MC, NL, PT, SE, SK, TR
Sprache des Dokument EN
EP-Anmeldetag 15.08.2002
EP-Aktenzeichen 027571538
WO-Anmeldetag 15.08.2002
PCT-Aktenzeichen PCT/US02/26045
WO-Veröffentlichungsnummer 2003016246
WO-Veröffentlichungsdatum 27.02.2003
EP-Offenlegungsdatum 19.05.2004
EP date of grant 02.11.2006
Veröffentlichungstag im Patentblatt 01.03.2007
IPC-Hauptklasse C07B 63/00(2006.01)A, F, I, 20051017, B, H, EP
IPC-Nebenklasse C07B 45/00(2006.01)A, L, I, 20051017, B, H, EP   C07B 41/12(2006.01)A, L, I, 20051017, B, H, EP   C07C 67/08(2006.01)A, L, I, 20051017, B, H, EP  

Beschreibung[de]
Interesse der Regierung

Die Erfindung erfolgte mit der Unterstützung der Regierung unter der Subvention GM31678, die von den nationalen Gesundheitsinstituten vergeben wurde. Die Regierung hat gewisse Rechte an dieser Erfindung.

Stand der Technik

Die Erfindung betrifft die nukleophile Substitution von Alkoholen, und insbesondere die nukleophile Fluorsubstitution von Alkoholen und Fluorreagenzien dafür.

Die Erfindung oder der Hintergrund der Erfindung lässt sich anhand der hier offenbarten Literaturstellen leichter verstehen. Die Aufnahme einer Literaturstelle an dieser Stelle soll jedoch nicht einräumen, dass die Literaturstelle in Bezug auf die Erfindung als Stand der Technik verfügbar ist, und dies geschieht auch nicht.

Die Mitsunobu-Reaktion ist eine der bekanntesten und leistungsfähigsten Reaktionen in der organischen Synthese und sie wird bei der Naturprodukt-Synthese bis hin zur Parallelsynthese und kombinatorischen Chemie verwendet. Siehe beispielsweise Hughes, D.L. "Progress in the Mitsunobu reaction. A review." Org. Prep. Proced. Int. 1996, 28, 127-164; Hughes, D.L. "The Mitsunobu reaction" Org. React. (N.Y.) 1992, 42, 335-656; und Mitsunobu, O. "Synthesis of Alcohols and Ethers." In Comprehensive Organic Synthesis; Trost, B.M. and Fleming; I., Ed.; Hrsg.; Pergamon Press: Oxford, 1991; Bd. 6; S. 132. Die Mitsunobu-Reaktion wird so häufig verwendet, weil sie die Substitution eines primären oder sekundären Alkohols durch ein Nukleophil in einem Schritt erlaubt. Nukleophile Substitutionen von Alkoholen sind übliche Synthese-Transformationen, aber andere allgemeine Verfahren erfordern zwei oder mehr Schritte.

Eine traditionelle Mitsunobu-Reaktion in der Lösungsphase, wie sie in der 1 veranschaulicht ist, vereint einen Alkohol a, ein saures Pronukleophil b, Diethylazodicarboxylat c (üblicherweise als "DEAD" bezeichnet) und Triphenylphosphin d in einem organischen Lösungsmittel, wie Dichlormethan oder Tetrahydrofuran (THF). Die Reagenzien und Reaktanten können in verschiedenen Reihenfolgen gemäß mehrerer Standard-Verfahren kombiniert werden. Die Produkte der Reaktion sind das gewünschte Substitutionsprodukt e, das Hydrazin f, hergeleitet von der Reduktion von c und Triphenylphosphinoxid g, hergeleitet von der Oxidation von d. Wird Reagenz c oder d im Überschuss verwendet, kann dieses nicht umgesetzte Reagenz ebenfalls zugegen sein. Das gewünschte Produkt von der Reaktion e wird gewöhnlich von den Reagenznebenprodukten und jeglichen überschüssigen Reagenzien durch Chromatographie abgetrennt.

Der Bedarf an einer sorgfältigen Chromatographie-Trennung ist eine erhebliche Einschränkung der Mitsunobu-Reaktion. Die erforderliche Trennung ist im Großmaßstab teuer. Im Labormaßstab beschränken die Zeit und der Aufwand, der für mehrfache Chromatographie-Trennungen erforderlich sind, die kombinatorischen und parallelen Anwendungen der Reaktion ein.

Zwei allgemeine Ansätze wurden zur Erleichterung der Trennung in den Mitsunobu-Reaktionen verwendet. Zuerst wurden sowohl Phosphin als auch das Azodicarboxylat an die festen Polymerphasen gebunden. Siehe beispielsweise Tunoori, A.R.; Dutta, D.; Georg, G. I."Polymer-Bound Triphenylphosphine as Traceless Reagent for Mitsunobu Reactions in Combinatorial Chemistry: Synthesis of Aryl Ethers from Phenols and Alcohols" Tetrahedron Lett. 1998, 39, 8751-8754; und Arnold, L. D.; Assil, H.I.; Vederas, J. "Polymer-Supported Alkyl Azodicarboxylates for Mitsunobu Reactions" J. Am. Chem. Soc. 1989, 111, 3973-3976. Polymergebundene Reagenzien und Reaktanten können durch einfache Filtration aus den Endprodukten entfernt werden. In der Mitsunobu-Reaktion löst aber der Polymeransatz nur die Hälfte des Problems, da die beiden polymergebundenen Reagenzien (Azodicarboxylat und Phosphin) nicht zugleich verwendet werden können. Diese Reagenzien müssen miteinander reagieren, und diese Reaktion wird blockiert, wenn beide an Polymere gebunden sind. So kann nur ein polymergebundenes Reagenz verwendet werden, und das andere muss ein lösliches Reagenz sein.

Im zweiten Ansatz werden lösliche Reagenzien verwendet, und dann werden diese Reagenzien durch eine chemische Reaktion transformiert, nachdem die Mitsunobu-Reaktion beendet ist. Siehe beispielsweise Starkey, G. W.; Parlow, J. J.; Flynn, D. L. "Chemically-Tagged Misunobu Reagents for Use in Solution Phase Chemical Library Synthesis" Bioorg. Med. Chem. Lett., 8, 2384-89 (1998). Lösliches Phosphin und Azodicarboxylat-Reagenzien mit geeigneten Funktionalitäten können nach Beendigung einer Mitsunobu-Reaktion polymerisiert werden, und dann durch Filtration entfernt werden. Dieser zweite Ansatz ist ineffizient, da er eine zusätzliche chemische Reaktion (mit zugehörigen Reagenzien, Zeit und Nutzen usw.) erfordert, die nur zur Trennung und nicht zur Bildung des gewünschten Produkts beiträgt. Zudem kann das gewünschte Produkt keine Funktionalität enthalten, die an der Polymerisationsreaktion teilnimmt. Der zweite Ansatz der Erleichterung der Trennung erlegt somit Einschränkungen auf, die von einer normalen Mitsunobu-Reaktion nicht ausgehen.

Man möchte verbesserte Verfahren für eine nukleophile Substitution von Alkoholen und Reagenzien dafür entwickeln, mit denen man die vorstehenden Probleme mit den gängigen Mitsunobu-Reaktionen reduziert oder eliminiert.

Zusammenfassung der Erfindung

Bei einem Aspekt stellt die Erfindung ein Verfahren bereit zur Ausführung einer nukleophilen Substitution eines Alkohols zur Herstellung eines Zielprodukts, einschließlich der Schritte: Umsetzen des Alkohols und eines Nukleophils mit einem Azodicarboxylat und einem Phosphin. Mindestens eines der Reagenzien Azodicarboxylat und Phosphin enthält mindestens einen Fluormarker. In mehreren Ausführungsformen beinhaltet das Azodicarboxylat mindestens einen Fluormarker, und das Phosphin umfasst mindestens einen Fluormarker

Das Verfahren umfasst vorzugsweise den Schritt des Abtrennens des Zielprodukts aus dem fluormarkierten Azodicarboxylat und/oder fluormarkierten Phosphin über ein Fluor-Abtrennverfahren. Das Fluor-Abtrennverfahren kann beispielsweise eine Flüssig-Flüssig-Extraktion sein. Das Fluor-Abtrennverfahren kann ebenfalls eine Fluor-Feststoffphasen-Extraktion oder eine Fluorchromatographie sein.

Der Begriff "Nukleophil", wie er hier verwendet wird, betrifft im Allgemeinen ein Ion oder ein Molekül, das ein Elektronenpaar an einen Atomkern abgibt, so dass eine kovalente Bindung entsteht. Geeignete Nukleophile zur Verwendung in der Erfindung sind konjugierte Basen organischer oder anorganischer Säuren. Diese Säuren sollten einen pKa aufweisen, der vorzugsweise kleiner oder gleich etwa 20 ist, und stärker bevorzugt kleiner oder gleich etwa 15. Noch stärker bevorzugt ist der pKa kleiner oder gleich etwa 12. Dem Fachmann ist geläufig, dass sich die konjugierten Basen vieler Arten organischer Säuren für Mitsunobu-Reaktionen eignen. Geeignete Nukleophile umfassen, sind aber nicht eingeschränkt auf konjugierte Basen, die hergeleitet sind von Carbonsäuren, Phenolen, Hydroxyaminsäuren, Imiden, Sulfonimiden, Sulfonamiden, Thiolen, Thiosäuren, Thioamiden, Beta-Dicarbonylen und gemischten Heterozyklen. Nukleophile konjugierte Basen, die von anorganischen Säuren hergeleitet sind, wie Wasserstoffhalogenide oder Wasserstoffazid, sind ebenfalls geeignet.

Organische Alkohole enthalten ein gesättigtes Kohlenstoffatom, das an eine Hydroxylgruppe gebunden ist. Alkohole, die an der Mitsunobu-Reaktion teilnehmen, sind dem Fachmann bekannt und umfassen Methanol und primäre (beispielsweise Ethanol, Propanol, Allylalkohol) und sekundäre (beispielsweise Isopropanol und 1-Phenylethanol) Alkohole. Tertiäre Alkohole sind weniger bevorzugt, können aber in einigen (insbesondere intramolekularen) Anwendungen verwendet werden.

Der Alkohol und das Nukleophil können in verschiedenen Molekülen oder im gleichen Molekül zugegen sein. Im letzteren Fall (einer intramolekularen Mitsunobu-Reaktion) wird ein neuer Ring gebildet.

Das Azodicarboxylat mit Fluormarkierung kann beispielsweise die Formel haben: Z1O2C-N=N-CO2Z2worin ist:

In den vorstehenden Formeln sind n1, n2, n3, n4, n5, n6, n7, n8, n9 und n10 unabhängig voneinander 1 oder 0. X1, X2, X3, X4, X5, X6, X7, X8, X9, X10, X11, X12, X13, X14, X15, X16, X17, X18, X19 und X20 sind unabhängig voneinander H, F, Cl, Alkylgruppe, Arylgruppe, oder Alkoxygruppe. R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10, R11, R12, R13, R14, R15 und R16 sind unabhängig voneinander H, F, Cl, Alkylgruppe, Alkoxygruppe, Thioalkylgruppe, Dialkylaminogruppe, Nitrogruppe, Cyanogruppe, Perfluoralkylgruppe, Hydroxyfluoralkylgruppe, fluorierte Ethergruppe, fluorierte Amingruppe, O-Rf1, S-Rf2 oder – N(Rf3)(R22), wobei R22 eine Alkylgruppe oder Rf4 ist, und wobei Rf1, Rf2, Rf3 und Rf4 unabhängig voneinander eine Fluorgruppe sind, ausgewählt aus Perfluoralkylgruppe, Hydrofluoralkylgruppe, fluorierte Ethergruppe oder fluorierte Amingruppe. Mindestens ein Rest aus R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10, R11, R12, R13, R14, R15 oder R16 ist O-Rf1, S-Rf2 oder -N(Rf3)(R22), Perfluoralkylgruppe, Hydrofluoralkylgruppe, fluorierte Ethergruppe oder fluorierte Amingruppe.

Perfluoralkylgruppen besitzen vorzugsweise 3 bis 20 Kohlenstoffatome. Hydrofluoralkylgruppen besitzen vorzugsweise 3 bis 20 Kohlenstoffatome und beinhalten bis zu einem Wasserstoffatom je 2 Fluoratome. Perfluorierte Ethergruppen können beispielsweise die allgemeine Formel -[(CF2)xO(CF2)y]zCF3 aufweisen, wobei x, y und z ganze Zahlen sind. Perfluorierte Amingruppen können beispielsweise die allgemeine Formel -[(CF2)x'(NRa)CF2)y']z'CF3 haben, wobei x', y' und z' ganze Zahlen sind, und wobei Ra beispielsweise CF3 oder (CF2)n'CF3 ist, wobei n' eine ganze Zahl ist. Fluorierte Ethergruppen und fluorierte Amingruppen, die sich zur Verwendung in der vorliegenden Erfindung eignen, müssen jedoch nicht perfluoriert werden. Fluorierte Ethergruppen haben vorzugsweise 3 bis 20 Kohlenstoffatome. Fluorierte Amingruppen haben vorzugsweise 4 bis 20 Kohlenstoffatome.

Das fluormarkierte Phosphin kann beispielsweise die Formel haben:

In der vorstehenden Formel sind R7, R8, R9, R10, R11, R12, R13, R14, R15, R16, R17, R18, R19, R20 und R21 unabhängig voneinander H, F, Cl, Alkylgruppe, Alkoxygruppe, Thioalkylgruppe, Dialkylaminogruppe, Nitrogruppe, Cyanogruppe, Perfluoralkylgruppe, Hydroxyfluoralkylgruppe, fluorierte Ethergruppe, fluorierte Amingruppe, O-Rf1, S-Rf2 oder – N(Rf3)(R22), wobei R22 eine Alkylgruppe oder Rf4 ist, und wobei Rf1, Rf2, Rf3 und Rf4 unabhängig voneinander eine Fluorgruppe sind, ausgewählt aus Perfluoralkylgruppe, Hydrofluoralkylgruppe, fluorierte Ethergruppe oder fluorierte Amingruppe. Mindestens ein Rest aus R7, R8, R9, R10, R11, R12, R13, R14, R15, R16, R17, R18, R19, R20 und R21 ist O-Rf1, S-Rf2 oder -N(Rf3)(R22), Perfluoralkylgruppe, Hydrofluoralkylgruppe, fluorierte Ethergruppe oder fluorierte Amingruppe.

Wiederum besitzen Perfluoralkylgruppen vorzugsweise 3 bis 20 Kohlenstoffatome. Hydrofluoralkylgruppen besitzen vorzugsweise 3 bis 20 Kohlenstoffatome und beinhalten bis zu einem Wasserstoffatom je 2 Fluoratome.

Der Alkohol, an dem eine nukleophile Substitution erfolgt, ist vorzugsweise ein primärer oder sekundärer Alkohol. Der Alkohol und das Nukleophil können beispielsweise zu einem Gemisch aus dem fluormarkierten Azodicarboxylat und dem fluormarkierten Phosphin gegeben werden.

In einem weiteren Aspekt stellt die Erfindung eine Verbindung der Formel Z1O2C-N=N-CO2Z2bereit, wobei Z1 und Z2 die vorstehend definierte Bedeutung haben.

In einem weiteren Aspekt stellt die Erfindung eine Verbindung der Formel bereit, wobei Z1 und Z2 die vorstehend definierte Bedeutung haben.

In einem weiteren Aspekt stellt die Erfindung ein Verfahren zum Synthetisieren einer Verbindung der Formel Z1O2C-N=N-CO2Z2bereit, umfassend den Schritt des Umsetzens einer Verbindung der Formel: (wobei Z1 und Z2 die vorstehend definierte Bedeutung haben) mit einem Oxidationsmittel. In einer Ausführungsform ist das Oxidationsmittel Dibromin.

In mehreren Ausführungsformen der Erfindung sind Z1 und Z2 Rf(CH2)N-, wobei N eine ganze Zahl im Bereich von 1 bis 5 ist und Rf eine Perfluoralkylgruppe ist. Die Perfluoralkylgruppe hat vorzugsweise 3 bis 20 Kohlenstoffatome. In mehreren Ausführungsformen waren lineare Perfluoralkylgruppen mit 3 bis 20 Kohlenstoffatome zugegen.

Die Begriffe "Produkt" oder "Zielprodukt", wie sie hier verwendet werden, betreffen im Allgemeinen das Ziel oder ein oder mehrere gewünschte Moleküle der nukleophilen Substitution des Substratalkohols, die aus der Umsetzung des Substratalkohols mit der oder den anderen erfindungsgemäßen Komponenten in einem Reaktionsmedium hervorgehen. Die Begriffe "Seitenprodukt" oder "Nebenprodukt" betreffen im Allgemeinen ein Produkt, das von einer oder mehreren beliebigen Komponenten des Reaktionsmediums hergeleitet ist, das nicht das Zielprodukt ist und das vorzugsweise davon getrennt wird.

Die Begriffe "Fluormarkieren" oder "fluormarkiert" betreffen im Allgemeinen das Binden einer Fluoreinheit oder -gruppe (die als "fluormarkierende Einheit", fluormarkierende Gruppe" oder einfach "Fluormarker" bezeichnet wird) eine Verbindung, die eine "fluormarkierte Verbindung" erzeugt. Die fluormarkierende Einheit wird vorzugsweise über eine kovalente Bindung gebunden. Andere starke Bindungen, wie Ionenbindung oder Chelatbildung, können jedoch ebenfalls verwendet werden. In der Erfindung werden die fluormarkierenden Einheiten vorzugsweise an verschiedenen Verbindungen verwendet, damit die Trennung verschiedener fluormarkierter Verbindungen aus beispielsweise unmarkierten organischen Verbindungen erleichtert wird.

Der Begriff "Fluor" betrifft bei Verwendung im Zusammenhang mit einem organischen (kohlenstoffhaltigen) Molekül, einer Einheit oder Gruppe, im Allgemeinen ein organisches Molekül oder eine Gruppe, mit einer Domäne oder einer Portion davon, die reich an Kohlenstoff-Fluor-Bindungen ist (beispielsweise Fluorkohlenstoffe, Fluor-Kohlenwasserstoffe, fluorierte Ether und fluorierte Amine). Die Begriffe "fluormarkiertes Reagenz" oder "Fluorreagenz" betreffen somit im Allgemeinen ein Reagenz, das eine Portion umfasst, die reich an Kohlenstoff-Fluor-Bindungen ist. Der Begriff "Perfluorkohlenstoffe" betrifft im Allgemeinen organische Verbindungen, in denen sämtliche Wasserstoffatome, die an Kohlenstoffatome gebunden sind, durch Fluoratome ersetzt wurden. Die Begriffe "Fluor-Kohlenwasserstoffe" und "Hydrofluorkohlenstoffe" umfassen organische Verbindungen, in denen mindestens ein Wasserstoffatom, das an ein Kohlenstoffatom gebunden ist, durch ein Fluoratom ersetzt wurde. Die Bindung der Fluoreinheiten an organische Verbindungen wird beispielsweise erörtert in den US-Patenten Nr. 5 859 247, 5 777 121 und der US-Patentanmeldung Nr. 09/506779 (erteilt als US-Patent Nr. 6749 756) und die vorläufige US-Patentanmeldung mit der laufenden Nummer 60/281646 (veröffentlicht als US Nr. 2002- 0183521 A1), die dem Zessionar der vorliegenden Erfindung zugeordnet ist.

Die Begriffe "Alkyl", "Aryl" und andere Gruppen, die hier offenbart sind, betreffen wenn nicht anders angegeben im Allgemeinen unsubstituierte und substituierte Gruppen. Die Alkylgruppen sind, wenn nicht anders angegeben, Kohlenwasserstoff-Gruppen und vorzugsweise C1-C15-Alkylgruppen (d.h. mit 1 bis 15 Kohlenstoffatomen), und stärker bevorzugt C1-C10-Alkylgruppen, und sie können verzweigt oder unverzweigt, azyklisch oder zyklisch sein. Die vorstehende Definition einer Alkylgruppe und anderer Definitionen gelten auch, wenn die Gruppe ein Substituent an einer anderen Gruppe ist (beispielsweise eine Alkylgruppe als Substituent einer Alkylaminogruppe oder einer Dialkylaminogruppe). Der Begriff "Aryl" betrifft Phenyl oder Naphthyl, und vorzugsweise Phenyl. Der Begriff "Alkoxy" betrifft -ORa, wobei Ra eine Alkylgruppe ist.

Die Trennung der erfindungsgemäßen Verbindungen erfolgt vorzugsweise durch Verwendung von Trenntechniken, die komplementär sind zum Fluorgehalt (auf der Basis der Unterschiede dazwischen). Verbindungen, deren Fluorgehalt sich unterscheidet, können getrennt werden mit einem Fluor-Abtrennverfahren (beispielsweise Fluor-Umkehrphasen-Chromatographie). Der Begriff "Fluor-Abtrennverfahren", wie er hier verwendet, betrifft im Allgemeinen ein Verfahren, das zur Trennung von Gemischen verwendet wird, die fluormarkierte Moleküle (oder Fluormoleküle) und organische (Nicht-Fluor-) Moleküle enthalten, und das vorwiegend auf dem Unterschied der Fluor-Beschaffenheit der Moleküle beruht. Die Fluor-Abtrennverfahren beinhalten, sind aber nicht eingeschränkt auf Chromatographie über Fluorphasen, wie Fluorkohlenstoffbindungsphasen oder fluorierten Polymeren. Siehe beispielsweise Danielson N.D. et al., "Fluorpolymers and Fluorocarbon Bonded Phases as Column Packings for Liquid Chromatography", J. Chromat. 544, 187-199 (1991); Kainz, S., Luo, Z.Y., Curran, D.P., Leitner, W., "Synthesis of Perfluoralkyl-Substituted Aryl Bromides and Their Purification Over Fluorous Reverse Phase Silica", Synthesis, 1425-1427 (1998); und Curran, D.P., Hadida, S., He, M., "Thermal Allylations of Aldehydes with a Fluorous Allylstannane. Separation of Organic and Fluorous Products by Solid Phase Extraction with Fluorous Reverse Phase Silica Gel", J. Org. Chem. 62, 6714-6715 (1997). Beispiele geeigneter Fluorkohlenstoff-Bindungsphasen umfassen kommerzielles Fluofix® und FluophaseTM-Säulen, die erhältlich sind von Keystone Scientific, Inc. (Bellafonte, PA), und FluoroSepTM-RP-Octyl von ES Industries (Berlin, NJ). Andere Fluor-Abrennverfahren umfassen Abtrennverfahren auf Flüssig-Flüssig-Basis, wie Standard-Trenntrichter-Extraktionen und Gegenstromverteilung mit einem Fluor-Lösungsmittel und einem organischen Lösungsmittel.

Das Verfahren zur Trennung der erfindungsgemäßen fluormarkierten Reagenzien und Nebenprodukte aus dem organischen Zielprodukt und anderer organischer Spezies dauert nur wenige Minuten und kann leicht parallel durchgeführt werden, so dass es nicht nur für einzelne Reaktionen, sondern auch für kombinatorische Chemie-Experimente mit parallelen Reaktionen höchst geeignet ist. Die erfindungsgemäße Fluor-Mitsunobu-Reaktion ist ebenfalls ökonomisch, da das Gemisch der Fluor-Nebenprodukte leicht abgetrennt werden kann und jedes der Produkte in die entsprechenden ursprünglichen Fluorreagenzien durch Standard-Chemiereaktionen zurückverwandelt werden.

Bei der allgemeinen organischen Synthese werden einzelne Schritte nacheinander durchgeführt, bis das endgültige Zielmolekül oder Produkt hergestellt wurde. Bei der kombinatorischen organischen Synthese ist das Ziel kein Einzelmolekül, aber stattdessen eine "Bank" von Molekülen. Die kombinatorische Synthese kann durchgeführt werden durch parallele Synthese einzelner reiner Verbindungen oder durch Synthese von Gemischen.

Bei der Gemisch- und kombinatorischen Synthese werden mehrere Reaktionen entweder zusammen oder parallel durchgeführt, so dass Mehrfachprodukte bereitgestellt werden. Bei der Gemischsynthese und der kombinatorischen Synthese ist der Beitrag einfacher Reinigungsverfahren noch höher als bei der normalen Synthese. Aus diesem Grund wird die kombinatorische Synthese nun gemeinhin auf der Festphase durchgeführt, wobei die Reinigung einfach durch Filtration durchgeführt werden kann. Die Durchführung dieser Reaktionen kann jedoch schwierig sein, da sich die Feststoff-gebundene Reaktionskomponente niemals ganz in dem Reaktions-Lösungsmittel löst.

Kurze Beschreibung der Zeichnungen

Es zeigt:

1 eine Standard-Mitsunobu-Reaktion.

2A eine erfindungsgemäße Ausführungsform einer Fluor-Mitsunobu-Reaktion.

2B, Mitsunobu-Reaktionen, die die stellvertretenden Fluorphosphine und erfindungsgemäße Fluor-Diazodicatboxylate einsetzen.

3 die Synthese der Fluorphosphine.

4 die Reduktion eines Fluorphosphinoxids.

5 die Synthese von Fluor-Umkehrphasen-Silicagel.

6 die Veresterung von 3,5-Dinitrobenzoesäure und N-Alkylierung von Phthalimid mit Methanol, Ethanol und Isopropanol mittels Fluorphosphin-Reagenz und organischem DEAD-Reagenz.

7 die Synthese eines Fluor-DEAD-Reagenzes.

8 eine Untersuchung der Reaktivität des Fluor-DEAD-Reagenzes von 7.

9 die NMR-Spektren verschiedener Experimente mit Fluor- und Nicht-Fluor (Standard-) Mitsunobu-Reagenzien.

10 die Wirkung der Anzahl der Methylengruppen in einer Spacer-Gruppe für Fluor-Allylzinne.

11 die Wirkung der Anzahl der Methylengruppen in einer Spacergruppe für Fluor-boc-geschützte Amine.

12 die Synthese von Fluor-Diazodicarboxylat mit drei Methylen-Spacern.

Eingehende Beschreibung der Erfindung

Verbindungen, die Fluor- (Fluorkohlenstoff)-Marker tragen, können leicht von organischen Verbindungen getrennt werden, die keine Fluormarker aufweisen, durch Fluor-Abtrennverfahren, wie Flüssig-Flüssig-Extraktionen oder Flüssig-Flüssig-Extraktionen. Durch Verwendung geeigneter Fluorreagenzien, die an Fluor-Abtrennverfahren gekoppelt sind, werden die Produkte der Mitsunobu-Reaktion leicht von sämtlichen Reagenz-Nebenprodukten und ungewünschten Reagenzien getrennt. Die Trennung erfordert keine zusätzlichen Reaktionen und beschränkt die Mitsunobu-Reaktion nicht zusätzlich. Darüber hinaus können die Reagenz-Nebenprodukte zurück zu den Ausgangsreagenzien rezykliert werden.

Phosphine mit Perfluoralkylketten wurden in der biphasischen Fluorkatalyse verwendet. Fluorphosphine werden jedoch nur sehr bedingt als stöchiometrische Reagenzien in Reaktionen verwendet. Erfindungsgemäß ermöglichen die Mitsunobu-Reaktionen, die ein Fluorphosphin und ein Fluordiazodicarboxylat einsetzen, die Isolation des organischen Mitsunobu-Adduktes aus den Fluor-Nebenprodukten durch ein Fluor-Abtrennverfahren, wie Flüssig-Flüssig-Extraktion oder Fest-Flüssig-Extraktion, wie im Allgemeinen in 2A veranschaulicht. Die 2B veranschaulicht Mitsunobu-Reaktionen, die veranschaulichende Fluorphosphine und Fluordiazodicarboxylate der Erfindung einsetzen, worin Z1, Z2, Z3, Z4 und Z5 die vorstehend definierte Bedeutung haben.

In mehreren repräsentativen Untersuchungen wurde eine Familie von Fluorphosphinen, die unterschiedliche viele Perfluoralkylketten tragen, wie in 3 veranschaulicht, synthetisiert. Die Synthese von Fluorphosphinen ist ebenfalls erörtert in US-Patentanmeldungsveröffentlichung US 2002/0183521. 1-Brom-4-iodbenzol wurde mit dem Organozink, hergeleitet von Perfluorhexylethyliodid 1 gekoppelt. Das Brombenzol 2 mit dem Fluormarker wurde dann einem Halogen-Metall-Austausch unterworfen, und das resultierende Aryllithium-Reagenz wurde mit Dichlorphenylphosphin behandelt, so dass das Fluorphosphin 3 und das Fluorphosphinoxid 4 erhalten wurde, die jeweils zwei Fluorketten enthalten. Das rohe Reaktionsgemisch wurde dann einer Silicagelchromatographie mit Gradientenelution unterworfen. Das weniger polare Fluorphosphin 3 wurde mit 20:1 Hexan:Ethylacetat eluiert, und das polarere Fluorphosphinoxid 4 wurde mit 1:1 Hexan:Ethylacetat eluiert. Das Fluorphosphin 3 wurde als farbloses viskoses Öl isoliert (erstarrt beim Stehenlassen für zwei Wochen) in 81 Ausbeute und das Fluorphosphinoxid 4 wurde als farbloses viskoses Öl in 8% Ausbeute isoliert, und das Fluorphosphinoxid 4 wurde als farbloses viskoses Öl in 8% Ausbeute isoliert. Das Fluorphosphinoxid 4, isoliert als das Haupt-Nebenprodukt aus dieser Reaktion, wurde leicht mittels Alan reduziert, wie in der 4 veranschaulicht. Das Fluorphosphin 3 wurde isoliert in 94% Ausbeute nach der Silicagelchromatographie (20:1 Hexan:Ethylacetat) in der Reduktion von 4.

Die Fluorphosphine wurden durch Fluor-Umkehrphasen-HPLC analysiert. Die Retentionszeit des Fluorphosphins 3 mit zwei Fluorketten und dem entsprechenden Phosphinoxid 4 waren 29,8 min und 28,3 min mit einer Gradientenelution ausgehend von 80% MeOH, 20% Wasser (bei t = 0 min) bis 100%MeOH (bei t = 30 min) bis 90% MeOH, 10% THF (bei t = 60 min). Triarylphosphine mit einer oder drei Fluorketten (Strukturen nicht gezeigt) hatten eine Retentionszeit von 13,9 min bzw. 38,9 min; die Retentionszeiten der entsprechenden Phosphinoxide (Strukturen nicht gezeigt) hatten eine Retentionszeit von 10,6 min bzw. 37,7 min. Im allgemeinen hatten Fluorverbindungen vorzugsweise eine Retentionszeit von mehr als etwa 10 min. auf der Fluofix-Säule (eine Fluor-Umkehrphasen-HPLC-Säule) unter den Bedingungen der Experimente zur Erleichterung ihrer Trennung von organischen Verbindungen über Fluor-Festphasen-Extraktion (FSPE). Die Retentionszeit der Fluorverbindungen war stärker bevorzugt größer als etwa 14 min. Auf dieser Basis wurde Fluorphosphin 3 mit zwei Fluorketten für weitere Untersuchungen der Fluor-Mitsunobu-Reaktion ausgewählt. Der Pt-Komplex, hergestellt aus dem Fluorphosphin 3, wurde als Katalysator bei der Allylierung der Aldehydde verwendet, und erwies sich als erfolgreich bei der Reaktionsstufe und bei der Trennstufe. Das Fluorphosphin 3 wurde zwar nur für die Untersuchung gewählt, jedoch waren Fluorphosphine mit nur einer Fluorkette ebenfalls geeignet zur erfindungsgemäßen Verwendung, beispielsweise unter Verwendung von Trennsäulen mit einer höheren Auflösung als die Säulen, die in den erfindungsgemäßen Untersuchungen verwendet werden (wie zumindest teilweise bestimmt durch die Fähigkeit der Fluorbindungsphase der Säule zum Zurückhalten der Fluormoleküle).

Das Fluor-Umkehrphasen-Silicagel (FRPS) zur Verwendung in der FSPE wurde aus normalem Silicagel synthetisiert durch Behandlung mit dem kommerziell erhältlichen Fluorsilylchlorid 5 und Imidazol in Toluol bei 100°C für 2 Tage, wie in der 5 veranschaulicht. Die aus dieser Reaktion erhaltene FRPS wurde wiederholt mit MeOH, Wasser, THF und Ether gewaschen, um jegliche adsorbierte Verunreinigungen zu entfernen. Das Waschen wurde fortgesetzt, bis die Waschlösungen frei von Verunreinigungen waren, was mittels 1H-NMR analysiert wurde. Die erhaltenen FRPS wurde über Nacht unter Hochvakuum getrocknet.

Das Fluorphosphin 3 wurde auf seine Anwendbarkeit in Mitsunobu-Reaktionen mittels klassischem organischen DEAD-Reagenz untersucht. Die Veresterung von 3,5-Dinitrobenzoesäure und die N-Alkylierung von Phthalimid mit Methanol, Ethanol und Isopropanol wurden wie in der 6 veranschaulicht untersucht. Die Reaktionen mit 3,5-Dinitrobenzoesäure erfolgten durch Zugabe einer Lösung von 3 (1 Äquiv.) und dem Alkohol (2 Äquiv.) in Ether zu einer Lösung von DEAD (1 Äquiv.) und 3,5-Dinitrobenzoesäure (1 Äquiv.) in Ether und Rühren über Nacht. Die Reaktionen mit Phthalimid erfolgten durch Zugabe einer Lösung von DEAD (1 Äquiv.) in THF zu einer Lösung von Phthalimid (1 Äquiv), 3 (1 Äquiv.) und dem Alkohol (2 Äquiv.) und Rühren über Nacht. Am Ende der Mitsunobu-Reaktion wurde das Lösungsmittel eingedampft, und das rohe Reaktionsgemisch (~200 mg) wurde in Methanol aufgenommen und auf 2 g FRPS geladen. Die Elution mit 10 ml 80% MeOH ergab ein Gemisch des Mitsunobu-Adduktes 6 und Diethylhydrazindicarboxylat. Die Fluorfeststoffphasen-Extraktion entfernte das Fluorphosphinoxid vollständig. Die Chromatographie wurde zur Entfernung des Hydrazin-Derivates benötigt. Die isolierten Ausbeuten von 6 nach der normalen Silicagelchromatographie sind in der Tabelle 1 angegeben.

Ein Fluor-DEAD-Reagenz wird vorzugsweise zur Komplementierung des Fluorphosphins zur vollständigen Eliminierung des Bedarfs zur Chromatographie verwendet. Daher wurde ein neues Fluor-DEAD-Reagenz 10, das zwei Perfluorhexylethylketten trägt, wie in der 7 gezeigt synthetisiert. 2-Perfluorhexylethanol 7 wurde mit 1,1'-Carbonyldiimidazol (1,2 Äquiv.) bei Raumtemperatur in THF behandelt, so dass das Imidazolid 8 erhalten wurde. Ein Überschuss 1,1'-Carbonyldiimidazol wurde mit Wasser gequencht, und das Imidazolid aus 8 (zusammen mit etwas Imidazol) in Ether extrahiert. Ohne Charakterisierung wurde das rohe Imidazolid 8 dann mit Hydrazin gekoppelt, das in situ aus Hydrazinhydrochlorid und Triethylamin erzeugt wurde. Das Fluorhydrazin 9 wurde als weißes Pulver in 85% Ausbeute nach Standard-Chromatographie isoliert. Die Oxidation von 9 mit Iodbenzoldiacetat ergab relativ niedrige Ausbeuten und erforderte chromatographische Trennung. Die Oxidation von 9 verlief glatt in Dichlormethan mit Bromin und Pyridin. Nach Rühren bei Raumtemperatur für 2 Std. wurde das Reaktionsgemisch mit Dichlormethan verdünnt und mit wässrigem Natriumsulfit, Salzlösung und Wasser gewaschen. Die Methylenchloridschicht wurde getrocknet und eingeengt, so dass das Fluor-DEAD-Reagenz 10 als gelber Feststoff in quantitativer Ausbeute erhalten wurde. Die Reinheit von Verbindung 10, erhalten aus dieser Reaktion nach der Flüssigkeits-Flüssigkeits-Extraktion, war hervorragend, wie es durch 1H-, 13C- und 19F-NMR-Spektren beurteilt wurde, und folglich wurde sie direkt ohne weitere Reinigung in sämtlichen nachstehend beschriebenen Reaktionen des Mitsunobu-Typs verwendet. Vergleichbare Ergebnisse wurden durch Oxidation mit dem N-Bromsuccinimid (NBS) erhalten.

Zur Veranschaulichung der Reaktivität des Fluor-DEAD-Reagenzes 10 in Mitsunobu-Reaktionen und der Trennung der Fluornebenprodukte 9 und 4 wurden 3,5-Dinitrobenzoesäure mit Ethanol umgesetzt, wobei 3 und 10 wie in der 8 veranschaulicht verwendet wurde, wobei das gleiche Verfahren wie oben beschrieben verwendet wurde. Am Ende der Reaktion wurde das Lösungsmittel verdampft und das rohe Reaktionsgemisch (200 mg) wurde in MeOH aufgenommen und auf 2 g FRPS geladen. Die Elution mit 80% MeOH ergab das Mitsunobu-Addukt 11 in 92%iger Ausbeute, frei von jeglichen Verunreinigungen, wie es durch GC-MS-Analyse und 1H-NMR-Spektrum bewertet wurde. Die Elution mit Ether ergab ein Gemisch aus dem Fluorphosphinoxid 4 und dem Fluorhydrazin 9. Dieses Fluor-Nebenproduktgemisch wurde auf normalem Silicagel mit einem Gemisch mit 3:2 Hexan:EtOAc als Lösungsmittel-System getrennt. Das weniger polare Fluorhydrazin 9 eluierte zuerst und wurde in 80%iger Ausbeute isoliert, das stärker polare Fluorphosphinoxid 4 wurde in 86%iger Ausbeute isoliert.

Die leichte Trennung der Nebenprodukte auf Fluorreagenzbasis 4 und 9 eignet sich, weil die Reagenzien dann rezykliert werden können. Sowohl die Reduktion des Fluorphosphinoxids 4 und die Oxidation des Fluorhydrazins 9 sind sehr saubere Reaktionen, und in jedem Fall kann das Produkt in fast quantitativen Ausbeuten isoliert werden.

Mehrere Experimente wurden ebenfalls durchgeführt, um die Kompatibilität der Fluor-Mitsunobu-Reagenzien 3 und 10 miteinander und mit den regulären organischen Reagenzien Triphenylphosphin und DEAD aufzuzeigen. 3,5-Dinitrobenzoesäure wurde mit MeOH mit sämtlichen möglichen Kombinationen von Fluor- und organischen Reagenzien umgesetzt, wobei das vorstehend beschriebene Verfahren verwendet wurde. Nach dem Rühren über Nacht wurde das Lösungsmittel eingedampft, und jedes Reaktionsgemisch wurde einzeln einer FSPE unterworfen. Die organische Fraktion aus jedem Experiment wurde konzentriert und durch 1H-NMR-Spektroskopie analysiert. Die Ergebnisse dieser Experimente sind in der Tabelle 2 zusammengefasst. In der Tabelle 2 und an anderen Stellen hier betrifft FPh eine Fluorphenylgruppe und FDEAD betrifft das Fluor-DEAD-Reagenz. Nur in dem Fall, bei dem beide Fluor-Reagenzien verwendet wurden, wurde das reine Produkt isoliert. In sämtlichen anderen Fällen wurde ein Gemisch aus Produkt und Nebenprodukt(en) auf der Basis von organischem Reagenz isoliert. Die Ergebnisse zeigen, dass Fluorketten zur Erzielung der Trennung in Fluor-Silicagel nötig sind. Die NMR-Spektren von allen vier Experimenten sind in der 9 veranschaulicht.

  • * Analysiert durch 1H NMR-Spektroskopie
  • 13 = Triphenylphosphinoxid
  • 14 = Diethylhydrazindicarboxylat
  • 12 = Methyl-3,5-dinitrobenzoat

Mehrere parallele Experimente wurden durchgeführt, um den Schutzbereich der Fluorreagenzien mit anderen Mitsunobu-Substraten zu veranschaulichen. Experimente mit 3,5-Dinitrobenzoesäure und Phthalimid mit drei verschiedenen Alkoholen (MeOH, Allylalkohol und p-Fluorbenzylalkohol) wurden mit dem vorstehend beschriebenen Verfahren durchgeführt. Die Ergebnisse sind in der Tabelle 3 zusammengefasst. Das Mitsunobu-Produkt aus p-Fluorbenzylalkohol hat ein Fluoratom und zeigt einen Einzelpeak im 19F-NMR-Spektrum, der zum Abschätzen der Fluor-Kontamination im Produkt herangezogen werden kann. N-p-Fluorbenzylphthalimid und p-Fluorbenzyl-3,5-dinitrobenzoat zeigten nur einen Peak in ihren 19F-NMR-Spektren, was die das Fehlen jeglicher Fluor-Verunreinigungen im Produkt anzeigte. Die Ausbeute des Produktes wurde bestimmt aus der Masse des Rückstands aus der organischen Fraktion nach FSPE, und die Reinheit wurde bestimmt aus der Integration der Peaks in dem Gaschromatogramm.

N-(t-Butoxycarbonyl)-p-toluolsulfonamid ist ein weiteres interessantes Substrat für Mitsunobu-Reaktionen. Das Produkt dieser Reaktion kann umgewandelt werden in boc-geschützte Amine bei der Behandlung mit Natriumnaphthalenid. N-(t-Butoxycarbonyl)-p-toluolsulfonamid wurde einer Mitsunobu-Reaktion in THF mit Methanol unterworfen, wobei die Fluorreagenzien 3 und 10 unter Standard-Bedingungen verwendet wurden (Zugabe der Lösung von FDEAD (1,5 Äquiv.) in THF zu einer Lösung von N-(t-Butoxycarbonyl)-p-toluolsulfonamid (1 Äquiv), 3 (1,5 Äquiv.) und Alkohol (1,5 Äquiv) in THF). Nach 3 Std. bei Raumtemperatur zeigte die DC-Analyse (10:3 Hexan:EtOAc) eine vollständige Umwandlung des Ausgangsmaterials. Das Lösungsmittel wurde dann verdampft, und das rohe Reaktionsgemisch wurde einer FSPE unterworfen. N-(t-Butoxycarbonyl)-p-toluolsulfonamid wurde in 100%iger Ausbeute aus der organischen Fraktion von FSPE isoliert. 1H-NMR-Analyse bestätigte eine vollständige Umwandlung des Ausgangsmaterials. Wurde jedoch die Alkylierung von N-(t-Butoxycarbonyl)-p-sulfonamid mit Allylalkohol und p-Fluorbenzylalkohol mit dem Standard-Verfahren versucht, das für Methanol verwendet wurde, zeigte die DC die Anwesenheit des Ausgangsmaterials sogar nach dem Rühren über Nacht. Jedes Reaktionsgemisch wurde dann einzeln einer FSPE unterworfen, und der Rückstand aus der organischen Fraktion wurde durch 1H-NMR-Spektroskopie analysiert. Es überraschte nicht, dass beide 1H-NMR-Spektren die Anwesenheit des Ausgangsmaterials zeigte. Die Zugabe der Molekularsiebe zu der Reaktion verbesserte die Umwandlung nicht. Die Ergebnisse dieser Untersuchungen des "normalen Zugabe-Modus" mit N-(t-Butoxycarbonyl)-p-toluolsulfonamid sind in der Tabelle 4 zusammengefasst.

  • * bestimmt durch 1H NMR

Die Reihenfolge der Reaktionen kann in einigen Fällen eine wesentliche Auswirkung auf die Mitsunobu-Reaktion haben. Daher wurde ein anderer Zugabe-Modus als oben beschrieben untersucht. Diesbezüglich wurde eine Lösung von Fluor-DEAD-Reagenz 10 (1,5 Äquiv) in THF zu einer Lösung von Fluorphosphin 3 (1,5 Äquiv) in THF bei 0°C gegeben, dann wurde Allylalkohol (1,5 Äquiv) rein dazu gegeben und schließlich das N-(t-butoxycarbonyl)-p-toluolsulfonamid (1 Äquiv). Nach 3 Std. zeigte die DC (10:3 Hexan: EtOAc) eine vollständige Umwandlung des Ausgangsmaterials. Das Lösungsmittel wurde dann verdampft, und das Reaktionsgemisch wurde einer FSPE unterworfen. Die organische Fraktion wurde dann verdampft und das Reaktionsgemisch wurde einer FSPE unterworfen. Die organische Fraktion aus FSPE wurde dann eingeengt. Die 1H-NMR-Analyse des Rückstands aus der organischen Fraktion ergab 91% Umwandlung zu N-Allyl-N-(t-butoxycarbonyl)-p-toluolsulfonamid. Auf ähnlich Weise ergab die Reaktion mit Methanol und p-Fluorbenzylalkohol gute Umwandlungen. Die Ergebnisse aus diesem Zugabemodus sind in der Tabelle 5 zusammengefasst. Wiederum zeigte N-p-Fluorbenzyl-N-(t-butoxycarbonyl)-p-toluolsulfonamid einen einzelnen Peak in dem 19F-NMR-Spektrum, der das Fehlen von Fluorverunreinigungen im Produkt anzeigt. Die Ausbeuten wurden bestimmt aus der Masse des Rückstands aus der organischen Fraktion nach FSPE; die Umwandlungen wurden bestimmt aus der 1H-NMR-Analyse der organischen Fraktion, und die Reinheiten wurden bestimmt aus der Integration der Peaks des Gaschromatogramms von jeder Probe.

Zur Untersuchung der Allgemeinheit des vorstehenden "Umkehr"-Modus wurden drei Fluor-Mitsunobu-Reaktionen durchgeführt mit 4-(4-Nitrophenyl)buttersäure und drei verschiedenen Alkoholen (Methanol, Allylalkohol und p-Fluorbezylalkohol) durchgeführt. Das Fluorphosphin 3 (1,5 Äquiv.) und das Fluor-DEAD 10 (1,5 Äquiv.) wurden in THF bei 0°C gemischt, so dass das Addukt erhalten wurden, dann wurde Alkohol (1,5 Äquiv.) dazu gegeben, gefolgt von 4-(4-Nitrophenyl)buttersäure (1 Äquiv). Nach dem Rühren über Nacht wurde das Reaktionsgemisch einer FSPE unterworfen, und die organische Fraktion wurde durch 1H-NMR und GC-MS-Untersuchungen analysiert. Die Ergebnisse sind in der Tabelle 6 zusammengefasst. Die Umwandlungen wurden bestimmt aus 1H-NMR-Analyse; die Ausbeuten wurden aus der Masse der organischen Fraktion aus ESPE berechnet, und die Reinheiten wurden aus der Integration der Peaks im Gaschromatogramm bestimmt.

Die Anzahl der störenden Methylengruppen in dem Spacer eines Fluorreagenzes kann seine Reaktivität in bestimmten, aber nicht allen Fällen verändern. Die Allylierung von Benzaldehyd mit den Fluorallylzinnen 15 und 16 (siehe in der 10) in der Gegenwart von Bis-(triphenylphosphin)platindichlorid zeigte beispielsweise Unterschiede. Die Reaktion mit dem Fluorallylzinn 16 mit drei Methylen(propylen)-Spacern waren schneller und ergaben reinere Produkte verglichen mit dem Fluorallylzinn 15 mit zwei Methylen (Ethylen)-Spacern.

Entsprechend zeigten die Fluor-boc-geschützten Amine 17 und 18 Unterschiede in Bezug auf die Reaktivität (siehe 11). Das Fluor-boc-geschützte Amid 17 mit zwei Methylen-Spacern durchliefen die Entfernung der Schutzgruppe langsam (63 Std.), wohingegen die Schutzgruppe von 18 mit drei Methylen-Spacern in 40 min unter den gleichen Bedingungen entfernt wurde. Daher wurde die Wirkung der Länge des Spacers in Fluordiazodicarboxylaten untersucht.

Diesbezüglich wurde Fluordiazodicarboxylat 22 mit drei Methylen-Spacern wie in der 12 gezeigt synthetisiert. Der Iodalkohol 19 wurde mit LiAlH4 reduziert, und der Alkohol 20 mit dem Propylen-Spacer wurde in 77%iger Ausbeute nach Destillation isoliert. Der Alkohol 20 wurde dann mit 1,1'-Carbonyldiimidazol umgesetzt, und das rohe Imidazolid wurde mit Hydrazin gekoppelt, so dass die Verbindung 21 erhalten wurde, die dann in 71%iger Ausbeute als weißer Feststoff nach der Chromatographie erhalten wurde. Die Oxidation des Fluorhydrazins 21 verlief gut, so dass die Verbindung 22 als gelber Feststoff in quantitativer Rohausbeute erhalten wurde.

Das rohe Fluor-DEAD-Reagenz 22 wurde dann in Mitsunobu-Reaktionen mit N-Boc-p-toluolsulfonamid verwendet. Wiederum ergab der Standard-Modus der Addition eine vollständige Umwandlung mit MeOH, und das Produkt, N-Methyl-N-boc-p-toluolsulfonamid wurde in 85%iger Ausbeute nach FSPE isoliert. Der Allylalkohol ergab jedoch nur Spurenumwandlung des Ausgangsmaterials. Die organische Fraktion nach FSPE war überwiegend Ausgangsmaterial. Diese Ergebnisse sind in der Tabelle 7 zusammengefasst.

  • * bestimmt durch 1H NMR-Spektroskopie

Beispiele

Wenn nicht anders angegeben wurden sämtliche Reagenzien direkt von einer kommerziellen Quelle ohne weitere Reinigung verwendet. Diethylether, THF und Toluol wurden aus Natrium/benzophenon unter Stickstoff destilliert; Dichlormethan wurde aus Calciumhydrid destilliert. Die NMR-Spektren wurden bei 300 MHz für 1H, 75 MHz für 13C, 285 MHz für 19F und 121,5 MHz für 31P aufgenommen. Wenn nicht anders angegeben sind die chemischen Verschiebungswerte angegeben in Teilen pro Million (ppm) wobei CHCl3 als Referenz für 1H und 13C verwendet wird, 80% H3PO4 für 31P und CFCl3 für 19F. Infrarotspektren wurden von einem IMB IR/32-System erhalten, und die Proben wurden als Dünnfilme ausgeführt. Schwachauflösende Massenspektren (LRMS) wurden auf einem Hewlett-Packard 9000 GC-MS-System aufgezeichnet. Hochauflösende Massenspektren wurden auf einem Varian MATCH-5 DF-Spektrometer aufgezeichnet. Die Schmelzpunkte wurden auf einem MEL-Temp II-Gerät gemessen und wurden nicht korrigiert.

Beispiel 1. 1-Brom-4-(3,3,4,4,5,5,6,6,7,7,8,8-tridecafluoroctyl)benzol (2): Zinkpulver (8,23 g, 125,8 mmol) wurde in einem 250 ml-Rundbodenkolben mit Tropftrichter und Kühler untergebracht. Zn wurde unter Vakuum getrocknet und unter Argon gekühlt. Frisch destilliertes THF (17,5 ml) wurde bei Raumtemperatur zugegeben, und das Gemisch 5 min. gerührt. 1,2-Dibromethan (0,5 ml) wurde bei 65°C zugegeben, und der Reaktionskolben wurde bei dieser Temperatur 2 min gehalten und dann auf Raumtemperatur gekühlt. Chlortrimethylsilan (0,5 ml) wurde bei Raumtemperatur zugegeben. Nach 20 min. wurde eine Lösung von 1,1,1,2,2,3,3,4,4,5,5,6,6-Tridecafluor-8-iodoctan (50 g, 105,5 mmol) in THF (88 ml) tropfenweise zugegeben. Die Zugaberate wurde so eingestellt, dass das Reaktionsgemisch bei Raumtemperatur gehalten wurde. Nach 24 Std. bei Raumtemperatur wurde das farblose Organozink in einen 250 ml Rundbodenkolben mit Kühler kanüliert und mit 1-Brom-4-iodbenzol (30,75 g, 108,7 mmol), Tetrakis(triphenylphosphin)palladium(0) (4,3 g, 3,7 mmol) in THF (52,5 ml) beschickt. Das Reaktionsgemisch wurde 24 Std. bei 45°C gerührt. Das Lösungsmittel wurde dann unter reduziertem Druck entfernt; der rohe Rückstand wurde in Methylenchloride (50 ml) gelöst und mit FC-72 (7 × 50 ml) extrahiert. Die FC-72 Schichten wurden vereinigt, und das Lösungsmittel wurde eingedampft. Das erhaltene Rohprodukt wurde dann unter niedrigem Druck destilliert. Es wurde die Verbindung 2 (28 g, 53%) als farbloses Öl erhalten: Schmp. 81°C/0,03 mmHg; 1H NMR (CDCl3) &dgr; 7,45 (d, J = 8,4 Hz, 2H), &dgr; 7,11 (d, J = 8,4 Hz, 2H), &dgr; 2,86-2,92 (m, 2H), &dgr; 2,36 (tt, J = 18,3, 9,1 Hz, 2H).

Beispiel 2. Phenyl-bis-[4-(3,3,4,4,5,5,6,6,7,7,8,8,8-tridecafluoroctyl)phenyl]phosphan (3): Eine Lösung von t-BuLi (1,7 M in Pentan, 3,4 ml, 2,9 mmol) wurde langsam zu 1-Brom-4-(3,3,4,4,5,5,6,6,7,7,8,8-tridecafluoroctyl)benzol 2 (1,48 g) in Ether (73 ml) bei -78°C zugegeben. Nach 1 Std. bei -78°C, wurde Dichlorphenylphosphin (196 &mgr;l, 1,45 mmol) zugegeben, und das Reaktionsgemisch wurde auf Raumtemperatur erwärmt und über Nacht gerührt. Dann wurde das Reaktionsgemisch mit Wasser (10 ml) gequencht. Die Etherschicht wurde abgetrennt. Die wässrige Schicht wurde weiter mit Ether (3 × 10 ml) extrahiert. Die Etherschichten wurden dann vereinigt, mit Magnesiumsulfat getrocknet und unter reduziertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde dann durch Säulenchromatographie auf Silicagel mit Gradientenelution gereinigt. Die Elution mit 20:1 Hexan:Ethylacetat ergab die Verbindung 3 (1,13 g, 81%) als farbloses Öl, das beim Stehenlassen für zwei Wochen im Kühlschrank erstarrt (Schmp. 35-37°C). Weitere Elution mit 1:1 Hexan:Ethylacetat ergab Verbindung 4 (0,114 g, 8%) als farbloses Öl.

(3) 1H NMR (CDCl3) &dgr; 7,20-7,36 (m, 13H), &dgr; 2,91-2,97 (m, 4H), &dgr; 2,31-2,48 (m, 4H); 31P NMR (CDCl3) &dgr; -5,91, (4) 1H NMR (CDCl3) &dgr; 7,67-7,31 (m, 13H), &dgr; 3,00-2,95 (m, 4H), &dgr; 2,47-2,32 (m, 4H); 31P NMR (CDCl3) &dgr; 29,3

Beispiel 3. Verfahren zur Reduktion von Fluorphosphinoxid (4). Eine Lösung von Alan-N,N-dimethylethylamin-Komplex (0,5 M in Toluol, 6,24 ml, 3,12 mmol) wurde langsam zu einer Lösung von Verbindung 4 (2,02 g, 2,08 mmol) in Toluol (20 ml) gegeben. Nach Rühren bei 90°C für 3 Std. wurde das Reaktionsgemisch auf Raumtemperatur gekühlt, mit Methanol (3 ml) gequencht und durch eine kurze Celit-Säule geleitet. Die Celit-Säule wurde dann mit heißem THF gewaschen und die Waschflüssigkeiten wurden zu dem filtrierten Reaktionsgemisch gegeben, das eingeengt wurde und einer Silikagelchromatographie (20:1 Hexan:Ethylacetat) unterzogen wurde. Es wurde die Verbindung 3 (1,87 g, 94%) erhalten.

Es erfolgten Mitsunobu-Reaktionen von 3,5-Dinitrobenzoesäure, gefördert durch Fluorphosphin 3 und DEAD, durch Verfahren A (siehe unten). Die Menge der verwendeten Reagenzien und Substrate sind Fluorphosphin 3 (200 mg, 0,21 mmol), Alkohol (0,42 mmol), DEAD (33 &mgr;l, 0,21 mmol) und 3,5-Dinitrobenzoesäure (44 mg, 0,21 mmol).

Beispiel 3.1. Methyl-3,5-dinitrobenzoat. CAS Registrierungsnummer [2702-58-1]; 1H NMR (CDCl3) &dgr; 9,25 (t, J = 2 Hz, 1H), &dgr; 9,19 (d, J = 2 Hz, 2H), &dgr; 4,08 (s, 3H); LRMS m/z (relative Intensität) 226 (M+, 18%), 195 (100%), 149 (45%), 75 (82%).

Beispiel 3.2. Ethyl-3,5-dinitrobenzoat. CAS Registrierungsnummer [618-71-3]; 1H NMR (CDCl3) &dgr; 9,23 (t, J = 2,1 Hz, 1H), &dgr; 9,18 (d, J = 2,1 Hz), &dgr; 4,53 (q, J = 7,1 Hz, 2H), &dgr; 1,49 (t, J = 7,1 Hz, 2H); LRMS (relative Intensität) 240 (M+, 19%), 195 (81%), 180 (47%), 149 (43%), 75 (100%).

Beispiel 3.3. Isopropyl-3,5-dinitrobenzoat. CAS Registrierungsnummer [10477-99-3]; 1H NMR (CDCl3) &dgr; 9,23 (t, J = 2 Hz, 1H), &dgr; 9,16 (d, J = 2,1 Hz, 2H), &dgr; 5,43-5,31 (m, 1H), 1,46 (d, J = 6,1 Hz); LRMS (relative Intensität) 254 (M+, 2%), 213 (33%), 195 (100%), 149 (40%), 75 (76%).

N-Alkylierung von Phthalimid mittels Fluorphosphin 3 und DEAD erfolgten durch Verfahren B (siehe unten). Die Mengen der verwendeten Reagenzien und Substrate sind DEAD (33 &mgr;l, 0,210 mmol), Phthalimid (30 mg, 0,210 mmol), Alkohol (0,420 mmol) und Fluorphosphin 3 (200 mg, 0.420 mmol).

Beispiel 3.4. N-Methylphthalimid. CAS Registrierungsnummer [550-44-7]; 1H NMR (CDCl3) &dgr; 7,86-7,82 (m, 2H), 7,73-7,70 (m, 2H), 3,19 (s, 3H); LRMS m/z (relative Intensität) 161 (M+, 100%), 104 (33%), 76 (30%).

Beispiel 3.5. N-Ethylphthalimid. CAS Registrierungsnummer [5022-29-7]; 1H NMR (CDCl3) &dgr; 7,86-7,82 (m, 2H), 7,73-7,69 (m, 2H), 3,75 (q, J = 7,3 Hz, 2H), 1,28 (t, J = 7,2 Hz, 3H); LRMS m/z (relative Intensität) 175 (M+, 100%), 160 (100%), 105 (26%), 76 (28%).

Beispiel 3.6. N-Isopropylphthalimid. CAS Registrierungsnummer [304-17-6] 1H NMR (CDCl3) &dgr; 7,74-7,71 (m, 2H), 7,62-7,59 (m, 2H), 4,44 (m, 1H), 1,40 (d, J = 6,9 Hz, 6H); LRMS m/z (relative Intensität) 189 (M+, 47%), 174 (100%).

Beispiel 4. Bis (3,3,4,4,5,5,6,6,7,7,8,8,8-tridecafluoroctyl)hydrazindicarboxylat (9). 3,3,4,4,5,5,6,6,7,7,8,8,8-Tridecafluoro-1-octanol 7 (10 g, 27,5 mmol) wurde langsam zu einer Lösung von 1,1'-Carbonyldiimidazol (5,35 g, 33 mmol) in THF (80 ml) gegeben. Nach Rühren für 30 min bei Raumtemperatur, wurde das rohe Reaktionsgemisch in Ether (200 ml) aufgenommen und mit Wasser (40 ml) gequencht. Die wässrige Schicht wurde weiter mit Ether (3 × 20 ml) extrahiert. Die organischen Schichten wurden vereinigt und mit Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde unter reduziertem Druck entfernt, und der Rückstand wurde unter Hochvakuum getrocknet. Das rohe Imidazolid 8 wurde in THF (14 ml) aufgenommen, und Hydrazinmonohydrochlorid (942 mg, 13,75 mmol) und Triethylamin (9,6 ml, 68,75 mmol) wurden bei Raumtemperatur zugegeben. Nach 3 Tagen wurde das Reaktionsgemisch mit Wasser (50 ml) gequencht und mit Ether (3 × 50 ml) extrahiert. Die organischen Schichten wurden vereinigt, mit Magnesiumsulfat getrocknet und eingeengt. Flash-Säulenchromatographie auf Silicagel (3:2 Hexan:Ethylacetat) ergab Bis-(3,3,4,4,5,5,6,6,7,7,8,8,8-tridecafluoroctyl)hydrazindicarboxylat 9 (9,52g, 85%) als weißen Feststoff: Schmp. 105°C. 1H NMR(Aceton-d6) &dgr; 8,48 (b, 2H), &dgr; 4,32 (t, J = 6,1 Hz, 4H), &dgr; 2,70 (m, 4H); 13C NMR (Aceton-d6) &dgr; 156,2, 121,4-108,3 (m), 57,2, 30,2 (t, J = 84,9 Hz); 19F NMR &dgr; -80,6 (3F), – 112,9 (2F), -121,4 (2F), -122,4 (2F), -123,0 (2F), -126,3 (2F); IR (Dünnfilm) : 1743 cm-1, 3271 cm-1; HRMS: berechnet (812,0225), gefunden (812,0239).

Beispiel 5a. Bis-(3,3,4,4,5,5,6,6,7,7,8,8,8-tridecafluoroctyl)diazodicarboxylat 10. Das Fluorhydrazin 9 (2 g, 2,46 mmol) und Pyridin (0,4 ml, 4,92 mmol) wurden in Methylenchlorid (25 ml) aufgenommen, und das Gemisch wurde auf 0°C gekühlt. Brom (590 mg, 3,69 mmol) wurde langsam zugefügt. Das Eisbad wurde nach der Zugabe entfernt, und die Reaktion wurde 2 Std. stark bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde dann mit Methylenchlorid (150 ml) verdünnt und mit Natriumsulfit-Lösung, Natriumbicarbonat-Lösung, Salzlösung und Wasser gewaschen. Die organische Schicht wurde mit Magnesiumsulfat getrocknet und eingeengt. Es wurde Bis-(3,3,4,4,5,5,6,6,7,7,8,8,8-tridecafluorooctyl)diazodicarboxylat als gelber Feststoff erhalten (1,99 g, 100%). Schmp. 61°C: 1H NMR (Aceton-d6) &dgr; 4,87 (t, J = 5,9 Hz, 4H), &dgr; 2,91 (tt, J = 5,9, 19 Hz, 4H); 13C NMR (Aceton-d6) &dgr; 161,2, 125-104 (m), 62,7, 31,3 (t, J = 85,1 Hz); 19F NMR (Acetone-d6) &dgr; -80,6 (3F), -112,9 (3F), -121,3 (2F), -122,3 (2F), -123 (2F), -123,6 (2F), -125,7 (2F); IR (Dünnfilm) : 1787 cm-1; LRMS 812 (M++2, 55%), 449 (91%), 327 (85%), 131 (100%).

Beispiel 5b. Bis-(3,3,4,4,5,5,6,6,7,7,8,8,8-tridecafluoroctyl)diazodicarboxylat 10. N-Bromsuccinimid (200 mg, 0,295 mmol) wurde zugegeben zu einer Lösung von Fluorhydrazin 9 (200 mg, 0,246 mmol) und Pyridin (40 &mgr;l, 0,492 mmol) in THF (2 ml), das auf 0°C gekühlt wurde. Das Eisbad wurde entfernt und es wurde bei Raumtemperatur 1 Std. weiter gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde dann mit Wasser gequencht und mit Ether extrahiert. Die Etherschichten wurden vereinigt, mit 5% HCl und Wasser gewaschen, mit Magnesiumsulfat getrocknet und eingeengt. Es wurde Bis-(3,3,4,4,5,5,6,6,7,7,8,8,8-tridecafluoroctyl)diazodicarboxylat 10 als gelber Feststoff (198 mg, 100%) erhalten.

Beispiel 6. Mitsunobu-Reaktionen von 3,5-Dinitrobenzoesäure, gefördert durch Fluorphosphin 3 und Fluor-DEAD 10 (Verfahren A). Eine Lösung von Fluorphosphin 3 (100 mg, 0,105 mmol) und einem Alkohol (0,105 mmol) in THF (0,5 ml) wurde langsam zu einer Lösung of Fluor-DEAD 10 (85 mg, 0,105 mmol) und 3,5-Dinitrobenzoesäure (15 mg, 0,07 mmol) in TNF (0,5mL) gegeben. Nach Rühren über Nacht wurde das Lösungsmittel aus dem Reaktionsgemisch verdampft und der Rückstand wurde auf 2 g of FRPS mittels Methanol geladen. Die Elution mit 80% MeOH (10 ml) ergab 3,5-Dinitrobenzoylester. Eine zweite Elution mit Ether erfolgte zum Sammeln des Gemischs von Fluorphosphinoxid 4 und Fluorhydrazin 9.

Beispiel 6.1. Allyl-3,5-dinitrobenzoat. 1H NMR (CDCl3) &dgr; 9,25 (t, J = 2 Hz, 1H), &dgr; 9,19 (d, J = 2 Hz, 2H), &dgr; 6,14-6,01 (m, 1H), &dgr; 5,49 (dd, J = 17,2, 1,3 Hz, 1H), &dgr; 5,41 (dd, J = 10,4, 1 Hz, 1H), &dgr; 4,96 (dt, J = 6,1 Hz); LRMS m/z (relative Intensität) 195 (M+, 100%), 149 (38%), 75 (56%).

Beispiel 6.2. p-Fluorbenzyl-3,5-dinitrobenzoat. 1H NMR &dgr; 9,24 (t, J = 2,1 Hz, 1H), &dgr; 9,15 (d, J = 2,1 Hz, 2H), &dgr; 7,51-7,45 (m, 2H), 8 7,16-7,09 (m, 2H), 5,45 (s, 2H); 19F NMR (CDCl3) -110,8; LRMS m/z (relative Intensität) 320 (M+, 8%), 196 (33%), 109 (100%).

Beispiel 7. Allgemeines Verfahren für Mitsunobu-Reaktionen von Phthalimid, gefördert durch Fluorphosphin 3 und Fluor-DEAD 10 (Verfahren B). Ein Gemisch von Fluor-DEAD 10 (85 mg, 0,105 mmol) in THF (0,5mL) wurde langsam zu einer Lösung von Phthalimid (10 mg, 0,07 mmol), einem Alkohol (0,105 mmol) und Fluorphosphin 3 (100 mg, 0,210 mmol) in THF (0,5 ml) gegeben. Nach Rühren über Nacht wurde das Lösungsmittel aus dem Reaktionsgemisch verdampft, und der Rückstand wurde auf 2 g FRPS mittels Methanol geladen. Die Elution mit 80% MeOH (10 ml) ergab N-Alkylphthalimid. Eine zweite Elution mit Ether (20 ml) ergab ein Gemisch von Fluorphosphinoxid 4 und dem Fluorhydrazin 9.

Beispiel 7.1. N-Allylphthalimid. CAS Registrierungsnummer [5428-09-1]; 1H NMR (CDCl3) &dgr; 7,90-7,84 (m, 2H), 7,80-7,72 (m, 2H), 5,96-5,83 (m, 1H), &dgr; 5,29 – &dgr; 5,19 (m, 2 H), &dgr; 4,32-4,3 (m, 2H); LRMS m/z (relative Intensität) 187 (M+, 100%), 169 (53%), 76 (68%).

Beispiel 7.2. N-(p-Fluorbenzyl)phthalimid. 1H NMR &dgr; 7,87-7,84 (m, 2H), &dgr; 7,74-7,70 (m, 2H), &dgr; 7,46-7,40 (m, 2H), &dgr; 7,04-6,96 (m, 2H), 4,82 (s, 2H); 19F NMR (CDCl3)-113, 1; LRMS m/z (relative Intensität) 255(M+, 100%), 237 (29%), 122 (63%), 76 (34%).

Beispiel 8. Allgemeines Verfahren für Mitsunobu-Reaktionen von N-(t-Butoxycarbonyl)-p-toluolsulfonamid, gefördert durch Fluorphosphin 3 und Fluor-DEAD 10 (Verfahren C). Eine Lösung von Fluor-DEAD 10 (85 mg, 0,105 mmol) in THF (0,5 ml) wurde zu einer Lösung von Fluorphosphin 3 (100 mg, 0,105 mmol) in THF (0,5 ml) bei 0°C gegeben. Alkohol (0,105 mmol) wurde rein zugegeben, gefolgt von einer Lösung von N-(t-Butoxycarbonyl)-p-toluolsulfonamid (19 mg, 0,07 mmol) in THF (0,5 ml). Nach Rühren bei Raumtemperatur für 3 Std. wurde das Lösungsmittel aus dem Reaktionsgemisch verdampft, und der Rückstand wurde auf 2 g FRPS mittels Methanol geladen. Die Elution mit 80% MeOH/H2O (10 ml) ergab N-Alkyl-N-(t-butoxycarbonyl)-p-toluolsulfonamid. Eine zweite Elution mit Ether erfolgte zum Sammeln eines Gemischs aus Fluorphosphinoxid 4 und Fluorhydrazin 9.

Beispiel 8.1. N-Methyl-N-(t-butoxycarbonyl)-p-toluolsulfonamid. 1H NMR &dgr; 7,78 (d, 8,2 Hz, 2H), &dgr; 7,32 (d, 8,1 Hz, 2H), &dgr; 3,36 (s, 3H), &dgr; 2,45 (s, 3H), &dgr; 1,36 (s, 3H); LRMS m/z (relative Intensität) 185 (22%), 155 (18%), 91 (100%), 65 (32%)

Beispiel 8.2. N-Allyl-N-(t-butoxycarbonyl)-p-toluolsulfonamid. 1H NMR (CDCl3) &dgr; 7,81-7,79 (m, 2H), &dgr; 7,32-7,29 (m, 2H), &dgr; 6,00-5,88 (m, 1H), &dgr; 5,37-5,29 (m, 1H), &dgr; 5,27-5,22 (m, 1H) 4,48-4,44 (m, 2H); LRMS m/z (relative Intensität) 210 (2%), 155 (17%), 91 (100%).

Beispiel 8.3. N-(p-Fluorbenzyl)-N-(t-butoxycarbonyl)-p-toluolsulfonamid. 1H NMR &dgr; 7,58-7,56 (m, 2H), &dgr; 7,45-7,41 (m, 2H), &dgr; 7,26-7,23 (m, 2H), &dgr; 7,07-7,00 (m, 2H), 5,00 (s, 2H), &dgr; 2,42 (s, 3H), &dgr; 1,32 (s, 9H); LRMS m/z (relative Intensität) 281 (2%), 206 (48%), 124 (80%), 91 (100%).

Mitsunobu-Reaktionen von 4-(4-Nitrophenyl)buttersäure, gefördert durch Fluorphosphin 3 und Fluor-DEAD 10 wurden mittels Verfahren C (siehe oben) durchgeführt.

Beispiel 8.4. Methyl-4-(4-nitrophenyl)butyrat. 1H NMR (CDCl3) &dgr; 8,16 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 7,35 (d, J = 8, 6 Hz, 2H), 3,69 (s, 3H), 2,77 (t, J = 7,7 Hz, 2H), 2,36 (t, J = 7,3 Hz, 2H), 1,99 (m, 2H); LRMS m/z (relative Intensität) 223 (M+, 66%), 192 (33%), 150 (76%), 74 (100%), 59 (15%).

Beispiel 8.5. Allyl-4-(4-nitrophenyl)butyrat. 1H NMR (CDCl3) &dgr; 8,16 (d, J = 8,7 Hz, 2H), &dgr; 7,35 (d, J = 8,6 Hz, 2H), &dgr; 5,99-5,86 (m, 1H), &dgr; 5,36-5,29 (m, 1H), &dgr; 5,28-5,23 (m, 1H), &dgr; 4,60-4,58 (m, 2H), &dgr; 2,78 (t, J = 7,7 Hz, 2H), &dgr; 2,39 (t, J = 7,3 Hz, 2H), &dgr; 2,05-1,96 (m, 2H); LRMS m/z (relative Intensität) 249 (M+ 53%), 208 (100%), 116 (76%).

Beispiel 8.6. p-Fluorbenzyl-4-(4-nitrophenyl)butyrat. 1H NMR (CDCl3) &dgr; 8,18-8,13 (m, 2H), &dgr; 7,37-7,27 (m, 4H), &dgr; 7,08-6,99 (m, 2H), &dgr; 5,09 (s, 2H), &dgr; 2,76 (t, J = 7,6 Hz, 2H), &dgr; 2,39 (t, J = 7,4 Hz, 2H), &dgr; 2,05-1,95 (m, 2H); 19F NMR (CDCl3) &dgr; -112; LRMS m/z (relative Intensität) 317 (26%), 208 (9%), 109 (100%).

Beispiel 9. 4.4,5,5,6,6,7,7,8,8,9,9,9-Tridecafluornonan-1-ol (20). 2-Iod-4,4,5,5,6,6,7,7,8,8,9,9,9-tridecafluornonan-1-ol 19 (15 g, 29,8 mmol) wurde langsam zu einer Lösung von Lithiumaluminumhydrid (1,14 g, 30,1 mmol) in THF (60 ml) gegeben. Nach Rühren bei Raumtemperatur über Nacht, wurde das Reaktionsgemisch mit Ethylacetat (5 ml) gequencht. Wasser (150 ml) wurde zu dem Gemisch zugegeben und mit Ether (3 × 75 ml) extrahiert. Die Etherschichten wurden vereinigt, mit Wasser und Salzlösung gewaschen. Die Etherschicht wurde dann eingeengt und destilliert. Es wurde die Verbindung 20 (8,66 g, 77%) erhalten, Schmp. 90-92°C bei Saugdruck; 1H NMR (CDCl3) &dgr; 3,75 (t, J = 6,1 Hz, 2H), &dgr; 2,31-2,13 (m, 2H), &dgr; 1,92-1,83 (m, 2H)

Beispiel 10. Bis-(3,3,4,4,5,5,6,6,7,7,8,8,8-tridecafluoroctyl)hydrazindicarboxylat (21). Diese Verbindung wurde ähnlich wie Verbindung 9 synthetisiert. Schmp. 98-99°C; 1H NMR (Aceton-d6) &dgr; 8,31 (b, 2H), 4,19 (t, J = 6,2 Hz, 4H), &dgr; 2,41-2,23 (m, 4H), &dgr; 1,98-1,89 (m, 2H); 13C NMR (Aceton-d6) &dgr; 157,9, &dgr; 125-110 (m), &dgr; 64,9, &dgr; 28,5 (t, J = 88, 3 Hz), &dgr; 21,5; 19F NMR -80,6 (3H), -113,8 (2H), -121,4 (2H), -122,4 (2H), -122,9 (2H), -125,7 (2H); HRMS berechnet 840,0555 gefunden 840.0555; IR (Dünnfilm) 1741 cm-1, 3271 cm-1.

Beispiel 10.1. Bis(3,3,4,4,5,5,6,6,7,7,8,8,8-tridecafluoroctyl)diazodicarboxylat (22). Diese Verbindung wurde ähnlich wie Verbindung 10 synthetisiert. Schmp. 51-52°C; 1H NMR (Aceton-d6) &dgr; 4,66 (t, J = 6,1 Hz, 4H), &dgr; 2,56-2,38 (m, 4H), &dgr; 2,25-2,16 (m, 4H); 13C NMR (Aceton-d6) &dgr; 161,3, &dgr; 124,2-105,3 (m), &dgr; 68,9, &dgr; 28,2 (t, J = 88 Hz), &dgr; 20,7; 19F NMR (Aceton-d6) -79,6 (6F), -113,3 (4F), &dgr; -120,8 (4F), &dgr; -121,7 (4F), -122,3 (4F), -125 (4F); LRMS 840 (M++2,6%), 463 (6%), 436 (15%), 341 (32%), 295 (25%), 91 (100%); IR (Dünnfilm) 1783cm-1.

Beispiel 11. 1-Bromo-4-(3,3,4,4,5,5,6,6,7,7,8,8,9,9,10,10,10-heptadecafluoroctyl)benzol: Zinkpulver (3,24 g, 52,3 mmol) wurde in einem 250 ml Rundbodenkolben mit Tropftrichter und Kühler untergebracht. Zn wurde unter Vakuum getrocknet und unter Argon gekühlt. Frisch destilliertes THF (8 ml) wurde bei Raumtemperatur zugegeben, und das Gemisch wurde 5 min. gerührt. 1,2-Dibromethan (0,2 ml) wurde bei 65°C zugegeben, und der Reaktionskolben wurde bei dieser Temperatur 2 min gehalten und dann auf Raumtemperatur gekühlt. Chlortrimethylsilan (0,2 ml) wurde bei Raumtemperatur zugegeben. Nach 20 min wurde eine Lösung von 1,1,1,2,2,3,3,4,4,5,5,6,6,7,7,8,8-Heptadecafluor-8-iodoctan (25 g, 43,6 mmol) in THF (44 ml) tropfenweise zugegeben. Die Zugaberate wurde so eingestellt, dass das Reaktionsgemisch bei Raumtemperatur gehalten wurde. Nach 24 h bei Raumtemperatur, wurde das farblose Organozink in einem 250 ml Rundbodenkolben mit Kühler kanüliert und mit 1-Brom-4-iodbenzol (12.7 g, 44,9 mmol), Tetrakis(triphenylphosphin)palladium(0) (1,51 g, 1,31 mmol) in THF (22 ml) beschickt. Das Reaktionsgemisch wurde 24 Std. bei 45°C gerührt. Das Lösungsmittel wurde dann unter reduziertem Druck entfernt; der rohe Rückstand wurde in Methylenchlorid (50 ml) gelöst und mit FC-72 (7 × 50 ml) extrahiert. Die FC-72 Schichten wurden vereinigt, und das Lösungsmittel wurde verdampft. Das erhaltene Rohprodukt wurde dann unter niedrigem Druck destilliert. Das Produkt (13,4 g, 51%) wurde als farbloses Öl erhalten: Schmp. 123°C/0,4 Torr; 1H NMR (CDCl3) &dgr; 7,48-7,43 (m, 2H), &dgr; 7,13-7,09 (m, 2H), &dgr; 2,91-2,85 (m, 2H), &dgr; 2,45-2,27 (m, 2H).

Beispiel 12. Bis-phenyl-[4-(3,3,4,4,5,5,6,6,7,7,8,8,9,9,10,10,10-heptadecafluoroctyl)phenyl]phosphan: Eine Lösung von t-BuLi (1,7 M in Pentan, 1,95 ml, 3,32 mmol) wurde langsam zu 1-Brom-4-(3,3,4,4,5,5,6,6,7,7,8,8,9,9,10,10,10-tridecafluor-octyl)benzol (1 g, 1,66 mmol) in Ether (130 ml) bei -78°C gegeben. Nach 1 Std. bei -78°C wurde Chlordiphenylphosphin (0,36 ml, 1,99 mmol) zugegeben; das Reaktionsgemisch wurde auf Raumtemperatur erwärmt und über Nacht gerührt. Dann wurde das Reaktionsgemisch mit Wasser (10 ml) gequencht. Die Etherschicht wurde abgetrennt. Die wässrige Schicht wurde weiter mit Ether (3 × 10 ml) extrahiert. Die Etherschichten wurden dann vereinigt, mit Magnesiumsulfat getrocknet und unter reduziertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde dann durch Säulenchromatographie auf Silicagel gereinigt. Die Elution mit 20:1 Hexan:Ethylacetat ergab Bis-phenyl-[4-(3,3,4,4,5,5,6,6,7,7,8,8,9,9,10,10,10-heptadecafluoroctyl)phenyl]-phosphan (970 mg, 81%) als farbloses Öl; 1H NMR (CDCl3) &dgr; 7,37-7,21 (m, 14H), &dgr; 2,99-2,93 (m, 2H), &dgr; 2,45-2,33 (m, 2H); 31P NMR (CDCl3) &dgr; -4,84. Die Retentionszeit dieses Phosphins war 25 min auf einer Fluofix-Säule unter den Standard-Bedingungen.

Beispiel 12.1. Die Mitsunobu-Reaktion von 4-(4-Nitrophenyl)buttersäure und Methanol, gefördert durch Bis-phenyl-[4-(3,3,4,4,5,5,6,6,7,7,8,8,9,9,10,10,10-heptadecafluoroctyl)phenyl]phosphan und Fluor-DEAD 10 erfolgte mittels Verfahren C (siehe oben), so dass das reine Substitutionsprodukt erhalten wurde.

Die Erfindung wurde zwar eingehend anhand der vorstehenden Beispiele beschrieben, jedoch versteht es sich, dass solche Einzelheiten lediglich diesem Zweck dienen und dass der Fachmann Abwandlungen vornehmen kann, ohne dass er vom Schutzbereich der beanspruchten Erfindung abweicht.


Anspruch[de]
Verfahren zur nukleophilen Substitution eines Alkohols und Herstellung eines Zielprodukts, umfassend den Schritt des Umsetzens des Alkohols und eines Nukleophils mit einem Azodicarboxylat und einem Phosphin, wobei mindestens das Azodicarboxylat oder das Phosphin mindestens einen Fluormarker besitzt. Verfahren nach Anspruch 1, wobei das Azodicarboxylat mindestens einen Fluor-Tag besitzt und das Phosphin mindestens einen Fluor-Tag besitzt. Verfahren nach Anspruch 2, zudem umfassend den Schritt des Abtrennens des Zielprodukts von mindestens dem fluormarkierten Azodicarboxylat oder dem fluormarkierten Phosphin über ein Fluor-Abtrennverfahren. Verfahren nach Anspruch 3, wobei das Fluor-Abtrennverfahren eine Flüssig-Flüssig-Extraktion ist. Verfahren nach Anspruch 3, wobei das Fluor-Abtrennverfahren eine Fest-Flüssig-Extraktion ist. Verfahren nach Anspruch 3, wobei das Fluor-Abtrennverfahren eine Fluor-Feststoffphasen-Extraktion ist. Verfahren nach Anspruch 2, wobei das fluormarkierte Azodicarboxylat die Formel besitzt Z1O2C-N=N-CO2Z2worin ist: wobei ist

n1, n2, n3, n4, n5, n6, n7, n8, n9 und n10 unabhängig voneinander 1 oder 0,

X1, X2, X3, X4, X5, X6, X7, X8, X9, X10, X11, X12, X13, X14, X15, X16, X17, X18, X19 und X20 unabhängig voneinander H, F, Cl, Alkylgruppe, Arylgruppe oder Alkoxygruppe;

R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10, R11, R12, R13, R14, R15 und R16 unabhängig voneinander H, F, Cl, Alkylgruppe, Alkoxygruppe, Dialkylgruppe, Dialkylaminogruppe, Nitrogruppe, Cyangruppe, Perfluoralkylgruppe, Hydrofluoralkylgruppe, fluorierte Ethergruppe, fluorierte Amingruppe, O-Rf1, S-Rf2 oder -N(Rf3)(R22) wobei R22 eine Alkylgruppe ist oder Rf4,

Rf1, Rf2, Rf3, Rf4 unabhängig voneinander eine Fluorgruppe, ausgewählt aus der Gruppe Perfluoralkylgruppe, Hydrofluoralkylgruppe, fluorierte Ethergruppe oder fluorierte Amingruppe, und

mindestens ein Rest aus R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10, R11, R12, R13, R14, R15 und R16 gleich O-Rf1, S-Rf2 oder -N(Rf3)(R22), Perfluoralkylgruppe, Hydrofluoralkylgruppe, fluorierte Ethergruppe oder fluorierte Amingruppe.
Verfahren nach Anspruch 7, wobei die linearen Perfluoralkylgruppen 3 bis 20 Kohlenstoffe und die Hydrofluoralkylgruppen 3 bis 20 Kohlenstoffatome besitzen, wobei die Hydrofluoralkylgruppen bis zu ein Wasserstoffatom auf je zwei Fluoratome aufweisen. Verfahren nach Anspruch 2, wobei das fluormarkiert Phosphin die Formel besitzt worin ist wobei ist

X7, X8, X9, X10, X11, X12, X13, X14, X15, X16, X17, X18, X19, R20 und R21 unabhängig voneinander H, F, Cl, Alkylgruppe, eine Alkoxygruppe, Dialkylgruppe, Dialkylaminogruppe, Nitrogruppe, Cyangruppe, Perfluoralkylgruppe, Hydrofluoralkylgruppe, fluorierte Ethergruppe, fluorierte Amingruppe, O-Rf1, S-Rf2 oder -N(Rf3)(R22), wobei R22 eine Alkylgruppe ist oder Rf4,

Rf1, Rf2, Rf3, Rf4 unabhängig voneinander eine Fluorgruppe, ausgewählt aus der Gruppe Perfluoralkylgruppe, Hydrofluoralkylgruppe, fluorierte Ethergruppe oder fluorierte Amingruppe,

mindestens ein Rest aus X7, X8, X9, X10, X11, X12, X13, X14, X15, X16, X17, X18, X19, R20 und R21 gleich O-Rf1, S-Rf2, -N(Rf3)(R22), Perfluoralkylgruppe, Hydrofluoralkylgruppe, fluorierte Ethergruppe oder fluorierte Amingruppe.
Verfahren nach Anspruch 9, wobei die linearen Perfluoralkylgruppen 3 bis 20 Kohlenstoffatome und die Hydrofluoralkylgruppen 3 bis 20 Kohlenstoffe besitzen, und die Hydrofluoralkylgruppen bis zu ein Wasserstoffatom auf je zwei Fluoratome aufweisen. Verfahren nach Anspruch 1, wobei der Alkohol ein primärer oder ein sekundärer Alkohol ist. Verfahren nach Anspruch 2, wobei der Alkohol und das Nukleophil zugesetzt werden zu einem Gemisch aus fluormarkiertem Azodicarboxylat und fluormarkiertem Phosphin. Verfahren nach Anspruch 2, wobei das fluormarkierte Azodicarboxylat die Formel besitzt worin N eine ganze Zahl zwischen 1 und 5 ist und Rf eine Perfluoralkylgruppe. Verfahren nach Anspruch 13, wobei die Perfluoralkylgruppe 3 bis 20 Kohlenstoffatome besitzt. Verbindung, beinhaltend mindestens einen Fluormarker der Formel Z1O2C-N=N-CO2Z2worin ist wobei ist

n1, n2, n3, n4, n5, n6, n7, n8, n9 und n10 unabhängig voneinander 1 oder 0,

X1, X2, X3, X4, X5, X6, X7, X8, X9, X10, X11, X12, X13, X14, X15, X16, X17, X18, X19 und X20 unabhängig voneinander H, F, Cl, Alkylgruppe, Arylgruppe oder Alkoxygruppe,

R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10, R11, R12, R13, R14, R15 und R16 unabhängig voneinander H, F, Cl, Alkylgruppe, Alkoxygruppe, Dialkylgruppe, Dialkylaminogruppe, Nitrogruppe, Cyangruppe, Perfluoralkylgruppe, Hydrofluoralkylgruppe, fluorierte Ethergruppe, fluorierte Amingruppe, O-Rf1, S-Rf2 oder -N(Rf3)(R22), wobei R22 eine Alkylgruppe ist oder Rf4,

Rf1, Rf2, Rf3, Rf4 unabhängig voneinander eine Fluorgruppe, ausgewählt aus der Gruppe Perfluoralkylgruppe, Hydrofluoralkylgruppe, fluorierte Ethergruppe oder fluorierte Amingruppe, und

mindestens ein Rest aus R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10, R11, R12, R13, R14, R15 und R16 gleich O-Rf1, S-Rf2, -N(Rf3)(R22), Perfluoralkylgruppe, Hydrofluoralkylgruppe, fluorierte Ethergruppe oder fluorierte Amingruppe.
Verbindung nach Anspruch 15, wobei Z1 und Z2 Rf(CH2)N- sind, wobei N eine ganze Zahl im Bereich von 1 bis 5 und Rf eine Perfluoralkylgruppe. Verbindung nach Anspruch 16, wobei die Perfluoralkylgruppe 3 bis 20 Kohlenstoffatome besitzt. Verbindung, beinhaltend mindestens einen Fluormarker der Formel worin ist: worin ist:

n1, n2, n3, n4, n5, n6, n7, n8, n9 und n10 unabhängig von einander 1 oder 0,

X1, X2, X3, X4, X5, X6, X7, X8, X9, X10, X11, X12, X13, X14, X15, X16, X17, X18, X19 und X20 unabhängig voneinander H, F, Cl, Alkylgruppe, Arylgruppe Alkoxygruppe,

R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10, R11, R12, R13, R14, R15 und R16 unabhängig voneinander H, F, Cl, Alkylgruppe, Alkoxygruppe, Dialkylgruppe, Dialkylaminogruppe, Nitrogruppe, Cyangruppe, Perfluoralkylgruppe, Hydrofluoralkylgruppe, fluorierte Ethergruppe, fluorierte Amingruppe, O-Rf1, S-Rf2, -N(Rf3)(R22), wobei R22 eine Alkylgruppe ist oder Rf4,

Rf1, Rf2, Rf3 und Rf4 unabhängig voneinander eine Fluorgruppe, ausgewählt aus der Gruppe Perfluoralkylgruppe, Hydrofluoralkylgruppe, fluorierte Ethergruppe oder fluorierte Amingruppe, und

mindestens ein Rest aus R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10, R11, R12, R13, R14, R15 und R16 gleich O-Rf1, S-Rf2, -N(Rf3)(R22), Perfluoralkylgruppe, Hydrofluoralkylgruppe, fluorierte Ethergruppe oder fluorierte Amingruppe.
Verfahren nach Anspruch 18, wobei Z1 und Z2 gleich Rf(CH2)N- sind, wobei N eine ganze Zahl im Bereich von 1 bis 5 und Rf eine Perfluoralkylgruppe. Verbindung nach Anspruch 19, wobei die Perfluoralkylgruppe 3 bis 20 Kohlenstoffatome besitzt. Verfahren zur Synthese einer Verbindung, beinhaltend mindestens einen Fluormarker der Formel Z1O2C-N=N-CO2Z2umfassend den Schritt des Umsetzens einer Verbindung der Formel mit einem Oxidationsmittel, wobei ist wobei ist

n1, n2, n3, n4, n5, n6, n7, n8, n9 und n10 unabhängig von einander 1 oder 0,

X1, X2, X3, X4, X5, X6, X7, X8, X9, X10, X11, X12, X13, X14, X15, X16, X17, X18, X19 Und X20 unabhängig voneinander H, F, Cl, Alkylgruppe, Arylgruppe oder Alkoxygruppe,

R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10, R11, R12, R13, R14, R15 und R16 unabhängig voneinander H, F, Cl, Alkylgruppe, Alkoxygruppe, Dialkylgruppe, Dialkylaminogruppe, Nitrogruppe, Cyangruppe, Perfluoralkylgruppe, Hydrofluoralkylgruppe, fluorierte Ethergruppe, fluorierte Amingruppe, O-Rf1, S-Rf2, -N(Rf3)(R22), wobei R22 eine Alkylgruppe ist oder Rf4,

Rf1, Rf2, Rf3, Rf4 unabhängig voneinander eine Fluorgruppe, ausgewählt aus Perfluoralkylgruppe, Hydrofluoralkylgruppe, fluorierte Ethergruppe oder fluorierte Amingruppe,

mindestens ein Rest aus R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10, R11, R12, R13, R14, R15 und R16 gleich O-Rf1, S-Rf2, -N(Rf3)(R22), Perfluoralkylgruppe, Hydrofluoralkylgruppe, fluorierte Ethergruppe oder fluorierte Amingruppe.
Verfahren nach Anspruch 21, wobei das Oxidationsmittel Dibrom oder N-Bromsuccinimid ist. Verfahren nach Anspruch 21, wobei Z1 und Z2 gleich Rf(CH2)N- sind, wobei N eine ganze Zahl im Bereich von 1 bis 5 ist und Rf eine Perfluoralkylgruppe. Verfahren nach Anspruch 23, wobei die Perfluoralkylgruppe 3 bis 20 Kohlenstoffatome besitzt.






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