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Dokumentenidentifikation DE102005042458A1 22.03.2007
Titel Verfahren zur Herstellung von 2-substituierten Carbonsäuren
Anmelder BASF AG, 67063 Ludwigshafen, DE
Erfinder Bergner, Eike Johannes, Dr., 69198 Schriesheim, DE;
Ebel, Klaus, Dr., 68623 Lampertheim, DE
DE-Anmeldedatum 06.09.2005
DE-Aktenzeichen 102005042458
Offenlegungstag 22.03.2007
Veröffentlichungstag im Patentblatt 22.03.2007
IPC-Hauptklasse C07C 51/09(2006.01)A, F, I, 20051017, B, H, DE
IPC-Nebenklasse C07C 57/03(2006.01)A, L, I, 20051017, B, H, DE   
Zusammenfassung Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von in 2-Position substituierten tert.-Butylestern durch Alkylierung des entsprechenden tert.-Butylester-Enolate. Die Erfindung betrifft darüber hinaus ein Verfahren zur Herstellung der entsprechenden freien Carbonsäuren durch saure Hydrolyse der genannten tert.-Butylester sowie deren Umsetzung zu weiteren Carbonsäureestern.

Beschreibung[de]
Technisches Gebiet der Erfindung:

Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von in 2-Position substituierten tert.-Butylestern durch Alkylierung des entsprechenden tert.-Butylester-Enolate. Die Erfindung betrifft darüber hinaus ein Verfahren zur Herstellung der entsprechenden freien Carbonsäuren durch saure Hydrolyse der genannten tert.-Butylester sowie deren Umsetzung zu weiteren Carbonsäureestern.

Die Alkylierung von Carbonsäurestern durch Deprotonierung mit starken Basen und Abfangen des Metallenolats mit Elektrophilen stellt eine wichtige Transformation der organischen Synthesechemie dar. Die Deprotonierung wird typischerweise bei sehr tiefen Temperaturen, oft bei –78°C durchgeführt. Zur Vermeidung unerwünschter Nebenreaktionen, speziell der Claisenkondensation lässt man üblicherweise erst nach Zugabe des Elektrophils auf Raumtemperatur aufwärmen, wie beispielsweise von W. Dai etw al. in J. Org. Chem. 1993, 58, 1900–1908 beschrieben. Je nach Wahl der eingesetzten nicht-nucleophilen Base werden dem Reaktionsgemisch oft Komplexbildner wie beispielsweise Dimethylpropylenharnstoff (DMPU) oder Hexamethylphosphorsäuretriamid (HMPT) zugesetzt, die aus verfahrenstechnischer wie toxikologische Sicht nicht unbedenklich sind.

2-substituierte Isovaleriansäuren oder deren Ester sind prinzipiell auf diesem Wege zugänglich. Sie stellen wichtige Zwischenprodukte für die Herstellung von Pharmawirkstoffen dar.

Die WO 01/09079 offenbart ein Verfahren zur Herstellung von 2-Alkyl-5-halogen-pent-4-en-carbonsäuren sowie deren Säurederivate wie z.B. deren Ester durch Alkylierung der entsprechenden Esterenolate mit Allylhalogeniden. Beispeilhaft wird die Umsetzung von Isovaleriansäureethylester mit Lithiumdiisopropylamid zum entsprechenden Esterenolat und anschließender Umsetzung mit trans-1,3-Dichlorpropen beschrieben. Die Reaktion wird in Gegenwart von Kaliumiodid und DMPU als Cosolvens bei –20°C durchgeführt.

Dangyan, M.T. et al. beschreiben in Izvest. Akad. Nauk Armyan. S.S.R., Khim Nauki 13, No. 4, 259–62 (1960); Chem. Abstracts 1961, 20950; die Alkylierung von 2-substituierten Malonestern mit 1,3-Dichlorpropen und anschließende decarboxylierenqde Verseifung zu den entsprechenden Säuren.

Die US 4,492,799 offenbart ein Verfahren zur Herstellung von 4-Chlor-2-ispropyl-4-pentensäureethylester durch Deprotonierung von Isovaleriansäureethylester mit Lithiumdiisppropylamid und anschließender Umsetzung mit 2,3-Dichlor-1-propen bei Temperaturen von –78°C bis –30°C. Die Zielverbindung wurde in einer Ausbeute von 46% d.Th. erhalten.

R.J. Cregge et al. beschreiben in Tetrahedron Lett. 26, 1973, 2425–2428, ein verfahren zur Alkylierung von Estern durch Deprotonierung mit Lithiumdiisoprpylamid (LDA) bei –78°C und anschließender Alkylierung in Gegenwart von 0,3 Äquivalenten Hexamethylphosphorsäuretriamid.

M.W. Rathke et al. beschreiben in Journal of the American Chemical Society, 93(9), 1971, 2318–2320 die Alkylierung von tert.Butyl-acetat und -hexanoat mit verschiedenen Alkylierungsmitteln bei –78°C. Die Deprotonierung des eingesetzten Esters erfolgt bei gleicher Temperatur mittels Lithium-isopropyl-cyclohexylamid als Base.

Aufgabe der Erfindung:

Im Lichte des Standes der Technik bestand die der vorliegenden Erfindung zu Grunde liegende Aufgabe in der Bereitstellung eines Verfahrens zur Herstellung von 2-substituierten Carbonsäuren bzw. deren Ester, dass unter verfahrenstechnisch möglich vorteilhaften Bedingungen, speziell bei vorteilhaft zu realisierbaren Temperaturen und unter Vermeidung unerwünschter Zusatzstoffe oder Lösungsmitteln durchgeführt werden kann. Dabei soll die Bildung unerwünschter Nebenprodukte weitestgehend vermieden werden.

Beschreibung der Erfindung sowie der bevorzugten Ausführungsformen:

Die Aufgabe wurde erfindungsgemäß gelöst durch die Bereitstellung eines Verfahrens zur Herstellung einer Verbindung der Formel (I) wobei

R1 Wasserstoff oder unverzweigtes oder verzweigtes C1- bis C6-Alkyl und

R2 unverzweigtes oder verzweigtes C1- bis C6-Alkyl oder C1- bis C6-Alkenyl oder Benzyl bedeutet, wobei die genannten Reste einen oder mehrere gleiche oder verschiedene Substituenten, ausgewählt aus der Gruppe der Substituenten Chlor, Brom, Jod, Alkoxy, Thioalkyl, Dialkylamino, Diarylamino und Aryl aufweisen können

bedeutet,

umfassend die Schritte

  • a) Umsetzung einer Verbindung der Formel (II) wobei R1 die gleiche Bedeutung wie in Formel (I) besitzt,

    mit einer starken Base, ausgenommen Lithium-isopropyl-cyclohexylamid, und
  • b) Umsetzung des in Schritt a) erhaltenen Zwischenproduktes mit einer Verbindung der Formel (III) R2-X(III),wobei

    R2 die gleiche Bedeutung wie in Formel (I) besitzt und

    X Chlor, Brom oder Jod Mesylat, Tosylat, Triflat bedeutet,

    mit der Maßgabe, dass wenn R1 Ethyl bedeutet die Verbindung der Formel (III) nicht 1,3-Dibrompropan ist.

Das erfindungsgemäße Verfahren ermöglicht die Herstellung von Carbonsäure-tert.-butylestern der Formel (I) wobei der Rest R1 für Wasserstoff oder für unverzweigtes oder verzweigtes C1- bis C6-Alkyl steht und der Rest R2 für unverzweigtes oder verzweigtes C1- bis C6-Alkyl oder C2- bis C6-Alkenyl oder Benzyl bedeutet, wobei die genannten Reste einen oder mehrere gleiche oder verschiedene Substituenten, ausgewählt aus der Gruppe der Substituenten Chlor, Brom, Jod, Alkoxy, Thioalkyl, Dialkylamino, Diarylamino und Aryl aufweisen können, steht.

Unter dem Begriff C1- bis C6-Alkyl sind dabei Alkylreste mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen zu verstehen wie beispielsweise: Methyl, Ethyl, Propyl, 1-Methylethyl, Butyl, 1-Methylpropyl, 2-Methylpropyl, 1,1-Dimethylethyl, Pentyl, 1-Methylbutyl, 2-Methylbutyl, 3-Methylbutyl, 2,2-Di-methylpropyl, 1-Ethylpropyl, Hexyl, 1,1-Dimethylpropyl, 1,2-Dimethylpropyl, 1-Methylpentyl, 2-Methylpentyl, 3-Methylpentyl, 4-Methylpentyl, 1,1-Dimethylbutyl, 1,2-Dimethylbutyl, 1,3-Dimethylbutyl, 2,2-Dimethylbutyl, 2,3-Dimethylbutyl, 3,3-Dimethylbutyl, 1-Ethylbutyl, 2-Ethylbutyl, 1,1,2-Trimethylpropyl, 1,2,2-Trimethylpropyl, 1-Ethyl-1-methylpropyl und 1-Ethyl-2-methylpropyl.

C2- bis C6-Alkenyl steht im Rahmen der vorliegenden Erfindung für einen einfach oder mehrfach ethylenisch ungesättigten Rest mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen wie beispielsweise: Ethenyl, 1-Propenyl, 2-Propenyl, 1-Butentyl, 2-Butenyl, 3-Butenyl, 1-Pentenyl, 2-Pentenyl, 3-Pentenyl, 4-Pentenyl, 1-Hexenyl, 2-Hexenyl, 3-Hexenyl, 4-Hexenyl und 5-Hexenyl. Die genannten Reste können, falls möglich, jeweils in der cis- oder trans- bzw. der E- oder Z-Konfiguration bezüglich der vorhandenen Doppelbindungen vorliegen.

Im Fall des Restes R2 können genannten Reste einen oder mehrere, in der Regel 1 oder 2 gleiche oder verschiedene Substituenten, ausgewählt aus der Gruppe der Substituenten Chlor, Brom, Jod, Alkoxy, Thioalkyl, Dialkylamino, Diarylamino und Aryl, bevorzugt Chlor, aufweisen.

Dabei steht Alkoxy bevorzugt für einen über ein Sauerstoffatom gebundenen, wie vorstehend beschriebenen C1- bis C6-Alkylrest, besonders bevorzugt für Methoxy, Ethoxy, n-Propoxy, iso-Propoxy, n-Butoxy, sec-Butoxy, tert-Butoxy, n-Pentoxy oder n-Hexoxy. Der Begriff Thioalkyl steht bevorzugt für einen über ein Schwefelarom gebundenen, wie vorstehend beschrieben C1- bis C6-Alkylrest. Unter dem Begriff Dialkylamino sind Aminosubstituenten mit zwei gleichen oder verschiedenen Alkylresten, bevorzugt wie vorstehend beschriebenen C1- bis C6-Alkylresten zu verstehen, wie beispielsweise Dimethylamino oder Diethylamino. Der Begriff Aryl bezeichnet im Rahmen der vorliegenden Erdindung einen Arylrest mit 6 bis 14 Kohlenstoffatomen, bevorzugt gegebenenfalls substituertes Phenyl. Unter dem Begriff Diarylamino ist ein Aminosubstituent mit zwei gleichen oder verschiedenen Arylresten zu verstehen.

Als im Rahmen der vorliegenden Erfindung bevorzugte Reste R1 seien genannt:

Isopropyl, Isobuyl, tert.-Butyl, sek.-Butyl, besonders bevorzugt Isopropyl.

Erfindungsgemäß bevorzugte Rest R2 sind chlorsubstituierte Propenylreste wie beispielsweise 3-Chlor-Propen-1-yl, 2-Chlor-Propen-1-yl, 1-Chlor-Propen-3-yl, 2-Chlor-Propen-3-yl besonders bevorzugt trans-1-Chlor-Propen-3-yl.

Als erfindungsgemäß einzusetzende Ausgangsverbindungen dienen Verbindungen der Formel (II) wobei dem Rest R1 die gleiche Bedeutung wie für die gewünschte Zielverbindung der Formel (I) zukommt.

Gemäß Schritt a) des erfindungsgemäßen Verfahrens setzt man die Ausgangsverbindungen der Formel (I) mit einer starken Base um. Als erfindungsgemäß einsetzbare Basen eignen sich prinzipiell alle Basen, die befähigt, d.h. stark genug sind, einen tert.-Butylester in sein entsprechendes Esterenolat zu überführen wie beispielsweise Kaliumhexamethyldisilazid, Natriumhexamethyldisilazid, Lithiumhexamethyldisilazid, Lithiumdiisopropylamid, Lithiumdiethylamid, Lithiumdi-tert-butylamid, Lithiumdiadamantylamid, Lithium-2,2,6,6,-tetramethylethylpiperidid.

Erfindungsgemäß bevorzugte starke Basen sind metallierte Dialkylamine der Formel (IV) MNR3R4(IV),wobei M Lithium, Natrium oder Kalium, bevorzugt Lithium bedeutet und die Reste R3 und R4 gleich oder verschieden sind und einen unverzweigten, verzweigten oder cyclischen C1- bis C6-Alkylrest oder einen Trialkylsilylrest wie beispielsweise Trimethylsilyl bedeuten. Derartige metallierte, bevorzugt lithiierte Dialkylamine sind nach dem Fachmann an sich bekannten Methoden herstellbar, beispielsweise durch Behandlung eines entsprechenden Dialkylamins, wie beispielsweise Diisopropylamin, Diisobutylamin oder Isopropyl-cyclohexylamin, mit einem geeigneten Lithiumalkyl wie beispielsweise n-Butyllithium, s-Butyllithium, tert.-Butyllithium, n-Hexyllithium, Methyllithium oder Phenyllithium. Derartige Verfahren sind beispielsweise in „Die Praxis des organischen Chemikers", Gattermann, Wieland neu bearbeitet von T. Wieland u. W. Sucrow, 43. Aufl., Berlin-New York, Walter de Gruyter grundlegend beschrieben. Darüber hinaus sind Lösungen derartiger Basen kommerziell verfügbar. Eine erfindungsgemäß besonders bevorzugte starke Base ist Lithium-diisoproylamin (LDA).

Die Umsetzung gemäß Schritt a) der vorliegenden Erfindung wird vorteilhaft so vorgenommen, dass man eine Lösung des gewählten starken Base, vorzugsweise des gewählten lithiierten Dialkylamins in einem geeigneten Lösungsmittel wie beispielsweise Tetrahydrofuran, Dioxan, Dimethoxyethan, oder weitere cyclische oder acyclische Ether bereitet. Dies erfolgt üblicherweise bei Temperaturen von etwa –80°C bis etwa 0°C, bevorzugt von etwa –60°C bis etwa 0°C, besonders bevorzugt etwa –40°C bis etwa 0°C und ganz besonders bevorzugt etwa –20°C bis etwa 0°C durch Zugabe des gewählten lithiumorganischen Reagenzes zum gewählten Dialkylamin.

Zu der so bereiteten Lösung der starken Base wird dann üblicherweise die gewählte Ausgangsverbindung der Formel (I), gewünschtenfalls in Form einer Lösung in einem der vorstehend genannten Lösungsmittel zugegeben. Die Zugabe sowie die nachfolgende Umsetzung des tert.-Butylesters der Formel (I) mit der gewählten starken Base erfolgt bevorzugt bei Temperaturen von etwa –20°C bis etwa 0°C. Die Ausgangsverbindung der Formel (I) wird dabei in etwa äquimolarem Verhältnis zur gewählten Base, bevorzugt in einem molaren Verhältnis von etwa 0,9 zu 1 bis etwa 1,3 zu 1 eingesetzt. Nach einer Zutropfzeit von etwa 10 min bis etwa 1 h ist die Bildung des Esterenolats üblicherweise rasch, in der Regel nach etwa 2 h, oft nach etwa 1 h abgeschlossen.

Gemäß Schritt b) des erfindungsgemäßen Verfahrens setzt man das in Schritt a) erhaltene Zwischenprodukt bzw. -produktgemisch mit einer Verbindung der Formel (III) R2-X(III),um, wobei der Rest R2 die gleiche Bedeutung wie in der Zielverbindung der Formel (I) besitzt und X Chlor, Brom oder Jod, Triflat, Tosylat oder Mesylat, bevorzugt Chlor bedeutet.

Bei den Verbindungen der Formel (III) handelt es sich demnach um Alkyl- oder Alkenylhalogenide mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen oder um Benzylhalogenide, die jeweils noch weitere wie für den Rest R2 beschriebenen Substituenten aufweisen können. Erfindungsgemäß bevorzugte Verbindungen der Formel (III) sind Allylhalogenide, insbesondere Allylchloride wie beispielsweise Allylchlorid, Allylbromid, 1,3-Dichlorpropen, 1,2-Dichlorpropen, 3-Chlorallylmesylat, 3-Chlorallyltriflat, 3-Chlorallyltosylat, besonders bevorzugt trans-1,3-Dichlorpropen.

Für den Fall, dass der Rest R1 in Formel (I) bzw. (II) Ethyl bedeutet, entsprechend der Umsetzung von n-Buttersäure-tert.Butylester, umfasst die Gruppe der erfindungsgemäß einzusetzenden Verbindungen der Formel (III) nicht die Verbindung 1,3-Dibrompropan.

Die Umsetzung gemäß Schritt b) erfolgt vorteilhaft so, dass man zu der in Schritt a hergestellten Lösung des deprotonierten tert. Butylesters die gewählte Verbindung der Formel (III) vorzugsweise bei einer Temperatur von etwa –20°C bis etwa 0°C zugibt.

Dabei kann es von Vorteil sein, die gewählte Verbindung der Formel (III) in leichtem molaren Überschuss im Hinblick auf des Esterenolat bzw. die Ausgangsverbindung der Formel (II), speziell in einem molaren Verhältnis von etwa 1 zu 1 bis etwa 2 zu 1, bevorzugt etwa 1,05 zu 1 bis etwa 1,3 zu 1, einzusetzen. Nach Zugabe der Verbindung der Formel (III) ist die Bildung des gewünschten Produktes der Formel (I) im vorstehend genannten Temperaturbereich üblicherweise nach etwa 1 bis etwa 24 h, oft nach etwa 3 bis etwa 6 h weitgehend abgeschlossen. Die erhaltenen Produkte bzw. Produktgemische können im Anschluss daran nach dem Fachmann bekannten Methoden aufgearbeitet, isoliert bzw. weiter aufgereinigt werden.

Die erfindungsgemäße Umsetzung gemäß Schritt b) kann mit gutem Erfolg unter weitgehender Vermeidung von im Rahmen von Alkylierungsreaktionen üblichen Komplexbildnern bzw. Cosolventien wie beispielsweise Hexamethylphosphorsäuretriamid (HMPT), Dimethylproprylenharnstoff DMPU, Tetramethylethylendiamin TMEDA, Pentamethyldieethylentriamin, Kronenether z. B. 15-Krone-5, DMF, Kalium-tert-butylat durchgeführt werden. Bevorzugt führt man die Umsetzung in Gegenwart von bis zu etwa 0,25 Äquivalenten, besonders bevorzugt von bis zu 0,2 und insbesondere bevorzugt von bis zu etwa 0,1 Äquivalenten, bezogen auf die molare Menge an eingesetzter Base, durch. Im Rahmen einer bevorzugten Ausführungsform des erfindungsgemäßen Verfahrens führt man die Umsetzung gemäß Schritt b) ohne Zusatz, besonders bevorzugt in Abwesenheit von HMPT durch.

Im Rahmen einer bevorzugten Ausführungsform betrifft die vorliegende Erfindung ein Verfahren zur Herstellungen von Verbindungen der Formel (Ia) wobei R1' die gleichen Bedeutungen wie R1 in Formel (I) besitzen kann, bevorzugt Isopropyl bedeutet und Z Chlor, Brom oder Jod, bevorzugt Chlor bedeutet, umfassend die Schritte

  • a) Umsetzung einer Verbindung der Formel (II) wobei R1' die gleiche Bedeutung wie in Formel (Ia) besitzt, mit einer starken Base und
  • b) Umsetzung des in Schritt a) erhaltenen Zwischenproduktes mit einer Verbindung der Formel (IIIa) wobei Z die gleiche Bedeutung wie in Formel (Ia) besitzt und Z' gleich oder verschieden von Z sein kann und Chlor, Brom oder Jod, bevorzugt Jod bedeutet.

Die so zugänglichen tert.-Butylester der Formeln (I) bzw. (Ia) lassen sich leicht unter Einwirkung geeigneter Säuren oder Lewis-Säuren wie beispielsweise Schwefelsäure, Triflouressigsäure, Methansulfonsäure, Essigsäure, Bromwasserstoffsäure, Zinkbromid, Salzsäure, Ameisensäure, Propionsäure in die entsprechenden freien Carbonsäuren überführen, wie beispielsweise in "Protective Groups in Organic Synthesis", T. W. Greene, P. G. M. Wuts, 1999, John Wiley & Sons, Inc. Canada, 404–408 beschrieben. Üblicherweise bereitet man dazu eine Lösung des entsprechenden tert.-Butylesters in einem geeigneten inerten Lösungsmittel wie beispielsweise Toluol, Methylenchlorid, Benzol, Eisessig, Ethylenglykol gibt die gewählte Säure, üblicherweise in katalytischer Menge zu und erwärmt falls nötig bis zur vollständigen Esterspaltung.

Die so zugänglichen Carbonsäuren lassen sich ihrerseits wieder durch dem Fachmann bekannte Methoden verestern, beispielsweise unter Säurekatalyse in Gegenwart eines Alkohols.

Darüber hinaus lassen sich aus den erfindungsgemäß zugänglichen tert.-Butylestern der Formel (I) auch andere Ester durch direkte Umesterung, d.h. ohne zwischengeschaltete Bildung bzw. Isolierung der freien Carbonsäure herstellen. Dazu werden die erfindungsgemäß hergestellten Ester der Formel mit dem entsprechenden Alkohol in Gegenwart einer Säure oder Lewis-Säure umgesetzt.

Die vorliegende Erfindung betrifft daher auch ein Verfahren zur Herstellung von Carbonsäuren oder Carbonsäurederivaten der Formel (V) wobei

R1'', R2'' die für R1 und R2 in Formel (I) angegebenen Bedeutungen besitzen können und

R5 Wasserstoff oder einen geradkettigen, verzeigten und/oder cyclischen C1- bis C12-Alkylrest oder C-7- bis C12-Aralkylrest bedeutet

umfassend die Schritte

  • i) Herstellung einer Verbindung der Formel (I) gemäß einem der Ansprüche 1 bis 7, und
  • ii) Hydrolyse der in Schritt i) erhaltenen Verbindung der Formel (V) zur Carbonsäure der Formel (Va) wobei die Reste R1'' und R2'' die für Formel (I) gewählten Bedeutungen besitzen in Gegenwart einer Säure oder Lewis-Säure und
  • iii) gegebenenfalls Veresterung der Carbonsäure der Formel (Va) in Gegenwart einer Säure oder Lewis-Säure und eines Alkohols der Formel (VII) R5OH(VII).

Dabei bedeutet C1- bis C12-Alkyl einen geradkettigen oder verzweigten Alkylrest mit 1 bis 12 Kohlenstoffatomen, beispielsweise wie vorstehend für C1- bis C6-Alkyl genannt und darüber hinaus auch Heptyl, Octyl, Nonyl, Decyl, Dodecyl. C-7- bis C12-Aralkyl steht für einen über einen Alkylrest mit mindestens einem Kohlenstoffatom gebundenen Phenylrest, beispielsweise Benzyl, 1-Phenylethyl oder 2-Phenylethyl.

Das erfindungsgemäße Verfahren eröffnet demnach einen attraktiven Zugang zu in 2-Position substituierten Carbonsäuren und deren Ester ausgehend von den üblicherweise gut zugänglichen tert.-Butylestern. Als besonderer Vorteil des erfindungsgemäßen Verfahrens ist hervozuheben, dass es sich bei verfahrenstechnisch wie wirtschaftlich vorteilhaften Bedingungen, speziell unter Vermeidung tiefer Temperaturen sowie unter Vermeidung zusätzlicher verfahrenstechnisch wie toxikologisch problematischer Reagenzien durchführen lässt. Dabei gelingt es, die potentiell als Nebenreaktion stets auftretendende Selbstkondensation der eingesetzten Ester bzw. Esterenolate weitgehend zurückzudrängen, was insbesondere bei der Synthese höher veredelter Produkte wie z.B. Pharmavorprodukten von besonderer Bedeutung ist.

Die folgenden Beispiele dienen der Veranschaulichung der Erfindung, ohne sie in irgend einer Weise zu beschränken:

Beispiel 1: Herstellung von (4E)-5-chlor-2-isopropyl-4-pentensäure-tert-butylester

In einem Kolben wurden unter Inertgasatmosphäre 34.2 g (0.33 mol) Diisopropylamin in 100 ml Tetrahydrofuran gelöst und auf –5°C gekühlt. Anschließend wurden über 60 min hinweg 130.7 g (0.3 mol) einer 15 gew.-%igen Lösung von n-Butyllithium in n-Hexan zugetropft. Nach Dosierende wurde 60 min bei –5°C nachgerührt. Danach wurde eine Lösung von 44.4 g (0.28 mol) 3-Methylbutansäure-tert-butylester in 40 ml Tetrahydrofuran innerhalb von 30 min zugetropft. Nach der vollständigen Zugabe wurde noch 15 min bei –5°C nachgerührt. Danach wurden 39.7 g (94%-ig, 0.34 mol) trans-1,3-Dichlorpropen zugetropft. Die gesamte Reaktionsmischung wurde nach der Zugabe von trans-1,3-Dichlorpropen nach 3 h bei –5°C nachgerührt. Danach wurde mit 250 ml 20%iger Ammoniumchlorid-Lösung versetzt und zweimal mit je 125 ml Toluol extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden anschließend einmal mit 125 ml Wasser gewaschen und am Rotationsverdampfer wurde das Lösungsmittel weitgehend entfernt. Es wurden 65.4 g eines Rohprodukts an (4E)-5-chlor-2-isopropyl-4-pentensäure-tert-butylester als gelbes Öl mit einem Gehalt von 81.4 Gew.-% erhalten. Dies entspricht einer Rohausbeute von 82%.

Beispiel 2: Herstellung von (4E)-5-chlor-2-isopropyl-4-pentensäure

Es wurden 94.0 g einer 22.15 gew.-%igen Lösung von (4E)-5-chlor-2-isopropyl-4-pentensäure-tert-butylester in Toluol mit 0.4 g Schwefelsäure (98%ig, 0.004 mol) versetzt. Anschließend wurde 6 h lang auf 100°C erhitzt. Danach wurde das Lösungsmittel am Rotationsverdampfer entfernt. Es wurden 19.9 g Rohprodukt mit einem Gehalt von 71.75 Gew.-% (4E)-5-chlor-2-isopropyl-4-pentensäure erhalten. Dies entspricht 99% Rohausbeute.

Beispiel: Herstellung von (4E)-5-chlor-2-isopropyl-4-pentensäuremethylester

Zu einer Lösung von 11.9 g (0.12 mol) konzentrierter Schwefelsäure in 100 g Methanol wurden 35 g (78 gew.-%ig, 0.12 mol) (4E)-5-chlor-2-isopropyl-4-pentensäure-tert-butylester gegeben und auf 50°C erhitzt. Es wurden 12 h bei 50°C nachgerührt. Nach Reaktionsende wurde mit 68 g 8%iger Natronlauge auf pH 7 gebracht. Ausgefallene Salze wurden durch Zusatz von 15 ml Wasser in Lösung gebracht. Anschließend wurde mit zweimal mit je 100 ml Toluol extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden über Natriumsulfat getrocknet und am Rotationsverdampfer eingeengt. Es wurden 20.8 g (4E)-5-chlor-2-isopropyl-4-pentensäuremethylester erhalten. Dies entspricht einer Ausbeute von 91%.


Anspruch[de]
Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel (I) wobei

R1 Wasserstoff oder unverzweigtes oder verzweigtes C1- bis C6-Alkyl und

R2 unverzweigtes oder verzweigtes C1- bis C6-Alkyl oder C1- bis C6-Alkenyl oder Benzyl bedeutet, wobei die genannten Reste einen oder mehrere gleiche oder verschiedene Substituenten, ausgewählt aus der Gruppe der Substituenten Chlor, Brom, Jod, Alkoxy, Thioalkyl, Dialkylamino, Diarylamino und Aryl aufweisen können,

bedeutet,

umfassend die Schritte

a) Umsetzung einer Verbindung der Formel (II) wobei R1 die gleiche Bedeutung wie in Formel (I) besitzt,

mit einer starken Base, ausgenommen Lithium-isopropyl-cyclohexylamid, und

b) Umsetzung des in Schritt a) erhaltenen Produktes mit einer Verbindung der Formel (III) R2-X(III),wobei

R2 die gleiche Bedeutung wie in Formel (I) besitzt und

X Chlor, Brom, Jod, Triflat, Tosylat oder Mesylat bedeutet,

mit der Maßgabe, dass wenn R1 Ethyl bedeutet die Verbindung der Formel (III) nicht 1,3-Dibrompropan ist.
Verfahren nach Anspruch 1 zur Herstellungen von Verbindungen der Formel (Ia) wobei

R1' die gleichen Bedeutungen wie R1 in Formel (I) besitzen kann und

Z Chlor, Brom oder Jod bedeutet,

umfassend die Schritte

a) Umsetzung einer Verbindung der Formel (II) wobei R1' die gleiche Bedeutung wie in Formel (Ia) besitzt,

mit einer starken Base und

b) Umsetzung des in Schritt a) erhaltenen Produktes mit einer Verbindung der Formel (IIIa) wobei

Z die gleiche Bedeutung wie in Formel (Ia) besitzt und

Z' gleich oder verschieden von Z sein kann und Chlor, Brom oder Jod bedeutet.
Verfahren nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, dass R1' Isopropyl bedeutet. Verfahren nach Anspruch 2 oder 3, dadurch gekennzeichnet, dass Z und Z' jeweils Chlor bedeuten. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, dass man als starke Base ein metalliertes Dialkylamin der Formel (IV) MNR3R4(IV),wobei

M Lithium, Natrium oder Kalium und

R3, R4 gleich oder verschieden sind und einen unverzweigten, verzweigten oder cyclischen C1- bis C6-Alkylrest oder einen Trialkylsilylrest bedeuten,

einsetzt.
Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 5, dadurch gekennzeichnet, dass man als starke Base Lithium-diisoproylamid einsetzt. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 6, dadurch gekennzeichnet, dass man es bei einer Temperatur von –20°C bis 0°C durchführt. Verfahren zur Herstellung von Carbonsäuren oder Carbonsäurederivaten der Formel (V) wobei

R1'', R2'' die für R1 und R2 in Formel (I) angegebenen Bedeutungen besitzen können und

R5 Wasserstoff oder einen geradkettigen, verzeigten und/oder cyclischen C1- bis C12-Alkylrest oder C7- bis C12-Aralkylrest bedeutet

umfassend die Schritte

i) Herstellung einer Verbindung der Formel (I) gemäß einem der Ansprüche 1 bis 7, und

ii) Hydrolyse der in Schritt i) erhaltenen Verbindung der Formel (I) zur Carbonsäure der Formel (Va) wobei die Reste R1'' und R2'' die für Formel (I) gewählten Bedeutungen besitzen in Gegenwart einer Säure oder Lewis-Säure und

iii) gegebenenfalls Veresterung der Carbonsäure der Formel (Va) in Gegenwart einer Säure oder Lewis-Säure und eines Alkohols der Formel (VII) R5OH(VII).
Verfahren nach Anspruch 8, dadurch gekennzeichnet, dass man die Schritte ii) und iii) gleichzeitig und ohne Isolierung der Carbonsäure der Formel (Va) durchführt.






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