PatentDe  


Dokumentenidentifikation DE69735722T2 12.04.2007
EP-Veröffentlichungsnummer 0000930877
Titel D-METHIONIN ZUR REDUZIERUNG DER TOXIZITÄT VON PLATIN-ENTHALTENDEN ANTITUMOR VERBINDUNGEN
Anmelder Southern Illinois University, Springfield, Ill., US
Erfinder CAMPBELL, C., Kathleen, Springfield, IL 62794-9230, US
Vertreter Fechner, J., Dipl.-Ing. Dr.-Ing., Pat.-Anw., 53773 Hennef
DE-Aktenzeichen 69735722
Vertragsstaaten AT, BE, CH, DE, DK, ES, FI, FR, GB, GR, IE, IT, LI, LU, MC, NL, PT, SE
Sprache des Dokument EN
EP-Anmeldetag 02.10.1997
EP-Aktenzeichen 979116340
WO-Anmeldetag 02.10.1997
PCT-Aktenzeichen PCT/US97/18114
WO-Veröffentlichungsnummer 1998014182
WO-Veröffentlichungsdatum 09.04.1998
EP-Offenlegungsdatum 28.07.1999
EP date of grant 19.04.2006
Veröffentlichungstag im Patentblatt 12.04.2007
IPC-Hauptklasse A61K 31/10(2006.01)A, F, I, 20051017, B, H, EP
IPC-Nebenklasse A61P 35/00(2006.01)A, L, I, 20051017, B, H, EP   A61P 43/00(2006.01)A, L, I, 20051017, B, H, EP   

Beschreibung[de]
Hintergrund der Erfindung Gebiet der Erfindung

Die vorliegende Erfindung betrifft die Verwendung von Schutzmitteln in der Krebs-Chemotherapie bei menschlichen und tierischen Patienten. Schutzmittel sind Verbindungen, die die toxischen Nebenwirkungen chemotherapeutischer, krebshemmender Verbindungen in normalen Körperzellen verhindern, verringern oder in anderer Weise verbessern und dabei die krebshemmenden Eigenschaften dieser Verbindungen in vivo im Wesentlichen aufrechterhalten, wenn sie vor der, gemeinsam mit der oder im Anschluss an die Verabreichung dieser chemotherapeutischen Verbindungen verabreicht werden. Insbesondere bezieht sich die vorliegende Erfindung auf den Einsatz von D-Methionin und strukturell verwandter Verbindungen als Schutzmittel mit otoprotektiver, gegen Gewichtsverlust schützender, Magen und Darm schützender, neuroprotektiver und gegen Alopezie schützender Wirkung in Verbindung mit der Chemotherapie unter Verwendung platinhaltiger antineoplastischer Mittel, wie Cisplatin.

Beschreibung des verwandten Standes der Technik Cisplatin-Chemotherapie

Cisplatin (cis-Diammindichlorplatin(II); CDDP) ist ein weithin benutztes antineoplastisches Mittel. Die Verabreichung von Cisplatin hat zu einer Zunahme der Verschiedenheit der Krebsarten, für die es eingesetzt wird, und der einer gegebenen Person zur Erreichung eines maximalen therapeutischen Effekts gegebenen Menge geführt (Blumenreich et al., 1985; Forastiere et al., 1987; Gandara et al., 1989).

Die toxischen Nebenwirkungen von Cisplatin sind seit langem bekannt und umfassend beschrieben worden (Lippman et al., 1973; siehe auch die Übersicht von Hacker, 1991). Diese Toxizitäten umfassen verschiedene periphere Nervenerkrankungen, Knochenmarksuppression, Magen-Darm-Toxizität, Nephrotoxizität und Ototoxizität (Ozols und Young, 1985; Stewart et al., 1987; Stoter et al., 1989). Anfangs war der hauptsächliche, die Dosierung begrenzende Faktor die Nephrotoxizität, aber jetzt haben die Routineverabreichung von Mannit hypertonischer Kochsalzlösung und die Verabreichung hoher Flüssigkeitsmengen diese Nebenwirkung verbessert, aber nicht beseitigt. Die Ototoxizität bleibt jedoch unkontrolliert (Bajorin et al., 1987; Fillastre und Raguenez-Viotte, 1989). Obgleich die Nephrotoxizität noch dosislimitierend sein kann, ist gegenwärtig der hauptsächliche dosislimitierende Faktor die Ototoxizität (Blumenreich et al., 1985, Forastiere et al., 1987; Berry et al., 1990).

Die hauptsächlichen ototoxischen Wirkungen von Cisplatin scheinen in der Cochlea aufzutreten. Anatomische Veränderungen treten in der Stria vascularis und dem Cortischen Organ auf. Die hauptsächlichen histologischen Feststellungen sind Degeneration der Haarzelle und Schädigung der Stützzellen, die dosisabhängig sind (Anniko und Sobin, 1986). Bei hohen Dosen kann ein gänzlicher Zusammenbruch des membranartigen Labyrinths auftreten (Anniko und Sobin, 1986). In dem Cortischen Organ tritt ein Verlust äußerer und innerer Haarzellen auf mit einer Neigung zum Verlust äußerer Haarzellen in der Basalwindung (Fleischman et al., 1975; Komune, 1981; Estrem et al., 1981; Schweitzer, 1993) und Veränderungen in den Stützzellen und der Reisnerschen Membran (Komune, 1981; Estrem et al., 1981). Estrem et al. (1981) berichteten auch über die Erweichung der Cuticularplatte und einer erhöhten Anzahl von Lysosamkörpern in dem Spitzenteil der äußeren Haarzelle. Die diese Veränderungen induzierenden Mechanismen sind jedoch großenteils unbekannt.

Bei äquivalenten Innenohrkonzentrationen ist Cisplatin das am stärksten ototoxische bekannte Arzneimittel (Moroso und Blair, 1983; Koegel, 1985; Anniko und Sobin, 1986; Griffin 1988). Im Allgemeinen ist die Ototoxizität von Cisplatin irreversibel, ihr Auftreten schleichend, und der Gehörverlust kann nach Unterbrechung des Protokolls fortschreiten (Schaefer et al., 1985; Melamed et al., 1985; Pollera et al., 1988; Aguilar-Markulis et al., 1981; siehe die Übersicht von Moroso und Blair, 1983). Der Gehörverlust ist gewöhnlich dauerhaft (Vermorken et al., 1983) Eine teilweise Rückkehr kann in einigen Fällen auftreten, aber in einer Untersuchung von Aguilar-Markulis et al. (1981) hatte nur einer von 121 Patienten mit Gehörverlust eine vollständige Erholung. Der Gehörverlust beginnt typischerweise bei den ultrahohen Frequenzen (9.000 bis 20.000 Hz) (Fausti et al., 1984; Kopelman et al., 1988) und schreitet dann in den hohen üblichen Hörbereich fort. (Laurell und Engström, 1989; Kopelman et al., 1988; Meyer, 1989), wobei die Fähigkeit des Patienten reduziert wird, Konsonantenlaute zu hören, aber nicht die Vokallaute zu hören. Eine Unfähigkeit, Sprache zu verstehen, und Ohrensausen sind häufige Beschwerden (Kopelman et al., 1988). Eine wachsende Zahl von Patienten überlebt die Chemotherapie, aber häufig mit Beeinträchtigung des Gehörs.

Nukleophile Schwefel-Schutzmittel

Viele schwefelhaltige Verbindungen (einschließlich Substanzen mit Thio-, Thiol- und Thioethergruppen) schaffen nach Berichten bei Tiermodellen einen CDDP-Nierenschutz (Anderson et al., 1990; Jones und Basinger, 1989; Jones et al., 1986; 1991a, b, c, 1992). Diese Verbindungen können dadurch wirken, dass sie die durch CDDP induzierte Glutathione-Verarmung oder die Bindung von CDDP an Sulfhydrylgruppen von Proteinen verhindern (Hanneman und Baumann, 1988; Nakano und Gemba, 1989; Gandara et al., 1989; Ravi et al., 1991; Schweitzer, 1993).

Ferner ergeben Natriumthiosulfat (STS) und Diethyldithiocarbamat (DDTC) einen guten CDDP-Ohrschutz bei Tieren (Otto et al., 1988; Church et al., 1995; Rybak et al., 1995). STS kann unglücklicherweise die gegen Tumorbildung gerichtete Wirkung von CDDP verringern (Pfeifle et al., 1985; Aamdal et al., 1987) und den durch CDDP induzierten Gewichtsverlust und die Sterblichkeit verschlimmern (Otto et al., 1988). DDTC stört die Antitumorwirkung nicht (Qazi et al., 1988; Berry et al., 1989; Dedon et al., 1984; Borch et al., 1988), kann aber ernste Nebenwirkungen verursachen (Rothenberg et al., 1988; Qazi et al., 1988).

Treskes et al. (1993), Cancer Chemotherapy and Pharmacology 33:93-106, diskutieren die Aktivität von WR2721 bei der Veränderung der durch Cisplation und Carboplatin induzierten Nebenwirkungen im Vergleich zu anderen chemoprotektiven Mitteln. In ähnlicher Weise diskutieren Glover et al. (1989), Int. J. Radiation Oncology, Biology, Physics 16:1201-1204 und Schein (1991) Anti-Cancer Drug. Des. 6:382-383 die Schutzwirkungen von WR2721 bei einer platinhaltigen Antitumorverbindung. Basinger et al. (1990) Toxicology and Applied Pharmacology 103:1-15 beschreiben Studien über den L-Methionin-Antagonismus der Nephrotoxizität von Cisplatin. Die europäische Patentanmeldung EP 0 620 004 A1 beschreibt die Verwendung von S-Adenosyl-L-Methionin bei der Linderung der Nephrotoxizität einer Platin enthaltenden Antitumorverbindung.

D-Methionin

D-Methionin (D-Met) ist ein schwefelhaltiges Nukleophil, das bei Tieren einen hochwirksamen CDDP-Nierenschutz ohne Herabsetzung der Antitumorwirkung ergibt (Jones und Basinger, 1989). Obgleich D-Met nur in einer einzigen Studie bei einer einzigen Dosierung getestet wurde, war es das wirksamste CDDP-Nierenschutzmittel, das unter fast 40 schwefelhaltigen, in einer Studienreihe von Jones und Kollegen geprüften Mitteln nicht die Tumorabwehrwirkung von CDDP beeinträchtigte (Jones und Basinger, 1989; Jones et al., 1986; 1991a, b, c; 1992). Soweit dem Erfinder bekannt, wurde D-Met niemals zuvor als ein CDDP-Ohrschutzmittel getestet und auch klinisch noch nicht getestet (Treskes und van der Vijgh, 1993).

Schwefelhaltige Schutzmittel und die Veränderung von durch Cisplatin induzierter Toxizität

Studien zeigen, dass einzelne schwefelhaltige Schutzmittel nur bei der Reduzierung spezifischer Toxizitätsarten wie Nephrotoxizität wirksam sein können, während sie zur Blockierung anderer, mit Platin verbundener Komplikationen, wie peripherer Neuropathie und Ototoxizität unwirksam bleiben (Schweitzer, 1993). Ein Mittel, das als ein regionales Chemoschutzmittel nach ortsspezifischer (intraperitonealer) Anwendung von platinhaltigen Verbindungen, wie CDDP wirksam ist, kann zudem die Schaffung eines adäquaten Ganzkörperschutzes verfehlen oder die Antitumoraktivität hemmen (Schweitzer, 1993).

Nicht alle schwefelhaltigen Verbindungen schaffen einen Schutz gegen alle Toxizitäten des CDDP, und es ist nicht möglich vorherzusagen, welche Schutzmittel für diesen Zweck wirksam oder unwirksam sind. Cefoxitin schafft z. B. keinen Nierenschutz (Jones et al., 1992). Ethyl-L-Cysteinat und N-(2-Mercaptopropionyl)glycin (Jones und Basinger, 1989) verschlimmern die CDDP-Nephrotoxizität. 2-(Methylthio)nikotinsäure schafft bei Ratten keinen Nierenschutz (Jones et al., 1991b). Das Natriumsalz von Penicillin G schützt nicht gegen CDDP-Nephrotoxizität oder Gewichtsverlust (Jones et al., 1992). Ebenso schützt Thiamin-HCl nicht gegen Cisplatin-Nephrotoxizität oder Gewichtsverlust (Jones et al., 1992).

Ferner schützen schwefelhaltige Verbindungen als Schutzmittel gegen eine Art der CDDP-Toxizität häufig nicht gegen andere CDDP-Toxizitäten, und es ist nicht möglich, die spezifische antitoxische Wirksamkeit dieser Verbindungen vorherzusagen. Cephalexin (Jones et al., 1992) schützt gegen CDDP-induzierte Nierenfunktionsstörung und Gewichtsverlust, verhindert aber merkwürdigerweise Nierenerkrankungen nicht. Cefoxitin (Jones et al., 1992) schafft einen gewissen Schutz gegen CDDP-induzierten Gewichtsverlust, schützt aber nicht gegen CDDP-Nephrotoxizität. Das Natriumsalz von Penicillin G schützt nicht gegen CDDP-induzierte Nephrotoxizität oder Gewichtsverlust (Jones et al., 1992). Sulfathiazol schafft Schutz gegen CDDP-Nephrotoxizität, aber nicht gegen Gewichtsverlust (Jones et al. 1992).

WR2721 schafft einen ausgezeichneten CDDP-Nierenschutz (Mollman et al., 1988), aber lindert Übelkeit und Erbrechen nicht (Glover et al., 1987). WR2721 scheint auch keinen CDDP-Ohrschutz zu schaffen: Glover et al. (1987) stellten einen gelinden bis ernsthaften Gehörverlust bei 20 von 36 Patienten fest, die WR2721 vor CDDP erhielten, obgleich Nierenschutz erreicht wurde. Rubin et al. (1995) berichteten über ein 45%iges Auftreten einer signifikanten Hörschwellenverschiebung bei Patienten, die vor CDDP-Verabreichung mit WR2721 vorbehandelt wurden. Leider benutzten weder die Studien von Glover et al. (1987) noch die von Rubin et al. (1995) eine Kontrollgruppe, und beide berichteten über ein starkes Auftreten von Ototoxizität bei Patienten, die WR2721 erhielten. Church et al. (1995) berichteten über keinen WR2721-Schutz gegen Ototoxizität oder Mortalität bei Hamstern.

Selbst wenn ein schwefelhaltiges Mittel als schutzwirksam gefunden wird, können seine Nebenwirkungen so schwerwiegend sein, dass eine klinische Anwendbarkeit ausgeschlossen ist.

Selbst bei Mitteln, die einen CDDP-Ohrschutz ergeben, kann der Schutz ferner so unbeständig und/oder die Nebenwirkungen können so groß sein, dass sie klinisch nicht eingesetzt würden. So schafft z. B. DDTC Schutz gegen CDDP-induzierte Nephrotoxizität (Quazi et al., 1988; Berry et al., 1989; Gandara et al., 1989a, 1989b und 1991) und Ototoxizität (Church et al., 1995), aber der Schutz gegen Ototoxizität kann nur teilweise sein (Gandara et al., 1989a; Ravi et al., 1992) und seine Nebenwirkungen sind schwerwiegend (Rothenberg et al., 1988; Berry et al., 1990). Wenn die DDTC-Dosierung herabgesetzt wird, um seine Nebenwirkungen zu lindern, kann ein adäquater Schutz gegen CDDP-Nebenwirkungen nicht eintreten (Paredes et al., 1988). In ähnlicher Weise kann Disulfiram (Antabus), das als Vorstufe für seinen Metaboliten DDTC benutzt werden kann, sensorimotorische Neuropathie (Argov und Mastiglia, 1979) und reversible Konfusion verursachen, die die Dosis begrenzen können (Stewart et al., 1987). Infolgedessen ist es unwahrscheinlich, dass DDTC als CDDP-Chemoschutzmittel klinisch in großem Umfang benutzt wird. Wie unten beschrieben, schafft dagegen D-Met einen vollständigen Ohrschutz ohne offensichtliche nachteilige Nebenwirkungen.

Schließlich hemmen viele schwefelhaltige Verbindungen die Antitumorwirkung von CDDP, und es ist nicht möglich vorherzusagen, welche Mittel in dieser Weise wirken oder nicht wirken. So sind viele Mittel, die CDDP-Schutz ergeben, klinisch nicht brauchbar. Captropril (Jones et al., 1992) schützt z. B. gegen CDDP-Nephrotoxizität, reagiert aber bei gemeinsamer Verabreichung unmittelbar mit CDDP unter Bildung eines Niederschlags, wodurch eine Antitumorwirkung ausgeschlossen wird. L-Methioninamid (Jones et al., 1991b) schafft einen ausgezeichneten CDDP-Nierenschutz, beeinträchtigt aber die Antitumorwirkung von CDDP. Metallothionein, eine schwefelhaltige Verbindung, deren Synthese durch Verabreichung von Wismutsubnitrat induziert wird, ergibt einen CDDP-Nierenschutz, aber hemmt auch die CDDP-Antitumorwirkung (Naganuma et al., 1987; Boogaard et al., 1991; Satoh et al., 1993; Imura et al., 1992; Endresen et al., 1994). STS reduziert die CDDP-Nephrotoxizität (Pfeifle et al., 1985; Howell et al., 1982) und Ototoxizität (Otto et al., 1988; Church et al., 1995), obgleich einige Autoren über einen unzureichenden Ohrschutz berichten (Markman et al., 1985). STS wird wahrscheinlich jedoch klinisch nicht brauchbar sein, da die gemeinsame Verabreichung mit CDDP die tumorabwehrende Wirkung des letzteren verringert (Pfeifle et al., 1985; Aamdal et al., 1987; Jones et al., 1991b), und eine Verabreichung auf zwei Wegen ergibt keinen Nierenschutz (Jones et al., 1991b). Selbst bei Abwesenheit anderer Mittel kann STS auch die Sterblichkeit erhöhen und einen Gewichtsverlust induzieren (Otto et al., 1988). Biotin, eine andere schwefelhaltige Verbindung, die einen guten CDDP-Nierenschutz schafft, hemmt die Antitumoraktivität (Jones et al., 1992).

Somit können verschiedene schwefelhaltige Verbindungen als Schutzmittel für besondere Toxizitäten wirken. Ein Vergleich von C-SH-haltigen und C-S-C-haltigen Verbindungen zeigte, dass die C-S-C-Gruppe bei der Verhinderung der Nephrotoxizität bei Ratten wirksamer war (Jones et al., 1989). Nicht alle Verbindungen, die die C-S-C-Gruppe besitzen, haben sich jedoch als wirksame Cisplatin-Antagonisten erwiesen.

Die vorstehende Diskussion zeigt, dass es nicht möglich ist, zuverlässig vorauszusagen, welches besondere schwefelhaltige Nukleophil in irgendeiner besonderen Zell-, Gewebe- oder Organart eine Schutzwirkung gegen eine platinhaltige Verbindung zeigt. Tatsächlich scheinen einzelne Verbindungen ihre Schutzwirkungen nur in bestimmten Geweben auszuüben. Somit kann die Fähigkeit einer bestimmten nukleophilen Schwefelverbindung, als Schutzmittel in irgendeinem bestimmten Gewebe zu wirken, nur durch direkte versuchsmäßige Feststellung bestimmt werden. Natürlich wird die Verbindung nur von Wert sein, wenn sie die Antitumorwirksamkeit von Cisplatin oder verwandter platinhaltiger Antitumorverbindungen nicht wesentlich herabsetzt.

Deegan et al. (1999) zeigte, dass männliche Wistar-Ratten, die eine einzige intraperitoneale Dosis von Cisplatin-Methionin in einem Gewichtsverhältnis von 1:5 erhielten, keine durch Cisplatin induzierte Nephrotoxizität zeigten. Ihre Ergebnisse ließen erkennen, dass Cisplatin-Methionin deutlich cytotoxisch ist, jedoch keine mit Cisplatin verbundene Nierentoxizität hat. Diese Bearbeiter schlugen zur Behandlung von menschlichen Krebsen den Einsatz einer Methionin-Verbundbehandlung oder von Cisplatin-Methionin-Verbindungen vor. Durch sie wurde jedoch weder eine Beschreibung noch ein Vorschlag der spezifischen Wirkungen des Ohrschutzes, Schutzes gegen Gewichtsverlust, Magen-Darm-Schutzes, Nervenschutzes, Haarausfallschutzes oder der Überlebensverbesserung des D-Methionins gemacht, die durch den jetzigen Erfinder überraschenderweise gefunden wurden. Sie schafften auch keine Motivation, D-Methionin als Ohrschutzmittel, Schutzmittel gegen Gewichtsverlust, Mittel zur Überlebensverbesserung usw. zu untersuchen, oder nachvollziehbare Erwartung, dass Methionin bei der Cisplatin-Verabreichung in dieser Weise wirken würde. Schließlich lieferten Deegan et al. weder eine Anleitung noch einen Vorschlag, wie Methionin als Schutzmittel gegen verschiedene Toxizitäten beim Menschen wie hier beschrieben eingesetzt werden könnte. Während verschiedene nukleophile Schwefel-Schutzmittel nachweislich bei der Blockierung oder Umkehrung der Nierentoxizität von CDDP unter Beibehaltung der chemotherapeutischen Wirksamkeit des Arzneimittels wirksam sind, muss jedes Mittel einzeln betrachtet werden, wie von Schweitzer (1993; Seite 12) vermerkt wurde. Die Wirkungen auf die antineoplastische Aktivität, individuelle CDDP-Toxizitäten und geeignete Dosierungspläne müssen für jede Verbindung auf einer Basis per se bestimmt werden.

Im Hinblick auf das oben Gesagte konnte die Brauchbarkeit von D-Met als hochwirksames platinhaltiges antineoplastisches Ohrschutzmittel, Schutzmittel gegen Gewichtsverlust, Magen-Darm-Schutzmittel, Nervenschutzmittel, Schutzmittel gegen Haarausfall und Mittel zur Überlebensverbesserung, das die Antitumoraktivität nicht beeinträchtigt und keine ernsthaften Nebenwirkungen zu verursachen scheint, nicht vorhergesagt werden. In der Tat ist die Entdeckung der vorteilhaften Wirkungen von D-Met im Hinblick auf die vielen oben diskutierten signifikanten Probleme überraschend, die bei früher beschriebenen schwefelhaltigen Nukleophilen auftreten und ihre klinische Anwendung ausschliessen.

Summarischer Abriss der Erfindung

Die jetzige Erfinderin hat sich dem in der Technik lange bestehenden Bedarf an wirksamen Schutzmitteln gewidmet, die verschiedene toxische Wirkungen von Cisplatin und anderen Antitumor-Platinkoordinationsverbindungen verhindern oder lindern, die aber die antineoplastische Wirkung dieser Verbindungen nicht wesentlich beeinträchtigen und ihrerseits als Ergebnis ihrer Verabreichung keine nachteiligen Nebenwirkungen verursachen. Sie hat überraschenderweise gefunden, dass D-Methionin und strukturell verwandte Verbindungen bei der Behandlung eines Säugers mit einer solchen Antitumor-Platinkoordinationsverbindung als Ohrschutzmittel, Schutzmittel gegen Gewichtsverlust, Magen-Darm-Schutzmittel, Nervenschutzmittel und Schutzmittel gegen Haarausfall eingesetzt werden können.

Die fraglichen Verbindungen, nämlich Methionin, eine analoge Verbindung oder ein Derivat des Methionins oder eine Kombination daraus sind Verbindungen der Formel oder ihre pharmazeutisch zulässigen Salze, worin

m eine ganze Zahl von 0 bis 3 ist,

n eine ganze Zahl von 1 bis 3 ist,

X = -OR1, -OCOR1, -COOR1, -CHO, -CH (OR1)2 oder -CH2OH,

Y = -NR2R3 oder -OH,

R1 = H oder eine substituierte oder unsubstituierte, gerade, verzweigtkettige oder cyclische Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, vorzugsweise 1 bis 4 Kohlenstoffatomen,

R2 = H oder eine substituierte oder unsubstituierte, gerade oder verzweigtkettige Acylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, vorzugsweise 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, und

R3 = H oder eine substituierte oder unsubstituierte, gerade oder verzweigtkettige Acylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, vorzugsweise 1 bis 4 Kohlenstoffatomen.

Nach einem Aspekt sieht die vorliegende Erfindung demgemäß die Anwendung einer Verbindung der Formel (I), ihres pharmazeutisch zulässigen Salzes oder einer Kombination von Verbindungen der Formel (I) oder ihrer pharmazeutisch zulässigen Salze vor für die Herstellung einer pharmazeutischen Zusammensetzung zur Verhinderung oder Verringerung der Ototoxizität bei einem Patienten, der eine Behandlung mit einer chemotherapeutisch wirksamen Menge einer Antitumor-Platinkoordinationsverbindung erfährt. Die Verbindung der Formel (I), ihr pharmazeutisch zulässiges Salz oder eine Kombination von Verbindungen der Formel (I) oder ihrer pharmazeutisch zulässigen Salze kann vor der, gleichzeitig mit der oder im Anschluss an die Verabreichung der genannten Antitumor-Platinkoordinationsverbindung verabreicht werden. Kombinationen dieser Zeitperioden können ebenfalls Anwendung finden.

Nach einem anderen Aspekt sieht die Erfindung die Anwendung einer Verbindung der Formel (I), ihres pharmazeutisch zulässigen Salzes oder einer Kombination von Verbindungen der Formel (I) oder ihrer pharmazeutisch zulässigen Salze vor für die Herstellung einer pharmazeutischen Zusammensetzung zur Verhinderung oder Verringerung des Gewichtsverlustes bei einem menschlichen oder tierischen Patienten, der eine Behandlung mit einer chemotherapeutisch wirksamen Menge einer Antitumor-Platinkoordinationsverbindung erfährt. Die Verbindung der Formel (I), ihr pharmazeutisch zulässiges Salz oder eine Kombination von Verbindungen der Formel (I) oder ihrer pharmazeutisch zulässigen Salze kann vor der, gleichzeitig mit der oder im Anschluss an die Verabreichung der genannten Antitumor-Platinkoordinationsverbindung verabreicht werden. Kombinationen dieser Zeitperioden können ebenfalls Anwendung finden.

Nach einem anderen Aspekt sieht die vorliegende Erfindung die Anwendung einer Verbindung der Formel (I), ihres pharmazeutisch zulässigen Salzes oder einer Kombination von Verbindungen der Formel (I) oder ihrer pharmazeutisch zulässigen Salze vor für die Herstellung einer pharmazeutischen Zusammensetzung zur Verhinderung oder Reduzierung der Magen-Darm-Toxizität bei einem menschlichen oder tierischen Patienten, der einer Behandlung mit einer chemotherapeutisch wirksamen Menge einer Antitumor-Platinkoordinationsverbindung unterzogen wird. Die Verbindung der Formel (I), ihr pharmazeutisch zulässiges Salz oder eine Kombination von Verbindungen der Formel (I) oder ihrer pharmazeutisch zulässigen Salze kann vor der, gleichzeitig mit der oder im Anschluss an die Verabreichung der Antitumor-Platinkoordinationsverbindung verabreicht werden. Kombinationen dieser Zeitperioden können ebenfalls zur Anwendung kommen.

Nach noch einem anderen Aspekt sieht die vorliegende Erfindung die Anwendung einer Verbindung der Formel (I), ihres pharmazeutisch zulässigen Salzes oder einer Kombination von Verbindungen der Formel (I) oder ihrer pharmazeutisch zulässigen Salze vor für die Herstellung einer pharmazeutischen Zusammensetzung zur Verhinderung oder Verringerung der Neurotoxizität bei einem menschlichen oder tierischen Patienten, der einer Behandlung mit einer chemotherapeutisch wirksamen Menge einer Antitumor-Platinkoordinationsverbindung unterzogen wird. Die Verbindung der Formel (I), ihr pharmazeutisch zulässiges Salz oder eine Kombination von Verbindungen der Formel (I) oder ihrer pharmazeutisch zulässigen Salze kann vor der, gleichzeitig mit der oder im Anschluss an die Verabreichung der genannten Antitumor-Platinkoordinationsverbindung verabreicht werden. Kombinationen dieser Zeitperioden können ebenfalls zur Anwendung kommen.

Nach noch einem anderen Aspekt sieht die vorliegende Erfindung die Anwendung einer Verbindung der Formel (I), ihres pharmazeutisch zulässigen Salzes oder einer Kombination von Verbindungen der Formel (I) oder ihrer pharmazeutisch zulässigen Salze vor für die Herstellung einer pharmazeutischen Zusammensetzung zur Verhinderung oder Verringerung des Haarausfalls bei einem menschlichen oder tierischen Patienten, der eine Behandlung mit einer chemotherapeutisch wirksamen Menge einer Antitumor-Platinkoordinationsverbindung erfährt. Die Verbindung der Formel (I), ihr pharmazeutisch zulässiges Salz oder eine Kombination von Verbindungen der Formel (I) oder ihrer pharmazeutisch zulässigen Salze kann vor der, gleichzeitig mit der oder im Anschluss an die Verabreichung der genannten Antitumor-Platinkoordinationsverbindung verabreicht werden. Kombinationen dieser Zeitperioden können ebenfalls zur Anwendung kommen.

Der weitere Umfang der Anwendbarkeit der vorliegenden Erfindung wird aus der nachfolgenden detaillierten Beschreibung und Zeichnung offensichtlich. Es sollte jedoch klar sein, dass die folgende detaillierte Beschreibung und die Beispiele bevorzugte Ausführungsformen der Erfindung angeben und nur zur Erläuterung dienen, da aus dieser detaillierten Beschreibung für den Fachmann verschiedene Abänderungen und Modifizierungen innerhalb des Erfindungsumfangs erkennbar werden.

Kurze Beschreibung der Zeichnung

Obige und andere Aufgaben, Merkmale und Vorteile der vorliegenden Erfindung werden aus der folgenden detaillierten Beschreibung in Verbindung mit der beigefügten Zeichnung besser verständlich, die alle nur zur Erläuterung und nicht als Einschränkung der vorliegenden Erfindung angegeben sind.

1 zeigt ABR-nach-Test-Schwellen (Mittelwerte ± 1 Standardabweichung) für die verschiedenen Tiergruppen für alle Reize einschließlich a) Knacken, b) Tonstöße von 1000 Hz, c) Tonstöße von 4000 Hz, d) Tonstöße von 8000 Hz und e) Tonstöße von 14000 Hz. * bezeichnet eine signifikante Differenz gegenüber den mit CDDP behandelten Kontrollen bei dem Wert p ≤ 0,01.

Die 2A-2F sind mikrophotographische SEM-Aufnahmen der A) Mittelwindung der unbehandelten Kontrollprobe, B) Mittelwindung der behandelten Kontrollprobe (16 mg/kg CDDP), C) Mittelwindung eines Tiers, dem vor der Dosis von 16 mg/kg CDDP 300 mg/kg D-Met verabreicht wurde, D) Basalwindung der unbehandelten Kontrollprobe, E) Basalwindung der behandelten Kontrollprobe (16 mq/kg CDDP), und F) Basalwindung des Tiers, dem vor der Dosis von 16 mg/kg CDDP 300 mg/kg D-Met verabreicht wurde.

3 zeigt den mittleren Gewichtsverlust in Gramm für verschiedene Tiergruppen. * bezeichnet einen signifikanten Unterschied gegenüber den mit CDDP behandelten Kontrollproben bei dem Wert p ≤ 0,01.

Detaillierte Beschreibung der Erfindung

Die folgende detaillierte Beschreibung dient zur Unterstützung der Fachleute bei der praktischen Ausführung der vorliegenden Erfindung. Auch so sollte diese detaillierte Beschreibung nicht in der Weise ausgelegt werden, dass sie die vorliegende Erfindung unmäßig einschränkt, da die Fachleute an den hier diskutierten Ausführungsformen Modifizierungen und Veränderungen vornehmen können, ohne die Idee und den Schutzumfang der vorliegenden Erfindung zu verlassen.

Beispiel 1 Ohrschutzwirkung von D-Met

Dieser Versuch zeigt die Wirksamkeit von D-Met bei der Verhinderung mehrerer verschiedener toxischer Nebenwirkungen, die bei einem Säuger mit der Anwendung von Antitumor-Platinkoordinationsverbindungen, beispielsweise CDDP (Cisplatin), verbunden sind.

Materialien und Methoden Tiere

Wie den Fachleuten gut bekannt ist, ist die Ratte ein gut eingeführtes Versuchstier, das als Modell für Studien der CDDP-Toxizität bei Menschen brauchbar ist.

Für fünf Gruppen von fünf männlichen Wistar-Ratten (280-421 g) wurden vollständige Datenreihen erhalten. Alle Tiere wurden vor allen Injektionen und Prüfungen mit 1 ml/mg IM Rompun-Cocktail (eine Lösung, die 86,21 mg/ml Ketamin und 2,76 mg/ml Xylazin enthielt) betäubt. Die Betäubung wurde während der Prüfung nach Notwendigkeit mit halben Dosen ergänzt. Die fünf Gruppen umfassten eine behandelte Kontrollgruppe, die 16 mg/kg CDDP gelöst in normaler steriler physiologischer Kochsalzlösung (1 mg CDDP/ml normale physiologische Kochsalzlösung, Lösungs-pH 6,3) erhielt, die durch Infusion i.p. mit einer Harvard Apparatus Infusion Pump über einen Zeitraum von 30 Minuten verabreicht wurde; eine unbehandelte Kontrollgruppe, die anstelle von CDDP ein äquivalentes Volumen normaler physiologischer Kochsalzlösung (pH 6,5) erhielt; und drei Versuchsgruppen, die entweder 75, 150 oder 300 mg/kg D-Met gelöst in 3-5 ml normaler physiologischer Kochsalzlösung (Lösungs-pH 6,6) erhielten, das 30 Minuten vor der gleichen CDDP-Infusion wie bei der behandelten Kontrollgruppe durch langsame (über 1-2 Minuten) Injektion i. p. zugeführt wurde. CDDP (bezogen von Sigma Chemical Co., St. Louis) und D-Met (bezogen von Acros Organics, Pittsburgh, PA) wurden vor jedem Experiment frisch angesetzt. Für die behandelte Kontrollgruppe wurden insgesamt 10 Tiere benötigt, um fünf Tiere mit vollständigen Datenreihen zu erhalten, da 50% der Tiere das Ende der Untersuchungsperiode nicht überlebten. Nur fünf Tiere wurden bei der unbehandelten Kontrollprobe und in jeder der mit D-Met vorbehandelten Gruppen benötigt, da alle Tiere in jeder dieser Gruppen bis zum Ende der Untersuchungsperiode überlebten.

Die gesamte Betreuung und Benutzung der Tiere wurden durch die Southern Illinois University School of Medicine Laboratory Animal Care and Use Committee genehmigt und von der Southern Illinois University School of Medicine Unit for Laboratory Animal Medicine überwacht.

Hervorgerufene Potentiale

Das Auditory Brainstem Testing (ABR) diente zur Feststellung der Hörschwelle. Die Prüfung erfolgte kurz vor der Verabreichung des CDDP oder der Salzlösung (mit oder ohne ein Schutzmittel) und wiederum drei Tage später. Die gesamte Prüfung wurde mit dem Tier in einer doppelwandigen IAC-Zelle durchgeführt.

Platin/Iridium-Nadelelektroden wurden an der Spitze (nicht umkehrend) bis zu einem Punkt direkt unter der gleichseitigen Ohrmuschel (umkehrend) angeordnet, wobei die Erdelektrode in dem Hinterbein angeordnet wurde.

Die Sammlung der ABR-Daten wurde mit einem Biologic-Traveler-System mit einem zusätzlichen, auf Bestellung hergestellten Hochfrequenz-Reizerreger für 14000 Hz erhalten. ABR-Schwellenwerte wurden in Reaktion auf Knacktöne von 100 Mikrosekunden und Tonstöße mit 1 ms Anstieg/Abfall und 0 ms Plateau gemessen, die durch eine Blackman-Hülle vorgesteuert und bei den bei 10/s vorgelegten Frequenzen von 1, 4, 8 und 14 kHz zentriert wurden. Für jedes Tier wurde eine Intensitätsreihe von 100 bis 0 dB Spitze äquivalent SPL (peSPL) für Knackreize und Sound Pressure Level (SPL) für Tonstöße in Dekrementen von 10 dB erhalten. Die Bezeichnung peSPL bedeutet, dass die Amplitude des Knackreizes von der Vorreiz-Basis bis zu der ersten Spitze dem SPL eines reinen Tonreizes mit der gleichen Amplitude von der Vorreiz-Basis zur Spitze äquivalent ist. Der Schwellenwert wurde als die niedrigste Intensität definiert, die eine wiederholbare, visuell feststellbare Reaktion auslösen kann.

Jeder Mittelwert wurde aus einer Gesamtzahl von 512 Durchgängen gebildet. Die Aufzeichnungszeit war 15 ms nach dem Einsetzen des Reizes. Die Reaktionen wurden mit einem Bandpass mit 30-3000 Hz analog gefiltert.

Während der Aufzeichnungen wurde die Rektaltemperatur überwacht, wobei die Tiertemperatur durch ein Wärmkissen aufrechterhalten wurde.

Elektronenmikroskopie

Die Tiere wurden unter Vollnarkose durch Enthauptung getötet, und die Schnecken wurden durch die perilymphatischen Räume mit Fixierungsmittel durchströmt. Das primäre Fixierungsmittel war 2,5% Glutaraldehyd bei 4°C in 0,1 M Phosphatpuffer (pH 7,4). In die Ohrkapsel unterhalb der ersten Windung wurde mit einer dreiseitigen, angeschärften Picke von Hand ein kleines Loch gebohrt. Die Perfusion in vitro erfolgte mit Abständen innerhalb 5 Minuten von der Tötung durch das kleine Loch in der Paukentreppe, wobei die Flüssigkeit durch das geöffnete ovale Fenster austreten konnte. Nach der Perfusionsfixierung wurde die runde Fenstermembran entfernt, und die Schnecken wurden in Glutaraldehyd getaucht und über Nacht in dem Kühlschrank aufbewahrt.

Nach der Fixierung in Glutaraldehyd über Nacht wurden die Schnecken in 0,1 M Phosphatpuffer gespült und gelinde durch die perilymphatischen Räume mit dem Puffer perfundiert, indem man das Rohrende der Perfusionsspritze lose über der in die Paukentreppe eingebohrten Öffnung anbrachte. Die Schnecken wurden dann dreimal in Puffer gespült. Nach dem Spülen wurden die Schnecken in einem Abzug durch Perfusion von 1, 5% OsO4 (bei 4°C) in Phosphatpuffer nachfixiert. Die Fixierung wurde 15 Minuten durch Eintauchen und Drehung in dem gleichen Fixierungsmittel fortgesetzt. Die Schnecken wurden in der gleichen Weise wie nach der Fixierung mit Glutaraldehyd gespült.

Unter dem Seziermikroskop wurde die Knochenkapsel der Schnecke sorgfältig entfernt.

Das Gewebe wurde dann seriell in 2 × 50%, 70%, 85%, 95% und 3 × 100% Ethanol entwässert. Jede Probe wurde unter Benutzung von Peldri getrocknet und auf einem Stift zur Sprühbeschichtung mit 13 nm Platin angeordnet. Das Gewebe wurde durch ein Rasterelektronenmikroskop Hitachi 5-500 betrachtet und auf einem Polaroid-Land-Film Typ 55 wurden Photos aufgenommen.

Eine halbquantitative Analyse je Windung für die äußeren Haarzellen wurde in der folgenden Weise durchgeführt: Für jede Schneckenwindung wurde apikal, mittig und an der Basis eine repräsentative Probe untersucht. Für jede Probe dienten 11 innere Haarzellen als Leitung, um einen Abschnitt von 33 äußeren Haarzellen oder 11 je Reihe auszuzählen. Die Anzahl der geschädigten oder fehlenden äußeren Haarzellen in jeder Probe wurde dann ausgezählt.

Gewicht

Das Gewicht jedes Tieres wurde vor Verabreichung des Betäubungsmittels für den Vortest und wiederum drei Tage später vor dem Nachtest in einer Ohaus-Dreibalken-Wagschale gemessen.

Statistische Analyse

ABR-Daten wurden unter Benutzung einer Drei-Faktor-Varianzanalyse (ANOVA) mit einem Zwischensubjektfaktor (Gruppen) und zwei Innerhalbsubjektfaktoren (Frequenz und Vortest gegenüber Nachtest). Jede abhängige Variable wurde unabhängig analysiert. Tests nach der ANOVA wurden nach der Verfahrensweise Tukey HSD durchgeführt. Der Gewichtsverlust und/oder der Magen-Darm-Schutz wurden nach der gleichen Art der statistischen Analyse gemessen wie die ABR-Messungen. SEM-Daten wurden für jede Windung unter Benutzung einer Ein-Weg-Varianzanalyse mit der Post-Hoc-Tukey-HSD-Analyse analysiert. Das Kriterium für statistische Signifikanz war für alle Messungen p ≤ 0,01.

Ergebnisse Gehörverlust

Nachtest-ABR-Hörschwellen sind in 1 dargestellt. Erwartungsgemäß trat bei der unbehandelten Kontrollprobe keine signifikante Schwellenverschiebung in Reaktion auf irgendeinen Reiz ein, und bei der behandelten Kontrollprobe trat eine deutliche signifikante Schwellenverschiebung in Reaktion auf alle Reize, aber insbesondere bei den hohen Frequenzen ein. Die Tiere, die D-Met vor dem CDDP erhielten, wobei 2/5 und 3/5 der Tiere 75 bzw. 150 mg/kg D-Met erhielten, hatten vollständigen Ohrenschutz, der so definiert war, dass für jeden Reiz keine signifikante ABR-Schwellenverschiebung auftrat. Bei der Verabreichung von 300 mg/kg D-Met hatten alle 5 Tiere vollständigen Ohrenschutz für alle Reizbedingungen (1). Alle Versuchsgruppen, die irgendeinen D-Met-Spiegel erhielten, hatten wie die unbehandelte Kontrollgruppe für alle Reize deutlich niedrigere ABR-Schwellen als die behandelte Kontrollgruppe. Dieser beobachtete Schutz gegen Gehörverlust kann nicht nur als Ergebnis des Schutzes des Schneckenmechanismus auftreten, sondern auch als Resultat des Schutzes der Gehörnervenbahn (d.h. des Nervenschutz es).

Histologie

Die histologischen Befunde (2) waren mit den ABR-Befunden in Übereinstimmung. Alle Gruppen hatten im Wesentlichen normale Haarzellenzahlen für die apikale Windung ohne signifikante Differenz zwischen den Gruppen. Für die mittige und die basale Windung zeigte nur die behandelte Kontrollgruppe signifikante Differenzen gegenüber der unbehandelten Kontrollgruppe und den drei Gruppen mit vorheriger Verabreichung von D-Met, wobei die basale Windung durchweg mehr beeinträchtigt war als die mittige Windung.

Gewichtsverlust

Der durch CDDP induzierte Gewichtsverlust verringerte sich mit wachsender D-Met-Dosierung (3). Der Gewichtsverlust in der Versuchsgruppe, die 300 mg/kg erhielt, war deutlich geringer als der in der behandelten Kontrollgruppe. Die Größe des Gewichtsverlustes über die Gruppen korrelierte deutlich mit der Größe der Schwellenverschiebung für alle Reize, wobei sich die höchste Korrelation für den Reiz mit 14 kHz ergab.

Nervenschutz

Tiere, die D-Met erhielten, waren am Morgen des dritten Tages im Vergleich zu den überlebenden Tieren der behandelten Kontrollgruppe merklich lebendiger, aktiver und koordinierter.

Haarausfall

Die Felle der Tiere, die D-Met erhielten, waren merklich besser als die der Tiere der Kontrollgruppe und zeigten deutlich weniger Haarverlust.

Überleben während des Untersuchungszeitraums

Alle 15/15 Tiere, die irgendeinen D-Met-Spiegel erhielten, überlebten bis zum Ende des Untersuchungszeitraums, verglichen mit 5/10 Tieren der behandelten Kontrollgruppe.

Diskussion

Der oben stehenden Ergebnisse zeigen, dass 300 mg/kg D-Met, die 30 Minuten vor 16 mg/kg CDDP verabreicht wurden, ausweislich ABR und histologischer Befunde einen vollständigen Ohrschutz ergeben und dabei auch durch CDDP induzierten Gewichtsverlust, Magen-Darm-Toxizität, Neurotoxizität und Haarausfall verringern und das Überleben verbessern.

Ohne Festlegung auf eine besondere Theorie nimmt die Erfinderin an, dass D-Met durch einen oder mehrere aus einer Anzahl unterschiedlicher Mechanismen diese Schutzwirkungen schaffen kann.

Nach Schweitzer (1993) können schwefelhaltige Verbindungen verhindern, dass CDDP mit intrazellulären Zielmolekülen in Wechselwirkung treten, wobei die nukleophilen Sauerstoff- und Schwefelatome mit der elektrophilen Stelle des CDDP in Wechselwirkung treten und Platin nach seiner Bindung verdrängen oder abtrennen. Theoretisch ergeben diese Mittel den Schutz wegen ihrer hohen Affinität für Platinkomplexe. Es ist bekannt, dass CDDP mit der Sulfhydrylgruppe des Methionins reagiert (Lempers und Reedijk, 1990).

CDDP kann bevorzugt an freies D-Met binden und so Glutathion schützen. Reduziertes Glutathion ist ein wesentlicher Teil der Antioxidanzwege. CDDP reduziert renale Glutathionspiegel, was zu einer verstärkten Lipidperoxidation führt (Hanneman und Baumann, 1988; Sugihara et al., 1987a, b; Boogaard, 1991). CDDP verringert auch die Glutathionspiegel in der Schnecke und dem unteren Hügel (Ravi et al., 1991). Eine jüngere Arbeit (Ravi et al., 1995; Rybak et al., 1995) untersuchte Veränderungen speziell in dem Antioxidanzsystem der Schnecke. Eine systemische CDDP-Verabreichung verringerte reduzierte Glutathion(GSH)-Spiegel und reduzierte Aktivität der Enzyme Glutathion-Peroxidase(GSH-Px) und Glutathion-Reduktase(GR). Oxidiertes Glutathion oder Glutathiondisulfid(GSSG) wurde nicht gefunden, was darauf hinweist, dass die gesamten Glutathionspiegel eher abnahmen als nur oxidiert wurden. Ravi et al. (1995) berichteten auch über erhöhte Malondialdehyd(MDA)-Spiegel der Schnecke, was eine verstärkte Lipidperoxidation widerspiegelt. Da CDDP den Spiegel freier Radikale generell erhöht (Hanneman und Baumann, 1988) kann die Erhaltung des Antioxidanzsystems bei der Verhinderung von Nebenwirkungen durch CDDP entscheidend sein.

Die vorherige Verabreichung von D-Met kann die Schwefelgruppen von Proteinen einschließlich an Protein gebundenen L-Methionins schützen. CDDP bindet an die Methioningruppen im Protein und an Glutathion (Lempers und Reedijk, 1990). Schweitzer (1993) schlägt vor, dass Platinbindung an Sulfhydrylgruppen des Proteins eine CDDP-Nephrotoxizität verursachen kann, was die Nierenschutzwirkung von Thiolen erklärt (Gandara et al., 1989). Es ist logisch, dass freies D-Met wegen der sterischen Hinderung der an Protein gebundenen Schwefelgruppen bevorzugt an CDDP bindet. Dieser Schutz könnte durch bevorzugte Bindung des CDDP an D-Met erfolgen, oder vielleicht könnte D-Met die Pt-Bindung an das Protein gebundene Methionin und Glutathion umkehren, wie es andere schwefelhaltige Verbindungen tun (Lempers und Reedijk, 1990). Methionin kann Plasma-gebundenes Pt verdrängen (Alden und Repta, 1984).

Die Bindung von D-Met an CDDP kann auch freies L-Methionin (L-Met), eine essenzielle Aminosäure, schützen. Die parenterale Verabreichung von DL-Methionin an Menschen führt zu höheren Plasmawerten des D-Isomeren (Printen et al., 1979). Da das D-Met beim Menschen weniger gut metabolisiert wird als L-Met, kann es zur CDDP-Bindung verfügbarer bleiben, so dass das L-Met für nötige Proteinsynthese, Zellaktivierung und Stoffwechsel geschützt wird.

Glücklicherweise hemmt D-Met die Antitumorwirkung von CDDP nicht, wie gegenüber dem Karzinosarkom Walker 256 bei der Ratte festgestellt wurde (Jones und Basinger, 1989). Die vorherige Verabreichung von Methionin, vermutlich eines razemischen Gemisches, sensibilisierte tatsächlich NHIK 3025 in vitro menschliche Gebärmutterhalskarzinom-in-situ-Krebszellen für CDDP-Cytotoxizität (Melvik und Petterson, 1987).

Mehrere Faktoren können für die CDDP-Schutzwirkung von D-Met in Nichtkrebszellen im Vergleich zu Krebszellen verantwortlich sein. Der Methioninstoffwechsel ist in Tumor- und Nichttumorzellen deutlich verschieden (Hoffman, 1985), aber wie diese Unterschiede zu einer unterschiedlichen CDDP-Wirkung führen können, wurde nicht aufgeklärt. Die toxischen Wirkungen von CDDP können in Tumor- und Nichttumorzellen ebenfalls unterschiedlich sein. Die Antitumorwirkung von CDDP resultiert hauptsächlich aus der Umsetzung von Cisplatin mit DNA, hauptsächlich in der N-7-Bisguanin-Stellung. Anfangs werden Monoaddukte gebildet mit nachfolgender schneller Zwischenstrangvernetzung, wodurch Cytotoxizität verursacht wird (siehe die Übersicht von Tognella, 1990). Die Bindung von Platin an cytosolische Liganden und Nukleoproteinfraktionen kann auch eine Rolle spielen, aber die Rezeptoren und Wechselwirkungen sind noch nicht definiert (Schweitzer, 1993). Eine signifikante DNA-Bindung in normalen Zellen ist weniger wahrscheinlich, weil anders als bei sich schnell teilenden Krebszellen weniger DNA-Replikationsgabeln zu jedem Zeitpunkt offen sind. In Nichttumorzellen können die toxischen Wirkungen für die Bindung mit freien oder proteingebundenen Aminosäuren und die Inaktivierung des Antioxidanzweges großenteils zweitrangig sein, wie oben beschrieben wurde.

Der Zeitablauf der CDDP-Reaktionen kann in Tumorzellen und Nichttumorzellen ebenfalls unterschiedlich sein. Die CDDP-Aufnahme durch das Karzinosarkom Walker 256 bei der Ratte ist sehr schnell und erfolgt in den ersten wenigen Minuten nach der Verabreichung mit nachfolgender schneller Umverteilung, die innerhalb 15 Minuten nach der Injektion beendet ist (Jones und Basinger, 1989). Da die Aufnahme von CDDP in Tumorzellen sehr schnell verläuft, kann die Bindung an die Bisguaningruppen der DNA, insbesondere an den offenen-Replikationsgabeln, schneller als die Umsetzung von CDDP mit Methionin erfolgen.

Obgleich die CDDP-Aufnahme in die Niere ebenfalls schnell verläuft (Jones und Basinger (1989), ist die CDDP-Bindung an Protein relativ langsam. Wie von Schweitzer (1993) besprochen wurde, sind nach Verabreichung von IV-Cisplatin 90% des Cisplatins innerhalb von 2 Stunden an Protein gebunden bei Halbwertzeiten von 25 bis 50 Minuten und 53 bis 73 Stunden für ungebundenes bzw. gebundenes Platin. Platingewebewerte gehen langsam zurück. Platin kann nach Verabreichung einer hohen Dosis noch über eine Woche gemessen werden, und gebundene Fragmente können noch anwesend sein, wenn der Patient den nächsten Behandlungszyklus beginnt. Die Platinaufnahme in der Stria vascularis und dem Cortischen Organ nimmt wenigstens über einen Zeitraum von 24 Stunden zu, was der dosisbezogenen kumulativen Ototoxizität zugrundeliegen kann (Schweitzer, 1993), aber auch Zeit zur CDDP-Bindung an D-Met vor Aufnahme in die Schnecke geben kann.

Die CDDP-Toxizitäten in Tumor- und Nichttumorzellen sind jedoch kompliziert, und viele Faktoren können in der Schutzwirkung von D-Met involviert sein.

Eine positive Korrelation zwischen Gewichtsverlust und äußerem Haarzellenverlust bei Meerschweinchen wurde gezeigt (Tange et al., 1982, Hoeve et al., 1988), aber beide Untersuchungen bemerkten eine deutliche Variabilität zwischen den Subjekten. Die oben angegebenen Daten zeigen eine positive Korrelation zwischen dem Gewichtsverlust und der Schwellenwertverminderung, die zunahm, wenn die Reizfrequenz zunahm. Die signifikante Verringerung des Gewichtsverlusts bei Vorverabreichung von 300 mg/kg D-Met legt nahe, dass D-Met auch einige der Magen-Darm-Toxizitäten des CDDP lindert. Die Verbesserung beim Gewichtsverlust durch D-Met könnte auch in Beziehung zu einer Abnahme der Nephrotoxizität oder anderen Faktoren stehen.

Die Beseitigung der CDDP-Sterblichkeit bei dieser Untersuchung durch Vorverabreichung eines der drei D-Met-Spiegel zeigt sich in einer deutlichen Verbesserung des gesamten Gesundheitszustandes der Tiere. Die Vorverabreichung von D-Met kann daher für die Verschiebung des LD50-Spiegels von CDDP und anderen platinhaltigen Antitumormitteln nützlich sein, was die sichere Anwendung höherer Gehalte dieser Mittel während der Chemotherapie bei potentieller Verbesserung der Krebsheilungsrate erlaubt.

Therapeutische Anwendungen

Die oben vorgelegten Daten zeigen, dass D-Met eine CDDP-induzierte Ototoxizität verhindert, einen durch CDDP induzierten Gewichtsverlust verringert, gegen CDDP-induzierte Magen-Darm-Toxizität, Neurotoxizität und Haarausfall schützt und die Überlebensrate während der CDDP-Behandlung bei einem Säuger verbessert. Da der durch CDDP herbeigeführte Gehörverlust bei Menschen beinahe unveränderlich permanent ist, hat die Verhinderung dieses Gehörverlustes eine Reihe wichtiger Konsequenzen. Wenn die Ototoxizität verhindert werden könnte, könnte nicht nur das Gehör geschont werden, sondern es könnten vielleicht höhere Dosen Cisplatin und anderer Platin enthaltender antineoplastischer Mittel routinemäßig bei der Chemotherapie zum Einsatz kommen, was die Wirksamkeit der Antitumortherapie bei menschlichen Patienten erhöht.

Die hier benutzt Bezeichnung „Ototoxizität" umfasst ohne Beschränkung hierauf jede schädliche oder pathologische Veränderung in der Struktur oder der Funktion des Ohres einschließlich Veränderungen im Gehör und im Gleichgewicht. Funktionelle Gehörveränderungen können ohne Beschränkung hierauf sein: Gehörverlust oder andere Änderungen der Hörschwelle für irgendeinen Schallreiz, Schallwahrnehmung einschließlich Verstärkung (abnormale Zunahme der Empfindung von Lautstärke), die Fähigkeit, Töne und/oder Tonverzerrung oder irgendeine Abnormalität, wie sie durch herkömmliche Hörtests gemessen werden zu identifizieren, lokalisieren, erkennen und zwischen ihnen zu unterscheiden. Diese Bezeichnung umfasst auch Tinnitus (Tönen oder Geräusche in dem Ohr), der jegliche Wahrnehmung von Geräusch umfasst, das nicht eine Reaktion auf ein äußeres Signal ist. Ferner umfasst Ototoxizität jede wahrgenommene oder gemessene funktionelle Änderung in dem Gleichgewichts- oder Vestibularsystem einschließlich, jedoch nicht beschränkt auf induzierten oder spontanen Schwindel, Ungleichgewicht, erhöhte Empfindlichkeit für Bewegungskrankheit, Übelkeit, Erbrechen, Augenzittern, Ohnmachtsanfall, Benommenheit, Schwindelgefühl, Schwierigkeit bei der visuellen Verfolgung neben Vestibularis- oder Gleichgewichtsstörung oder -anormalität nach Messung bei einer Prüfung der Vestibular- oder Gleichgewichtsfunktion. Strukturelle Änderungen können jede intra- oder extrazelluläre, multizelluläre oder organbezogene Veränderung in dem Gehör- oder Vestibularweg von dem äußeren Ohr bis zu und einschließlich dem Cortex und allen Wegen dazwischen sein.

Die Bezeichnung „Ohrschutzmittel" bezieht sich auf ein Mittel, das Ototoxizität verhindert, bessert oder in anderer Weise dagegen schützt.

Die Bezeichnung „Neurotoxizität" umfasst ohne Beschränkung jegliche schädliche oder pathologische Veränderung in der Struktur oder Funktion des neurologischen Systems oder eines Teils davon. Die neurologischen funktionellen Veränderungen können ohne Beschränkung hierauf umfassen: zentrale oder distale Nervenkrankheit einschließlich eines gewöhnlichen „Strumpf- und Handschuh"-Musters, Prickeln, Gefühlsverlust, Empfindungslosigkeit, verminderte Vibrationsempfindung, verminderte Muskeleigenreflexe, sensorische Bewegungskoordinationsstörung, Nervenentzündung, fokale Enzephalopathie, Aphasie, autonome Nervenerkrankung, orthostatischen Hypotonus, Myastheniesyndrom, Muskelkrämpfe, Kopfschmerz, epileptische Anfälle, Blindheit oder Sehstörung neben Erkrankung der optischen oder visuellen Nervenbahn, Papillenödem, Hörverlust neben Störung der Gehörnervenbahn und/oder Verlust der Geschmacksempfindung. Strukturelle Änderungen können intra- oder extrazelluläre, multizelluläre oder organbezogene Veränderungen irgendwo in dem neurologischen System umfassen einschließlich des peripheren und zentralen Systems. Die Neurotoxizität kann sich in oder nach dem Behandlungsverlauf mit Antitumor-Platinkoordinationsverbindungen zeigen.

Die Bezeichnung „Nervenschutzmittel" bezieht sich auf ein Mittel, das Neurotoxizität verhindert, lindert oder in anderer Weise gegen sie schützt.

Die Bezeichnung „Magen-Darm-Toxizität" umfasst ohne Beschränkung hierauf jede schädliche oder pathologische Veränderung in der Struktur oder- Funktion des Magen-Darm-Systems oder eines Teiles davon. Magen-Darm-Veränderungen umfassen z. B. gegenwärtige oder verzögerte Übelkeit, Erbrechen, Speiseröhrenrückfluss, Mundschleimhautentzündung, Blutung entlang des Magen-Darm-Traktes, Durchfall, Gewichtsverlust und/oder Appetitlosigkeit. Magen-Darm-Toxizität kann sich während oder nach dem Behandlungsverlauf mit Antitumor-Platinkoordinationsverbindungen zeigen.

Die Bezeichnung „Magen-Darm-Schutzmittel" bezieht sich auf ein Mittel, das Magen-Darm-Toxizität verhindert, lindert oder gegen sie in anderer Weise schützt.

Im Hinblick auf die oben vorgelegten Ergebnisse wird der medizinische oder veterinärmedizinische Praktiker durch Anwendung der oben beschriebenen Verbindungen oder Methoden in der Lage sein, jeden der vorgenannten Parameter bei einem Säuger, insbesondere beim Menschen, auf einem Wert von etwa 70% bis etwa 80% des Wertes vor der chemotherapeutischen Behandlung, bevorzugter von etwa 80% bis etwa 90% des Wertes vor der chemotherapeutischen Behandlung und insbesondere von etwa 90% bis etwa 100% des Wertes vor der chemotherapeutischen Behandlung, nach Messung durch in der Technik routinemäßig benutzte Standardtests, zu halten. Diese Verbindungen und Methoden können auch zur Behandlung von Haustieren, wie Katzen und Hunden angewandt werden.

Die hier vorgelegten Lehren gestatten die Ausbildung therapeutischer Vorgehensweisen, die dazu dienen können, die unerwünschten Nebenwirkungen von Antitumor-Platinkoordinationsverbindungen wie CDDP zu verringern, die Dosierung dieser Antitumorverbindungen zu erhöhen, um eine höhere Krebsheilungsrate zu bekommen, und vielleicht schwächere Patienten in Behandlungsprotokolle mit diesen Antitumorverbindungen einzubeziehen, von denen sie gegenwärtig ausgeschlossen sind, weil sie den damit verbundenen Toxizitäten nicht standhalten können. Die Verabreichung von D-Met vor, während oder nach der Verabreichung antineoplastisch wirksamer Mengen von Antitumor-Platinkoordinationsverbindungen wie CDDP oder in verschiedenen Kombinationen dieser Zeitperioden ist besonders im Hinblick darauf nützlich, dass D-Met die Antitumorwirkung von CDDP nicht beeinträchtigt (Jones und Basinger, 1989; Melvik und Petterson, 1987).

D-Met und strukturell verwandte Verbindungen können während der Chemotherapie, wie oben beschrieben, in Verbindung mit Antitumor-Platinkoordinationsverbindungen wie CDDP angewendet werden.

Methionin und seine Derivate

D-Met wurde Menschen zu verschiedenen Zwecken verabreicht. C-markiertes D-Met wurde z. B. für die radiographische Abbildung eingesetzt (Meyer et al., 1985), und DL-Methionin wurde zur parenteralen Ernährung verabreicht (Printen et al., 1979). D-Met wurde Menschen auch oral zu Ernährungsstudien gefahrlos verabreicht (Kaji et al., 1987; Kies et al., 1975; Stegnik et al., 1986). Orales Methionin wird als ein rezeptfreies Präparat zur Kontrolle des Urin-pH verkauft (Drug Facts and Comparisons, 1991). Die Gegenanzeigen bestehen für Patienten mit einer Lebererkrankungsgeschichte und darin, dass eine hohe Methionindosierung das Wachstum bei Kindern hemmen kann, wenn sie über eine ausgedehnte Zeitdauer gegeben wird.

Analoge Verbindungen oder Derivate des Methionins, die bei der vorliegenden Erfindung brauchbar sind, sind Verbindungen mit einer Methionin-Molekülgruppe oder einer Methionin-ähnlichen Molekülgruppe einschließlich einer Thioethergruppe, die eine Wirkung als Ohrschutzmittel, Schutzmittel gegen Gewichtsverlust, Magen-Darm-Schutzmittel, Nervenschutzmittel und Schutzmittel gegen Haarausfall und/oder eine Wirkung bei der Überlebensverbesserung zeigen, wenn sie in Verbindung mit einer Antitumor-Platinkoordinationsverbindung eingesetzt werden, die in einer wirksamen chemotherapeutischen Dosis verabreicht wird. Unter den strukturell dem D-Met verwandten Verbindungen, die bei der vorliegenden Erfindung verwendet werden können, sind jene, die die C-S-C-(Thioether)-Molekülgruppe enthalten. Somit sind die für die praktische Ausführung der vorliegenden Erfindung nützlichen Verbindungen solche mit der Strukturformel worin m eine ganze Zahl von 0 bis 3 ist, n eine ganze Zahl von 1 bis 3 ist, X = -OR1, -OCOR1, -COOR1, -CHO, -CH(OR1)2 oder -CH2OH, Y = -NR2R3 oder -OH, R1 = H oder eine substituierte oder unsubstituierte gerad- oder verzweigtkettige oder cyclische Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, vorzugsweise 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, R2 = H oder eine substituierte oder unsubstituierte gerad- oder verzweigtkettige Acylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, vorzugsweise 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, und R3 = H oder eine substituierte oder unsubstituierte, gerad- oder verzweigtkettige Acylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, vorzugsweise 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, oder ihre pharmazeutisch zulässigen Salze.

Die hier beschriebenen niederen Alkyl- und Acylgruppen als solche alleine oder mit den verschiedenen hier definierten Substituenten können 1 bis 6 Kohlenstoffatome in der Hauptkette und bis zu 15 Kohlenstoffatome insgesamt enthalten. Die niederen Alkylgruppen umfassen z. B. Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Hexyl, Cyclopropyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl und dergleichen. Substituenten der hier beschriebenen substituierten Alkyl- und Acylgruppen können z. B. Gruppen umfassen, die unter Alkyl, Cycloalkyl, Alkenyl, Alkynyl, Aryl, Heteroaryl, O-, S-, N-, P- oder Halogen(Cl, F, Br oder I)-Atomen ausgewählt sind. Wahlweise können diese Alkyl-, Cycloalkyl-Substituentengruppen usw. mit O-, S-, N-, P- oder Halogen(Cl, F, Br oder I)-Atomen substituiert sein. Diese Alkyl-, Cycloalkyl-Substituentengruppen usw. umfassen z. B. niedere Alkoxygruppen, wie Methoxy, Ethoxy und Butoxy, und Gruppen, wie Halo, Nitro, Amino und Keto Die hier beschriebenen Alkenylgruppen sind alleine oder mit den verschiedenen hier definierten Substituenten vorzugsweise niederes Alkenyl mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen in der Hauptkette und bis zu 15 Kohlenstoffatomen insgesamt. Sie können substituiert, gerad- oder verzweigtkettig sein und Ethenyl, Propenyl, Isopropenyl, Butenyl, Isobutenyl, Hexenyl und dergleichen umfassen.

Die hier beschriebenen Alkynylgruppen sind alleine oder mit den verschiedenen hier definierten Substituenten vorzugsweise niederes Alkynyl mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen in der Hauptkette und bis zu etwa 15 Kohlenstoffatomen insgesamt. Sie können substituiert, gerad- oder verzweigtkettig sein und Ethynyl, Propynyl, Butynyl, Isobutynyl, Hexynyl und dergleichen umfassen.

Die hier beschriebenen Arylmolekülgruppen können alleine oder mit den hier definierten verschiedenen Substituenten etwa 6 bis etwa 15 Kohlenstoffatome enthalten und umfassen Phenyl. Die Substituenten umfassen Alkanoxy, geschütztes Hydroxy, Halogen, Alkyl, Aryl, Alkenyl, Acyl, Acyloxy, Nitro, Amino, Amido, usw.. Phenyl ist ein bevorzugtes Aryl.

Die hier beschriebenen Heteroaryl-Molekülgruppen können alleine oder mit den verschiedenen hier definierten Substituenten etwa 5 bis etwa 15 Atome enthalten und umfassen Furyl, Thienyl, Pyridyl und dergleichen. Substituenten umfassen Alkanoxy, geschütztes Hydroxy, Halogen, Alkyl, Aryl, Alkenyl, Acyl, Acyloxy, Nitro, Amino und Amido.

Die hier beschriebenen Acyloxygruppen können Alkyl-, Cycloalkyl-, Alkenyl-, Alkynyl-, Aryl- oder Heteroarylgruppen enthalten.

Die Kohlenstoffatome, nämlich die das Hauptgerüst des Methionins oder der methioninhaltigen Molekülgruppe bildenden Methyl- und Methylengruppen können ebenfalls substituiert sein, wie verschiedentlich oben beschrieben wurde.

Nicht einschränkende Beispiele dieser Methionin-Schutzmittel sind D-Methionin (D-Met), L-Methionin, ein Gemisch aus D-Methionin und L-Methionin, Normethionin, Homomethionin, Methioninol, Hydroxymethionin, Ethionin oder deren pharmazeutisch zulässige Salze. Methionin-Schutzmittel der vorliegenden Erfindung können in der D-, L- oder DL-Form sein und umfassen ihre pharmazeutisch zulässigen N-(Mono- und Dicarbonsäure)acylderivate und Alkylester. Beispielhafte Acylderivate sind die Formyl-, Acetyl-, Propionyl- und Succinylderivate. Beispielhafte Esterderivate sind Methyl-, Ethyl-, Propyl-, Isopropyl- und Butylester. D-Met ist eine bevorzugte Verbindung.

Insgesamt kann Methionin zusammen mit den anderen oben diskutierten Verbindungen als „Methionin-Schutzmittel" bezeichnet werden. Diese Verbindungen können alleine oder in verschiedenen Kombinationen miteinander bei den hier beschriebenen Verfahren eingesetzt werden.

Diese Verbindungen können in Form der wasserlöslichen Säure, freien Base oder als physiologisch zulässige Salze verabreicht werden, einschließlich der mit organischen und anorganischen Säuren und Kationen, wie Natrium, Kalium usw. gebildeten Säureadditionssalze, z. B. der Hydrochloride, Hydrobromide, Sulfate, Phosphate, Citrate, Fumarate und Maleate. Diese Verbindungen können zur Verabreichung an Menschen und Tiere mit pharmazeutisch zulässigen Trägern, Füllstoffen und Verdünnungsmitteln formuliert werden, wie etwa sterilem destilliertem Wasser, Ringerscher Lösung, normaler physiologischer Kochsalzlösung, 5% Glucose, Dextrose, Fructose, Sucrose usw. und deren Gemischen, wie sie in der Technik bekannt sind. Antimikrobielle Mittel, Konservierungsmittel usw. können ebenfalls enthalten sein. Zusammensetzungen zur oralen Verabreichung können Farb- und Geschmacksstoffe enthalten. Zusätzliche Methoden der Formulierung von Verbindungen der vorliegenden Erfindung zur Verabreichung bei den hier beschriebenen Verfahren sind z. B. zu finden in Remington's Pharmaceutical Sciences, 15. Auflage, Mack Publishing Company, Easton, Pennsylvania, 1975.

Antitumor-Platinkoordinationsverbindungen

Cisplatin (CDDP, cis-diammindichlorplatin(II)) ist gegenwärtig in der Therapie von Hodenkrebs, Eierstockkrebsen und verschiedenen anderen Krebsen die am häufigsten eingesetzte Antitumor-Platinkoordinationsverbindung. Verfahren zur klinischen Anwendung von CDDP sind in der Technik bekannt (Nicolini, 1987). Beispielsweise kann CDDP an einem einzigen Tag über eine Dauer von 6 Stunden einmal je Monat durch langsame intravenöse Infusion verabreicht werden. Für lokale Läsionen kann CDDP durch lokale Injektion verabreicht werden. Eine intraperitoneale Infusion kann auch angewandt werden. CDDP kann in so niedrigen Dosen wie 10 mg/m2 je Behandlung verabreicht werden, wenn es Teil einer Therapie mit mehreren Arzneimitteln ist oder wenn der Patient eine ungünstige Reaktion bei höherer Dosierung zeigt. An dem unteren Ende beträgt die üblichere klinische Dosis etwa 30 mg/m2; das obere Ende des Bereichs ist etwa 120 bis etwa 150 mg/m2 je Behandlung. Bei Anwendung in Verbindung mit D-Met oder anderen Methionin-Schutzmitteln können diese Dosierungen erhöht werden.

CDDP ist repräsentativ für eine große Klasse von wasserlöslichen, in der Technik gut bekannten Platin-Koordinationsverbindungen, die Platin in der Form eines Ions mit Antitumoraktivität liefern. Unter den in der Literatur beschriebenen Antitumor-Platinkoordinationsverbindungen, die bei dem Verfahren der vorliegenden Erfindung einsetzbar sind, sind z. B. trans-Diamindichlorplatin(II), cis-Diamindiaquaplatin(II)-Ion, cis-Diamindichlorplatin(II)-Ion, Chlor(diethylentriamin)platin(II)chlorid, Dichlor(ethylendiamin)platin(II), Diamin(1,1-cyclobutandicarboxylato)platin(II) (Carboplatin), Spiroplatin, Dichlortransdihydroxybisisopropanaminplatin IV (Iproplatin), Diamin(2-ethylmalonato)platin(II), Ethylendiaminmalonatoplatin(II), Aqua(1,2-Diaminodicyclohexan)sulfatoplatin(II), (1,2-Diaminocyclohexan)malonatoplatin(II), (4-Carboxyphthalato)-(1,2-diaminocyclohexan)platin(II), (1,2-Diaminocyclohexan)-(isocitrato)platin(II), (1,2-Diaminocyclohexan)cis(pyruvato)platin(II) und (1,2-Diaminocyclohexan)oxalatoplatin(II).

Verabreichung von Methionin-Schutzmitteln

Die Methionin-Schutzmittel der vorliegenden Erfindung können oral oder parenteral, z. B. intraperitoneal, durch intravenöse Injektion, intravenöse Infusion usw. verabreicht werden, wie in Remington's Pharmaceutical Sciences, 15. Auflage, Mack Publishing Company, Easton, Pennsylvania, 1975 beschrieben wurde. Diese Schutzmittel können auch lokal verabreicht werden, wenn die Antitumor-Platinkoordinationsverbindung wie oben erwähnt durch lokale Injektion verabreicht wird. Lokalisierte Verabreichung von Methionin-Schutzmitteln kann durch örtliche Applikation mit pharmazeutischen Formulierungen erfolgen, die für diesen Zweck wie in der Technik bekannt zubereitet sind, durch lokale Injektion usw..

Die Verabreichung von Methionin-Schutzmitteln der vorliegenden Erfindung gleichzeitig mit einer Antitumor-Platinkoordinationsverbindung kann über mehrere Tage erfolgen. Jedes kann z. B. einzeln formuliert und getrennt zur selben Zeit auf einem der hier beschriebenen Wege verabreicht werden. Alternativ können beide zusammen in einer einzigen Dosierungsformulierung enthalten sein, die auf einem einzigen Weg verabreicht wird. Wie im Falle der Antitumor-Platinkoordinationsverbindung kann die Dosis des Methionin-Schutzmittels in einem einzigen Tag verabreicht werden.

Dosierungen

Die oben diskutierten Methionin-Schutzmittel können bei Verfahren zur Behandlung von menschlichen und tierischen Patienten eingesetzt werden, die einer Behandlung mit chemotherapeutisch wirksamen Mengen von Antitumor-Platinkoordinationsverbindungen unterzogen werden, um Ototoxizität, Gewichtsverlust, Magen-Darm-Toxizität, Neurotoxizität und Haarausfall zu verhindern oder zu verringern. Diese Verfahren umfassen die Verabreichung einer geeigneten wirksamen Menge eines Methionin-Schutzmittels vor, gleichzeitig mit oder nach der Verabreichung der Antitumor-Platinkoordinationsverbindung an den Patienten. Kombinationen dieser Zeitperioden können ebenfalls angewandt werden.

Bei parenteraler Verabreichung kann die wirksame Menge Methionin-Schutzmittel in dem Bereich von etwa 0,1 mg/kg Körpergewicht bis etwa 500 mg/kg Körpergewicht, bevorzugter von etwa 1 mg/kg Körpergewicht bis etwa 400 mg/kg Körpergewicht, noch bevorzugter von etwa 10 mg/kg Körpergewicht bis etwa 300 mg/kg Körpergewicht und noch bevorzugter von etwa 1 mg/kg Körpergewicht bis etwa 100 mg/kg Körpergewicht liegen. Eine bevorzugte Menge ist etwa 10 mg/kg Körpergewicht bis etwa 75 mg/kg Körpergewicht.

Andererseits kann die wirksame Menge des Methionin-Schutzmittels im Verhältnis zu der chemotherapeutisch wirksamen Menge der Platin-Koordinationsverbindung auf der Basis Mol:Mol ausgedrückt werden. Diese wirksame Menge kann auf molarer Basis Methionin-Schutzmittel:Antitumor-Platinkoordinationsverbindung in dem Bereich von etwa 4:1 bis etwa 167:1, bevorzugter von etwa 4,25:1 bis etwa 100:1 und insbesondere von 4,68:1 bis etwa 20:1 liegen. Ein Dosierungsverhältnis auf molarer Basis von etwa 18,75:1 ist ein bevorzugtes Verhältnis. Diese Verhältnisse können nötigenfalls für verschiedene Antitumor-Platinkoordinationsverbindungen durch Routineoptimierung einschließlich Überwachung der Wirksamkeit und Titration auf den gewünschten Effekt durch die hier beschriebenen Methoden modifiziert werden.

Das Methionin-Schutzmittel sollte bei oraler Verabreichung in einer Menge gegeben werden, die einen Blutserumspiegel äquivalent zu dem ergibt, der durch die oben angegebenen, parenteral verabreichten Dosen erreicht wird. Diese wirksamen Oraldosen können durch den Fachmann auf herkömmlichen Wegen in vitro oder in vivo leicht bestimmt werden, wie jenen, die in Remington's Pharmaceutical Sciences, 15.Auflage, Mack Publishing Company, Easton, Pennsylvania, 1975, beschrieben sind.

Behandlungsführung

Bei den verschiedenen hier beschriebenen Methoden kann die wirksame Menge des schwefelhaltigen Schutzmittels vor, gleichzeitig mit oder nach der Verabreichung der wirksamen Menge der Antitumor-Platinkoordinationsverbindung verabreicht werden. Kombinationen dieser Zeitperioden können ebenfalls Anwendung finden. Die vorherige Verabreichung der wirksamen Menge des Methionin-Schutzmittels kann innerhalb etwa 36 Stunden vor Verabreichung der Antitumor-Platinkoordinationsverbindung erfolgen; die nachfolgende Verabreichung kann innerhalb etwa 36 Stunden nach Verabreichung der Antitumor-Platinkoordinationsverbindung sein. Bevorzugter kann die vorherige Verabreichung innerhalb etwa 25 Stunden vor und die nachfolgende Verabreichung innerhalb 25 Stunden nach Verabreichung der Antitumor-Platinkoordinationsverbindung erfolgen. Bevorzugter kann die vorherige Verabreichung innerhalb etwa 6 Stunden vor und die nachfolgende Verabreichung innerhalb etwa 1 Stunde nach Verabreichung der Antitumor-Platinkoordinationsverbindung erfolgen. Noch bevorzugter kann die vorherige Verabreichung der wirksamen Menge des Methionin-Schutzmittels innerhalb etwa 1 Stunde vor und die nachfolgende Verabreichung innerhalb etwa 1 Stunde nach Verabreichung der Antitumor-Platinkoordinationsverbindung erfolgen. Noch bevorzugter kann die vorherige Verabreichung der wirksamen Menge des Methionin-Schutzmittels innerhalb einer halben Stunde vor und die nachfolgende Verabreichung innerhalb etwa einer halben Stunde nach Verabreichung der Antitumor-Platinkoordinationsverbindung erfolgen.

Die Antitumor-Platinkoordinationsverbindung kann wie oben diskutiert parenteral z. B. durch langsame intravenöse Infusion oder durch lokale Injektion verabreicht werden. Das Methionin-Schutzmittel kann oral oder parenteral durch intravenöse Injektion oder durch langsame Infusion oder intraperitoneal verabreicht werden.

Es wurden verzögerte toxische Wirkungen infolge der Antitumor-Platinkoordinationsverbindungen beobachtet. Die Schutzwirkungen der vorliegenden Methionin-Schutzmittel können nach Notwendigkeit oder Wunsch durch ihre ergänzende Verabreichung im Laufe der Chemotherapie des Patienten und/oder danach verstärkt werden. Die hier beschriebenen Methoden können somit ferner die tägliche oder wöchentliche parenterale Verabreichung einer Ergänzungsmenge Methionin-Schutzmittel in dem Bereich von etwa 0,1 mg/kg Körpergewicht bis etwa 500 mg/kg Körpergewicht, bevorzugter etwa 1 mg/kg Körpergewicht bis etwa 400 mg/kg Körpergewicht, noch bevorzugter etwa 10 mg/kg Körpergewicht bis etwa 300 mg/kg Körpergewicht und insbesondere etwa 1 mg/kg Körpergewicht bis etwa 100 mg/kg Körpergewicht umfassen. Eine bevorzugte Menge ist etwa 10 mg/kg Körpergewicht bis etwa 75 mg/kg Körpergewicht.

Alternativ kann die täglich oder wöchentlich verabreichte wirksame Menge des Methionin-Schutzmittels im Verhältnis zu der chemotherapeutisch wirksamen Menge der Antitumor-Platinkoordinationsverbindung auf der Basis Mol:Mol ausgedrückt werden. Diese wirksame Menge kann auf Molbasis Methionin-Schutzmittel:Antitumor-Platinkoordinationsverbindung in dem Bereich von etwa 4:1 bis etwa 167:1, bevorzugter von etwa 4,2 5 1 bis etwa 100:1 und insbesondere von etwa 4,68:1 bis etwa 20:1 liegen. Ein Dosierungsverhältnis auf Molbasis von etwa 18,75:1 wird bevorzugt.

Die täglich verabreichten oralen oder parenteralen Dosen können innerhalb der oben aufgeführten niedrigeren Bereiche liegen. Bei oraler Verabreichung sollten die täglichen oder wöchentlichen Dosen so ausgelegt sein, dass Serumwerte äquivalent zu denen erreicht werden, die bei Verabreichung der verschiedenen, oben beschriebenen, parenteralen Dosen erreicht werden.

Das ergänzende Methionin-Schutzmittel kann parenteral durch intravenöse Injektion oder langsame Infusion oder intraperitoneal verabreicht werden.

Optimierung der Behandlungsführung

Bei der erfindungsgemäßen Methode der Verhinderung oder Reduzierung der Ototoxizität können verschiedene, mit dem Gehör- und Gleichgewichtssystem des Patienten in Verbindung stehende Parameter durch in der Technik gut bekannte Methoden getestet werden, um Vorbehandlungsgrundwerte aufzustellen. Nach Verabreichung des Methionin-Schutzmittels und im Verlaufe der Chemotherapie und danach können ototoxische Wirkungen durch herkömmliche Prüfungen überwacht und die Ergebnisse mit den vor der Behandlung erhaltenen Ergebnissen verglichen werden, um festzustellen, ob eine Veränderung eingetreten ist. Wenn irgendeine Beeinträchtigung beobachtet wird, kann die Menge und/oder Zeit der Verabreichung des in Verbindung mit nachfolgenden Dosen der Antitumor-Platinkoordinationsverbindung verabreichten Schutzmittels so eingestellt werden, dass weitere ototoxische Veränderungen ohne wesentliche Minderung der antineoplastischen Wirksamkeit der Antitumor-Platinkoordinationsverbindung reduziert oder verhindert werden. Eine ähnliche Modifizierung der Behandlungsparameter im Falle von Gewichtsverlust, Magen-Darm-Toxizität, Neurotoxizität, Haarausfall und Gesamtzustand/Überleben des Patienten kann zur Anwendung kommen, um mit Bezug hierauf die Schutzwirkungen des Schutzmittels zu optimieren. Dies kann erreicht werden durch geeignete Prüfung und Vergleich der Werte vor und nach der Behandlung, z. B. Gewicht des Patienten und physikalischer/medizinischer/physiologischer Zustand des Patienten usw., wobei Protokollanpassungen sofern nötig vorgenommen werden.

Die so beschriebene Erfindung kann offensichtlich in vieler Weise variiert werden. Diese Variationen sollen nicht als Abweichung von der Idee und dem Umfang der vorliegenden Erfindung angesehen werden, und alle diese Modifizierungen und Äquivalente sollen als für den Fachmann naheliegend innerhalb des Umfangs der folgenden Ansprüche liegen.

Bibliographie

  • Aamdal, S., Fodstad, 0. und Pihl, A. (1987). Einige Arbeitsweisen zur Reduzierung der Cisplatin-Toxizität reduzieren Antitumoraktivität. Cancer Treat. Rev. 14, 389-395.
  • Aguilar-Markulis, N. V., Beckley, S., Priore, R. und Mettlin, C. (1981). Gehörtoxizitätswirkungen einer lange dauernden Therapie mit Cis-DichloraminplatinII bei Urogenitalkrebspatienten. J. Surg. Oncol. 16, 111-123.
  • Alden, W.W. und Repta, A.J. (1984). Verschlimmerung der Cisplatin-induzierten Nephrotoxizität durch Methionin. Chem. Biol. Interact. 48(1), 121-124.
  • Anderson, M.E., Naganuma, A. und Meister, A. (1990). Schutz gegen Cisplatin-Toxizität durch Verabreichung von Glutathionester. FASEB J. 4, 3251-3255.
  • Anniko, M. und Sobin, A. (1986). Cisplatin: Bewertung seines ototoxischen Potentials. Am. J. Otol. 7, 276-293.
  • Argov, Z. und Mastaglia, F.L. (1979). Arzneimitteltherapie: Durch Arzneimittel verursachte Störungen der neuromuskulären Übertragung. New. Engl. J. Med. 301(8), 409-13.
  • Bajorin, D., Bosl, G. J. und Fein, R. (1987). Phase I-Test eskalierender Cisplatindosen in hypertonischer Salzlösung. J. Clin. Oncol. 5(10), 1589-1593.
  • Berry, J.M., Jacobs, C., Sikic, B., Halsey, J. und Borch, R.F. (1990) Modifizierung der Cisplatintoxizität mit Diethyldithiocarbamat. J. Clin. Oncol. 8(9), 1585-1590.
  • Berry, J.M., Sikic, B.I., Halsey, J. und Jacobs, C.D. (1989) Phase 1-Test des Diethyldithiocarbamats (DDTC) als Modifizierer der Cisplatin(CP)-Toxizität. Proceedings of ASCO, (266) 8, 69.
  • Blumenreich, M.S., Woodcock, T.M., Jones, M., Richman, S.P., Gentile, P.S., Kubota, T.T. und Allegra, J.C. (1985). Hochdosiges Cisplatin bei Patienten mit fortgeschrittener Malignität. Cancer 55, 1118-1122.
  • Boogaard, P.J., Slikkerveer, A., Nagelkerke, J.F, und Mulder, G.J. (1991). Die Rolle von Metallothionein bei der Verringerung von durch Cisplatin induzierter Nephrotoxizität durch Bi3+-Vorbehandlung bei der Ratte In Vivo und In Vitro. Biochem. Pharmacol. 41(3), 369-375.
  • Borch, R.F., Dedon, P.C. und Montine, T.J. (1988). Experimentelle Wege zur Verringerung durch Platin induzierter Nierentoxizität. Hacker, M.P., Lazo, J.S., Tritton, T.R. (Eds). Organgerichtete Toxizitäten von Antikrebsmitteln. Matinus Nijhoff Publishing, Seiten 190-20. (iii)
  • Campbell, K.C.M., Rybak, L.P., Meech, R.P. und Hughes, L. (1996). D-Methionin schafft vollständigen Schutz vor Cisplatin-Ototoxizität bei der Ratte. Hearing Research 102, 90-98.
  • Church, M.W., Kaltenbach, J.A., Blakely, B.W. und Burgio, D.L. (1995). Die Vergleichswirkungen von Natriumthiosulfat, Diethylcarbamat, Fosfomycin und WR-2721 auf die Linderung durch Cisplatin induzierter Ototoxizität. Hear. Res. 86(1,2), 195-203.
  • Dedon, P.C. und Borch, R.F. (1984). Diethyldithiocarbamat (DDTC), Umkehr der Cisplatin(DDP)-Nephrotoxizität. AACR Abstracts, (1470), Seite 371.
  • Deegan, P.M., Pratt, I.S. und Ryan, M.P. (1994). Die Nephrotoxizität, Cytotoxizität und das Nierenhandling eines Cisplatin-Methionin-Komplexes bei männlichen Wistar-Ratten. Toxicology 89, 1-14.
  • Arzneimittel, Tatsachen und Vergleiche (1991) Olin., B., Hebel, S.K., Connell, S.I., Dombek, C.E., Kastrup, E.K. (Eds.), J.P. Lippincott Company, St. Louis, S. 2115. (iii)
  • Endresen, L., Schjerven, L. und Rugstad, H.E. (1984). Tumore von einem Zellstamm mit hohem Gehalt an Metallothionein zeigen erhöhten Widerstand gegen cis-Dichlordiaminplatin. Acta Pharmacol. Toxicol. 55(3), 183-187.
  • Estrem, S.A., Babin, R.W., Ryu, J.H. und Moore, K.C. (1981). Cis-Diammindichlorplatin(II), Ototoxizität in Meerschweinchen. Otolaryngol. Head Neck Surg. 89, 638-745.
  • Fausti, S.A., Schechter, M.A., Rappport, B.Z. und Frey, R.H. (1984). Frühe Feststellung von Cisplatin-Ototoxizität. Ausgewählte Fallberichte. Cancer 53, 224-231.
  • Fillastre, J.P. und Raguenez-Viotte (1989). Cisplatin-Nephrotoxizität. Toxicol. Lett. 46, 163-175.
  • Fleischman, R.W., Stadnicki, S.W., Ethier, M.F. und Schaeppi, U. (1975). Ototoxizität von Cis-Dichlordiamminplatin(II) im Meerschweinchen. Toxicol. Appl. Pharmacol. 33, 320-332.
  • Forastiere, A.A., Takasugi, B.J., Baker, S.R., Wolf, G.T. und Kudla-Hatch, V. (1987). Hochdosiertes Cisplatin bei fortgeschrittenem Kopf- und Nackenkrebs. Cancer Chemother. Pharmacol. 19, 155-158.
  • Gandara, D.R., Perez, E.A., Lawrence, H.J., Degregorio, M.W., Martinez, C.A. (1989a) Phase I-Test von hochdosiertem Cisplatin plus Diethyldithiocarbamat-Unterstützung: Toxizitätsprofil im Vergleich zu Patienten, die hochdosiertes Cisplatin alleine erhalten. Proc. Am. Assoc. Cancer Res. (959), Band 30, Seite 241.
  • Gandara, D.R., Perez, E.A., Phillips, W.A., Lawrence, H.J. und De Gregoria, M. (1989b) Bewertung der Intensität der Cisplatindosis: gegenwärtiger Stand und Zukunftsaussichten. Anticancer Res. 9, 1121-1128.
  • Gandara, D.R. et al. (1990) Crit. Rev. Oncol. Hematol. 10, 353-365.
  • Gandara, D.R., Perez, E.A., Wiebe, V. und DeGregio, M.W. (1991). Cisplatin-Chemoschutz und Unterstützung: Pharmakologische Veränderung der Toxizität. Sem. Oncol. 18(1), 49-55.
  • Glover, D., Glick, J.H., Weiler, C., Fox, K. und Guerry, D. (1987). WR-2721 und hochdosiertes Cisplatin: Eine aktive Kombination bei der Behandlung des metastatischen Melanoms. J. Clin. Oncol. 5, 574-578.
  • Griffin, J.P., (1988). Übersichtsartikel: Durch Arzneimittel induzierte Ototoxizität. Br. J. Audiol. 22, 195-210.
  • Hacker, M.P. (1991). Toxizität von Antikrebsmitteln auf Platinbasis. Powis, G. & Hacker, M.P. (Eds). Die Toxizität von Antikrebsarzneimitteln. Pergamon Press, Seiten 82-105. (ii)
  • Hannemann, J. und Baumann, K. (1988). Durch Cisplatin induzierte Lipid-Peroxidation und Abnahme der Gluconeogenese in der Rattennierenrinde: Unterschiedliche Wirkungen von Antioxidanzien und Radikalfängern. Toxicology 51, 119-132.
  • Hoeve, L. J., Mertens zur Borg, I.R.A.M., Rodenburg, M., Brocaar, M.P. und Groen, B.G.S. (1988). Korrelationen zwischen Cisplatindosierung und Toxizität bei einem Meerschweinchenmodell. Arch. Otorhinolaryngol. 245, 98-102.
  • Hoffman, R.M.. Veränderter Methionin-Stoffwechsel und Transmethylierung im Krebs. Anticancer Res., 5, 1-30.
  • Howell, S.B., Pfeifle, C.L., Wung, W.E., Olshen, R.A., Lucas, W.E., Yon, J.L. und Green, M. (1982), Ann. Int. Med 97(6), 845-851.
  • Jones, M.M. und Basinger, M.A. (1989). Unterdrückung der durch Cisplatin induzierten Nephrotoxizität durch Thiol und Thioether bei Ratten mit Karzinosarkom Walker 256. Anticancer Res. 9, 1937-1942.
  • Jones, M.M., Basinger, M.A., Mitchell, W.M. und Bradley, C.A. (1986). Hemmung von Cis-Diammindichlorplatin(II)-induzierter Nierentoxizität bei der Ratte. Cancer Chemother. Pharmacol. 17, 38-42.
  • Jones, M.M., Basinger, M.A. und Holscher, M.A. (1991a). Relative Wirksamkeit einiger Verbindungen zur Kontrolle der durch Cisplatin induzierten Nephrotoxizität. Toxicology 68, 227-247.
  • Jones, M.M., Basinger, M.A. und Holscher, M.A. (1991b). Unterdrückung von Cisplatin-Nephrotoxizität bei der Ratte durch Thioether. Anticancer Res. 11, 449-454.
  • Jones, M.M., Basinger, M.A., Field, L. und Holscher, M.A. (1991 c). Mitverabreichung von Dimethylsulfoxid reduziert Cisplatin-Nephrotoxizität. Anticancer Res. 11, 1939-1942.
  • Jones, M.M., Basinger, M.A. und Holscher, M.A. (1992). Kontrolle der Nephrotoxizität von Cisplatin durch klinisch eingesetzte schwefelhaltige Verbindungen. Fundam. Appl. Toxicol. 18, 181-188.
  • Kaji, H., Niioka, T., Kojima, Y. Yoshida, Y. und Kawakami, Y. (1987). An gesunden Patienten studierte Urinausscheidung von 3-Methylthiopropionat und die Wirkung der D- oder L-Methioninaufnahme. Res. Commun. Chem. Pathol. Pharmacol. 36(1), 101-109.
  • Kies, C., Fox, H. und Aprahamian, S. (1975). Vergleichswerte von L-, DL- und D-Methioninergänzung einer Diät auf Haferbasis beim Menschen. J. Nutr. 105, 809-814.
  • Koegel, L. (1985). Ein gegenwärtiger Überblick über Aminoglucoside, Loop-Diuretica, Acetylsalicylsäure, Chinin, Erthromycin und Cisplatin. Am. J. Otol. 6(2), 190-199.
  • Komune, S. (1981). Potenzierende Wirkungen von Cisplatin und Ethacrynsäure auf die Ototoxizität. Arch. Otolaryngol. 101, 66-74.
  • Kopelman, J., Budnick, A.S., Kramer, M.B., Sessions, R.B. und Wong, G.Y. (1988). Ototoxizität von hochdosiertem Platin durch Bolusverabreichung bei Patienten mit fortgeschrittenen Krebsen und normalem Gehör. Laryngoscope 98, 858-864.
  • Laurell, G. und Engström, B. (1989). Die ototoxische Wirkung von Cisplatin auf Meerschweinchen im Verhältnis zur Dosierung. Hear. Res. 38, 27-34.
  • Lempers, E. L.M. und Reedijk, J. (1990). Reversibilität von Cisplatin-Methionin in Proteinen durch Diethyldithiocarbamat oder Thioharnstoff: Eine Studie mit Modelladdukten. Inorgan. Chem. 29, 217-222.
  • Lippman, A.J., Helson, C., Helson, L. und Krakoff, I.H. (1973). Klinische Versuche des Cis-Diammindichiorplatins (NSC-119875). Cancer Chemother. Rep. Part 1 57, 191-200.
  • Markman, M., Cleary, S. Pfeifle, C.E, und Howell, S.B. (1985). Hochdosiertes intrakavitäres Cisplatin mit intravenösem Thiosulfat: Geringes Auftreten von ernster Neurotoxizität. Cancer 56, 2364-2368.
  • Melamed, A.B., Selim, M.A., Facog, Facs und Schuchman, D. (1985). Cisplatin-Ototoxizität bei gynäkologischen Krebspatienten. Ein vorläufiger Bericht. Cancer 55, 41-43.
  • Melvik, J.E. und Petterson, E.O. (1987). Verringerung der durch Cis-Dichlordiamminplatin induzierten Zellinaktivierung durch Methionin. Inorganica Chimica Acta 137, 115-118.
  • Meyer, G. J., Schober, O. und Hundeshagen, H. (1985). Aufnahme von 11C-L- und D-Methionin in Gehirntumoren. Eur. J. Nucl. Med. 10, 373-376.
  • Meyer, W.H. (1989). Gehörverlust bei Kindern und Jugendlichen, die Cisplatin mit oder ohne vorherige Kopfbestrahlung erhalten. J. Clin. Oncol. 7(6), 754-760.
  • Mollman, J.E., Glover, D. J., Hogan, W.M. und Furman, R.E. (1988). Cisplatin-Neuropathie-Risikofaktoren, Prognose und Schutz durch WR-2721. Cancer 61, 2192-2195.
  • Moroso, M.J. und Blair, R.L. (1983). Ein Überblick über Cisplatin-Ototoxizität. J. Otolaryngol. 12(6), 365-369.
  • Naganuma, A., Satoh, M. und Imura, N. (1987). Verhinderung von letaler und renaler Toxizität von Cis-Diammindichlorplatin(II) durch Induzierung von Metallothionein-Synthese ohne Einbuße seiner Antitumoraktivität in Mäusen. Cancer Res. 47, 983-987.
  • Nakano, S, und Gemba, M. (1989). Potenzierung von durch Cisplatin induzierter Lipid-Peroxidation in Nierenrindenscheiben durch Butathion-Verarmung. Jpn. J. Pharmacol. 50, 87-92.
  • Nicolini, M. (Ed.) (1987). Platin und andere Metallkoordinationsverbindungen bei der Krebs-Chemotherapie. Proceedings of the 5th International Symposium on Platinum and Other Metal Coordination Compounds in Cancer Chemotherapy, Padua, Italy, June 29-July 2,1987.Martincis Nijhoff Publishing, Boston.
  • Otto, W.C., Brown, R.D., Gage-White, L., Kupetz, S., Anniko, M., Penny, J.E. und Henley, C.M. (1988). Wirkungen von Cisplatin und Thiosulfat auf Gehör-Stammhirnreaktionen von Meerschweinchen. Hear. Res. 35, 79-86.
  • Ozols, R.F. und Young, R.C. (1985). Hochdosierte Cisplatintherapie bei Ovarialkrebs. Semin. Oncol. 12(4), Suppl. 6, 21-30.
  • Paredes, J., Hong, W.K., Felder, T.B., Dimery, I.W., Choksi, A.J., Newman, R.A., Castellanos, A.M., Robbins, K.T., McCarthy, K., Atkinson, Kramer, A.M., Hersh, E.M. und Goepfert, H. (1988). Voraussichtliche, zufällig gemachte Untersuchung der hochdosierten Cisplatin- und Fluoruracylinfusion mit oder ohne Natriumdiethyldithiocarbamat bei rezidivierendem und/oder metastatischem Plattenepitelkarzinom des Kopfes und des Halses. J. Clin. Oncol. 6, 955.
  • Pfeifle, C.E., Howell, S.B., Felthouse, R.D., Woliver, T.B.S., Andrews, P.S., Markman, M. und Murphy, M.P. (1985). Hochdosiertes Cisplatin mit Schutz durch Natriumthiosulfat. J. Clin. Oncol. 3, 237-244.
  • Pollera, C.F., Marolla, P., Nardi, M., Ameglio, F., Cozzo, L. und Bevere, F. (1988). Durch sehr hochdosiertes Cisplatin induzierte Ototoxizität: Ein vorläufiger Bericht über frühe und Langzeitwirkungen. Cancer Chemother. Pharmacol. 21, 61-69.
  • Printen, K. J., Brummel, M.C., Ei Soon Cho, M.S. und Stegink, L.D. (1979). Gebrauch von D-Methionin während der gesamten parenteralen Ernährung bei nachoperativen Patienten. Am. J. Clin. Nutr. 32, 1200-1205.
  • Qazi, R., Chang, A.Y.C., Borch, R.F., Montine, T., Dedon, P., Loughner, J. und Bennett, J.M. (1988). Klinische und Pharmacokinetische PhaseI-Untersuchung von Diethyldithiocarbamat als Chemoschutzmittel gegen toxische Wirkungen von Cisplatin. J. Natl. Cancer Inst. 80 (18), 1486-1492.
  • Ravi, R., Rybak, L.P. und Somani, S.M. (1991). Verhältnis von pharmacodynamischen Wirkungen des Cisplatins zu den Glutathionspiegeln in der Schnecke, dem unteren Hügel und der Niere. Pharmacologist 33(3), 217.
  • Ravi, R., Rybak, L.P., Hoffman, D., Whitworth, C. und Scott, V. (1992). Diethyldithiocarbamat schützt gegen Cisplatin-Ototoxizität und -nephrotoxizität. Otolaryngol. Head Neck Surg. 107(2), 232.
  • Ravi, R., Somani, 5. und Rybak, L. (1995). Mechanismus der Cisplatin-Ototoxizität: Antioxidanzsystem. Pharmacol. Toxicol. 76, 386-394.
  • Rothenberg, M.L., Ostchega, Y., Steinberg, S.M., Young, R.C., Hummel, 5. und Ozols, R.F. (1988). Hochdosiertes Carboplatin mit Chemoschutz durch Diethyldithiocarbamat bei der Behandlung von Frauen mit wiederaufgetretenem Ovarialkrebs. J. Natl. Cancer Inst. 80, 1488-1492.
  • Rubin, J.S., Wadler, S., Beitler, J.J., Haynes, H., Rozenblit, A., McGill, F., Goldberg, G. und Runowicz, C. (1995). Audiologische Befunde in einem PhaseI-Protokoll der Untersuchung der Wirkung von WR2721, hochdosiertem Cisplatin und der Strahlungstherapie bei Patienten mit lokal fortgeschrittenem Gebärmutterhalskrebs. J. Laryngol. Otol. 109(8), 744-747.
  • Rybak, L.P., Ravi, R. und Somani, S. (1995). Mechanismus des Schutzes durch Diethyldithiocarbamat gegen Cisplatin-Ototoxizität: Antioxidanzsystem. Fundam. Appl. Toxicol. 26, 293-300.
  • Satoh, M., Kloth, D.M., Kadhim, S.A., Chin, J.L., Naganuma, A., Imura, N. und Cherian, M.G. (1993). Modulierung der Cisplatin-Nephrotoxizität und der Arzneimittelresistenz beim Blasenkrebs der Ratte durch Kontrolle der Metallothionein-Synthese. Cancer Res. 53, 1829-1832.
  • Schaefer, S.D., Post, J.D., Close, L.G. und Wright, C.G. (1985). Ototoxizität von niedrig und mäßig dosiertem Cisplatin. Cancer 56(8), 1934-9.
  • Schweitzer, V.G. (1993). Durch Cisplatin induzierte Ototoxizität: Die Wirkung von Pigmentierung und hemmenden Mitteln. Laryngoscope 103, 1-52.
  • Stegink, L. D., Bell, E. F., Filer, L. J., Ziegler, E. E., Andersen, D.W. und Seligson, F.H. (1986). Wirkungen äquimolarer Dosen von L-Methionin, D-Methionin und L-Methionin-dl-Sulfoxid auf Aminosäuregehalte im Plasma und Urin bei normalen erwachsenen Menschen. J. Nutr. 116, 1185-1192.
  • Stewart, D.J., Verma, S. und Maroun, J.A. (1987). PhaseI-Studie der Kombination von Disulfiram mit Cisplatin. Am. J. Clin. Oncol. 10 (6), 517-519.
  • Stoter, G., Koopman, A., Vendrik, C.P., Struyvenberg, A., Sleyfer, D.T., Willemse, P.H., Schraffordt, K.H., van Oasterom, A.T., ten Bokkel, Huinink, W.W. & Pinedo, H.M. (1989). Zehn Jahre Überlebenszeit und Spätfolgen bei Hodenkrebspatienten, die mit Cisplatin, Vinblastin und Bleomycin behandelt wurden. J. Clin. Oncol. 7(8), 1099-104.
  • Sugihara, K., Nakano, S. und Gemba, M. (1987a). Wirkung von Cisplatin auf die Produktion in vitro von Lipid-Peroxiden in der Rattennierenrinde. Jpn. J. Pharmacol. 44, 71-76.
  • Tange, R.A., Conijn, EAJG, Van Zeijl LPGM (1982). Die cortitoxische Wirkung von Cisplatin auf das Meerschweinchen. Arch. Oto-Rhino-Laryngol. (NY) 237, 17-26.
  • Tognella, S. (1990). Pharmakologische Eingriffe zur Verringerung der durch Platin induzierten Toxizität. Cancer Treat. Rev. 17, 139-142.
  • Treskes, M, und van der Vijgh, W.J.F. (1993). WR2721 als Modulator der durch Cisplatin und Carboplatin induzierten Nebenwirkungen im Vergleich mit anderen Chemoschutzmitteln: Ein molekularer Weg. Cancer Chemother. Pharmacol. 33:93-106.
  • Ugihara, K., Nakano, S., Koda, M., Tanaka, K., Fukuishi, N. und Gemba, M. (1987b). Reizeffekt von Cisplatin auf die Bildung der Lipid-Peroxidation in Nierengeweben. Jpn. J. Pharmacol. 43, 247-252.
  • Verma, S., Stewart, D.J., Maroun, J.A. und Nair, R.C. (1990). Eine Zufallsstudie der Phase II von Cisplatin alleine gegenüber Cisplatin plus Disulfiram. Am. J. Clin. Oncol. 13:119.
  • Vermorken, J.B., Kapteijn, T.S., Hart, A.A.M. und Pinedo, H.M. (1983). Ototoxizität von Cis-Diammindichlorplatin(II): Einfluss von Dosis, Plan und Art der Verabreichung. Eur. J. Cancer Clin. Oncol. 19(1), 53-58.


Anspruch[de]
Verwendung einer Verbindung der Formel oder ihres pharmazeutisch zulässigen Salzes oder einer Kombination von Verbindungen der Formel (I) oder ihrer pharmazeutisch zulässigen Salze, worin

m eine ganze Zahl von 0 bis 3 ist,

n eine ganze Zahl von 1 bis 3 ist,

X = -OR1, -OCOR1, -COOR1, -CHO, -CH(OR1)2 oder CH2OH;

Y = -NR2R3 oder -OH,

R1 = H oder eine substituierte oder unsubstituierte, gerade, verzweigtkettige oder cyclische Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen,

R2 = H oder eine substituierte oder unsubstituierte, gerade, oder verzweigtkettige Acylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, und

R3 = H oder eine substituierte oder unsubstituierte, gerade oder verzweigtkettige Acylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen,

für die Herstellung einer pharmazeutischen Zusammensetzung zur Verhinderung oder Verringerung der Ototoxizität bei einem Patienten, der einer Behandlung mit einer chemotherapeutisch wirksamen Menge einer Antitumor-Platin-Koordinationsverbindung unterzogen wird.
Verwendung einer Verbindung der Formel oder ihres pharmazeutisch zulässigen Salzes oder einer Kombination von Verbindungen der Formel (I) oder ihrer pharmazeutisch zulässigen Salze, worin

m eine ganze Zahl von 0 bis 3 ist,

n eine ganze Zahl von 1 bis 3 ist,

X = -OR1, -OCOR1, -COOR1, -CHO, -CH(OR1)2 oder CH2OH;

Y = -NR2R3 oder -OH,

R1 = H oder eine substituierte oder unsubstituierte, gerade, verzweigtkettige oder cyclische Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen,

R2 = H oder eine substituierte oder unsubstituierte, gerade, oder verzweigtkettige Acylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, und

R3 = H oder eine substituierte oder unsubstituierte, gerade oder verzweigtkettige Acylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen,

für die Herstellung einer pharmazeutischen Zusammensetzung zur Verhinderung oder Verringerung des Gewichtsverlustes bei einem Patienten, der einer Behandlung mit einer chemotherapeutisch wirksamen Menge einer Antitumor-Platin-Koordinationsverbindung unterzogen wird.
Verwendung einer Verbindung der Formel oder ihres pharmazeutisch zulässigen Salzes oder einer Kombination von Verbindungen der Formel (I) oder ihrer pharmazeutisch zulässigen Salze, worin

m eine ganze Zahl von 0 bis 3 ist,

n eine ganze Zahl von 1 bis 3 ist,

X = -OR1, -OCOR1, -COOR1, -CHO, -CH(OR1)2 oder CH2OH;

Y = -NR2R3 oder -OH,

R1 = H oder eine substituierte oder unsubstituierte, gerade, verzweigtkettige oder cyclische Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen,

R2 = H oder eine substituierte oder unsubstituierte, gerade, oder verzweigtkettige Acylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, und

R3 = H oder eine substituierte oder unsubstituierte, gerade oder verzweigtkettige Acylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen,

für die Herstellung einer pharmazeutischen Zusammensetzung zur Verhinderung oder Verringerung der gastrointestinalen Toxizität bei einem Patienten, der einer Behandlung mit einer chemotherapeutisch wirksamen Menge einer Antitumor-Platin-Koordinationsverbindung unterzogen wird.
Verwendung einer Verbindung der Formel oder ihres pharmazeutisch zulässigen Salzes oder einer Kombination von Verbindungen der Formel (I) oder ihrer pharmazeutisch zulässigen Salze, worin

m eine ganze Zahl von 0 bis 3 ist,

n eine ganze Zahl von 1 bis 3 ist,

X = -OR1, -OCOR1, -COOR1, -CHO, -CH(OR1)2 oder CH2OH;

Y = -NR2R3 oder -OH,

R1 = H oder eine substituierte oder unsubstituierte, gerade, verzweigtkettige oder cyclische Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen,

R2 = H oder eine substituierte oder unsubstituierte, gerade, oder verzweigtkettige Acylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, und

R3 = H oder eine substituierte oder unsubstituierte, gerade oder verzweigtkettige Acylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen,

für die Herstellung einer pharmazeutischen Zusammensetzung zur Verhinderung oder Verringerung der Neurotoxizität bei einem Patienten, der einer Behandlung mit einer chemotherapeutisch wirksamen Menge einer Antitumor-Platin-Koordinationsverbindung unterzogen wird.
Verwendung einer Verbindung der Formel oder ihres pharmazeutisch zulässigen Salzes oder einer Kombination von Verbindungen der Formel (I) oder ihrer pharmazeutisch zulässigen Salze, worin

m eine ganze Zahl von 0 bis 3 ist,

n eine ganze Zahl von 1 bis 3 ist,

X = -OR1, -OCOR1, -COOR1, -CHO, -CH(OR1)2 oder CH2OH;

Y = -NR2R3 oder -OH,

R1 = H oder eine substituierte oder unsubstituierte, gerade, verzweigtkettige oder cyclische Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen,

R2 = H oder eine substituierte oder unsubstituierte, gerade, oder verzweigtkettige Acylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, und

R3 = H oder eine substituierte oder unsubstituierte, gerade oder verzweigtkettige Acylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen,

für die Herstellung einer pharmazeutischen Zusammensetzung zur Verhinderung oder Verringerung der Alopezie bei einem Patienten, der einer Behandlung mit einer chemotherapeutisch wirksamen Menge einer Antitumor-Platin-Koordinationsverbindung unterzogen wird.
Verwendung nach einem der Ansprüche 1 bis 5, bei der die genannte Verbindung der Formel (I) in der D-, L- oder DL-Form ist. Verwendung nach Anspruch 6, bei der die genannte Verbindung der Formel (I) unter D-Methionin, L-Methionin, einem Gemisch aus D-Methionin und L-Methionin, Methioninol, Hydroxymethionin, Ethionin, einem pharmazeutisch zulässigen Salz von diesen und einer Kombination von ihnen ausgewählt ist. Verwendung nach Anspruch 7, bei der die genannte Verbindung der Formel (I) D-Methionin ist. Verwendung nach einem der Ansprüche 1 bis 8, bei der die genannte pharmazeutische Zusammensetzung zur oralen oder parenteralen Verabreichung eingerichtet ist.






IPC
A Täglicher Lebensbedarf
B Arbeitsverfahren; Transportieren
C Chemie; Hüttenwesen
D Textilien; Papier
E Bauwesen; Erdbohren; Bergbau
F Maschinenbau; Beleuchtung; Heizung; Waffen; Sprengen
G Physik
H Elektrotechnik

Anmelder
Datum

Patentrecherche

Patent Zeichnungen (PDF)

Copyright © 2008 Patent-De Alle Rechte vorbehalten. eMail: info@patent-de.com