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Dokumentenidentifikation DE69834268T2 12.04.2007
EP-Veröffentlichungsnummer 0001041987
Titel Peroral zu verabreichende Arzneiform enthaltend eine Kombination von einem Opioid Agonisten und Naltrexon
Anmelder EURO-CELTIQUE S.A., Luxemburg/Luxembourg, LU
Erfinder KAIKO, F., Robert, Weston, CT 06883, US;
COLUCCI, D., Robert, Newtown, CT 06482, US
Vertreter Maiwald Patentanwalts GmbH, 80335 München
DE-Aktenzeichen 69834268
Vertragsstaaten AT, BE, CH, CY, DE, DK, ES, FI, FR, GB, GR, IE, IT, LI, LU, MC, NL, PT, SE
Sprache des Dokument EN
EP-Anmeldetag 22.12.1998
EP-Aktenzeichen 989648530
WO-Anmeldetag 22.12.1998
PCT-Aktenzeichen PCT/US98/27257
WO-Veröffentlichungsnummer 1999032119
WO-Veröffentlichungsdatum 01.07.1999
EP-Offenlegungsdatum 11.10.2000
EP date of grant 19.04.2006
Veröffentlichungstag im Patentblatt 12.04.2007
IPC-Hauptklasse A61K 31/485(2006.01)A, F, I, 20051017, B, H, EP

Beschreibung[de]

Opioide, die auch als Opioid-Agonisten bekannt sind, stellen eine Gruppe von Wirkstoffen dar, die Opium- oder Morphin-ähnliche Eigenschaften aufweisen. Opioide werden in erster Linie als moderat bis stark-wirkende Analgetika eingesetzt; sie weisen aber gleichermaßen viele andere pharmakologische Wirkungen auf, die Benommenheit, Atemnot („respiratory depression"), Stimmungsschwankungen und Stimmungsverdüsterungen („mental clouding") beinhalten, ohne dass es zu einem Bewusstseinsverlust kommt. Opioide wirken als Agonisten, indem sie mit stereospezifischen und sättigbarem Bindungsstellen im Gehirn und anderen Geweben interagieren. Endogene Opioid-ähnliche Peptide sind vor allem in Gebieten des zentralen Nervensystems vorhanden, für die angenommen wird, das sie mit der Wahrnehmung von Schmerz, Bewegung, Stimmung und Verhalten und der Regulation von neuroendokrinologischen Funktionen in Beziehung stehen. Opium enthält mehr als 20 verschiedene Alkaloide. Morphin, Codein und Papaverin gehören zu dieser Gruppe.

Mitte des 19. Jahrhunderts begann sich in der Medizin die Verwendung von Reinalkaloiden wie z.B. Morphin an Stelle von unreinen Opiumpräpärationen zu verbreitern. Die parenterale Verwendung von Morphin führte tendenziell zu einer schwerwiegenderen Vielzahl von zwanghaftem Wirkstoffmissbrauch. Das Problem der Opioidabhängigkeit stimulierte die Suche nach potenten Analgetika, die kein Potential für eine Abhängigkeitsentwicklung aufweisen sollten. 1967 gelangten die Forscher zu der Erkenntnis, dass die komplexen Interaktionen zwischen Morphin-ähnlichen Wirkstoffen, Antagonisten und den zum damaligen Zeitpunkt sogenannten „gemischten Agonisten-Antagonisten" am besten erklärt werden konnte, wenn die Existenz mehr als eines Rezeptors für Opioide und verwandte Wirkstoffe postuliert wurde. Mit dem Aufkommen neuer vollständig synthetischer Substanzen mit Morphin-ähnlichen Wirkungen wurde der Begriff „Opioid" allgemein als eine generische Bezeichnung für alle exogenen Substanzen beibehalten, die stereospezifisch an eine der verschiedenen Subspezies der Opioidrezeptoren binden und Agonistwirkungen hervorrufen.

Ein charakteristisches Merkmal aller Opioidwirkstoffe ist das Potential zur Toleranzentwicklung und physische Abhängigkeit als Folge wiederholter Opioideinnahme und die Möglichkeit, eine psychologische Abhängigkeit (d.h. Sucht) zu entwickeln, stellt dabei eine der größten Bedenken bei der Verwendung von Opioiden in der Behandlung von Schmerzen dar, obwohl iatrogenische Sucht selten ist. Eine weitere mit der Verwendung von Opioiden einhergehende ernste Befürchtung ist, dass diese Wirkstoffe von einem Schmerzpatienten zu anderen (nicht Patienten) zu Entspannungszwecken d.h. in die Sucht umgeleitet werden.

Das Gesamtmissbrauchspotential eines Opioids wird nicht durch einen einzelnen Faktor bestimmt. Es handelt sich dabei um eine Mischung von Faktoren, zu denen die Fähigkeit des Wirkstoffes gehört, die Art physischer Abhängigkeit hervorzurufen, bei der ein Wirkstoffentzug zu ausreichendem Leiden führt, um ein wirkstoffsuchendes Verhalten zu fördern weiterhin gehören dazu die Fähigkeit des Wirkstoffes Entzugssymptome, die durch den Entzug von anderen Wirkstoffen hervorgerufen werden, zu unterdrücken; das Ausmaß, mit dem der Wirkstoff Euphorie induziert, die ähnlich zu der durch Morphin und andere Opioide erzeugten Euphorie ist; die Toxizitätsmuster, die auftreten, wenn der Wirkstoff oberhalb seiner normalen therapeutischen Dosisspanne dosiert wird und die physischen Eigenschaften der Wirkstoffe wie z.B. Wasserlöslichkeit. Solche physischen Eigenschaften können darüber entscheiden, ob der Wirkstoff wahrscheinlich durch parenterale Verabreichung missbraucht werden wird.

In den Vereinigten Staaten beinhalten die Anstrengungen, zwanghafte Wirkstoffbenutzer zu kontrollieren, die Kontrolle der Verfügbarkeit des Wirkstoffes, in dem die Verwendung von Opioiden bei der Schmerzbehandlung von zwanghaften Wirkstoffbenutzern Restriktionen unterworfen wird. In der Praxis ist der Arzt häufig mit der Wahl ausgesetzt potente Opioid-Analgetiga selbst Personen zu verabreichen, die eine Prädisposition für die Entwicklung psychologischer Abhängigkeit, dass heißt Sucht, von solchen Wirkstoffen zu besitzen scheinen. Angesichts dieses Problems ist vorgeschlagen worden, dass diesen Patienten kein Opioid verabreicht werden sollte, wenn andere Wirkstoffe ohne Missbrauchspotential ausreichend sind. Zudem sollte diesen Patienten nicht erlaubt werden, sich die Wirkstoffe selbst parenteral zu verabreichen. Außerdem sollten diesen Patenten lediglich auf einmal eine Menge Wirkstoff ausgehändigt werden, die nur für wenige Tage ausreicht.

Es sind mindestens drei grundlegende Muster der Opioidverwendung und Abhängigkeit identifiziert worden. Das erste Muster beinhaltet Individuen, deren Wirkstoffverwendung im Kontext einer medizinischen Behandlung beginnt und die ihre anfänglichen Versorgung z.B. durch Ärzte erhalten. Ein anderes Muster beginnt mit experimentellen Wirkstoffverwendungen oder zu „Erholungszwecken" und geht dann in eine intensivere Verwendung über. Ein drittes Muster beinhaltet Individuen, die nach einem der vorgenannten Muster beginnen aber später zu oralen Opioiden wie z.B. Methadon wechseln, die sie aus organisierten Suchtbehandlungsprogrammen erhalten.

Toleranz beschreibt, dass die Notwendigkeit, die Opioiddosis über die Zeit zu erhöhen, um das gleiche Ausmaß an Analgesie oder Euphorie zu erzielen bzw. die Beobachtung, dass die wiederholte Verabreichung der gleichen Dosis in einer abgeschmälerten Analgesie, Euphorie oder anderen Opioideffekten resultiert. Es ist beobachtet worden, dass eine bemerkenswerte Toleranzentwicklung gegenüber den atemdepressiven, analgetischen, sedatieven, emetischen und euphorischen Effekten von Opioiden auftritt. Die Geschwindigkeit, mit der sich diese Toleranz einem Abhängigen oder in einem Patienten, der einer Schmerzbehandlung bedarf, entwickelt, hängt jedoch von dem Konsummuster ab. Wenn das Opioid regelmäßig verwendet wird, kann es notwendig sein die Dosis zu erhöhen. Toleranz entwickelt sich nicht gleichermaßen oder mit der gleichen Geschwindigkeit gegenüber allen Opioideffekten und selbst Konsumenten, die eine hohe Toleranz gegenüber den atemdepressiven Effekten aufweisen zeigen weiterhin Miosis und Konstipation. Die Toleranz gegenüber Opioiden verschwindet weitestgehend, wenn das Entzugssyndrom abgeschlossen ist.

Physische Abhängigkeit kann als Folge wiederholter Verabreichung oder einem ausgedehnten Konsum von Opioiden auftreten. Physische Abhängigkeit manifestiert sich graduell nachdem der Opioidkonsum eingestellt wird oder gezielt hervorgerufen wird (z.B. innerhalb von 20 Minuten) durch Verabreichung eines narkotischen Antagonisten (was als „hervorgerufener Entzug" bezeichnet wird). Je nach Wirkstoff gegenüber dem sich eine Abhängigkeit entwickelt hat sowie der Konsumdauer und der Dosis, variieren die Entzugssymptome in Zahl und Art, Dauer und Schwere. Die üblichsten Entzugssymptome beinhalten Anorexie, Gewichtsverlust, Pupillenaufweitung, Schüttelfrost („chills") im Wechsel mit äußerst starkem Schwitzen, Unterleibskrämpfe, Übelkeit, Übergeben, Muskelspasmen, eine Hyperempfindlichkeit, Lachrymation, Rinorrhea, Gänsehaut und erhöhtem Herzschlag. Abstinenzsymptome beginnen typischerweise 24 bis 48 Stunden nach der letzten Dosis und die Symptome erreichen die maximale Intensität um den dritten Tag und können bis zur dritten Woche nicht abnehmen.

Die psychologische Abhängigkeit (d.h. Sucht) von Opioiden wird durch ein Wirkstoffsuchendes Verhalten gekennzeichnet, dass auf das Erzielen einer Euphorie und den Ausbruch aus z.B. psychosozioökonomischen Drucksituationen gerichtet ist. Ein Abhängiger wird die Einnahme von Opioiden für nicht-medizinische Zwecke trotz des damit einhergehenden Schadens für ihn selbst fortsetzen.

Opioid-Antagonisten blockieren oder heben alle Opioid-Agonisteffekten typischerweise in pharmakologischer Hinsicht auf. Eine Verwendung von Opioid-Antagonisten ist eine einmalige Behandlung pro Tag mit Naltrexon, um euphorische Effekte, die ansonsten durch die Verabreichung von Opioiden an Abhängigen erzielt werden würden, zu blockieren. Geringe Opioidantagonistdosen sind verwendet worden, um zu bestimmen, ob Individuen physisch abhängig von Opioiden sind. Am häufigsten werden Opioidantagonisten verwendet, um Opioideffekte in Individuen, die mit Opioidagonistwirkstoffen überdosiert worden sind, aufzuheben.

Es hat in der Vergangenheit Ansätze im Stand der Technik gegeben a um das Missbrauchspotential, das mit Opioidanalgetika verbunden ist, zu kontrollieren. Typischerweise ist eine spezifische Dosis eines Opioidanalgetikums stärker wirksam, wenn sie parenteral anstatt oral verabreicht wird. Daher besteht ein populärer Missbrauch von oralen Medikationen darin, das Opioid aus der Darreichungsform zu extrahieren und anschließend zu injizieren (wobei jedes „geeignete" Vehikle für die Injektion verwendet wird), um ein sogenanntes „high" zu erreichen. Ansätze, um den Missbrauch einzugrenzen, haben sich daher typischerweise darauf konzentriert, einen Opioidantagonisten in die orale Dosierungsform zu integrieren, der selbst nicht bei oraler Einnahme wirksam ist, der aber im wesentlichen die analgetischen Effekte des Opioids blockieren wird, wenn jemand versucht, das Opioid zu lösen und parenteral zu verabreichen.

Die Kombination von Pentazocin und Naloxon ist z.B. in den Vereinigten Staaten als Tabletten unter der Bezeichnung Talwin®Nx von Sanofi-Winthrop kommerziell erhältlich. Talwin®Nx enthält Pentazozin-Hydrochlorid entsprechend 50 mg freier Base und Naloxon-Hydrochlorid entsprechend 0,5 mg freier Base. Talwin®Nx ist indiziert zur Behandlung von moderaten bis starken Schmerzen. Die in dieser Kombination enthaltenden Menge Naloxon hat bei oraler Einnahme keine Wirkung und wird nicht mit der pharmakologischen Wirkung von Pentazocin interferieren. Wenn diese Menge an Naloxon jedoch injiziert wird, ruft sie weitgehende antagonistische Wirkungen gegenüber narkotischen Analgetika hervor. Die Inkorporation von Naloxon soll daher eine Missbrauchsform oral einzunehmendem Pentazocin eindämmen, bei der die Dosierungsform solubilisiert und dann injiziert wird. Diese Dosierungsform hat daher ein geringeres parenterales Missbrauchspotential als frühere orale Pentazocinformulierungen. Nichts desto trotz findet ein Patientenmissbrauch nach wie vor über die orale Einnahme statt, indem die Patienten z.B. mehrfache Dosierungen auf einmal Einnehmen.

Sushine, et al. "Analgesic Efficacy of Pentazocine Versus a Pentazocine-Naloxone Combination Following Oral Administration", Clin, J. Pain, 1988:4:35-40 berichten über die Wirkung, die die Zugabe von 0,5 Miligramm Naloxon auf die analgetische Wirksamkeit von 50 mg Pentazozin haben. Es wurde gezeigt, dass die Kombination signifikant weniger wirksam als Pentazocin alleine ist in Bezug auf die Summe der Schmerzintensitätsunterschiede („sum of the pain intensity difference", SPID) sowie die Besserung und die Schmerzintensitätsunterschiede („pain intensity differerence", PID) nach 4 Stunden. Bei Patienten mit einem moderaten Basisschmerz bewirkte die Kombination eine signifikant geringere Schmerzerleichterung als Pentazocin im Hinblick auf SPID sowie die Linderung und PID nach 3 und 4 Stunden. In Patienten mit einem starken Basisschmerz wurde hingegen kein signifikanter Unterschied zwischen Pentazocin alleine und der Kombination von Pentazocin und Naloxon beobachtet.

Wang, et al. "Crossover and Parallel Study of Oral Analgesics", J. Clin Pharmacol 1981; 21:162-8 untersuchten die Kombination von 0,25 mg Naloxon und Percodan® bestehend aus 4,5 mg Oxycodone HCl, 0,28 mg Oxycodonterephthalat, 224 mg Aspirin, 160 mg Phenacetin und 32 mg Koffein) im Vergleich zu Percodan® alleine und einem Plazebo in einer Crossover-Studie von Patienten mit chronischen Schmerzen. Die Kombination ergab geringere Durchschnittswerte als Parcodan® alleine bei den meisten der stündlich gemessenen analgetischen Parameter während der späteren Stunden des Versuchs. Im Hinblick auf die Übersichtsvariablen („summary variables") zeigte die Kombination jedoch signifikanten Unterschiede zum Plazebo oder Percodan®.

Eine festgesetzte Kombination aus Buprenorphin und Naloxon wurde 1991 in Neuseeland zur Behandlung von Schmerzen eingeführt (Temgesic®Nx, Reckitt & Colman).

Eine festgesetzte Kombinationstherapie umfassend Tilidine (50 mg) und Naloxone (4 mg) ist in Deutschland zur Behandlung schwerer Schmerzen seit 1978 erhältlich (Valoron®N, Goedecke). Die Rationale für die Kombination dieser Wirkstoffe ist die effektive Schmerzerleichterung und die Verhinderung der Tilidinabhängigkeit durch Naloxon-induzierter Antagonismen am Morphin-Rezeptor.

US Patent Nr. 3,773,955 (Pachter, et al.) beschreiben oral wirksame analgetische Zusammensetzungen, die bei parenteraler Verabreichung keine Analgesie, Euphorie oder physischer Abhängigkeit bewirken und daher den parenteralen Missbrauch der analgetischen Wirkstoffe verhindern. Solche Zusammensetzungen enthielten von ca. 0,1 mg bis ca. 10 mg Naloxon pro analgetischer oraler Dosis. Dieses Dokument behandelte nicht den oralen Missbrauch von Opioiden.

US Patent Nr. 3,493,657 (Lewenstein, et al.) beschreibt Zusammensetzungen umfassend Naloxon und Morphin oder Oxymorphon. Die Zusammensetzungen gewährleisteten einen starken analgetischen Effekt ohne das Auftreten von unerwünschten Nebenwirkungen wie z.B. Halluzinationen.

US Patent Nr. 4,457,933 (Gordon, et al.) beschrieb ein Verfahren zur Verringerung des oralen und parenteralen Missbrauchspotentials von starken analgetischen Wirkstoffen wie z.B. Oxycodon, Propoxyphen und Pentazocin, in dem eine analgetische Dosis des Opioids mit Naloxon in einem spezifischen vergleichsweise schmalen Verhältnis kombiniert wurde. Die Oxycodon-Naloxon Zusammensetzungen wiesen ein Verhältnis von 2:5-5:1 Gewichtsteilen auf. Die bevorzugten Pentazozin-Naloxon Zusammensetzungen wiesen ein Verhältnis von 16-50:1 Gewichtsteilen auf. Es wird ausgeführt, dass die mit dem Opioid zu kombinierenden Naloxon Dosis im wesentlichen die Möglichkeit eines oralen oder parenteralen Missbrauchs des Opioids verhindert, ohne dass die orale analgetische Wirksamkeit im wesentlichen betroffen ist.

US Patent Nr. 4,582,835 (Lewis) beschreibt ein Verfahren zur Behandlung von Schmerzen durch Verabreichung einer sublingual-effektiven Dosis Buprenorphin mit Naloxon. Lewis beschreibt Dosisverhältnisse von Naloxon zu Buprenorphin von 1:3 bis 1:1 zur parenteralen Verabreichung und von 1:2 bis 2:1 bei Sublingualverabreichungen.

Es ist zunehmend im Stand der Technik erkannt worden, das orale Opioid-Formulierungen nicht nur parenteral sondern auch oral missbraucht werden, wenn der Patient oder Abhängige sich selbst oral mehr als die verschriebene orale Dosis während jedes Dosisintervalls verabreicht. Es besteht daher ein Bedürfnis für die Entwicklung einer Formulierung zur Behandlung von Schmerzen, die oral verabreichbar ist und ein geringeres orales Missbrauchspotential aufweist.

Nach dem Wissen der Erfinder ist bis heute kein Verhältnis von Opioid-Agonist zu Naltrexon bekannt, das anagetisch wirksam wäre, wenn die Kombination oral verabreicht wird, die aber aversiv auf einer physisch abhängigen Person wirkt.

AUFGABEN UND ZUSAMMENFASSUNG DER ERFINDUNG

Es ist eine Aufgabe der Erfindung, eine orale Dosierungsform eines Opioidanalgetikums zur Verfügung zu stellen, die ein geringeres orales Missbrauchspotential als bisher kommerziell verfügbare Dosierungsformen aufweist.

Es ist eine weitere Aufgabe der vorliegenden Erfindung, eine orale Dosierungsform eines Opioidanalgetikums zur Verfügung zu stellen, die therapeutische Analgesie in einem nicht physisch abhängigen menschlichen Probanden gewährleistet und ebenfalls eine negative, „aversive" Erfahrung hervorruft, wenn eine große Menge des Opioids z.B. die ca. 2 bis 3-fache die Menge der üblicherweise verschriebenen Dosis durch einen physisch Abhängigen genommen wird.

Es ist eine weitere Aufgabe der vorliegenden Erfindung, eine orale Dosierungsform eines Opioidanalgetikums zur Verfügung zu stellen, um eine therapeutische Analgesie zu gewährleisten, dass sie nicht gleichermaßen positiv verstärkend in einem nicht physisch abhängigen Probanden, der mehr als die üblicherweise verschriebene Dosis, z.B. die 2 bis 3-fache Menge der üblicherweise verschriebenen Dosis des Opioids einnimmt, wirkt im Vergleich zur gleichen Menge des Opioids ohne einen Antagonisten.

Diese und weitere Aufgaben werden durch die vorliegenden Erfindung gelöst, die zum Teil die überraschende Beobachtung zum Gegenstand hat, dass es ein Verhältnis von Naltrexon zu Opioid-Agonist (Analgetikum) gibt, die analgetisch wirksam in einem nicht physisch abhängigen menschlichen Probanden, ist wenn die Kombination oral verabreicht wird, die aber aversiv in einem physisch Abhängigen wirkt. Nach dem Wissen der Erfinder wurde es von Fachleute wie z.B. einem Suchtexperten, einem Schmerzmittelexperten, einem klinischen Pharmakologen nicht einmal in Betracht gezogen. Es ist überraschend, dass ein Kombinationsprodukt (eines kombinierten Antagonisten/Agonisten) im Prinzip in einer Population, (Schmerzpatienten) therapeutisch wirkt, wohingegen es in einer anderen Population (z.B. physisch abhängigen) nicht akzeptabel ist (aversiv), wenn es in der gleichen Dosis oder einer Dosis, die höher als die üblicherweise verschriebene Dosis, z.B. die 2 bis 3-fache Menge der üblicherweise verschriebenen Dosis des Opioids verabreicht wird.

Die vorliegenden Erfindung betrifft eine orale analgetisch wirksame Menge eines Opioid-Agonisten und Naltrexon in einem Verhältnis, das die anagetische Wirksamkeit des Opioid-Analgetikums aufrecht erhält, dass aber die Analgesie etwas absenken kann wie es z.B. durch direkte Messung in Patienten oder durch Verwendung eines oder mehrere Surrogatmessungen der Opioidwirksamkeit (Analgesie) in menschlichen Probanden ermittelt werden kann.

Surrogatmessungen der Opioidwirksamkeit (Analgesie) beinhalten Sedation, Atemgeschwindigkeit und/oder Pupillengröße (mittels Pupillometrie) und visuell analoge Skala (visual analgue scale, VAS) für den „Wirkstoffeffekt". Solche Surrogatmessungen zeigen an, dass es im Vergleich zur gleichen Opioiddosis ohne die gleichzeitige Verabreichung von Opioidantagonisten zu einem reduzierten Opioideffekt kommt.

In bestimmten bevorzugten Ausführungsformen, bei denen das Opioid Hydrocodon ist, beinhaltet die orale Dosierungsform Hydrocodon in Form seines Bitartratsalzes und Naltrexon in Form seines Hydrochloridsalzes.

In bestimmten bevorzugten Ausführungsformen, in denen das Opioid Hydrocodon ist, beträgt das Verhältnis von Naltrexon zu Hydrocodon bevorzugt von ca. 0,03-0,27:1 Gewichtsteilen und bevorzugter von ca. 0,05 bis 0,20:1 Gewichtsteilen.

Die Erfindung betrifft eine orale Opioidformulierung, die eine oral analgetisch effektive Menge eines Opioidagonisten und Naltrexon in einem Verhältnis umfasst, das die analgetische Wirksamkeit des Opioidanalgetikums aufrecht erhält, aber die Analgesie etwas vermindern kann, wie durch direkte Messung in Patienten oder die Verwendung einer oder mehrerer Surrogatmessfaktoren der Opioideffekte in menschlichen Probanden ermittelt werden kann. Wenn die orale Dosierungsform von einem physisch Abhängigen in einer relativ großen Dosierung, z.B. der ca. 2 bis 3-fachen Menge der üblicherweise verschriebenen Dosis eingenommen wird, wirkt diese Verwendung in einem abhängigen Menschen aversiv und bevorzugt nicht so positiv verstärkend wie das Opioid (wenn es allein eingenommen wird) in einem nicht physisch abhängigen Probanden.

Die vorliegenden Erfindung betrifft weiterhin zum Teil orale Dosierungsformen, die eine Kombination eines oral analgetisch wirksamen Menge eine Opioidagonisten und Naltrexon umfassen, wobei der Opioidantagonist in der Dosierungsform in einer Menge enthalten, ist die (i) Absinken der Analgesie, die durch die Dosierungsform bei oraler Verabreichung verursacht wird, unter einen therapeutischen Grenzwert verhindert und die (ii) mindestens eine leicht negative, „aversive" Erfahrung in physisch abhängigen (z.B. hervorgerufenes Abstinenzsyndrom) bewirkt, wenn die Abhängigen versuchen, mindestens die zweifache der üblicherweise verschriebenen Dosis auf einmal (und häufig das 2-3-fache dieser Dosis oder sogar mehr) im Vergleich zu einer vergleichbaren Dosis des Opioids ohne den Opioidantagonisten einzunehmen. Bevorzugt wirkt die in der oralen Dosierungsform enthaltene Menge an Naltrexon weniger positiv verstärkend (z.B. weniger „gemocht") für einen nicht physisch abhängigen Opioidsüchtigen als eine vergleichbare orale Dosierungsform die den Antagonisten nicht enthält. Bevorzugt bewirkt die Formulierung eine effektive Analgesie, wenn sie oral verabreicht wird.

Für die Zwecke der vorliegenden Erfindung bedeutet die Passage „die Anagesie etwas vermindern kann wie durch direkte Messung in Patienten oder durch die Verwendung von einem oder mehreren Surrogatfaktoren der Wirksamkeit von Opioidanalgetika in menschlichen Probanden bestimmt werden kann", dass Schmerzpatienten den Unterschied zwischen der verabreichten erfindungsgemäßen Formulierung (d.h. eine Kombination aus einem Opioidagonisten und Antagonisten) und einer ähnlichen Formulierung, die die gleiche Dosis an Opioidagonist ohne Opioidantagonist enthält, spürbar bemerkt oder nicht bemerkt, aber eine analgetische Wirkung der Kombination verspürt. Die pharmakodynamische Wirkung (Analgesie) der in Übereinstimmung mit der Erfindung verabreichten Formulierungen kann z.B. durch Punktwerte eines analgetischen Fragebogens, die durch die Patenten zu verschiedenen Zeitpunkten nach der Verabreichung der Dosierungsform berichtet werden, bestimmt werden. Summenmesswerte (summary measures) für Analgesie beinhalten die Summe der Schmerzintensitätsunterschiede (sum of pain intensity difference, SPID) und die gesamte Schmerzlinderung (total pain relief, TOTPAR).

Bei bestimmten bevorzugten Ausführungsformen kann die in der Dosierungsform enthaltene Naltrexon-Menge eine klinisch signifikante Reduktion des Grades an Analgesie, der durch die Dosierungsform bei oraler Verabreichung wie er z.B. durch Surrogatmessungen wie z.B. der visuellen analogen Skala (Visual Analogue Scale, VAS) für den „Wirkstoffeffekt" gemessen werden kann, bewirken. Bei anderen Ausführungsformen kann die in der oralen Darreichungsform enthaltene Naltrexon-Menge eine merkspürbare Reduktion des Grades an Analgesie, wie er durch die Dosierungsform bei oraler Verabreichung hervorgerufen wird, bewirken; sie führt aber nicht zur Reduktion der bereitgestellten Analgesie unter eine subtherapeutischen Grenzwert.

Bevorzugt wirkt die in der oralen Darreichungsform enthaltene Naltrexon-Menge weniger positiv verstärktend (z.B. weniger „gemocht") in einem nicht physisch abhängigen Opioidprobanden als eine vergleichbare orale Dosierungsform ohne den Antagonisten.

In bestimmten Ausführungsformen gewährleistet die Kombination bei oraler Verabreichung eine klinisch signifikante Reduktion des analgetischen Ausmaßes bei oraler Verabreichung der Dosierungsform (im Vergleich zur gleichen Dosis des Opioids alleine) und eine mindestens leicht negative, „aversive" Erfahrung in einer physisch abhängigen Probanden (z.B. einem hervorgerufenen Abstinenzsyndrom), wenn der Proband mehr als die üblicherweise verschriebene oder übliche Opioiddosis einnimmt. Bei der Person kann es sich z.B. um einen Abhängigen handeln, der versucht, Euphorie (ein sogenanntes „high") zu erreichen, indem er mehr als (z.B. mindestens 2 bis 3 mal soviel) wie die üblicherweise verschriebene Dosis auf einmal nimmt. Die Menge in der Dosierungsform enthaltenem Naltrexon kann oder kann nicht eine merkliche Reduktion in dem analgetischen Ausmaß als Folge der oral Verabreichung der Dosierungsform, wie es z.B. durch pharmakodynamische Parameter wie z.B. eine visuelle analoge Skala („VAS") für einen Wirkstoffeffekt gemessen wird, hervorrufen. Bevorzugt ermöglicht die Dosierungsform aber nichts desto trotz eine effektive Schmerzlinderung. In bestimmten Ausführungsformen des Verfahrens beeinflusst die Naltrexon-Dosis bemerkbar eine Surrogatmaß („surrogate measure") des analgetischen Opioidwirkung. In bestimmten bevorzugten Ausführungsformen ist die in der oralen Dosierungsform enthaltene Antagonistenmenge weniger positiv verstärkend (z.B. weniger „gemocht") in einem nicht physisch abhängigen Probanden im Vergleich zu einer vergleichbaren oralen Dosierungsform, die keinen Antagonisten enthält.

Die hier vorgestellten oralen pharmazeutischen Zusammensetzungen, die die erfinderische Kombination enthalten, können Tabletten, Flüssigkeiten, Pastillen, Lutschtabletten („lozenges"), wässrige oder ölige Suspensionen, multipartikuläre Formulierungen beinhalten, einschließlich dispergierbare Pulver, Granulen, Matrixspheroiden oder beschichtete inerte Kügelchen, Emulsionen, harte oder weiche Kapseln oder Sirupe oder Elixiere, Mikropartikel (z.B. Mikrokapseln, Mikrospheren und ähnliches), buccale Tabletten etc.. Die erfindungsgemäßen Dosierungsformen können jeden erwünschten pharmazeutisch verträglichen Hilfsstoff, der dem Fachmann bekannt ist, enthalten. Die Dosierungsformen können zusätzlich eine unmittelbare Freisetzung des Opioid-Agonisten und Opioid-Antagonisten gewährleisten. In bestimmten bevorzugten Ausführungsformen gewährleisten die Dosierungsform ein verzögerte Freisetzung des Opioid-Agonisten, wohingegen eine Teildosis oder die Gesamtdosis des Opioid-Antagonisten (i) unmittelbar, (ii) verzögert oder (iii) unmittelbar und verzögert freigesetzt wird. Solche Ausführungsformen können weiterhin einen Teil des Opioid-Agonisten in unmittelbar freisetzender Form enthalten. Verzögerte Freisetzung kann durch Formulierungen/Herstellungsverfahren, wie sie dem mit der pharmazeutischen Formulierung vertrauten Fachmann geläufig sind, erreicht werden, z.B. durch die Inkorporierung eines verzögerten Freisetzungsträgers in eine Matrix, die den Opioid-Agonisten und Opioid-Antagonisten enthält oder mittels einer verzögert freisetzenden Beschichtung einer Matrix, die den Opioid-Agonisten und Opioid-Antagonisten enthält.

Die Erfindung kann ein sichereres Produkt (z.B. ein Produkt mit geringerer Atemnot) sowie ein Produkt mit einer langsameren Opioidtoleranzrate und physischer Abhängigkeitsentwicklung zur Verfügung stellen.

In bestimmten anderen bevorzugten Ausführungsformen handelt es sich um bei dem in der Dosierungsform enthaltenen Opioid um einen anderen oral aktiven Opioid-Agonisten als Hydrocodon. Das Verhältnis von in solchen Formulierungen enthaltenen Naltrexon kann leicht durch einfache Berechnung bestimmt werden, die die bekannten equianalgetischen Dosierungen verschiedener Opioidanalgetika im Vergleich zu Hydrocodon berücksichtigt. Equianalgetische Dosierungen von verschiedenen Opioidanalgetika werden weiter unten genannt und sind ansonsten dem Fachmann bekannt z.B. aus Foley, K. „The Treatment of Cancer Pain;" N. Engl. J. Med. 1985; 313:84-95.

In bestimmten Ausführungsformen beinhaltet die Formulierung eine Kombination aus zwei Opioid-Analgetika. In weiteren Ausführungsformen enthält die Formulierung ein oder mehrere Opioid-Analgetika und einen weiteren nicht opioiden Wirkstoff zusätzlich zu dem Opioid-Antagonisten. Solche nicht opioiden Wirkstoffe können bevorzugt einen zusätzlichen analgetischen Effekt gewährleisten und beinhalten z.B. Aspirin, Acetaminophen, nicht steroidale antiinflammatorische Wirkstoffe („NSAIDS"), NMDA Antagonisten und Cylcooxygenase-II Inhibitoren („COX-II inhibitors") oder Mischungen davon. In weiteren Ausführungsformen kann ein nicht opioider Wirkstoff vorhanden sein, der einen anderen nicht analgetischen, aber dennoch erwünschten Effekt erzielt z.B. antitussiv, schleimlösend, absehwellend oder Antihistamine oder Mischungen davon.

Im Rahmen der vorliegenden Erfindung bezeichnet der Begriff „parenteral" subkutane Injektion, intravenöse, intramuskuläre, intrasternale Injektion oder Infusionstechniken.

Für die Zwecke der vorliegenden Erfindung definiert der Begriff „wirksame Analgesie" eine zufriedenstellende Reduktion oder Elimination von Schmerzen einhergehend mit einem akzeptierbaren Ausmaß an Nebenwirkung wie sie durch einen Humanpatienten bestimmt werden.

Für die Zwecke für die vorliegenden Erfindung definiert der Begriff „verzögerte Freisetzung" die Freisetzung des Wirkstoffes (Opioidanalgetikum) aus der oralen Formulierung mit einer solchen Geschwindigkeit, dass Blut (z.B. Plasma)-Konzentrationen (Werte) innerhalb des therapeutischen Bereiches (oberhalb der minimal wirksam analgetischen Konzentration oder „MEAC"), aber unterhalb toxischer Werte über eine Zeitspanne aufrecht erhalten wird, die für eine zweimal am Tag oder einmal am Tag zu verabreichende Formulierung charakteristisch sind.

Der Begriff „Fließgleichgewicht" („steady state") bezieht sich auf einen Zeitpunkt, bei dem die Eliminationsgeschwindigkeit des Wirkstoffes die gleiche wie die Absorbtionsgeschwindikeit des Wirkstoffes in dem Körper ist.

Für die Zwecke der vorliegenden Erfindung können die Begriffe „Opioid-Agonist", „Opioid" oder „Opioid-Analgetikum" austauschbar verwendet werden und die freie Base des Opioids, gemischte Agonist-Antagonisten, partielle Agonisten, pharmazeutisch verträgliche Salze davon, Stereoisomere davon, Ether und Ester sowie Mischungen davon umfassen.

KURZE BESCHREIBUNG DER ABBILDUNGEN

Die folgenden Abbildungen illustrieren erfindungsgemäße Ausführungsformen und sollen den Umfang der Erfindung wie er sich aus den Ansprüchen ergibt, nicht beschränken.

zeigt die antagonistische Wirkung von Naltrexon für den Hydrocodon-induzierten VAS (visuelle analoge Skala („Visual Analog Scale")) „Wirkstoffeffekt" in Beispiel 1.

zeigt die antagonistische Wirkung von Naltrexon für Hydrocodon-induzierte Pupillenverengung des Beispiel 1.

zeigt den durchschnittlichen „Wirkstoffeffekt" VAS Punktzahl über die Zeit für jede der Behandlungen des Beispiels 2.

zeigt den durchschnittlichen „Wirkstoffeffekt" Pupillendurchmesser über die Zeit für jede der Behandlungen des Beispiels 2.

und zeigen die entsprechenden durchschnittlichen maximalen „Wirkstoffeffekt" VAS Punktzahlen (± 95% CI) und durchschnittlichen minimalen Pupillendurchmesser (± 95% CI) über den log für jede der Naltrexondosen des Beispiels 2.

stellt die Fähigkeit der Testperson, die Wirkung von Hydrocodon in Gegenwart von unterschiedlichen Mengen von Naltrexon zu fühlen in Beispiel 3 dar.

und stellen die bevorzugten und nicht bevorzugten subjektiven Wahrnehmungen der Testpersonen von Hydrocodon in der Gegenwart von verschiedenen Naltrexon-Mengen für das Beispiel 3 dar.

stellt die Wahrnehmung der Testperson anhand des Entzugs der Wirkung von Hydrocodon in Gegenwart verschiedener Mengen Naltrexon für das Beispiel 3 dar.

stellt die subjektive Krankheitswahrnehmung in Gegenwart verschiedener Mengen Naltrexon in Beispiel 3 dar.

stellt die Wirkung von Hydrocodon auf die Pupillengröße in Gegenwart von unterschiedlichen Mengen Naltrexon in Beispiel 3 dar.

stellt das offensichtliche Entzugsausmaß des Effekts von Hydrocodon in der Gegenwart unterschiedlicher Mengen Naltrexon für das Beispiel 3 aus der Beobachterperspektive dar.

10A–C stellen die Flächen unter der Kurve („area under the curve"), die in den –C abgebildet sind, integriert über die sechsstündige Beobachtungszeitspanne als eine Funktion der Naltrexon-Dosierung sowie das 95% Konfidenzinterval für die Plazeboantwort von Naltrexon (30 mg Hydrocodon, 0 mg Naltrexon) dar.

Die –C stellen die Flächen unter der Kurve der –B und , integriert über die sechsstündige Beobachtungszeitspanne als eine Funktion der Naltrexon-Dosis und das 95% Konfidenzinterval für die Plazeboantwort von Naltrexon (30 mg Hydrocodon, 0 mg Naltrexon) dar.

DETAILLIERTE BESCHREIBUNG DER ERFINDUNG

Es ist postuliert worden, dass mindestens drei Subspezies von Opioidrezeptoren, die als mu, kappa und delta bezeichnet werden, existieren. Innerhalb dieses Rahmens wird angenommen, das der mu-Rezeptor in der Erzeugung der superspinalen Analgesie, Atemnot, Euphorie und körperlicher Abhängigkeit involviert ist. Es wird angenommen, das der kappa-Rezeptor in der Induzierung der spinalen Analgesie, der Miose und Sedation involviert ist. Die Aktivierung des Gamma-Rezeptors verursacht Dysphorie und Halluzinationen als auch respiratorisch und vasomotorisch stimulierende Effekte. Ein Rezeptor verschieden vom mu-Rezeptor und designierter Gamma-Rezeptor ist in Mouse YAS-Difference, Lord et al. Nature, 1977, 267, 495-99 beschrieben worden. Es wird angenommen, das Opioid-Agonisten ihre agonistische Wirkung hauptsächlich bei den mu-Rezeptoren und zu einem geringeren Grad bei kappa-Rezeptoren ausüben. Es gibt wenige Wirkstoffe, die als teilweiser Agonisten bei einem Rezeptortypen oder dem anderen erscheinen. Solche Wirkstoffe weisen einen Dacheffekt („ceiling effect") auf. Solche Wirkstoffe schließen Nalophin, Propiram und Buprenorphin ein. Weitere Wirkstoffe wirken als kompetitive Antagonisten des mu-Rezeptors und blockieren die Effekte der Morphin-ähnlichen Wirkstoffe durch Ausüben der agonistischen Wirkung bei kappa und omega Rezeptoren. Der Begriff „Agonist-Antagonist" ist entwickelt worden, um solche Wirkungsmechanismen zu beschreiben. Das Konzept des Antagonismus der Wirkung von Opioiden wird als komplex betrachtet.

Es ist gefunden worden, dass bei der Verabreichung von Opioid-Agonisten-Antagonisten und teilweisen Agonisten sich eine Toleranz gegenüber dem Agonisteffekt aber nicht gegenüber dem Antagonisteffekten des Wirkstoffs entwickelt. Selbst nach verlängerter Verabreichung von hohen Dosen ist der Fortfall von Naloxon nicht durch ein erkennbares Entzugssyndrom („withdrawal syndrome") gekennzeichnet und der Fortfall von Naltrexon, einem weiteren relativ reinem („pure") Opioid-Antagonisten, erzeugt sehr wenig Zeichen und Symptome. Nach verlängerter Verabreichung von hohen Dosen führt der abrupte Fortfall von Opioid-Agonis-Antagonist Nalorphin und Cyclazocin zu einem charakteristisches Entzugssyndrom, das ähnlich für beide Wirkstoffe ist.

Naloxon ist ein Opioid-Antagonist, welcher fast keine Agonisteffekte aufweist. Subkutane Dosen von bis zu 12 mg Naloxon erzeugen keine wahrnehmbaren subjektiven Effekte („subjective effects") und 24 mg Naloxon verursacht lediglich eine leichte Benommenheit. Geringe Dosen (0,4 bis 0,8 mg) Naloxon, die intramuskulär oder intravenös dem Menschen verabreicht werden, verhindern oder kehren sofort die Effekte der Morphin-ähnlichen Opioid-Agonisten um. Es ist berichtet worden, dass ein 1 mg intravenöses Naloxon vollständig den Effekt von 25 mg Heroin blockiert. Die Effekte von Naloxon werden fast sofort nach der intravenösen Verabreichung erkannt. Der Wirkstoff wird nach oraler Verabreichung absorbiert, aber es berichtet worden, dass er in einer inaktiven Form sofort nach seinem ersten Durchgang durch die Leber metabolisiert, so dass er nur 1/5 der Wirksamkeit aufweist, als wenn er parenteral verabreicht wird. Es ist berichtet worden, das orale Dosierungen von mehr als 1 Gramm in weniger als 24 Stunden fast vollständig metabolisiert worden sind.

Weitere Opioid-Antagonisten z.B. Cyclazocin und Naltrexon, welche beide einen Cyclopropylmethylsubstituenten am Stickstoff aufweisen, erhalten viel von ihrer Wirksamkeit auf dem oralen Weg und ihre Wirksamkeitsdauer ist viel länger, annähernd 24 Stunden, nach oraler Dosis. Der Opioid-Antagonist der vorliegenden Erfindung ist Naltrexon.

In der Behandlung von Patienten, die zuvor abhängig von Opioiden waren, wurde Naltrexon in großen oralen Dosen (über 100 mg) verwendet, um euphorische Effekte der Opioid-Agonisten zu verhindern. Es ist berichtet worden, dass Naltrexon eine starke bevorzugte Blockierung von mu gegenüber delta Bindungsstellen aufweist. Naltrexon ist bekannt als ein synthetischer Artverwandter des Oxymorphon, welcher keine Opioid-Agonisteigenschaften aufweist und unterscheidet sich in der Struktur von Oxymorphon durch den Austausch der Methylgruppe, die am Stickstoffatom des Oxymorphons lokalisiert ist mit einer Cyclopropylmethyl-Gruppe. Das Hydrochloridsalz des Naltrexons ist in Wasser bis zu ungefähr 100 mg/cm3 löslich. Die pharmakologischen und pharmakokinetischen Eigenschaften von Naltrexon sind in zahlreichen tier- und klinischen Studien beurteilt worden, siehe z.B. Gonzalez JP, et al. Naltrexon: A review of its Pharmacodynamic and Pharmacokinetic Properties of Therapeutic Efficacy in the Management of Opioid Dependence. Drugs 1988; 35:192-213. Nach oraler Verabreichung wird Naltrexon schnell absorbiert (innerhalb einer Stunde) und weist eine orale Bioverfügbarkeit im Bereich von 5 bis 40 % auf. Die Proteinbindung von Naltrexon ist ungefähr 21% und das Volumen der Verteilung folgend einer einfachen Dosisverabreichung ist 16,1 L/kg.

Naltrexon ist, kommerziell erhältlich in Tablettenform (Revia® DuPont) zur Behandlung von Alkoholabhängigkeit und zur Blockade von exogen verabreichten Opioiden. Siehe z.B. Revia (Naltrexon Hydrochloridtabletten). Physician's Desk Reference 51. Auflage, Montvale, NJ. „Medical Economics" 1997; 51:957-959. Eine Dosis von 50 mg Revia® blockiert den pharmakologischen Effekt von 25 mg IV verabreichten Heroin für bis zu 24 Stunden.

Es ist bekannt, dass wenn Naltrexon zusammen mit Morphin, Heroin oder weiteren Opioiden auf einer chronischen Basis verabreicht wird, Naltrexon die Entwicklung der körperlichen Abhängigkeit von Opioiden blockiert. Es wird angenommen, dass das Verfahren, durch welches Naltrexon den Effekt von Heroin blockiert, die kompetitive Bindung an den Opioidrezeptoren ist. Naltrexon ist verwendet worden, um Beruhigungsmittelabhängigkeit durch die vollständige Blockade der Effekte der Opioide zu behandeln. Es ist gefunden worden, das die erfolgsreichste Verwendung von Naltrexon in der Beruhigungsmittelabhängigkeit mit einer guten Prognose für die Beruhigungsmittelabhängigen als Teil eines umfassenden berufsbezogenen („occupational") oder Rehabitationsprogramms ist, welches eine Verhaltenskontrolle („behavioral conrol") oder weitere einhaltungsfördernden Methoden einschließt. Zur Behandlung der Beruhigungsmittelabhängigkeit mit Naltrexon ist es wünschenswert, dass der Patient für mindestens 7-10 Tage Opioid-frei ist. Die anfängliche Dosierung von Naltrexon für solche Zwecke ist normalerweise ungefähr 25 mg und wenn keine Entzugserscheinungen auftreten, kann die Dosierung auf 50 mg pro Tag erhöht werden. Eine tägliche Dosierung von 50 mg wird angenommen, um eine adäquate klinische Blockade der Wirkung von parenteral verabreichten Opioiden zu erzeugen. Naltrexon ist ebenfalls in der Behandlung von Alkoholismus als Zusatz mit sozialen und psychotherapeutischen Methoden verwendet worden.

In den Dosierungsformen der Erfindung ist die Menge an Naltrexon, die eingeschlossen ist, signifikant weniger als in den Dosierung, die zuvor kommerziell erhältlich waren. Dies liegt zum Teil daran, dass die Verwendung von Naltrexon in der vorliegenden Erfindung unterschiedlich ist: das Ziel ist nicht die Opioideffekte zu blockieren, sondern eine eher negative, „aversive" Erfahrung bereitzustellen, wenn eine große Menge des Kombinationsproduktes, z.B. ungefähr das 2-3-fache der normalerweise verschriebenen Dosis genommen oder einem körperlich abhängigen Menschen verabreicht wird.

Daher ist z.B. in Formulierungen der vorliegenden Erfindung, in welchen das Opioid 15 mg Hydrocodon-Bitartrat ist, die Menge von Naltrexon Hydrochlorid, die in den Formulierungen eingeschlossen ist von 0,5 mg bis 4 mg, bevorzugt von 0,75 mg bis 3 mg Naltrexon pro 15 mg Hydrocodon.

Opioid-Analgetika, welche in der vorliegenden Erfindung verwendet werden können, schließen alle Opioid-Agonisten oder gemischte Agonist-Antagonisten, teilweise Agonisten, einschließlich Alfentanil, Allyprodin, Alphaprodin, Anileridin, Benzylmorphin, Bezitramid, Buprenorphin, Butorphanol, Clonitazen, Codein, Desomorphin, Dextromoramid, Dezocin, Diampromid, Diamorphon, Dihydrocodein, Dihydromorphin, Dimenoxadol, Dimepheptanol, Dimethylthiambuten, Dioxaphetylbutyrat, Dipipanon, Eptazocin, Ethoheptazin, Ethylmethylthiambuten, Ethylmorphin, Etonitanzen, Fentanyl, Heroin, Hydrocodon, Hydromorphon, Hydroxypethidin, Isomethadon, Ketobemidon, Levorphanol, Levophenacylmorphan, Lofentanil, Meperidin, Meptaziol, Metazocin, Methadon, Metopon, Morphin, Myrophin, Narcein, Nicomorphin, Norlevorphanol, Normethadon, Nalorphin, Nalbuphen, Normorphin, Norpipanon, Opium, Oxycodon, Oxymorphon, Papaveretum, Pentazocin, Phenadoxon, Phenomorphan, Phenazocin, Phenoperidin, Piminodin, Piritramid, Propheptazin, Promedol, Properidin, Propoxyphen, Sufentanil, Tilidin, Tramadol und Mischungen von jeden der vorangegangenen und Salze von jeden der vorangegangenen ein. In bestimmten bevorzugten Ausführungsformen wird der Opioid-Agonist oder das Analgetikum ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Hydrocodon, Morphin, Hydromophon, Oxycodon, Codein, Levorphanol, Meperidin, Methadon oder Salze oder Mischungen davon. In bestimmten bevorzugten Ausführungsformen ist der Opioid-Agonist Hydrocodon. Äquianalgetische Dosierungen dieser Opioide im Vergleich zu einer 15 mg Dosierung Hydrocodon sind unten in Tabelle 1 beschrieben:

Basierend auf den bevorzugten Verhältnis von Naltrexon in einer Menge von 0,5 bis 4 mg pro 15 mg Hydrocodon, ist das ungefähre Verhältnis von 1 mg Naltrexon zu jedem Opioid wie in Tabelle 2 beschrieben:

Basierend auf dem mehr bevorzugten Verhältnis von 0,75 mg bis 3 mg Naltrexon pro 15 mg Hydrocodon, beträgt das ungefähre Verhältnis von Naltrexon zu 1 mg jeden Opioids wie in Tabelle 3 dargestellt:

Obwohl Hydrocodon erfolgreich in der Behandlung von Schmerzen ist, gibt es einen Anstieg in seinem Missbrauch durch Individuen, die körperlich abhängig von Opioiden sind oder welche Opioide für nicht therapeutische Zwecke missbrauchen. Vorangegangene Erfahrung mit weiteren Opioiden haben gezeigt, dass ein verringertes Missbrauchspotential besteht, wenn Opioide in Kombination mit einem Beruhigungsmittel Antagonisten verabreicht werden, insbesondere bei Patenten, die abhängig sind. Weinhold LL et al. Buprenorphine Alone and in Combination with Naltrexone in Non-Dependent Humans, Drug and Alcohol Dependence 1992; 30:263-274; Mendelson J., et. Al., Buprenorphine and Naloxone Interactions in Opiate-Dependent Volunteers, Clin Pharm Ther 1996; 60:105-114.

Hydrocodon ist ein halbsynthetisches Beruhigungsanalgetikum und Hustenmittel mit mehrfacher Wirkung auf das zentrale Nervensystem und den Magendarmtrakt ("gastrointestinal"). Chemisch ist Hydrocodon 4,5-Epoxy-3-methoxy-17-methylmorphinan-6-on und ebenfalls bekannt als Dihydrocodeinon. Wie andere Opioide kann Hydrocodon abhängig machen und kann eine Wirkstoffabhängigkeit des Morphintyps erzeugen. In Überdosen wird Hydrocodon, wie andere Opiuimderivate, die Atmung unterdrücken.

Orales Hydrocodon ist ebenfalls erhältlich in Europa (Belgien, Deutschland, Griechenland, Italien, Luxemburg, Norwegen und der Schweiz) als Hustenmittel. Eine parenterale Formulierung ist ebenfalls in Deutschland als Hustenmittel erhältlich. Zur Verwendung als Analgetikum ist Hydrocodon-Bitartrat kommerziell in den Vereinigten Staaten nur als vorgegebene Kombination mit nicht-opioiden Wirkstoffen (d.h. Ibuprofen, Acetaminophen, Aspirin, etc.) zur Linderung von moderaten oder mittelschwerden („moderately severe") Schmerzen erhältlich.

Eine gebräuchliche Dosierungsform von Hydrocodon ist die Kombination mit Acetaminophen und diese ist kommerziell erhältlich z.B. als Lortab® in den Vereinigten Staaten von UCB Pharma, Inc. als 2,5/500 mg, 5/500 mg, 7,5/500 mg und 10/500 mg Hydrocodon/Acetaminophen-Tabletten. Tabletten sind ebenfalls erhältlich im Verhältnis von 7,5 mg Hydrocodon-Bitartrat und 650 mg Acetaminphen und 7,5 mg Hydrocodon-Bitartrat und 750 mg Acetaminphen. Hydrocodon in Kombination mit Aspirin wird Erwachsenen in oraler Dosierung normalerweise in 1 bis 2 Tabletten alle 4-6 Stunden gegeben, um Schmerzen zu lindern. Die Tablettenform enthält 5 mg Hydrocodon-Bitartrat und 250 mg Aspirin mit 32 mg Koffein; oder 5 mg Hydrocodon-Bitartrat und 500 mg Aspirin. Eine relativ neue Formulierung umfasst Hydrocodon-Bitartrat und Ibuprofen. Vicoprofen®, kommerziell erhältlich in den Vereinigten Staaten von Knoll Laboratories, ist eine Tablette, die 7,5 mg Hydrocodon-Bitartrat und 200 mg Ibuprofen enthält. Die vorliegende Erfindung wird betrachtet, dass sie all solche Formulierungen einschließt, mit dem Einschluss des oral aktiven opioiden Antagonisten Naltrexon innerhalb der erfinderischen Mengen, wie sie hierin beschrieben sind.

Das Missbrauchspotential der opioiden Analgetika wie z.B. Hydrocodon ist überraschenderweise eingeschränkt durch die erfinderischen Kombination der vorliegenden Erfindung. Insbesondere ist entdeckt worden, dass es möglich ist, in einer einfachen oralen Dosierungsform ein opioides Analgetikum zusammen mit einer geringen Menge von Naltrexon zu kombinieren, um ein Produkt zu erzielen, welches immer noch Analgesie bereitstellt, aber im wesentlichen die Möglichkeit zunichte macht, dass ein körperlich abhängiger Mensch den Missbrauch des Wirkstoffs fortsetzen wird durch Einnahme von mehr als einer Tablette auf einmal, z.B. dem 2-3-fachen mehr als der normalerweise verschriebenen Dosierung.

Die oralen Dosierungsformen der Erfindung umfassen eine oral therapeutisch wirksame Menge eines Opioidagonisten zusammen mit Naltrexon in einer Menge (i) welches keine Reduktion in dem Maß der Analgesie verursacht, die von der Dosierungsform nach oraler Verabreichung ausgeht auf einen nicht-therapeutischen Gehalt und (ii) welches mindestens eine leichte („mildly") negative, „aversive" Erfahrung bei körperlich abhängigen Menschen erzielt z.B. bei körperlich Abhängigen (z.B. hervorgerufene Entziehungserscheinungen („precipitated abstinence syndrome")), wenn mehr als die normalerweise verschriebene Dosierung auf einmal eingenommen wird. Die Menge an Antagonist, die in der oralen Dosierungsform eingeschlossen ist, ist bevorzugt (iii) weniger positiv verstärkend (d.h. weniger „gemocht") bei einem nicht körperlich abhängigen Menschen, z.B. Opioidabhängigen als eine vergleichbare orale Dosierungsform ohne den eingeschlossenen Antagonisten.

Die Menge an Antagonist, die nützlich ist, um die Parameter (i)-(iii) wie in dem vorangegangenen Paragraphen ausgeführt zumindest zum Teil zu bestimmen, z.B. durch die Verwendung von „Surrogat" Tests wie z.B. einer VAS Skala, (wobei der Proband seinen Eindruck von dem Effekt der Dosierungsform beurteilt) und/oder durch eine Messung wie z.B. der Pupillengröße (gemäßen durch Pupillometrie). Solche Messungen erlauben dem Fachmann zu bestimmen, welche Dosis des Antagonisten relativ zu der Dosis des Agonsiten eine Minderung der Opioideffekte des Agonisten verursacht. Dementsprechend kann der Fachmann den Gehalt an Opioid-Antagonisten bestimmen, der aversive Effekte in körperlich abhängigen Patienten verursacht als auch den Gehalt an Opioid-Antagonisten, der die „gemochte Punktzahl" („liking scores") oder Opioid wiederverstärkende Eigenschaften in nicht körperlich Abhängigen minimiert. Sobald diese Gehalte von Opioid-Antagonisten bestimmt sind, ist es dann möglich, den Bereich der Antagonistdosierungen bei oder unterhalb dieses Gehaltes zu bestimmen, welcher nützlich wäre, um die Parameter (i)-(iii), wie in dem vorangegangenen Paragraphen beschrieben, zu erreichen.

Die Kombination von Opioid-Agonist und Naltrexon kann in Mischung mit herkömmlichen Hilfsstoffen d.h. pharmazeutisch akzeptablen organischen oder anorganischen Trägersubstanzen, die für die orale Verabreichung geeignet sind, die in der Technik bekannt sind, eingesetzt werden. Geeignete pharmazeutisch akzeptable Träger schließen ein, sind aber nicht limitiert auf Wasser, Salzlösungen, Alkohole, Gummiarabicum, pflanzliche Öle, Benzylalkohole, Polyethylenglykole, Gelate, Kohlenwasserstoffe wie z.B. Laktose, Amylose oder Stärke, Magnesiumstearat, Talk, Kieselsäure, viskoses Paraffin, Duftöl („perfume oil"), Fettsäuremonoglyceride und Diglyceride, Pentaerythritolfettsäureester, Hydroxymethylcellulose, Polyvinylpyrrolidon, etc.. Die pharmazeutischen Präparationen können sterilisiert werden und wenn gewünscht mit Hilfsstoffen wie z.B. Schmiermitteln, Konservierungsmitteln, Stabilisatoren, Benetzungsmitteln, Emulgiermitteln, Salzen zum beeinflussen des osmotischen Drucks, Puffern, Farbstoffen, Geschmacksstoffen und/oder aromatischen Substanzen oder dergleichen gemischt werden. Sie können ebenfalls mit weiteren Wirkstoffen kombiniert werden, wenn gewünscht, z.B. weiteren Analgetika. Zur oralen Verabreichung sind besonders Tabletten, Dragees, Flüssigkeiten, Drops, Suppositorien oder Kapseln, Käpselchen („caplets") und Gelkapseln („gelcaps") geeignet. Die Zusammensetzungen, die zur oralen Verabreichung gedacht sind, können hergestellt werden gemäß jegliches Verfahrens, das in der Technik bekannt ist und solche Zusammensetzungen können ein oder mehrer Mittel enthalten, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus inerten, nicht toxischen pharmazeutischen Hilfsstoffen, welche geeignet sind für die Herstellung von Tabletten. Solche Hilfsstoffe schließen z.B. ein inertes Verdünnungsmittel wie z.B. Laktose; Granulierungs- und Sprengmittel wie z.B. Maisstärke; Bindemittel z.B. Stärke; und Schmiermittel wie z.B. Magnesiumstearat ein. Die Tabletten können unbeschichtet sein oder sie können beschichtet sein durch bekannte Techniken, um die Erscheinungsform („elegance") zu verändern oder um die aktiven Bestandteile verzögert freizusetzen. Formulierungen für die orale Verwendung können als harte Gelatinekapseln vorliegen, wobei der aktive Bestandteil mit einem inerten Verdünnungsmittel gemischt ist.

Wässrige Suspensionen enthalten die oben genannte Kombinationen von Wirkstoff und diese Mischung hat ein oder mehrere Hilfsstoffe, die als Suspensionsmittel geeignet sind z.B. pharmazeutisch akzeptable synthetische Gummi wie z.B. Hydroxypropylmethylcellulose oder natürliche Gummis. Ölige Suspensionen können formuliert werden durch Suspendieren der obigen Kombination von Wirkstoffen in einem pflanzlichen oder Mineralöl. Die öligen Suspensionen können ein Verdickungsmittel wie z.B. Bienenwachs oder Cetylalkohol enthalten. Ein Sirup, Elixier oder dergleichen kann verwendet werden, wobei ein gesüßter Träger („sweetened vehicle") angewendet wird. Injizierbare Suspensionen können ebenfalls hergestellt werden, wobei geeignete flüssige Träger, Suspensionsmittel und dergleichen angewendet werden.

Die pharmazeutischen Formulierungen der vorliegenden Erfindung können ferner einen oder mehrere Wirkstoffe zusätzlich zu dem Opioidanalgetikum und Naltrexon einschließen, wobei der zusätzliche Wirkstoff/die zusätzlichen Wirkstoffe synergistisch damit agieren können oder nicht. In bestimmten Ausführungsformen kann daher eine Kombination von zwei opioiden Analgetika in die Formulierung eingeschlossen werden, zusätzlich zu dem opioid-Antagonisten. Z.B. kann die Dosierungsform zwei opioide Analgetika mit unterschiedlichen Eigenschaften wie z.B. Halbweriszeit, Löslichkeit, Potenz („potency") und einer Kombination von jedem der vorangegangen, aufweisen. In weiteren Ausführungsformen ist ein oder mehrere opioide Analgetika eingeschlossen und ein weiterer nicht opioider Wirkstoff ist ebenfalls eingeschlossen, zusätzlich zu dem Opioid-Antagonisten. Solche nicht opioiden Wirkstoffe werden bevorzugt zusätzliche Analgesie bereitstellen und z.B. Aspirin; Acetaminophen; nicht sterioide entzündungshemmende Wirkstoffe („non-sterioidal antiinflammatory drugs" (NSAIDs)) z.B. Ibuprofon, Ketoprofen, etc.; N-Methyl-D-aspartat (NMDA) Rezeptor Antagonisten, z.B. ein Morphin-Typ wie z.B. Dextromethorphan oder Dextrophan oder Ketamin; Cycooxygenase-II Inhibitoren („COX-II Inhibitoren"); und/oder Glycinrezeptor Antagonisten einschließen.

In bestimmten bevorzugten Ausführungsformen der vorliegenden Erfindung erlaubt die Erfindung die Verwendung von geringeren Dosen des opioiden Analgetikums aufgrund des Einbindung von zusätzlichen nicht sterioiden Agonisten wie z.B. eines NSAIDs oder eines COX-2 Inhibitors. Durch Verwendung geringerer Mengen entweder eines oder beider Wirkstoffe werden die Nebenwirkungen bei Menschen reduziert, die mit einem erfolgreichen Schmerzbehandlung verbunden sind.

Geeignete nicht steroidale entzündungshemmende Mittel schließen Ibuprofen, Diclofenac, Naproxen, Benoxaprofen, Flurbiprofen, Fenoprofen, Flubufen, Ketoprofen, Indoprofen, Piroprofen, Carprofen, Oxaprozin, Pramoprofen, Muroprofen, Trioxaprofen, Suprofen, Aminoprofen, Tiaprofensäure, Fluprofen, Bucloxinsäure, Indomethacin, Sulindac, Tometin, Zomepirac, Tiopinac, Zidometacin, Acemetacin, Fentiazac, Clidanac, Oxpinac, Mefenamsäure, Meclofenamsäure, Flufenamsäure, Nifluminsäure, Tolfenaminsäure, Diflurisal, Flufenisal, Piroxicam, Sudoxicam oder Isoxicam und dergleichen ein. Nützliche Dosierungen dieser Wirkstoffe sind dem Fachmann wohl bekannt.

N-Methyl-D-aspartat (NMDA) Rezeptor Antagonisten sind in der Technik wohl bekannt und schließen z.B. Morphine wie z.B. Dextromethorphan oder Dextrorphan, Ketamin, d-Methadon oder pharmazeutisch akzeptable Salze davon ein. Für den Zweck der vorliegenden Erfindung soll der Begriff „NMDA Antagonist" ebenfalls Wirkstoffe einschließen, die eine große intrazelluläre Konsequenz der NMDA Rezeptoraktivierung einschließen, z.B. ein Gangliosid wie z.B. GM1 oder GT1b ein Phenothiazin wie z.B. Trifluoperazin oder ein Naphthalinsulfonamid wie z.B. N-(6-Aminohexyl)-5-chloro-1-naphthalinsulfonamid. Diese Wirkstoffe sollen die Entwicklung der Toleranz gegenüber und/oder Abhängigkeit von Suchtmitteln wie z.B. Betäubungsmitteln wie z.B. Morphin, Codein, etc. in US Patent Nummern 5,321,012 und 5,556,838 (beide auf Mayer et al.) und um chronische Schmerzen zu behandeln in US Patent Nummern 5,502,058 (Mayer et al.) inhibieren. Der NMDA Antagonist kann allein oder in Kombination mit einem lokalen Anesthetikum wie z.B. Lidocain wie in diesen Mayer et al. Patenten beschrieben, eingeschlossen sein.

Die Behandlung von chronischen Schmerzen durch die Verwendung von Glycinrezeptor Antagonisten und der Identifikation solcher Wirkstoffe ist in US Patentnummer 5,514,680 (Weber et al.) beschrieben.

COX-2 Inhibitoren sind in der Technik beschrieben worden und viele chemische Strukturen sind bekannt, die Inhibition von Cyclooxygenase-2 zu erzielen. COX-2 Inhibitoren sind beschrieben z.B. in US Patentnummer 5,616,601; 5,604,260; 5,593,994; 5,550,142; 5,536,752; 5,521,213; 5,475,995; 5,639,780; 5,604,253; 5,552,422; 5,510,368; 5,436,265; 5,409,944 und 5,130,311. Bestimmte bevorzugte COX-2 Inhibitoren schließen Celecoxib (SC-58635), DUP-697, Flosulide (CGP-28238), Meloxicam, 6-Methoxy-2 napthalinessigsäure (6-MNA), MK-966, Nabumeton (Propharmakon für 6-MNA), Nimesulid, NS-398, SC-5766, SC-58215, T-614 oder Kombinationen davon ein. Dosierungsgehalte von COX-2 Inhibitoren aus der Liste sind von ungefähr 0,005 mg bis ungefähr 140 mg pro kg Körpergewicht pro Tag therapeutisch wirksam in Kombination mit einem opioiden Analgetikum. Alternativ wird ungefähr 0,25 mg bis ungefähr 7 g eines COX-2 Inhibitors pro Patient pro Tag in Kombination mit einem opioiden Analgetikum verabreicht.

In weiteren Ausführungsformen kann ein nicht opioider Wirkstoff eingeschlossen werden, welcher einen anderen gewünschten Effekt als Analgesie bereitstellt, z.B. antitussiv, schleimlösend, abschwellend, Antihistaminwirkstoffe, lokale Anesthetika und der gleichen.

Die orale Dosierungsform gemäß der Erfindung kann z.B. als Granulien, Speheroide, Kügelchen oder Pellets (hierin nachfolgend zusammenfassend als „Multipartikel („multiparticulates") bezeichnet. Die Menge an Multipartikeln, welche wirksam ist, um die gewünschte Dosis des Opioids über die Zeit bereitzustellen, kann in einer Kapsel platziert werden oder kann in jeder anderen geeigneten festen oralen Form eingebunden werden. Alternativ kann die orale Dosierungsform in Form einer Tablette sein.

DOSIERUNGSFORMEN MIT KONTROLLIERTER FREISETZUNG

Die Opioid-Agonist/Opioid-Antagonist Kombination kann formuliert werden als eine orale Freisetzungsform mit kontrollierter oder verzögerter Freisetzung in jeder geeigneten Tablette, beschichteten Tablette oder multipartikulärerer Formulierung, die dem Fachmann bekannt ist. Die Dosierungsform mit verzögerter Freisetzung kann optional einen Träger mit verzögerter Freisetzung einschließen, welcher in die Matrix zusammen mit dem Opioid-Agonisten und Opioid-Antagonisten oder eingebunden ist welcher als Beschichtung mit verzögerter Freisetzung angewendet werden kann.

In Ausführungsbeispielen, in welchen das opioide Analgetikum Hydrocodon umfasst, kann die orale Dosierungsform mit verzögerter Freisetzung analgetische Dosierungen von ungefähr 8 mg bis ungefähr 50 mg Hydrocodon per Dosierungseinheit umfassen. In oralen Dosierungsformen mit verzögerter Freisetzung, in welchen Hydromorphon das therapeutisch aktive Opioid ist, ist es in einer Menge von ungefähr 2 mg bis ungefähr 64 mg Hydromorphon Hydrochlorid enthalten. In einem weiteren Ausführungsbeispiel umfasst das opioide Analgetikum Morphin und die orale Dosierungsform mit verzögerter Freisetzung der vorliegenden Erfindung schließt von ungefähr 2,5 mg bis 800 mg Morphin nach Gewicht ein.

In einem weiteren Ausführungsbeispiel umfasst das opioide Analgetikum Oxycodon und die oralen Dosierungsformen mit verzögerter Freisetzung schließen von ungefähr 2,5 mg bis 800 mg Oxycodon ein. Das opioide Analgetikum kann Tramadol umfassen und die oralen Dosierungsformen mit verzögerter Freisetzung können von ungefähr 25 mg bis 800 mg Tramadol per Dosierungseinheit einschließen. Die Dosierungsform kann mehr als ein opioides Analgetikum enthalten, um einen im wesentlichen äquivalenten therapeutischen Effekt zu erzielen. Alternativ kann die Dosierungsform molare äquivalente Mengen von weiteren Salzen der Opioide, die in der vorliegenden Erfindung nützlich sind, enthalten.

In einer bevorzugten Ausführungsform der vorliegenden Erfindung umfasst die Dosierungsform mit verzögerter Freisetzung solche Partikel, die den aktiven Bestandteil enthalten oder umfassen, wobei die Partikel einen Durchmesser von ungefähr 0,1 mm bis ungefähr 2,5 mm, bevorzugt von ungefähr 0,5 mm bis ungefähr 2 mm aufweisen.

Die Partikel sind bevorzugt filmbeschichtet mit einem Material, das die Freisetzung der Opioid-Agonisten/Antagonisten Kombination bei einer verzögerten Geschwindigkeit in einem wässrigen Medium erlaubt. Die Filmbeschichtung wird so ausgewählt, dass sie in Kombination mit weiteren genannten Eigenschaften, eine gewünschte in-vitro Freisetzungsrate erzielt. Die beschichteten Formulierungen mit verzögerter Freisetzung der vorliegenden Erfindung sollten in der Lage sein, einen starken, kontinuierlichen Film zu erzeugen, der glatt und elegant ist, in der Lage, Pigmente und weitere Beschichtungsadditive zu unterstützen, nicht-toxisch, inert und haftungsfrei („tack-free").

In bestimmten Ausführungsformen umfassen die Partikel Matrices mit normaler Freisetzung, die das opioide Analgetikum mit dem opioiden Antagonisten enthalten.

BESCHICHTUNGEN

Die Dosierungsformen der vorliegenden Erfindung können optional mit einem oder mehreren Materialien beschichtet sein, die geeignet sind zur Regulierung der Freisetzung oder zum Schutz der Formulierung. In einem Ausführungsbeispiel werden Beschichtungen bereitgestellt, um entweder eine pH-abhängige oder pH-unabhängige Freisetzung bereitzustellen, z.B. wenn sie gastrointestinalen Flüssigkeiten ausgesetzt sind. Eine pH-abhängige Beschichtung dient dazu, das Opioid in gewünschten Bereichen des gastrointestinalen (GI) Traktes, wie z.B. dem Magen oder dem Dünndarm freizusetzen, so dass ein Absorptionsprofil erzielt wird, welches in der Lage ist einem Patienten, mindestens ungefähr 8 Stunden und bevorzugt ungefähr 12 Stunden bis zu ungefähr 24 Stunden Analgesie bereitzustellen. Wenn eine pH-unabhängige Beschichtung gewünscht ist, ist die Beschichtung darauf ausgelegt, eine optimale Freisetzung unabhängig von pH-Änderungen in der Umgebungsflüssigkeit, z.B. im GI-Trakt zu erzielen. Es ebenfalls möglich, Zusammensetzungen zu formulieren, welche einen Teil der Dosierung in einem gewünschten Bereich des GI-Traktes, z.B. den Magen, und den verbleibenden Teil der Dosierung in einem anderen Bereich des GI-Traktes, z.B. dem Dünndarm, freizusetzen.

Formulierungen gemäß der Erfindung, die eine pH-abhängige Beschichtung anwenden, um Formulierungen zu erhalten, welche ebenfalls einen wiederholten Wirkungseffekt gewähren, wobei der ungeschützte Wirkstoff über die enterische Beschichtung beschichtet wird und im Magen freigesetzt wird, während der Rest, welcher durch die enterische Beschichtung geschützt ist, weiter unten im gastrointestinalen Trakt freigesetzt wird. Beschichtungen, welche pH-abhängig sind, können gemäß der vorliegenden Erfindung angewendet werden, einschließlich Schellack, Celluloseacetatphthalat (CAP), Poyvinylacetatphthalat (PVAP), Hydroxypropylmethylcellulosephthalat und Methacrylsäureester-Copolymere, Zein und dergleichen.

In bestimmten bevorzugten Ausführungsformen wird das Substrat (z.B. Tablettenkernkügelchen, Matrixpartikel) enthaltend das opioide Analgetikum (mit oder ohne den COX-2 Inhibitor) mit einem hydrophoben Material beschichtet, ausgewählt aus (i) einer Alkylcellulose; (ii) einem Acrylsäurepolymer oder (iii) Mischungen davon. Die Beschichtung kann in Form einer organischen oder wässrigen Lösung oder Dispersion angewendet werden. Die Beschichtung kann angewendet werden, um einen Gewichtszuwachs von ungefähr 2 bis ungefähr 25 % des Substrates zu erhalten, um ein gewünschtes verzögertes Freisetzungsprofil zu erhalten. Beschichtungen, die von wässrigen Dispersionen erhalten werden, sind beschrieben z.B. in Detail in US Patentnummern 5,273,760 und 5,286,493 ausgestellt auf die Anmelderin der vorliegenden Erfindung.

Weitere Beispiele für Formulierungen mit verzögerter Freisetzung und Beschichtungen, welche in der vorliegenden Erfindung verwendet werden können, schließen die US Patentnummern 5,324,351; 5,356,467 und 5,472,712 der Anmelderin ein.

Alkylcellulose Polymere

Celluloseartige Materialien und Polymere, einschließlich Alkylcellulosen, stellen hydrophobe Materialien bereit, welche gut geeignet sind für Beschichtungen von Kügelchen gemäß der Erfindung. Einfach als Beispiel ist ein bevorzugtes alkylcelluloseartiges Polymer Ethylcellulose, obwohl der Fachmann anerkennen wird, das weitere Cellulosen und/oder Alkylcellulosepolymere ebenfalls angewendet werden können, allein oder in jeder Kombination als ganzes oder Teil einer hydrophoben Beschichtung gemäß der Erfindung.

Eine kommerziell erhältliche wässrige Dispersion von Ethylcellulose ist Aquacoat® (FMC Corp., Philadelphia, Pennsylvania, USA) Aquacoat® wird hergestellt durch Lösen der Ethylcellulose in einem Wasser-unlöslichem organischen Lösungsmittel und anschließenden Emulgieren des gleichen in Wasser in der Gegenwart eines Tensids und eines Stabilisators. Nach dem Homogenisieren, um Tröpfchen im Submikrometerbereich zu erzeugen, wird das organische Lösungsmittel in Vakuum verdampft, um ein Pseudolatex zu bilden. Der Weichmacher wird nicht in das Pseudolatex während der Herstellungsphase eingebunden. Dennoch ist es notwendig, vor der Verwendung desgleichen als Beschichtung, Aquacoat® mit einem geeigneten Weichmacher vor der Benutzung intensiv zu mischen.

Eine weitere wässrige Dispersion von Ethylcellulose ist kommerziell erhältlich als Surelease® (Colorcon, Inc., West Poin, Pennsylvania, USA). Dieses Produkt wird hergestellt durch Einbinden eines Weichmachers in eine Dispersion während des Herstellungsverfahrens. Eine Schmelze eine Polymers, Weichmachers (Dibutylsebacat) und Stabilisators (Oleinsäure) wird als eine homogene Mischung hergestellt, welche anschließend mit einer alkalischen Lösung verdünnt wird, um eine wässrige Dispersion zu erhalten, welche direkt auf Substrate aufgetragen werden kann.

Acrylsäurepolymere

In weiteren bevorzugten Ausführungsformen der vorliegenden Erfindung ist das hydrophobe Material umfassend die Beschichtung mit verzögerter Freisetzung ein pharmazeutisch akzeptables Acrylsäurepolymer, einschließlich, aber nicht limitiert auf Acrylsäure und Methacrylsäure-Copolymere, Methylmethacrylat-Copolymere, Ethoxyethylmethacrylate, Cyanoethylmethacrylat, Poly(acrlysäure), Poly(methylacrylsäure), Metacrylsäureakylamid-Copolymer, Poly(methylmethacrylat), Polymethacrylat, Poly(methylmethacrylat)-Copolymer, Polyacrylamid, Aminoalkylmethacrylat-Copolymer, Poly(methylacrylsäureanhydrid) und Glycidylmethacrylat-Copolymere.

In bestimmten bevorzugten Ausführungsformen ist das Acrylsäurepolymer, welches umfasst ist, ein oder mehrere Ammoniomethacrylat-Copolymere. Ammoniomthacrylat-Copolymere sind in der Technik wohl bekannt und sind beschrieben in NF XVII als vollständig polymerisierte Copolymere von Acrylsäure- und Methacrylsäureestern mit einem geringen Gehalt von quatären Ammoniumgruppen.

Um ein gewünschte Freisetzungsprofil zu erhalten, kann es notwendig sein, zwei oder mehr Ammoniomethacrylat-Copolymere einzuschließen, die unterschiedliche physikalische Eigenschaften wie z.B. unterschiedliche molare Verhältnisse der quatären Ammoniumgruppen zu neutralen (Meth)acrylsäureestern aufweisen.

Bestimmte Methacrylsäureester-Type Polymere sind nützlich für die Herstellung von pH-abhängigen Beschichtungen, welche gemäß der vorliegenden Erfindung eingesetzt werden können. Z.B. gibt es eine Familie von Copolymeren, die aus Diethylaminoethylmethacrylat und weiteren neutralen Methacrylsäureestern synthesitiert wird, ebenfalls bekannt als Methacrylsäure-Copolymere oder polymere Methacrylate, kommerziell erhältlich als Eudragit® von Röhm Tech, Inc. Es gibt viele verschiedene Typen von Eudragit®. Z.B. ist Eudragit® E ein Beispiel für ein Methacrylsäure-Copolymer, welches quellt und in sauren Medien löslich ist. Eudragit® L ist ein Methacrylsäure-Copolymer, welches nicht quellt bei ungefähr pH < 5,7 und löslich ist bei ungefähr pH > 6. Eudragit® S quellt nicht bei ungefähr pH < 6,5 und ist löslich bei ungefähr pH > 7. Eudragit® RL und Eudragit® RS sind wasserquellbar und die Menge an Wasser, die durch diese Polymere absorbiert wird, ist pH-abhängig, jedoch bei Dosierungsformen, die mit Eudragit® RL und RS beschichtet sind, pH-unabhängig.

In bestimmten bevorzugen Ausführungsformen umfasst die Acrylsäurebeschichtung eine Mischung von zwei Acrylsäureharzlacken, kommerziell erhältlich von Rohm Pharma unter dem Handelsnamen Eudragit® RL30D und Eudragit® RS30D. Eudragit® RL30D und Eudragit® RS30D sind Copolymere von Acryl- und Methacrylsäureestern mit einem geringen Gehalt von quatären Ammoniumgruppen, wobei das molare Verhältnis der Ammoniumgruppen zu den verbleibenden neutralen (Meth)acrylsäureestern 1:20 in Eudragit® RL30D und 1:40 in Eudragit® RS30D beträgt. Das mittlere Molekulargewicht ist ungefähr 150.000. Die Codebezeichnungen RL (hohe Permeabilität) und RS (geringe Permeabilität) bezieht sich auf die Permeabilitätseigenschaften dieser Mittel. Eudragit® RL/RS Mischungen sind unlöslich in Wasser und in Verdauungsflüssigkeiten. Die Beschichtungen jedoch, die von ihnen gebildet werden, sind in wässrigen Lösungen und Verdauungsflüssigkeiten quellbar und permeabel.

Die Eudragit® RL/RS Dispersionen der vorliegenden Erfindungen können zusammen in jedem gewünschten Verhältnis gemischt werden, um schließlich eine Formulierung mit verzögerter Freisetzung zu erhalten, die ein gewünschtes Freisetzungsprofil aufweist. Gewünschte Formulierungen mit verzögerter Freisetzung können z.B. von einer Verzögerungsbeschichtung erhalten aus 100% Eudragit® RL, 50% Eudragit® RL und 50% Eudragit® RS und 10% Eudragit® RL: Eudragit® 90% RS erhalten werden. Natürlich wird der Fachmann erkennen, dass weitere Acrylsäurepolymere ebenfalls angewendet werden z.B. Eudragit® L.

Weichmacher

In Ausführungsformen der vorliegenden Erfindung, wo die Beschichtung eine wässrige Dispersion eines hydrophoben Materials umfasst, wird der Einschluss einer effektiven Menge eines Weichmachers in die wässrige Dispersion des hydrophoben Materials weiter die physikalischen Eigenschaften der Beschichtung mit verzögerter Freisetzung verbessern. Da z.B. Ethylcellulose eine relativ hohe Glasübergangstemperatur aufweist und keine flexiblen Filme unter normalen Beschichtungsbedingungen bildet, ist es bevorzugt, einen Weichmacher in eine Ethylcellulosebeschichtung einzubinden, die eine Beschichtung mit verzögerte Freisetzung enthält, bevor sie selbst als Beschichtungsmaterial verwendet wird. Im allgemeinen ist die Menge an Weichmacher, die in die Beschichtungslösung eingebunden wird, auf der Konzentration des Filmbildners basiert, z.B. am häufigsten von ungefähr 1 bis 50% nach Gewicht des Filmbildners. Die Konzentration des Weichmachers kann jedoch nur sauber nach sorgfältigen Experimenten mit der bestimmten Beschichtungslösung und dem Anwendungsverfahren bestimmt werden.

Beispiele für geeignete Weichmacher für Ethylcellulose schließen wasserunlösliche Weichmacher wie z.B. Dibutylsebacat, Dieethylphthalat, Triethylcitrat, Tributylcitrat und Triacetin ein, obwohl es möglich ist, dass andere Wasser-unlösliche Weichmacher (wie z.B. acetylierte Monoglyceride, Phthalatester, Castoroil, etc.) verwendet werden können. Triethylcitrat ist ein besonders bevorzugter Weichmacher für die wässrigen Dispersionen der Ethylcellulose der vorliegenden Erfindung.

Beispiele für geeignete Weichmacher für Acrylsäurepolymere der vorliegenden Erfindung schließen ein, sind aber nicht limitiert auf Zitronensäureester wie z.B. Triethylcitrat NF XVI, Tributylcitrat, Dibutylphthalat und möglicherweise 1,2-Propylenglykol. Weitere Weichmacher, welche gezeigt haben, dass sie geeignet sind, um die Elastizität der Filme, die von Acrylsäurefilmen gebildet werden, wie z.B. Eudragit® RL/RS Lacklösungen, zu verbessern, schließen Polyethylenglykole, Propylenglkole, Dietylphthalat, Castoroil und Triacetin ein. Triethylcitrat ist ein besonders bevorzugter Weichmacher für die wässrige Dispersion der Ethylcellulose der vorliegenden Erfindung.

Es ist weiterhin gefunden worden, dass die Zugabe von geringen Mengen von Talk die Tendenz der wässrigen Dispersion reduziert, währen der Verarbeitung zu kleben und als Poliermittel zu agieren.

VERFAHREN ZUR HERSTELLUNG VON BESCHICHTETEN KÜGELCHEN

Wenn ein hydrophobes Material verwendet wird, um inerte, pharmazeutische Kügelchen wie z.B. Nu-Pariel 18/20 Kügelchen zu beschichten, kann eine Vielzahl der resultierenden festen Kügelchen mit verzögerter Freisetzung anschließend in eine Gelatinekapsel platziert werden, in einer Menge, die ausreichend ist, um effektive Dosierung mit verzögerter Freisetzung bereitzustellen, wenn sie aufgenommen und mit einer Umgebungsflüssigkeit kontaktiert wird, z.B. Magenflüssigkeit oder Lösungsmedien.

Die Kügelchenformulierungen mit kontrollierter Freisetzung der vorliegenden Erfindung setzen langsam den therapeutisch aktiven Wirkstoff frei, z.B. wenn sie aufgenommen und Magenflüssigkeit und anschließend den Darmflüssigkeiten ausgesetzt werden. Das verzögerte Freisetzungsprofil der Formulierung der Erfindung kann z.B. durch Variieren der Menge an Überbeschichtung mit dem hydrophoben Material, Verändern der Art und Weise, in welchem der Weichmacher zu den hydrophoben Material hinzugegeben wird, durch Änderung der Menge des Weichmachers relativ zu dem hydrophoben Material, durch den Einschluss von weiteren Bestandteilen oder Hilfsstoffen, durch Verändern des Herstellungsverfahrens etc. verändert werden. Das Freisetzungsprofil des entgültigen Produktes kann ebenfalls z.B. durch Erhöhen oder Verringern der Dicke der Verzögerungsbeschichtung modifiziert werden.

Spheroide oder Kügelchen, die mit einem therapeutischen Wirkstoff beschichtet sind, werden z.B. durch Lösen des therapeutischen Wirkstoffs in Wasser und dann Sprühen der Lösung auf ein Substrat, z.B. Nu-Pariel 18/20 Kügelchen unter Verwendung eines Wuster Einsatzes hergestellt. Optional werden zusätzliche Bestandteile vor der Beschichtung der Kügelchen hinzugegeben, um die Bindung des Opioids an die Kügelchen zu unterstützen und/oder die Farbe der Lösung, etc.. Ein Produkt, welches z.B. Hydroxypropylmethylcellulose, etc. einschließt mit oder ohne Farbmittel (z.B. Opadry® kommerziell erhältlich von Colorcon, Inc.) kann zu der Lösung hinzugegebenen werden und die Lösung vor der Anwendung dergleichen auf die Kügelchen gemischt werden (z.B. für ungefähr 1 Stunde). Das resultierende beschichtete Substrat, in diesem Beispiel Kügelchen, kann dann optional mit einen Barrieremittel überzogen werden, um den therapeutischen Wirkstoff von der hydrophoben Beschichtung mit verzögerter Freisetzung zu trennen. Ein Beispiel für ein geeignetes Barrieremittel ist eines, welches Hydroxypropylmethylcellulose umfasst. Es kann jedoch jeder Filmbildner, der in der Technik bekannt ist, verwendet werden. Es ist bevorzugt, dass das Barrieremittel die Freisetzungsrate des endgültigen Produktes nicht beeinflusst.

Die Kügelchen werden dann mit einer wässrigen Dispersion des hydrophoben Materials überbeschichtet. Die wässrige Dispersion des hydrophoben Materials schließt bevorzugt ferner eine effektive Menge von Weichmacher, z.B. Triethylcitrat ein. Vor-formulierte wässrige Dispersionen von Ethylcellulose, wie z.B. Aquacoat® oder Surelease® können verwendet werden. Wenn Surelease® verwendet wird, ist es nicht notwendig, einen seperaten Weichmacher hinzuzufügen. Alternativ können vor-formulierte wässrige Dispersionen von Acrylsäurepolymeren wie z.B. Eudragit® verwendet werden.

Die Beschichtungslösungen der vorliegenden Erfindung enthalten bevorzugt zusätzlich zu dem Filmbildner, Weichmacher und ein Lösungsmittelsystem (dass heißt Wasser), ein Farbmittel, um Eleganz und Produktunterscheidungen bereitzustellen. Die Farbe kann stattdessen zu der Lösung des therapeutischen Wirkstoffs oder zusätzlich zu der wässrigen Dispersion des hydrophoben Materials hinzugegeben werden. Z.B. kann die Farbe zu Aquacoat® durch die Verwendung von Alkohol oder Propylenglykol basierten Farbdispersionen, gemahlenen Aluminium Laken und Trübungsmitteln („opacifiers") wie z.B. Titandioxid durch Zugabe von Farbe mit Scherkraft gegenüber wasserlöslichen Polymerlösungen und dann Anwenden von geringer Scherkraft auf das erweichte Aquacoat®. Alternativ kann jede geeignete Methode, die den Formulierungen der vorliegenden Erfindungen Farbe verleiht, angewendet werden. Geeignete Bestandteile, um den Formulierungen Farbe zu verleihen, wenn eine wässrige Dispersion eines Acrylsäurepolymers verwendet wird, schließt Titandioxid und Farbpigmente wie z.B. Eisenoxidpigmente ein. Die Einbindung von Pigmenten kann jedoch den Verzögerungseffekt der Beschichtung erhöhen.

Erweichtes hydrophobes Material („plasticized hydrophobic material") kann angewendet werden auf das Substrat umfassend den therapeutischen Wirkstoff durch Sprühen unter Verwendung jeglicher geeigneter Sprühausrüstung, die in der Technik bekannt ist. In einem bevorzugten Verfahren wird ein Wurster Fließbettsystem verwendet, in welcher ein Luftstrom, der von unten injiziert wird, das Kernmaterial verflüssigt und zur Trocknung führt, während die Acrylsäurepolymerbeschichtung aufgesprüht wird. Eine ausreichende Menge des hydrophoben Materials wird bevorzugt angewendet, um eine vorbestimmte verzögerte Freisetzung des therapeutischen Wirkstoffs zu erhalten, wenn das beschichtete Substrat einer wässrigen Lösungen ausgesetzt wird, z.B. Magenflüssigkeit, unter in Betrachtziehen der physikalischen Eigenschaften des therapeutischen Wirkstoffs, der Art und Weise der Einbindung des Weichmachers, etc.. Nach dem Beschichten mit dem hydrophoben Material wird optional ein weiterer Überzug eines Filmbildners, wie z.B. Opadry® auf die Kügelchen aufgetragen. Diese Überbeschichtung wird, wenn vorhanden, bereitgestellt, um im wesentlichen die Agglomeration der Kügelchen zu reduzieren.

Die Freisetzung des therapeutischen Wirkstoffs der Formulierung mit verzögerter Freisetzung der vorliegenden Erfindung kann weiter beeinflusst werden, dass heißt angepasst auf eine gewünschte Rate, durch die Zugabe von einem oder mehreren Freisetzungs-modifizierenden Mitteln oder durch Bereitstellen einer oder mehrerer Durchgänge durch die Beschichtung. Das Verhältnis von hydrophobem Material zu wasserlöslichen Material wird bestimmt u.a. durch weiteren Faktoren, wie die Freisetzungsrate, die benötigt wird, und die Löslichkeitscharakteristika der ausgewählten Materialien.

Die Freisetzungs-modifizierenden Mittel, welche als Porenbildner fungieren, können organisch oder anorganisch sein und Materialien einschließen, die gelöst, extrahiert oder ausgewaschen werden können aus der Beschichtung in der Umgebung der Verwendung. Die Porenbildner können ein oder mehrere hydrophile Materialen wie z.B. Hydroxypropylmethylcellulose umfassen.

Die Beschichtungen mit verzögerter Freisetzung der vorliegenden Erfindung kann ebenfalls erosionsfördernde Mittel wie z.B. Stärke und Gummi einschließen.

Die Beschichtungen mit verzögerter Freisetzung der vorliegenden Erfindung können ebenfalls Materialien einschließen, die nützlich sind zur Herstellung einer mikroporösen Schicht („microporous lamina") in der Verwendungsumgebung wie z.B. Polycarbonate, umfassend lineare Polyester von Carbonsäuren, in welchen Carbonatgruppen in der Polymerkette wieder erscheinen.

Die Freisetzungs-modifizierende Mittel können ebenfalls ein semi-permeables Polymer umfassen.

In bestimmten Ausführungsformen wird das Freisetzungs-modifizierende Mittel ausgewählt aus Hydroxypropylmethylcellulose, Laktose, Metallstearaten und Mischungen von jedem der vorangegangen.

Die Beschichtungen mit verzögerter Freisetzung der vorliegenden Erfindung können ebenfalls einen Ausgang einschließen, umfassend mindestens einen Durchgang, Öffnung oder dergleichen. Der Durchgang kann gebildet werden durch Verfahren wie solche, die offenbart sind in US Patent Nummern 3,845,770; 3,916,889; 4,063,064 und 4,088,864. Der Durchgang kann jede Form wie z.B. rund, dreieckig, quadratisch, elliptisch, irregulär, etc. aufweisen.

MATRIX KÜGELCHEN FORMULIERUNGEN

In weiteren Ausführungsformen der vorliegenden Erfindung wird die Formulierung mit kontrollierter Freisetzung durch eine Matrix erzielt, die eine Beschichtung mit kontrollierter Freisetzung wie oben beschrieben, aufweist. Die vorliegende Erfindung kann ebenfalls eine Matrix mit kontrollierter Freisetzung anwenden, die in-vitro Freisetzungsraten des Opioids innerhalb der bevorzugten Bereiche erfordert und die das Opioid in pH-abhängiger oder pH-unabhängiger Art und Weise freisetzt. Die Materialien, die für die Einbindung in eine Matrix mit kontrollierter Freisetzung geeignet sind, werden von den Verfahren abhängen, welches verwendet wird, um die Matrix zu bilden.

Z.B. kann eine Matrix zusätzlich zu dem opioiden Analgetikum und (optionalen) COX-2 einschließen:

Hydrophile und/oder hydrophobe Materialien, wie z.B. Gummi, Celluloseether, Acrylsäureharze, von Proteinen abgeleitete Materialen; die Liste ist nicht abschließend und jedes pharmazeutisch akzeptabel hydrophobe Material oder hydrophile Material, welches in der Lage ist eine kontrollierte Freisetzung des Wirkstoffs zu verleihen und welches schmilzt (oder erweicht bis zu einem Ausmaß, das benötigt wird, um extrudiert zu werden) kann gemäß der vorliegenden Erfindung verwendet werden.

Verdauliche, langkettige (C8-C50, insbesondere C12-C40), substituierte oder unsubstituierte Kohlenwasserstoffe wie z.B. Fettsäuren, Fettalkohole, Glycerylester von Fettsäuren, Mineralöle und pflanzliche Öle und Wachse und Stearylalkohol; und Polyalkylenglykole.

Von diesen Polymeren sind Acrylsäurepolymere, insbesondere Eudragit® RSPO – die Celluloseether, insbesondere Hydroxyalkylcellulosen und Caroxyalkylcellulosen bevorzugt. Die orale Dosierungsform kann zwischen 1 % und 80% (nach Gewicht) von mindestens einem hydrophilen oder hydrophoben Material enthalten.

Wenn das hydrophobe Material ein Kohlenwasserstoff ist, weist der Kohlenwasserstoff bevorzugt einen Schmelzpunkt zwischen 25° und 90°C auf. Von den langkettigen Kohlenwasserstoffmaterialien sind (aliphatische) Fettalkohole bevorzugt. Die orale Dosierungsform kann bis zu 60% (nach Gewicht) mindestens eines verdaulichen, langkettigen Kohlenwasserstoffs enthalten.

Bevorzugt enthält die orale Dosierungsform bis zu 60% (nach Gewicht) mindestens eines Polyalkylenglykols.

Das hydrophobe Material ist bevorzugt ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Alkylcellulosen, Acrylsäure- und Methacrylsäure-Polymeren und Copolymeren, Schellack, Zein, hydriertem Castoröl, hydriertem Pflanzenöl und Mischungen davon. In bestimmten bevorzugten Ausführungsformen der vorliegenden Erfindung ist das hydrophobe Material ein pharmazeutisch akzeptables Acrylsäurepolymer, einschließlich aber nicht limitiert auf Acrylsäure und Methacrylsäure-Copolymere, Methylmethacrylat, Methylacryl-Copolymere, Ethoxyethylmethacrylate, Cyanoethylmethacrylat, Aminoalkylmethacrylat-Copolymer, Poly(acrylsäure), Poly(methacrylsäure), Methacrylsäurealkylamin-Copolymer, Poly(methylmethacrylat), Poly(methacrylsäure)(anhydrid), Polymethacrylat, Poylacrylamid, Poly(methacrylsäureanhydrid) und Glycidylmethacrylat-Copolymere. In weiteren Ausführungsformen wird das hydrophobe Material ausgewählt aus Materialien wie Hydroxyalkylcellulosen wie z.B. Hydroxypropylmethylcellulose und Mischungen der vorgenannten.

Bevorzugte hydrophobe Materialen sind wasser-unlöslich mit einem oder mehreren ausgeprägten hydrophilen und/oder hydrophoben Trends. Bevorzugt weist das hydrophobe Material, das in der Erfindung verwendet wird, einen Schmelzpunkt von ungefähr 30° bis 200 °C auf, bevorzugt von ungefähr 45° bis ungefähr 90°C. Insbesondere kann das hydrophobe Material natürliche oder synthetische Wachse, Fettalkohole (wie z.B. Lauryl, Myristyl, Stearyl, Cetyl oder bevorzugt Cetostearylalkohol), Fettsäuren, einschließlich, aber nicht limitiert auf, Fettsäureester, Fettsäureglyceride (Mono-, Di-, und Triglyceride), hydrierte Fette, Kohlenwasserstoffe, normale Wachse, Stearinsäure, Stearylalkohol und hydrophobe und hydrophile Materialen, die einen Kohlenwasserstoffrückrad aufweisen, umfassen. Geeignete Wachse schließen z.B. Bienenwachs, Glycowachs, Castorwachs und Carnaubawachs ein. Für den Zweck der vorliegenden Erfindung ist eine Wachs-artige Substanz definiert als jedes Material, welches normalerweise fest ist bei Raumtemperatur und einem Schmelzpunkt von ungefähr 30° bis 100°C aufweist.

Geeignete hydrophobe Materialien, welche gemäß der vorliegenden Erfindung verwendet werden können, schließen verdauliche, langkettige (C8-C50, insbesondere C12-C40), substituierte oder unsubstituierte Kohlenwasserstoffe wie z.B. Fettsäuren, Fettalkohole, Glycerylester von Fettsäuren, mineral und pflanzliche Öle und natürliche und synthetische Wachse ein. Kohlenwasserstoffe, die einen Schmelzpunkt zwischen 25°C und 90°C aufweisen, sind bevorzugt. Von den langkettigen Kohlenwasserstoffmaterialen sind (aliphatische) Fettalkohole in bestimmten Ausführungsformen bevorzugt. Die orale Dosierungsform kann bis zu 60% (nach Gewicht) mindestens eines verdaulichen, langkettigen Kohlenwasserstoff enthalten.

Bevorzugt wird eine Kombination von zwei oder mehr hydrophoben Materialien in die Matrixformulierung eingebunden. Falls ein zusätzliches hydrophobes Materials eingebunden wird, wird es bevorzugt ausgewählt aus natürlichen und synthetischen Wachsen, Fettsäuren, Fettalkoholen und Mischungen dergleichen. Beispiele schließen Bienenwachs, Canaubawachs, Stearinsäure und Stearylalkohol ein. Die Liste ist nicht abschließend.

Eine besonders geeignete Matrix umfasst mindestens eine Wasser-lösliche Hydroxyalkylcellulose, mindestens ein C12-C36 bevorzugt C14-C22 aliphatischen Alkohol und optional mindestens ein Polyalkylenglykol. Die mindestens eine Hydroxyalkylcellulose ist bevorzugt eine Hydroxy(C1-C6)alkylcellulose wie z.B. Hydroxypropylcellulose, Hydroxypropylmethylcellulose und insbesondere Hydroxyethylcellulose. Die Menge der mindestens einen Hydroxyalkylcellulose in der vorliegenden oralen Dosierungsform wird bestimmt u.a. durch die genaue Rate der Opioidfreisetzung, die erforderlich ist. Der mindestens eine aliphatische Alkohol kann z.B. Laurylalkohol, Myristylalkohol oder Stearylalkohol sein. In besonders bevorzugten Ausführungsformen der vorliegenden oralen Dosierungsform ist jedoch der mindestens eine aliphatische Alkohol Cetylalkohol oder Cetostearylalkohol. Die Menge des mindestens einen aliphatischen Alkohols in der vorliegenden oralen Dosierungsform wird bestimmt, wie oben, durch die genaue Rate der Opioidfreisetzung, die erforderlich ist. Sie wird ebenfalls davon abhängen, ob mindestens ein Polyalkylenglykol in der oralen Dosierungsform vorliegt oder nicht. In Abwesenheit des mindestens einen Polyalkylenglykols, enthält die orale Dosierungsform bevorzugt zwischen 20% und 50% (nach Gewicht) des mindestens einen aliphatischen Alkohols. Wenn mindestens ein Polyalkylenglykol in der oralen Dosierungsform vorliegt, wird das kombinierte Gewicht des mindestens einen aliphatischen Alkohols und des mindestens einen Polyalkylenglykols bevorzugt zwischen 20% und 50% (nach Gewicht) der Gesamtdosierung liegen.

In einer Ausführungsform bestimmt das Verhältnis von z.B. der mindestens einen Hydroxyalkylcellulose oder Acrylsäureharz zu dem mindestens einen aliphatischen Alkohol/Polyalkylenglykol zu einem beträchtlichen Ausmaß, die Freisetzungsrate des Opioids aus der Formulierung. Ein Verhältnis der mindestens einen Hydroxyalkylcellulose zu dem mindestens einem aliphatischen Alkohol/Polyalkylenglykol zwischen 1:2 und 1:4 ist bevorzugt, wobei ein Verhältnis von zwischen 1:3 und 1:4 besonders bevorzugt ist.

Das mindestens eine Polyalkylenglykol kann z.B. Polypropylenglykol oder Polyethylenglykol sein, welcher bevorzugt ist. Der Zahlenmittelwert des Molekulargewichtes des mindestens einen Polyalkylenglykols ist bevorzug zwischen 1.000 und 15.000, insbesondere zwischen 1.500 und 12.000.

Eine weitere geeignete Matrix mit verzögerter Freisetzung würde eine Alkylcellulose (insbesondere Ethylcellulose), einen C12 bis C36 aliphatischen Alkohol und optional ein Polyalkylenglykol umfassen.

In einer weiteren bevorzugten Ausführungsform schließt die Matrix eine pharmazeutisch akzeptable Kombination von mindestens zwei hydrophoben Materialien ein.

Zusätzlich zu den obigen Bestandteilen kann die Matrix mit kontrollierter Freisetzung ebenfalls geeignete Mengen von weiteren Materialien wie z.B. Verdünnungsmitteln, Schmiermitteln, Bindemitteln, Granulierungshilfen, Farbmitteln, Duftstoffen („flavorants") und Gleitmitteln („glidants") enthalten, die in der pharmazeutischen Technik üblich sind.

VERFAHREN ZUR HERSTELLUNG VON MATRIXBASIERTEN KÜGELCHEN

Um die Herstellung von festen oralen Dosierungsformen mit kontrollierter Freisetzung gemäß der Erfindung zu erleichtern, kann jedes Verfahren der Herstellung von Matrixformulierung, das dem Fachmann in der Technik bekannt ist, verwendet werden. Z.B. kann die Einbindung in die Matrix durch (a) Bildung von Granalien, die mindestens eine wasserlösliche Hydroxyalkylcellulose und ein Opioid oder ein Opioidsalz umfassen; (b) Mischen der Hydroxyalkylcellulose, die Granalien mit mindestens einem C12-C36 aliphatischen Alkohol enthalten und (c) optional Pressen oder Formen der Granalien. Bevorzugt werden die Granalien durch Nassgranulierung der Hydroxyalkylcellulose/Opioid mit Wasser gebildet. In einer besonders bevorzugten Ausführungsform dieses Verfahrens wird die Menge an Wasser, die während des Nassgranulierungsschrittes hinzugegeben wird, bevorzugt zwischen dem 1,5 und 5-fachen, insbesondere zwischen dem 1,75 und dem 3,5-fachen des trockenen Gewichts des Opioids liegen.

In einer weiteren alternativen Ausführungsform kann ein Spheronisierungsmittel zusammen mit dem aktiven Bestandteil spheronisiert werden, um Spheroide zu bilden. Mikrokristalline Cellulose ist bevorzugt. Eine geeignete mikrokristalline Cellulose ist z.B. das Material, das als Avicel PH 101 (Handelsname, FMC Corporation) verkauft wird. In solchen Ausführungsformen kann das Spheroid zusätzlich zu dem aktiven Bestandteil und dem Spheronisierungsmittel ebenfalls Bindemittel enthalten. Geeignete Bindemittel wie z.B. niederviskose, wasserlösliche Polymere sind dem Fachmann in der pharmazeutischen Technik wohl bekannt. Jedoch sind wasserlösliche Hydroxy-niedere-Alkylcellulosen wie z.B. Hydroxypropylcellulose bevorzugt. Zusätzlich (oder alternativ) können die Spheroide ein Wasser-unlösliches Polymer enthalten, insbesondere ein Acrylsäurepolymer, ein Acrylsäurecopolymer wie z.B. ein Methacrylsäureethylacrylat-Compolymer oder Ethylcellulose. In solchen Ausführungsformen wird die Beschichtung mit verzögerter Freisetzung im allgemeinen ein hydrophobes Material wie z.B. (a) ein Wachs, entweder allein oder in Verbindung mit einem Fettalkohol; oder (b) Schellack oder Zein einschließen.

Schmelzextrusionsmatrix

Matrices mit verzögerter Freisetzung können ebenfalls durch Schmelz-Granulation oder Schmelzextrusionstechniken hergestellt werden. Im allgemeinen schließen Schmelz-Granulationstechniken ein normalerweise festes hydrophobes Material, z.B. ein Wachs, ein und die Einbindung eines Wirkstoffs in Pulverform darin. Um eine Dosierungsform mit verzögerter Freisetzung zu erhalten, kann es notwendig sein, eine zusätzliche hydrophobe Substanz wie z.B. Ethylcellulose oder ein Wasser-unlösliches Acrylsäurepolymer in das geschmolzene hydrophobe Wachsmaterial einzubinden. Beispiele von Formulierungen mit verzögerter Freisetzung, die durch Schmelz-Granzulationstechniken hergestellt sind, werden in US Patentnummer 4,861,598, ausgestellt auf die Anmelderin der vorliegenden Erfindung, gefunden.

Das zusätzliche hydrophobe Material kann ein oder mehrer Wasser-unlösliche Wachs-artige thermoplastische Substanzen umfassen, die möglicherweise mit einem oder mehreren Wachsartigen thermoplastischen Substanzen, die weniger hydrophob sind als die eine oder mehreren Wasser-unlösliche Wachs-artige Substanzen, vermischt werden. Um eine konstante Freisetzung zu erzielen, sollte die einzelne Wachs-artige Substanz in der Formulierung im wesentlichen nicht-zersetzbar und unlöslich in gastrointestinalen Flüssigkeiten während der anfänglichen Freisetzungsphase sein. Nützliche Wasser-unlösliche Wachs-artige Substanzen können solche mit einer Wasserlöslichkeit sein, die geringer als ungefähr 1:5.000 (w/w) ist.

Zusätzlich zu den obigen Bestandteilen kann die Matrix mit verzögerter Freisetzung ebenfalls geeignete Menge von weiteren Materialien wie z.B. Verdünnungsmitteln, Schmiermitteln, Bindemitteln, Granulierungshilfen, Farbmitteln, Duftstoffen („flavorants") und Gleitmitteln („glidants") enthalten, die üblich in der pharmazeutischen Technik sind. Die Menge dieser zusätzlichen Materialen werden ausreichend sein, um den gewünschten Effekt bei der gewünschten Formulierung zu erzielen.

Zusätzlich zu den obigen Bestandteilen kann die Matrixformulierung mit verzögerter Freisetzung, die schmelzextrudierten Multipartikel einschließt, ebenfalls geeignete Mengen von weiteren Materialen wie z.B. Verdünnungsmitteln, Schmiermitteln, Bindemitteln, Granulierungshilfen, Farbmitteln, Duftmitteln („flavorants") und Gleitmitteln („glidants") enthalten, die üblich in pharmazeutischen Technik sind in Mengen bis zu 50% nach Gewicht des Partikels, wenn es gewünscht wird.

Spezifische Beispiele von pharmazeutisch akzeptablen Trägern und Hilfsstoffen, die verwendet werden können, um orale Dosierungsformen zu formulieren, sind beschrieben in dem Handbook of Pharmaceutical Excipients, American Pharmaceutical Association (1986).

Schmelzextrusionsmultipartikel

Die Herstellung einer geeigneten schmelzextrudierten Matrix gemäß der vorliegenden Erfindung kann z.B. die Schritte des Vermischens des opioiden Analgetikums zusammen mit mindestens einem hydrophoben Material und bevorzugt des zusätzlichen hydrophoben Materials, um eine homogene Mischung zu erzielen, einschließen. Die homogene Mischung wird dann auf eine Temperatur erhitzt, die ausreichend ist, um die Mischung mindestens ausreichend zu erweichen, um die selbe zu extrudieren. Die resultierenden homogene Mischung wird dann extrudiert, um Stränge zu bilden. Das Extrudat wird bevorzugt gekühlt und durch jedes Mittel, das in der Technik bekannt ist, in Multipartikel geschnitten. Die Stränge werden gekühlt und in Multipartikel geschnitten. Die Multipartikel werden dann in Dosiseinheiten geteilt. Das Extrudat hat bevorzugt einen Durchmesser von ungefähr 0,1 bis ungefähr 5 mm und stellt eine verzögerte Freisetzung des therapeutischen Wirkstoffs für einen Zeitraum von ungefähr 8 bis ungefähr 24 Stunden bereit.

Ein optionales Verfahren zur Herstellung der Schmelzextrusionen der vorliegenden Erfindung schließt das direkte Abmessen des hydrophoben Materials, eines therapeutischen Wirkstoffs und eines optionalen Bindemittels in einen Extruder ein; Erhitzen der homogenen Mischung; Extrudieren der homogenen Mischung und dadurch die Bildung von Strängen; Kühlen der Stränge, die die homogene Mischung enthalten; Schneiden der Stränge in Teile, die eine Größe von ungefähr 0,1 mm bis ungefähr 12 mm aufweisen; und Aufteilen der Teile in Dosiseinheiten. In diesem Aspekt der Erfindung wird ein relativ kontinuierliches Herstellungsverfahren realisiert.

Der Durchmesser der Extruderblende oder Ausgangsöffnung kann ebenfalls angepasst werden, um die Dicke der extrudierten Stränge zu variieren. Außerdem müssen die Auslaßöffnungen des Extruders nicht rund sein; sie können länglich, rechteckig, etc. sein. Die herauskommende Stränge können unter Verwendung eines Heißdrahtschneiders („hot wire cutter") Schneidemaschine („guillotine"), etc. in Partikel geteilt werden.

Die schmelzextrudierten multipartikulären Systeme können z.B. in Form von Granalien, Spheroiden oder Pellets vorliegen, abhängig von der Auslassöffnung des Extruders. Für den Zweck der vorliegenden Erfindung, sollen die Begriffe „schmelzextrudierte Multipartikel" und „schmelzextrudierte multipartikuläre Systeme" und „schmelzextrudierte Teilchen" sich auf eine Vielzahl von Einheiten, bevorzugt innerhalb eines Bereichs ähnlicher Größe und/oder Form beziehen und ein oder mehr Wirkstoffe und ein oder mehr Hilfsstoffe enthalten, bevorzugt ein hydrophobes Material einschließen, wie es hierin beschrieben ist. In diesem Bezug werden die schmelzextrudierten Multipartikel in dem Bereich von ungefähr 0,1 bis ungefähr 12 mm in der Länge sein und einen Durchmesser von ungefähr 0,1 bis ungefähr 5 mm aufweisen. Weiterhin versteht sich, dass die schmelzextrudierten Multipartikel jede geometrische Form innerhalb dieses Größenbereichs aufweisen können. Alternativ kann das Extrudat einfach in die gewünschten Längen geschnitten werden und in Dosiseinheiten des therapeutischen Wirkstoffs aufgeteilt werden ohne die Notwendigkeit eines Spheronisationsschrittes.

In einer bevorzugten Ausführungsform wird die orale Dosierungsform hergestellt, um eine effektive Menge eines schmelzextrudierten Multipartikel innerhalb einer Kapsel einzuschließen. Z.B. kann eine Vielzahl von schmelzextrudierten Multipartikel in eine Gelatinekapsel platziert werden in einer Menge, die ausreichend ist, um eine effektive Dosis mit verzögerter Freisetzung bereitzustellen, wenn sie eingenommen und in Kontakt mit Magenflüssigkeit gebracht wird.

In einer weiteren bevorzugen Ausführungsform wird eine geeignete Menge des Multipartikelextrudates in eine orale Tablette gepresst unter Verwendung von herkömmlichen Tablettierungsausrüstung unter Verwendung von Standardtechniken. Techniken und Zusammensetzungen zur Herstellung von Tabletten (gepresst oder geschmolzen), Kapseln (Hart- oder Weichgelatine) und Pillen sind ebenfalls beschrieben in Remingtons's Pharmaceutical Sciences, (Arthur Osol, Editor), 1553-1593 (1980).

In einer weiteren bevorzugten Ausführungsform kann das Extrudat in Tabletten geformt werden, wie beschrieben in US Patentnummer 4,957,681 (Klimesch, et al.), zusätzlich im Detail oben beschrieben.

Optional können die schmelzextrudierten multipartikulären Systeme oder Tabletten beschichtet werden oder die Gelatinekapseln können weiter beschichtet werden mit einer Beschichtung mit verzögerter Freisetzung wie z.B. die Beschichtungen mit verzögerter Freisetzung, die oben beschrieben sind. Diese Beschichtungen schließen bevorzugt eine ausreichende Menge von hydrophoben Material ein, die einen Gewichtszuwachsgehalt von ungefähr 2 bis ungefähr 30 % einschließt, obwohl die Überbeschichtung größer sein kann, abhängig von den physikalischen Eigenschaften der speziellen opioiden analgetischen Verbindung, die verwendet wird und der gewünschten Freisetzungsrate, neben weiteren Dingen.

Die schmelzextrudierten Dosierungsformeneinheit der vorliegenden Erfindung können weitere Kombination von schmelzextrudierten Multipartikel einschließen, die ein oder mehr therapeutische Wirkstoffe enthalten, die oben offenbart sind, bevor sie eingekapselt werden. Außerdem können die Dosierungsformeinheiten ebenfalls eine Menge therapeutischen Wirkstoff mit sofortiger Freisetzung für einen sofortigen therapeutischen Effekt einschließen. Der therapeutische Wirkstoff mit sofortiger Freisetzung kann z.B. als separate Pellets innerhalb einer Gelantienekapsel oder sie können auf der Oberfläche der Multipartikel nach der Herstellung der Dosierungsform (z.B. Beschichtung mit kontrollierter Freisetzung oder Matrix-basiert) beschichtet werden. Die Dosierungsformeinheiten der vorliegenden Erfindung können ebenfalls eine Kombination von Kügelchen mit kontrollierter Freisetzung und Matrixmultibel enthalten, um einen gewünschten Effekt zu erzielen.

Die Formulierungen mit verzögerter Freisetzung der vorliegenden Erfindung setzen bevorzugt den therapeutischen Wirkstoff langsam frei z.B. wenn er eingenommen oder der Magenflüssigkeit und dann den Darmflüssigkeiten ausgesetzt wird. Das verzögerte Freisetzungsprofil der schmelzextrudierten Formulierung der Erfindung kann verändert werden z.B. durch Variierten der Menge an Retardierungsmittel, dass heißt hydrophoben Material durch Variieren der Menge an Weichmacher relativ zu hydrophoben Material, durch die Einbindung von zusätzlichen Bestandteilen oder Hilfsstoffen, durch Verändern des Herstellungsverfahrens, etc..

In weiteren Ausführungsformen der Erfindung wird das schmelzextrudierte Material ohne die Einbindung des therapeutischen Wirkstoffs hergestellt, welcher danach zu dem Extrudrat hinzugegeben wird. Solche Formulierungen werden normalerweise den therapeutischen Wirkstoff vermischt zusammen mit dem extrudierten Matrixmaterial aufweisen und dann würde die Mischung tablettiert werden, um eine Formulierung mit langsamer Freisetzung zu erzielen. Solche Formulierungen könne vorteilhaft sein z.B. wenn der therapeutische Wirkstoff, der in die Formulierung eingebunden wird, empfindlich gegenüber den Temperaturen ist, die benötigt werden, um das hydrophobe Material und/oder das Verzögerungsmaterial zu erweichen.

DETAILLIERTE BESCHREIBUNG VON BEVORZUGTEN AUSFÜHRUNGSFORMEN

Die folgenden Beispiele illustrieren zahlreiche Aspekte der vorliegenden Erfindung.

Ein direkter Vergleich der kompetitiven Antagonisteigenschaften von Naltrexon gefolgt von seiner Verabreichung zusammen mit zahlreichen Opioid-Agonisten ist nach dem Wissen der Erfinder vor der vorliegenden Erfindung nicht vorgenommen worden. Es sind jedoch Dosierungsbereichstudien durchgeführt worden, um die Opioid-Antagonisteigenschaften in Probanden zu beurteilen, die entweder Heroin- oder Morphinproben („challenges") erhalten. Im allgemeinen hat die vorab Verabreichung von 50 mg Naltrexon 24 Stunden vor der 25 mg intravenösen Heroinprobe den Opioid-Agonisteffekt vollständig blockiert oder abgeschwächt. Siehe Gonzalez JP, Brogden RN. „Naltrexon: A Review of its Pharmacodynamic and Pharmacokinetic Properties and Therapeutic Efficacy in the Management of Opioid Dependence." Drugs 1988; 35:192-213; Resnick RR, Valavka J, Freedman AM, Thomas M. "Studies of EN-1639A (Naltrexon): A New Narcotic Antagonist." Am. J. Psychiatry 1974; 131:646-650.

BEISPIEL 1

In Beispiel 1 wurde eine randomisierte, einfach blind, Plazebo-kontrollierte, Einfachdosis Vierweg-Crossover-Studie durchgeführt, welche untersuchte, ob eine orale Naltrexon-Lösung von 6,4 mg die Opioid-Agonsiteigenschaften von 15 mg Hydrocodon in 6 normalen, gesunden, weiblichen Freiwilligen blockiert. Die Population der Studie schließt nur Frauen ein, da vorherige Untersuchungen gezeigt haben, dass Frauen eine erhöhte Sensitivität gegenüber Opioid-Agonisteffekten im Vergleich zu Männern aufweisen. Die vier Behandlungen waren HYIR/APAP (2 Tabletten Hydrocodon 7,5 und Acetaminophen 750 mg, Vicodin ES®) und eine orale Lösung Naltrexon 3,2 mg, HYIR/APAP (2 × 7,5 mg) und eine orale 6,4 mg Naltrexon-Lösung, HYIR Vergleichstabletten (2 × 750 mg Trilisate® Tabletten) und eine orale Naltrexon-Lösung (Plazebo) und HYIR/APAP (2 Tabletten Vicodin ES®) und eine orale Naltrexon-Lösung (Plazebo). Alle Behandlungen wurden unter Fastenbedingungen verabreicht. Eine 48 Stunden Auswaschperiode wurde zwischen den Dosen gelegt. Die Probanden wurden zufällig zu den vier Behandlungssequenzen der vier Behandlungsgruppen zugeteilt. Die Probanden meldeten sich bei der Testeinrichtung am Abend vor der ersten Dosis und blieben dort bis zur Beendigung 24 Stunden nach Dosierungsbeurteilung nach der letzten Dosis. Sicherheitsmaßnahmen bestanden aus Berichten von Nebeneffekten, Lebenszeichen, abnormalen Laborwerten, abnormalen physikalischen Untersuchungen und ECG Ergebnissen. Pharmakodynamische Parameter (Pupillengröße und modifizierter spezifischer Wirkstoffeffekt Fragebogen) wurden ebenfalls beurteilt.

Testbehandlungen

Die vier Behandlungen waren wie folgt:

Hydrocodon-Tabletten mit sofortiger Freisetzung (2 × 7,5 mg) und eine 3,2 mg orale Naltrexon-Lösung.

Hydrocodon-Tabletten mit sofortiger Freisetzung (2 × 7,5 mg) und eine 6,4 mg orale Naltrexon-Lösung.

Hydrocodon-Vergleichstabletten mit sofortiger Freisetzung und eine orale Plazebo-Naltrexon-Lösung.

Plazebo.Hydrocodon-Tabletten mit sofortiger Freisetzung (2 × 7,5 mg) und eine orale Plazebo-Naltrexon-Lösung.

Testprodukte

Die Produkte, die in dieser Studie evaluiert wurden, schließen Vicodin ES® (Hydrocodon-Bitartrat 7,5 mg und Acetaminophen 750 mg, Knoll Pharmaceuticals), Trilisate® (Cholinmagnesiumtrisalicylat 750 mg, Purdue Frederick) ein, welche als Vergleich diente und Naltrexon-Pulver. Vicodin ES® wurde ausgewählt als aktive Behandlung, da für den Acetaminophen-Anteil innerhalb dieses Produktes erwartet wird, keinen Effekt auf das zentrale Nervensystem oder Pupillenmessungen zu haben. Trilisate wurde ausgewählt zur Verwendung als „Vergleich", da seine physikalische Erscheinung ähnlich zu Vicodin ES® ist und es keinen Effekt auf das zentrale Nervensystem oder Pupillenmessungen aufweist. Naltrexon-Pulverformulierungen wurden ausgewählt anstelle einer kommerziell zugelassenen Tablettenformulierung (Revia® 50 mg Tabletten, DuPont), um die Gesamtgenauigkeit in der Herstellung der oralen Lösung zu verbessern. Ein Forschungspharmazeut, der vor Ort ist, stellte die orale Lösung aus dem Naltrexon-Pulver in einer sterilen Umgebung unter Verwendung geeigneter pharmazeutischer Techniken her. Naltrexon-Pulver (Mallinckrodt Chemical) wurde verwendet, um die Naltrexon-Lösung zu formulieren. Einzelne Stammlösungen von Naltrexon wurden hergestellt, unter Verwendung einer Modifikation des Verfahrens, das von Tsang und Holtsmann vorgeschlagen wurde. Tsang BK, Holtsmann R. „Room Temperature Stability of Liquid Naltrexone." Anesthesiology 1995:83:A864. Unmittelbar vor (< 60 Minuten) jedes Dosierungszeitraums wurde eine Naltrexon-Stammlösung durch Auswiegen von 32 mg und 64 mg Naltrexon-Pulver hergestellt. Jede dieser Portionen wurde in 50 ml destilliertem Wasser und 50 ml einfachen Sirup, NF zu einem Endvolumen von 100 ml gelöst. Die Konzentration der endgültigen Lösung war 0,32 mg/ml (32 mg/100 ml) und 0,64 mg/ml (64 mg/100 ml). Diese Konzentration erlaubten es, das gleiche Volumen (10 ml) der oralen Naltrexon-Lösung während jeder Dosierungsperiode zu verabreichen. Die orale Plazebo-Naltrexon-Lösung wurde hergestellt in dem gleichen Träger wie die aktive Lösung. Die Zugabe eines Bittermittels, Bitterguard (Denatonium, Benzoat, NF) Pulver, wurde durchgeführt, um einen ähnlichen Geschmack zu der aktiven Lösung bereitzustellen.

Pharmakodynamische Messungen a. Pupillengröße-gemessen durch Pupillometrie.

Pupillendurchmessermessungen wurden mit einer Polaroid CU-5 Kamera mit einer 75 mm Linse und einem eingebauten elektronischen Ringblitz unter Verwendung von Polacolor ER 669 Sofortfilmen 12 gemacht. Diese Methode ist anerkannt als ein sicherer und geeigneter Weg, um Pupillen zu studieren und wird allgemein als zweites nach dem Infrarot-Television-Pupillometrietechnik (eine vielseitige und ausgereiftere, aber ebenso viel teurere und aufwendigere Methode) betrachtet. Die Polaroid CU-5 Methode wird als akkurat innerhalb von 0,1 mm betrachtet. Siehe Czarnecki JS, Pilley SF, Thompson HS. „The Use of Photography in the Clinical Evaluation of Unequal Pupils." Canad. J. Ophthal. 1979;14:297-302; hiermit als Referenz eingefügt.

Der Pupillendurchmesser wurde wie folgt gemessen: Die Kamera wurde modifiziert durch das Bedecken von zwei kleinen Ausschnitten des Ringblitzes bei drei und neun Uhr, so dass die Cornealreflektion des Blitzes nicht die horizontale Pupillenbegrenzung verdunkelt. Die Kamera wurde mittig vor das Gesicht des Probanden mit einem 3-Zoll Rahmen gegen die lateralen kreisförmigen Kanten gestellt und die Augen nehmen das obere Ende des Feldes ein (um das nach oben schauen zu minimieren). Der Proband wurde gebeten gerade über die Kamera hinwegzuschauen und ein nicht-akkommodatives Ziel in der Entfernung zu fixieren und so den nahen Reflex zu minimieren. Wenn der Freiwillige die Entfernung fixiert hat, wurde das Foto aufgenommen. Alle Fotos wurden bei konstantem Umgebungslicht aufgenommen. Die Pupillenlatenzzeit war so, dass der Blitz nicht den Pupillendurchmesser beeinflusst. Tonische Verengung der Pupille nach dem Blitz tritt auf, aber ist von kurzer Dauer und behindert daher nicht die Messungen, die für diese Untersuchung notwendig sind. Siehe Smith SA, Dewhist RR. „A Single Diagnostic Test for Pupillary Abnormality in Diabetic Autonomic Neuropathy." Diabetic Medicine 1988;3:38-41. Die Entwicklung des Abzugs für die empfohlene Zeitdauer (ungefähr eine (1) Minute variiert mit der Umgebungstemperatur) wird ein eins zu eins Foto des mittleren Gesicht („midface") des Feiwilligen ergeben, mit den Pupillen oben auf dem Abzug. Der horizontale Pupillendurchmesser wird dann unter Verwendung einer einfachen Lupe mit einem eingebauten Fadenkreuz kalibriert auf 0,1 Millimeter gemessen. Es wurde nur das linke Auge zur Messung der Pupilleneffekte zu jedem Zeitpunkt, der in dem Protokoll angegeben ist, verwendet.

b. Modifizierter spezifischer Wirkstoffeffekt Fragebogen.

Der Fragebogen ist eine Modifikation des 22 Punkte Fragebogens verwendet von Jasinski und Preston. Siehe Jasinski Dr. „Assessment of the Abuse Potential of Morphine-Like Drugs (methods used in man)." In: Drug addiction I (Martin, W.R., ed.), 1997:197-258. Springer-Verlag, New York; Preson KL, Jasinski DR, Testa M. "Abuse Potential and Pharmacological Comparison of Tramadol and Morphine." Drug and Alcohol Dependence 1991;27:7-17. Der vorliegende Fragebogen besteht aus 10 Punkten, die durch den Probanden 10 Minuten vor der Entnahme der Blutprobe beurteilt werden. Der Punkt ist bezogen auf Zeichen des Opioid-Agonistwirkstoffs und war wie folgt:

Probandenfragen: 1) Fühlen sie irgendeinen Effekt des Medikaments?, 2) Verspüren sie einen Juckreiz auf der Haut?, 3) Fühlen sie sich entspannt?, 4) Sind sie müde?, 5) Fühlen sie sich berauscht, 6) Sind sie nervös?, 7) Sind sie energiegeladen?, 8) Haben sie das Bedürfnis zu sprechen?, 9) Haben sie Magenschmerzen?, 10) Ist Ihnen schwindelig? Der Proband beurteilt dann den Punkt durch Platzieren eines vertikalen Zeichens entlang einer 100 mm langen visuellen analogen Skala (VAS) bezeichnet an dem einen Ende mit „überhaupt nicht" und an dem anderen Ende „sehr" („an awful lot").

Die Pupillengröße des linken Auges, die als Basislinie (innerhalb 30 Minuten vor der Dosierung) und bei 0,5, 1, 2, 4, 6, 9 und 12 Stunden nach der Dosierung aufgenommen wurde, wurde gemessen und der Proband bewertete die Wirkstoffeffekt Punktzahlen wie auf einer visuellen analogen Skala für den modifizierten spezifischen Wirkstoffeffekt Fragebogen („Modified Specified Drug Effect Questionnaire („MSDEQ")) am Anfang („baseline") und bei 0,5, 1, 2, 4, 6, 9 und 12 Stunden nach der Dosierung.

Einzelne Graphen für die elf Antworten (MSDEQ Fragen und Pupillendurchmessermessungen) gegen Naltrexon Dosierungen wurden visuell und statistisch untersucht, um die nominal effektive Dosis von Naltrexon in Kombination mit der Hydrocodon-Dosis, die in der Studie verwendet wurde, zu bestimmen.

Die Nebeneffekte, die berichtet wurden, waren solche, die normalerweise mit der Verabreichung von opioiden Analgetika verbunden sind und wurden als „sanft" („mild") bewertet. Es traten keine ernsthaften Nebeneffekte oder Tod auf und keine Patienten wurden aufgrund von Nebenwirkungen von der Studie genommen.

Die Ergebnisse sind in 1 und 2 dargestellt.

1 zeigt den Naltrexon-Antagonismus von Hydrocodon-induzierten VAS (visuelle analogen Skala) „Wirkstoffeffekt". Diese bezieht sich auf die erste Frage des modifizierten spezifischen Wirkstoffeffektfragebogens, welcher die Probanden fragte „fühlen Sie irgendeinen Effekt des Medikaments?". Das Ergebnis legt nahe, dass es einen Dosisantworteffekt für Naltrexon gibt; eine Erhöhung der Dosis von Naltrexon führt zu einem verringerten VAS „Wirkstoffeffekt" von Hydrocodon. Die 6,4 mg Dosis Naltrexon antagonisiert den Effekt der 15 mg Dosis Hydrocodon zu einem größeren Maß als die 3,2 Milligramm Naltrexon-Dosis. Der Opioideffekt des Hydrocodons war nicht vollständig blockiert durch die 6,4 mg Naltrexon-Dosis. 2 zeigt den Naltrexon-Antagonismus der Hydrocodon-induzierten Puppillenverengung. Diese Ergebnisse legen ebenfalls nahe, dass einen Dosisantworteffekt für Naltrexon gibt; eine Erhöhung der Dosis von Naltrexon verursacht weniger Puppillenverengung in Probanden, welche 15 mg Hydrocodon erhalten haben. Die 6,4 mg Naltrexon-Dosis antagonisiert die Hydrocodon-induzierte Pupillenverengung zu einem größeren Maß als die 3,2 mg Naltrexon-Dosis. Die Pupillenverengung des Hydrocodons wurde nicht vollständig durch die 6,4 mg Naltrexon-Dosis blockiert. Die geringste Menge an Pupillenverengung erfolgte in der Plazebogruppe. Die Hydrocodon plus Naltrexon-Plazebogruppe erfuhr die meiste Pupillenverengung und wies daher die geringste Messungen des Pupillendurchmessers auf.

BEISPIEL 2

In Beispiel 2 wurde eine 10fache Dauer, randomisierte Crossover einfach Blindstudie, die das Verhältnis von oralem Naltrexon zu oralen Hydrocodon, das nominal die Opioid-Agonisteffekte minimieren würde, an 10 normalen, gesunden weiblichen Freiwilligen durchgeführt. 21 Patienten haben sich in die Studie eingetragen und 16 beendeten die Studie. Die 10 Behandlungen schlossen HYIR/APAP (2 Tabletten Hydrocodon 7,5 und Accetaminophen 750 mg pro Tablette, Vicodin ES®) mit den folgenden Dosen von oralem Naltrexon-Lösungen ein: 0,4 mg/10 ml, 0,8 mg/10 ml, 1,6 mg/10 ml, 3,2 mg/10 ml, 4,8 mg/10 ml, 6,4 mg/10 ml, 9,6 mg/10 ml, 12,8 mg/10 ml und orale Plazebo Naltrexon-Lösungen als auch Hydrocodon Vergleichstabletten mit sofortiger Freisetzung (2 × 750 mg Trilisate® Tabletten) mit oraler Plazebo Naltrexon-Lösung. Alle Behandlungen wurden unter Fastenbedingungen verabreicht. Eine 48 Stunden Auswaschperiode lag zwischen den Dosen. Die Probanden wurden zufällig zu den 10 Behandlungssequenzen der 10 Behandlungsgruppen zugewiesen. Die Probanden meldeten sich in der Testeinrichtung am Abend vor der ersten Dosis und blieben dort bis zur Beendigung der 24 Stunden nach Dosis Beurteilung der letzten Dosis. Sicherheitsmessungen bestehen aus Berichten von Nebeneffekten, Lebenszeichen, abnormalen Laborwerten, abnormalen physikalischen Untersuchungen und ECG Ergebnissen. Plasma-Hydrocodon, Naltrexon und 6-&bgr;-Naltrexolgehalte wurden erhalten und pharmakokinetische Werte werden berechnet und analysiert. Pharmakodynamische Parameter (Pupillengröße und modifizierter spezifischer Wirkstoffeffektfragebogen) wurden ebenfalls untersucht.

Dosierungscharakteristik („Dosing Regimen")

Die Dosierungscharakteristika waren waren wie folgt:

Hydrocodon-Vergleichs(plazebo) Tabletten mit sofortiger Freisetzung wurden mit 10 ml oraler Naltrexon-Lösung (Plazebo) um ungefähr 08:00 am Dosierungstag in Perioden 1 bis 10 nach 8-stündigem Fasten verabreicht. Das Fasten wurde für zusätzliche vier (4) Stunden nach der Dosierung fortgesetzt;

Hydrocodon-Tabletten mit sofortiger Freisetzung (2 × 7,5 mg) wurden mit 10 ml oraler Naltrexon-Lösung (Plazebo) um ungefähr 08:00 an dem Dosierungstag in Perioden 1 bis 10 nach 8-stündigem Fasten verabreicht. Das Fasten wurde für zusätzliche vier (4) Stunden nach der Dosierung fortgesetzt;

Hydrocodontabletten mit sofortiger Freisetzung (2 × 7,5 mg) wurden mit 10 ml oraler Naltrexon-Lösung (0,4 mg) um ungefähr 08:00 am Dosierungstag in Perioden 1 bis 10 nach 8-stündigem Fasten verabreicht. Das Fasten wurde für zusätzliche vier (4) Stunden nach der Dosierung fortgesetzt;

Hydrocodontabletten mit sofortiger Freisetzung (2 × 7,5 mg) wurden mit 10 ml oraler Naltrexon-Lösung (0,8 mg) um ungefähr 08:00 am Dosierungstag in Perioden 1 bis 10 nach 8-stündigem Fasten verabreicht. Das Fasten wird für zusätzliche vier (4) Stunden nach der Dosierung fortgesetzt;

Hydrocodon-Tabletten mit sofortiger Freisetzung (2 × 7,5 mg) wurden mit 10 ml oraler Naltrexon-Lösung (1,6 mg) um ungefähr 08:00 am Dosierungstag in Perioden 1 bis 10 nach 8-stündigem Fasten verabreicht. Das Fasten wird für zusätzliche vier (4) Stunden nach der Dosierung fortgesetzt;

Hydrocodon-Tabletten mit sofortiger Freisetzung (2 × 7,5 mg) wurden mit 10 ml oraler Naltrexon-Lösung (3,2 mg) um ungefähr 08:00 am Dosierungstag in Perioden 1 bis 10 nach 8-stündigem Fasten verabreicht. Das Fasten wird für zusätzliche vier (4) Stunden nach der Dosierung fortgesetzt;

Hydrocodon-Tabletten mit sofortiger Freisetzung (2 × 7,5 mg) wurden mit 10 ml oraler Naltrexon-Lösung (4,8 mg) um ungefähr 08:00 am Dosierungstag in Perioden 1 bis 10 nach 8-stündigem Fasten verabreicht. Das Fasten wird für zusätzliche vier (4) Stunden nach der Dosierung fortgesetzt;

Hydrocodon-Tabletten mit sofortiger Freisetzung (2 × 7,5 mg) wurden mit 10 ml oraler Naltrexon-Lösung (6,4 mg) um ungefähr 08:00 am Dosierungstag in Perioden 1 bis 10 nach 8-stündigem Fasten verabreicht. Das Fasten wird für zusätzliche vier (4) Stunden nach der Dosierung fortgesetzt;

Hydrocodon-Tabletten mit sofortiger Freisetzung (2 × 7,5 mg) wurden mit 10 ml oraler Naltrexon-Lösung (9,6 mg) um ungefähr 08:00 am Dosierungstag in Perioden 1 bis 10 nach 8-stündigem Fasten verabreicht. Das Fasten wird für zusätzliche vier (4) Stunden nach der Dosierung fortgesetzt;

Hydrocodon-Tabletten mit sofortiger Freisetzung (2 × 7,5 mg) wurden mit 10 ml oraler Naltrexon-Lösung (12,8 mg) um ungefähr 08:00 am Dosierungstag in Perioden 1 bis 10 nach 8-stündigem Fasten verabreicht. Das Fasten wird für zusätzliche vier (4) Stunden nach der Dosierung fortgesetzt.

Die Patienten beachteten 8-stündiges Fasten vor und fasteten für vier (4) Stunden nach jeder Dosierungsverabreichung des zu gebenen Wirkstoffs an jedem Dosierungstag. Eine Grundlinienblutprobe (für Plasma-Hydrocodon, Naltrexon und 6-&bgr;-Naltrexol) wurde vor der Dosierung (innerhalb 30 Minuten) der anfänglichen Dosis (0 Stunden) und bei 0,5, 1, 2, 4, 6 und 9 Stunden nach der Dosierung erhalten. Alle Proben wurden innerhalb + 2 Minuten der geplanten Zeit entnommen. Messungen der folgenden pharmakodynamischen Parameter wurden direkt vor der Entnahme der Blutprobe bei der Grundlinie (innerhalb 30 Minuten vor der Dosierung) und bei 0,5 h, 1 h, 2 h, 4 h, 6 h und 9 h nach der Dosierung durchgeführt.

Unmittelbar vor jedem Dosierungszeitraum wurden 8 individuelle Naltrexon-Stammlösungen durch Auswiegen von 4, 8, 16, 32, 48, 64, 96 und 128 mg Naltrexon-Pulver hergestellt. Jede dieser Portionen wurde in 50 ml destilliertem Wasser und 50 ml eines einfachen Sirups gelöst. Die entgültige Lösung wies 100 ml bei einer Konzentration von 0,04, 0,08, 0,16, 0,32 0,48, 0,96 und 1,28 mg/ml auf.

Diese Konzentrationen erlaubten es, das gleiche Volumen (10 ml) Naltrexon-Lösung in jeder Dosierungsperiode zu verabreichen. Die Naltrexon-Plazebolösung wurde in dem gleichen Träger wie die aktive Lösung hergestellt. Die Zugabe eines Bittermittels, Bitterguard Powder (Denatonium Benzoat) wurde durchgeführt, um einen ähnlichen Geschmack wie die aktive Lösung bereitzustellen.

Pharmakodynamische Messungen

Pharmakodynamsche Messungen für Beispiel 2 wurden in Übereinstimmung mit den Verfahren wie in Beispiel 1 beschrieben, erhalten.

Der mittlere „Wirkstoffeffekt" VAS Punktestand und Pupillendurchmesser über die Zeit für jede der Behandlungen wird in den 3 und 4 dargestellt. Im allgemeinen resultiert die einfache Dosisverabreichung von Hydrocodon mit sofortiger Freisetzung/Acetaminophen („HYIR/APAP") mit ansteigender Dosis von Naltrexon (Bereich 0 mg bis 12,8 mg) in einer Verringerung des „Wirkstoffeffektes" VAS Punktestandes und Verringerung der Pupillenverengung. 5 und 6 stellen den entsprechenden mittleren maximalen „Wirkstoffeffekt" VAS Punktestand (± 95% CI) und den mittleren minimalen Pupillendurchmesser (± 95% CI) gegen den Logarithmus jeder Naltrexon-Dosis dar. Beide Figuren legen eine Dosierungs-Antwortbeziehung nahe, wobei der Pupilleneffekt eine größere Dosis-Antwortbeziehung aufweist verglichen zu der „Wirkstoffeffekt" VAS Antwort.

Die Ergebnisse zeigen, das selbst mit der Einbindung von 0,4 mg Naltrexon es einen Abfall der pharmakologischen Effekte der Dosierung von Hydrocodon gab. Ungefähr 0,4 mg Naltrexon antagonisierten minimal die 15 mg Hydrocodon-Dosis. Dosierungen oberhalb von 0,4 mg Naltrexon fingen an, den steigenden Abfall des Effektes der Hydrocodon-Dosis zu zeigen.

Die Nebeneffekte, die berichtet wurden, waren solche, die normalerweise mit der Verabreichung von opioiden Analgetika verbunden sind und waren meist als „sanft" („mild") klassifiziert. Eine Menge von fünf Probanden (5/21) haben die Studie abgebrochen. Drei Probanden unterbrachen die Studie aufgrund von Nebeneffekten. Zwei von diesen Probanden erfuhren Nebeneffekte, welche als nicht ernsthaft eingestuft werden. Ein Proband entwickelte eine Anemie welche als ernsthaft eingestuft wurde und benötigte eine Eisentherapie. Zwei weitere Probanden brachen die Studie ab weil ihre Ärzte das Gefühl hatten, dass es Informationen in ihrer medizinischen Vergangenheit gab, die es ihnen nicht möglich machte, teilzunehmen. In dieser Studie traten keine Sterbefälle auf.

Im allgemeinen ergab die einfache Dosisverabreichung von 15 mg Hydrocodon-Tabletten mit sofortiger Freisetzung mit ansteigender Dosis einer oralen Naltrexon-Lösung (Bereich 0 mg bis 12,8 mg) eine Gesamtabnahme der „Wirkstoffeffekts" VAS Punktzahl und eine Zunahme des Pupillendurchmessers.

BEISPIEL 3

Beispiel 3 stellt die Ergebnisse einer Studie dar, die den Entzug von Morphin-abhängigen Freiwilligen, die Hydrocodon-Tabletten mit sofortiger Freisetzung und oraler Naltrexion-Lösung erhielten, beurteilt. Die Studie war eine einfach blind, einfach Dosierung, Plazebo-kontrollierte ansteigende Naltrexion-Dosierungsstudie an Probanden, die körperlich abhängig von Opioiden sind. Die Untersuchungsprobanden (5) waren Opioid-abhängig bestimmt durch Narcanprobe („Narcan challenge"), Addiction Severity Index Punktzahl, körperlicher Untersuchung, Beobachtungen und Urinuntersuchungsergebnissen und waren derzeit nicht auf der Suche nach Behandlung ihrer Abhängigkeit. Um den hervorgerufenen Entzug gefolgt von der Verabreichung von Hydrocodon mit sofortiger Freisetzung und Naltrexon zu beurteilen, wurde eine 30 mg Dosis Hydrocodon mit sofortiger Freisetzung ausgewählt, um einen Dosisgehalt zu simulieren, welcher bei Individuen verwendet wird, die Hydrocodon missbrauchen. Dieses ist ebenfalls eine Dosis, welche als äquianalgetisch zu weiteren gemeinsamen verwendeten Opioiden in Patienten ist, die gegenüber Opioiden unbefangen sind. Die relative analgetische Potenz von Hydrocodon wird angenommen, das sie ähnlich ist zu der von Oxycodon und ungefähr zweimal der von oralem Morphin entspricht.

Testbehandlungen

Die Behandlungen waren wie folgt:

Hydrocodon/Acetaminophen-Tabletten mit sofortiger Freisetzung (HYIR/APAP) 30 mg (Lortab® 3 × 10 mg) und eine ansteigende Dosis von oralen Naltrexon-Lösungen 0, 0,25 mg, 0,5 mg, 1,0 mg und 2,0 mg. Hydrocodon/Acetaminophen-Tabletten mit sofortiger Freisetzung (HYIR/APAP) 30 mg (Lortab® 3 × 10 mg) und orale Plazebo-Naltrexon-Lösung. Die orale Naltrexon-Lösung und Plazebolösung wurden hergestellt gemäß Beispielen 1-2.

Die Probanden wurden für fünf Tage durch Verabreichung von 15 mg Morphinsulphat i.m. in regelmäßigen Intervallen stabilisiert: Täglich 6 und 10 Uhr morgens und 4 und 10 Uhr nachmittags. 15 mg Morphinsulphat i.m. ist äquivalent zu 30 mg Hydrocodon, wenn es oral verabreicht wird. Die Studienmedikation wurde nach der Stabilisierung um 10 Uhr morgens an Studienmedikationsdosierungstagen verabreicht und Beobachtungen wurden über die nächsten 6 Stunden gemacht. Nach 6 Stunden, falls kein hervorgerufener Entzug beobachtet wurde, wurde die Verabreichung von 15 mg Morphinsulfat intramuskulär mit der 4 Uhr Nachmittagsdosis wiederaufgenommen. Die Probanden wurden für 48 Stunden stabilisiert, bevor die nächste Studienwirkstoffverabreichungen stattfand. Nach jeder Behandlung (1-4), falls kein hervorgerufener Entzug beobachtet wurde, erhielt der Proband eine Studienmedikation von der nächsten Behandlung in der folgenden aufsteigenden Reihenfolge:

Behandlung Nr. 1: HYIR/APAP Tabletten 30 mg (Lortab® 3 × 10 mg) verabreicht mit oraler Plazebo-Naltrexon-Lösung (10 ml) um ungefähr 10:00 am Dosierungstag nach einem 8-stündigen Fasten. Das Fasten wurde für zusätzliche vier (4) Stunden nach der Dosierung fortgesetzt.

Behandlung Nr. 2: HYIR/APAP Tabletten 30 mg (Lortab® 3 × 10 mg) verabreicht mit 0,25 mg oraler Naltrexon-Lösung (10 ml) um ungefähr 10:00 am Dosierungstag nach einem 8-stündigen Fasten. Das Fasten wurde für zusätzliche vier (4) Stunden nach der Dosierung fortgesetzt.

Behandlung Nr. 3: HYIR/APAP Tabletten 30 mg (Lortab® 3 × 10 mg) verabreicht mit 0,5 mg oraler Naltrexon-Lösung (10 ml) um ungefähr 10:00 am Dosierungstag nach einem 8-stündigen Fasten. Das Fasten wurde für zusätzliche vier (4) Stunden nach der Dosierung fortgesetzt.

Behandlung Nr. 4: HYIR/APAP Tabletten 30 mg (Lortab® 3 × 10 mg) verabreicht mit 1,0 mg oraler Naltrexon-Lösung (10 ml) um ungefähr 10:00 am Dosierungstag nach einem 8-stündigen Fasten. Das Fasten wurde für zusätzliche vier (4) Stunden nach der Dosierung fortgesetzt.

Behandlung Nr. 5: HYIR/APAP Tabletten 30 mg (Lortab® 3 × 10 mg) verabreicht mit 2,0 mg oraler Naltrexon-Lösung (10 ml) um ungefähr 10:00 am Dosierungstag nach einem 8-stündigen Fasten. Das Fasten wurde für zusätzliche vier (4) Stunden nach der Dosierung fortgesetzt.

Blutproben wurden bei 0,5 Stunden vor der Dosierung und bei 0,5, 1, 2, 4 und 6 Stunden nach der Dosierung entnommen. Pupillendurchmesser-Messungen wurden unter Verwendung eines Pupilscan Pupillometers erhalten und in Millimetern entsprechend dem nächsten Millimeter angegeben. Es gab eine 48 Stunden Auswaschperiode nach jeder Testperiode. Vier Probanden beendeten die Studie, bei einem Probanden wurde abgebrochen. Der Effekt des Naltrexons war eine leichte Abstinenz (Symptome des Entzugs) bei 1 und 2 mg.

Das Protokoll wurde abgeändert und 12 experimentelle Probanden nahmen an dem Protokoll teil, welcher identisch war zu der Studie, die oben beschrieben wurde, bis auf das ansteigende Verhältnis von Naltrexon. Naltrexon Dosierungen in dem überarbeiteten Protokoll waren 0, 1, 2, 4 und 8 mg. Acht der experimentellen Probanden beendeten die Studie, während vier zurückzogen.

Lebenszeichen wurden für jeden Probanden beobachtet und die Probanden wurden auf Zeichen und Symptome für Opioidentzug beobachtet. Entzugszeichen schließen Stickigkeit („stuffiness") oder eine laufende Nase, Weinen, Gähnen, Schwitzen, Zittern, Übergeben, Piloerektion, Mydriasis, Reizbarkeit und Ruhelosigkeit ein. Entzugssymptome schließen das Fühlen von Temperaturänderung, Gelenk-, Knochen- und Muskelschmerzen, abdominale Krämpfe, Hautkribbeln („skin crawling"), Übelkeit und die Berichte des Probanden über die subjektiven Erfahrung der vorgenannten Symptome ein.

Um ein Maß für die subjektive Erfahrung der Wirkstoffkombination bereitzustellen, beantworteten die Probanden Fragebögen während der Studiendauer. Die Antworten auf die Fragen wurden gemäß der visuellen analogen Skala, wie in Beispiel 1 beschrieben, beurteilt. Die subjektiven Erfahrungen, die beurteilt wurden, waren wie folgt: Mögen/Abneigung des Medikaments, Möglichkeit den Medikamenteffekt wahrzunehmen, Schwitzen, Ruhelosigkeit, Wackeligkeit („shakiness"), wässrige Augen, Gänsehaut, Magenverstimmung, nasale Blutstauung („nasal congestions"), Müdigkeit, Kälte, Hitze, Muskelschmerzen, Gespanntheit oder Entspanntheit, Verwirrtheit, Ängstlichkeit, Reizbarkeit, Gesprächigkeit, Empfinden des Entzugs, Empfinden von Krankheit. Die Probanden wurden ebenfalls auf die folgenden Symptome untersucht: Gähnen, Kratzen, entspannt sein, nasale Blutstauung, Reizbarkeit, Entzug. Zusätzlich wurden Blutdruck, Pulsgeschwindigkeit, Atemgeschwindigkeit, Pupillengröße und Körpertemperatur beobachtet.

Die Daten für fünf der Probanden sind unten gezeigt. 7A–C stellen die mittleren Punktzahlen für die subjektive Wahrnehmung von Hydrocodon des Fragebogens, gezeigt als eine Funktion der Zeit nach Verabreichung und als eine Funktion der Naltrexon-Dosis dar. 7A stellt die Fähigkeit des Probanden dar, den Effekt des Hydrocodons in der Gegenwart von sich ändernden Mengen von Naltrexon wahrzunehmen. 7B und 7C zeigt die günstigen oder ungünstigen Erfahrungen der Probanden von Hydrocodon in der Gegenwart von sich ändernden Mengen von Naltrexon.

8A und B zeigen die durchschnittliche Punktzahl für die subjektive Wahrnehmung des Effekts von Hydrocodon, dargestellt als eine Funktion der Zeit nach der Verabreichung und als eine Funktion der Naltrexion-Dosis. 8A zeigt die Wahrnehmung des Probanden des Entzugs vom Effekt des Hydrocodons in der Gegenwart von sich änderndem Mengen Naltrexon. 8B zeigt die Erfahrung des Probanden von Krankheit in der Gegenwart von sich ändernden Mengen von Naltrexon. 9A zeigt den Effekt der Pupillengröße von Hydrocodon in der Gegenwart von sich ändernden Mengen von Naltrexon. 9B zeigt das offensichtliche Ausmaß des Entzugs des Effekts von Hydrocodon in der Gegenwart von sich ändernden Mengen von Naltrexon aus der Perspektive des Beobachters.

10A–C stellt die Bereiche unter der Kurve („areas under the curve"), der in den 7A–C gezeigt ist dar, integriert über den 6 Stunden Beobachtungszeitraum als eine Funktion der Naltrexon-Dosis und das 95% Vertrauensintervalls für die Plazeboantwort des Naltrexons (30 mg Hydrocodon, 0 mg Naltrxon). 10A zeigt, dass bis zu 8 mg Naltrexon nicht die Fähigkeit des Probanden beseitigen, den Effekt des Hydrocodons wahrzunehmen: der experimentell bestimmte AUC (0 bis 6 Stunden), der beobachtet für jede Naltrexon-Dosis wurde, liegt vollständig innerhalb des 95% Vertrauensintervalls für die Naltrexon-Plazeboantwort. 10B zeigt die AUC (0 bis 6 Stunden) für die günstige subjektive Erfahrung des Probanden gegenüber Hydrocodon als eine Funktion der Naltrexon-Dosis. 10B zeigt, dass die günstige subjektive Wahrnehmung herabgesetzt ist für > 1 mg Naltrexon, d.h. der experimentell bestimmte AUC (0 bis 6 Stunden) nimmt unterhalb des 95% Vertrauensintervalls für Naltrexon-Plazebo bei ungefähr 1 mg Naltrexon ab. 10C zeigt, dass die ungünstige subjektive Wahrnehmung für > 1 mg Naltrexon erhöht ist, d.h., dass der experimentell bestimmte AUC (0 bis 6 Stunden) oberhalb des 95% Vertrauensintervalls für Naltrexon-Plazebo bei ungefähr 1 mg Naltrexon bestimmt ist.

11A–C erstellen die Bereiche unter der Kurve („areas under the curves"), die in 8A–B und 9A dargestellt sind, dar, integriert über den 6 Stunden Beobachtungszeitraum, als eine Funktion der Naltrexon-Dosis und das 95% Vertrauensniveaus für die Plazeboantwort von Naltrexon (30 mg Hydrocodon, 0 mg Naltrexon). 11A zeigt den AUC (0 bis 6 Stunden) für die subjektive Wahrnehmung des Entzugs in der Gegenwart von variierenden Mengen von Naltrexon. 11A zeigt, dass Dosierungen von Naltrexon, die größer als ungefähr 0,75 mg sind, zu einer subjektiven Erfahrung von Krankheit führen: der experimentell bestimmte AUC (0 bis 6 Stunden), der in 8A für jede Naltrexon-Dosis beobachtet wird, steigt bei ungefähr 0,75 mg Naltrexon oberhalb des 95% Vertrauensniveaus für die Naltrexon-Plazeboantwort. 11B zeigt den AUC (0 bis 6 Stunden) für die Wahrnehmung der Krankheit des Probanden in der Gegenwart von variierenden Mengen Naltrexon. 11B zeigt, dass Dosierungen von Naltrexon, die größer sind als ungefähr 0,75 mg in der subjektiven Wahrnehmung von Krankheit resultieren: Der experimentell bestimmte AUC (0 bis 6 Stunden), der in 8B für jede Naltrexon-Dosis beobachtet wird, steigt bei ungefähr 0,75 mg Naltrexon oberhalb des 95% Vertrauensniveaus für die Naltrexon-Plazeboantwort.

11C zeigt die AUC (0 bis 6 Stunden) der experimentell bestimmten Änderung der Pupillengröße als eine Funktion der Naltrexon-Dosis. 11C zeigt, das bis zu 8 mg Naltrexon nicht den Miosiseffekt des Hydrocodons aufheben: der experimentell bestimmte AUC (0 bis 6 Stunden), der in 9A für jede Naltrexondosis beobachtet wird, liegt vollständig innerhalb des 95% Vertrauensniveaus für die Naltrexon-Plazeboantwort.

Die klinischen Studien zeigen, das Hydrocodon, in Kombination mit Naltrexon, einen Einsatz bei < 0,5 Stunden, Peaks innerhalb 0,5 bis 1 Stunde und merklich vermindert innerhalb 3 bis 4 Stunden auftritt. Eine flache Dosis-Antwortkurve („shallow dose-response curve") ist beobachtet worden. Die Zugabe von Naltrexon verringert die günstige subjektive Wahrnehmung von Hydrocodon, steigert die subjektive Erfahrung der Abneigung gegenüber Hydrocodon und steigert die subjektive Wahrnehmung von Krankheit und Entzug von den Effekten des Hydrocodons. Diese Erfahrungen sind deutlich aversiv.


Anspruch[de]
Orale Dosierungsform, umfassend die Kombination einer oral analgetisch wirksamen Dosis eines Opioidagonisten und eines Opioidantagonisten, wobei das Verhältnis von Opioidantagonist zu Opioidagonist ein Kombinationsprodukt zur Verfügung stellt, das analgetisch wirksam ist, wenn die Kombination oral einem nicht-physisch abhängigen Menschen verabreicht wird, das aber einen aversiven Effekt in physisch abhängigen Menschen bewirkt, wenn die gleiche Dosismenge oder eine höhere Dosismenge, als die analgetisch wirksame Dosismenge, oral verabreicht werden, wobei es sich bei besagtem Opioidantagonisten um Naltrexon handelt. Orale Dosierungsform nach Anspruch 1, wobei die in der oralen Dosierungsform enthaltene Menge an Antagonist eine aversive Erfahrung in physisch abhängigen Süchtigen bewirkt, die ca. zwei- bis dreimal mehr als die üblicherweise verschriebene Opioiddosis zu sich nehmen. Orale Dosierungsform nach Anspruch 1, die weiterhin mindestens einen inerten pharmazeutisch verträglichen Hilfsstoff umfasst. Orale Dosierungsform gemäß einem der Ansprüche 1 bis 3, die zusätzlich einen Träger zur verzögerten Freisetzung umfasst, so dass die Darreichungsform ein- oder zweimal am Tag verabreichbar ist. Orale Dosierungsform gemäß einem der Ansprüche 1 bis 4, wobei es sich bei dem Opioidagonisten um Hydrocodon handelt und das Verhältnis von Naltrexon zu Hydrocodon von 0,03:1 bis 0,27:1 beträgt. Orale Dosierungsform gemäß einem der Ansprüche 1 bis 4, wobei es sich bei dem Opioidagonisten um Hydrocodon handelt und das Verhältnis von Naltrexon zu Hydrocodon von 0,05:1 bis 0,20:1 beträgt. Orale Dosierungsform gemäß einem der Ansprüche 1 bis 4, wobei der Opioidagonist oder das Analgetikum ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus Morphin, Hydromorphon, Hydrocodon, Oxycodon, Codein, Levorphanol, Meperidin, Methadon und Mischungen davon. Orale Dosierungsform gemäß einem der Ansprüche 1 bis 7, die zusätzlich einen zusätzlichen Nicht-Opioidwirkstoff umfasst, der ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus NSAID, einem COX-2-Inhibitor, Acetaminophen, Aspirin, einem NMDA-Rezeptorantagonisten, einem Wirkstoff, der wesentliche intrazelluläre Auswirkungen einer NMDA-Rezeptoraktivierung blockiert, einem Antitussivum, einem Expektoranz, einem Decongestanz, einem Antihistamin und Mischungen davon. Orale Dosierungsform gemäß einem der Ansprüche 1 bis 4 und 8, wobei der Opioidagonist ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus Hydrocodon bei einem Naltrexon/Hydrocodon-Verhältnis von 0,03:1 bis 0,27:1, Oxycodon bei einem Naltrexon/Oxycodon-Verhältnis von 0,037:1 bis 0,296:1, Codein bei einem Naltrexon/Codein-Verhältnis von 0,005:1 bis 0,044:1, Hydromorphon bei einem Naltrexon/Hydromorphon-Verhältnis von 0,148:1 bis 1,185:1, Levorphanol bei einem Naltrexon/Levorphanol-Verhältnis von 0,278:1 bis 2,222:1, Meperidin bei einem Naltrexon/Meperidin-Verhältnis von 0,0037:1 bis 0,0296:1, Methadon bei einem Naltrexon/Methadon-Verhältnis von 0,056:1 bis 0,444:1 und Morphin bei einem Naltrexon/Morphin-Verhältnis von 0,018:1 bis 0,148:1. Orale Dosierungsform gemäß einem der Ansprüche 1 bis 4 und 8, wobei der Opioidagonist ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus Hydrocodon bei einem Naltrexon/Hydrocodon-Verhältnis von 0,05:1 bis 0,20:1, Oxycodon bei einem Naltrexon/Oxycodon-Verhältnis von 0,056:1 bis 0,222:1, Codein bei einem Naltrexon/Codein-Verhältnis von 0,0083:1 bis 0,033:1, Hydromorphon bei einem Naltrexon/Hydromorphon-Verhältnis von 0,222:1 bis 0,889:1, Levorphanol bei einem Naltrexon/Levorphanol-Verhältnis von 0,417:1 bis 1,667:1, Meperidin bei einem Naltrexon/Meperidin-Verhältnis von 0,0056:1 bis 0,022:1, Methadon bei einem Naltrexon/Methadon-Verhältnis von 0,083:1 bis 0,333:1 und Morphin bei einem Naltrexon/Morphin-Verhältnis von 0,028:1 bis 0,111:1.






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