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Dokumentenidentifikation DE69835434T2 12.04.2007
EP-Veröffentlichungsnummer 0001001785
Titel VERWENDUNG VON COLCHINOLDERIVATE ZUR GEFÄSSSCHÄDIGUNG
Anmelder Angiogene Pharmaceuticals Ltd., Oxford, GB
Erfinder DOUGHERTY, Graeme, Edinburgh EH13 0QD, GB
Vertreter derzeit kein Vertreter bestellt
DE-Aktenzeichen 69835434
Vertragsstaaten AT, BE, CH, CY, DE, DK, ES, FI, FR, GB, GR, IE, IT, LI, LU, MC, NL, PT, SE
Sprache des Dokument EN
EP-Anmeldetag 06.07.1998
EP-Aktenzeichen 989323746
WO-Anmeldetag 06.07.1998
PCT-Aktenzeichen PCT/GB98/01977
WO-Veröffentlichungsnummer 1999002166
WO-Veröffentlichungsdatum 21.01.1999
EP-Offenlegungsdatum 24.05.2000
EP date of grant 02.08.2006
Veröffentlichungstag im Patentblatt 12.04.2007
IPC-Hauptklasse A61K 31/66(2006.01)A, F, I, 20051017, B, H, EP
IPC-Nebenklasse A61K 31/165(2006.01)A, L, I, 20051017, B, H, EP   A61K 31/27(2006.01)A, L, I, 20051017, B, H, EP   C07C 13/547(2006.01)A, L, I, 20051017, B, H, EP   

Beschreibung[de]

Die vorliegende Erfindung betrifft gefäßschädigende Mittel und betrifft speziell die Verwendung in der Herstellung von Mitteln zur Behandlung von Gefäßneubildung einer Gruppe von Colchinol-Derivaten, von denen einige neuartige Verbindungen sind.

Die Bildung eines neuen Gefäßsystems durch Angiogenese ist ein entscheidendes pathologisches Merkmal mehrerer Erkrankungen (J. Folkman, New England Journal of Medicine 333, 1757 (1995)). Beispielsweise muss ein massiver Tumor für das Wachstum seine eigene Blutversorgung entwickeln, von der die Versorgung mit Sauerstoff und Nährstoffen entscheidend abhängt, so dass, wenn diese Blutversorgung mechanisch abgesperrt wird, der Tumor nekrotisch abstirbt. Die Gefäßneubildung ist außerdem ein klinisches Merkmal von Hautschädigungen der Psoriasis, von invasivem Pannus in den Gelenken von Patienten mit rheumatoider Artritis und atherosclerotischem Plaque. Eine retinale Gefäßneubildung ist pathologisch bei der Makuladegeneration und in der diabetischen Retinopathie. In all diesen Erkrankungen geht man davon aus, dass eine Umkehrung der Gefäßneubildung durch Schädigung des neu gebildeten Gefäßendothels eine günstige therapeutische Wirkung haben wird.

Colchinol-Derivate, wie beispielsweise N-Acetylcolchinol, sind bekannt. An Tiermodellen sind Antitumorwirkungen festgestellt worden (siehe beispielsweise – JNCI (Journal National Cancer Institute), Seite 379–392, 1952, Bd. 13). Allerdings betraf die untersuchte Wirkung die einer Makroschädigung (Haemorrhagie, Erweichung und Nekrose), und es gab keinen Vorschlag für eine Behandlung einer unangemessenen Angiogenese durch Zerstörung der Gefäßneubildung.

Eine Suche in den Chemical Abstracts (ab 1955) auf der Basis der Substruktur ergab eine Reihe von Colchinol-ähnlichen Strukturen.

Soweit diese jeweiligen Verbindungen auf Wirksamkeit gegen Krebs untersucht worden sind, geschah dieses auf Grund dessen, dass man von Tubulinbindenden Mitteln erwarten konnte, dass sie antimitotisch sind und daher eine direkte Wirkung auf Tumorzellen haben könnten.

Im Verlaufe der Arbeiten an der vorliegenden Erfindung wurde das Thema der Relevanz von Tubulin-bindenden Eigenschaften zur möglichen Wirksamkeit als antivaskuläres Mittel untersucht, jedoch keine Vorhersagbarkeit festgestellt. Danach hat Docetaxel (Lancet, 344, 1267–1271, 1994) bei dem es um ein Tubulin-bindendes Mittel handelt, keinerlei gefäßschädigende Wirkungen selbst dann, wenn es mit seiner tolerierbaren Höchstdosis verabreicht wird. Selbst wenn die Erfinder der vorliegenden Erfindung einige mit der vorliegenden Erfindung strukturell verwandte Verbindungen testeten, erwies sich das therapeutische Fenster (Verhältnis von MTD (tolerierbare Höchstdosis) MED (wirksame Mindestdosis)) als zu klein für eine potentielle klinische Wirksamkeit.

Gemäß der vorliegenden Erfindung wird eine Verbindung der Formel (I) bereitgestellt: worin sind:

R1, R2, R3 und R6 jeweils unabhängig H, wahlweise substituiertes Alkyl, Cycloalkyl, Alkenyl, Alkinyl, Aralkyl, Alkanoyl, PO3H2;

X Carbonyl (CO), Thiocarbonyl (CS), Methylen (CH2) oder eine Gruppe CHR4;

R4 OH, O-Alkyl oder NR8R9;

R5 und R7 jeweils unabhängig H, Alkyl, Halogen, Hydroxy, Alkoxy, Nitro oder Amino;

R8 H, wahlweise substituiertes Alkyl, Cycloalkyl, Alkanoyl, Thioalkanoyl, Aryl, Heteroaryl, Arylcarbonyl, Heteroarylcarbonyl, Alkoxycarbonyl, Aryloxycarbonyl, Aminocarbonyl, Alkylaminocarbonyl, Dialkylaminocarbonyl, Arylaminocarbonyl, Alkylsulfonyl, Arylsulfonyl, Aminosulfonyl, Alkylaminosulfonyl, Dialkylaminosulfonyl oder Arylaminosulfonyl; und

R9 H, Alkyl oder Cycloalkyl;

und worin mindestens eines von R1, R2, R3 und R6 PO3H2 ist; oder ein pharmazeutisch unbedenkliches Salz, Solvat oder Hydrat davon.

Es wird angenommen, obgleich dieses die Erfindung nicht einschränkt, dass die Verwendung von erfindungsgemäßen Verbindungen neu gebildetes Gefäßsystem wie beispielsweise das Gefäßsystem von Tumoren schädigt und somit den Prozess der Angiogenese im Vergleich zu bekannten antiangiogenen Mitteln wirksam umkehrt, die weniger wirksam zu sein scheinen, sobald sich die Gefäßversorgung gebildet hat.

In einer besonders bevorzugten Ausführungsform ist R6 PO3H2. Besonders bevorzugt sind Verbindungen, die durch die folgende Formel festgelegt sind: worin sind:

R1, R2, R3 jeweils unabhängig H, wahlweise substituiertes Alkyl, Cycloalkyl, Alkenyl, Alkinyl, Alkanoyl oder PO3H2;

R6 PO3H2;

R4 H oder NR8R9;

R5 und R7 jeweils unabhängig H, Alkyl, Halogen, Alkoxy, Nitro oder Amino;

R8 H, wahlweise substituiertes Alkyl, Cycloalkyl, Alkanoyl, Thioalkanoyl, Aryl, Heteroaryl, Arylcarbonyl, Heteroarylcarbonyl, Alkoxycarbonyl, Aryloxycarbonyl, Aminocarbonyl, Alkylaminocarbonyl, Dialkylaminocarbonyl, Arylaminocarbonyl, Alkylsulfonyl, Arylsulfonyl, Aminosulfonyl, Alkylaminosulfonyl, Dialkylaminosulfonyl oder Arylaminosulfonyl;

und R9 H, Alkyl oder Cycloalkyl;

sowie die pharmazeutisch unbedenkliches Salze, Solvate und Hydrate davon.

In einem anderen Aspekt der Erfindung haben die neuartigen Verbindungen die Formel: worin sind:

R1, R2, R3 jeweils unabhängig H, wahlweise substituiertes Alkyl, Cycloalkyl, Alkenyl, Alkinyl, Alkanoyl oder PO3H2;

R6 H, wahlweise substituiertes Alkyl, Cycloalkyl, Alkenyl, Alkinyl oder PO3H2;

R4 H oder NR8R9;

R5 und R7 jeweils unabhängig H, Alkyl, Halogen, Nitro oder Amino;

R8 H, wahlweise substituiertes Alkyl, Cycloalkyl, Alkanoyl, Thioalkanoyl, Aryl, Heteroaryl, Arylcarbonyl, Heteroarylcarbonyl, Alkoxycarbonyl, Aryloxycarbonyl, Aminocarbonyl, Alkylaminocarbonyl, Dialkylaminocarbonyl, Arylaminocarbonyl, Alkylsulfonyl, Arylsulfonyl, Aminosulfonyl, Alkylaminosulfonyl, Dialkylaminosulfonyl oder Arylaminosulfonyl; und

R9 H, Alkyl oder Cycloalkyl;

unter der Voraussetzung, dass, wenn R1, R2 und R3 alle Methyl-Gruppen sind und R4 Wasserstoff, Acetylamino, Acetylmethylamino, Amino, Methylamino oder Dimethylamino ist, dann ist R6 nicht Wasserstoff, Methyl oder Hydroxyethyl oder Acetoxyethyl;

sowie die pharmazeutisch unbedenklichen Salze, Solvate und Hydrate davon.

Bevorzugte Verbindungen, die in der Erfindung zur Anwendung gelangen und solche der Erfindung sind solche, in denen R1, R2 und R3 Alkyl sind, und solche, in denen R4 Acylamino ist.

Wie hierin verwendet, bedeutet der Begriff "Alkyl" (einschließlich jegliche Kette aliphatischer Struktur in Bezug auf Alkyl) eine geradkettige oder verzweigte Gruppe, die ein bis sieben und vorzugsweise ein Maximum von vier Kohlenstoffatomen enthält, wie beispielsweise Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, sec-Butyl, tert-Butyl und Pentyl. Wahlweise Substituenten, die an den Alkyl-Gruppen vorhanden sein können, schließen einen oder mehrere der Substituenten ein, die ausgewählt sind aus: Halogen-, Amino-, Monoalkylamino-, Dialkylamino-, Hydroxy-, Alkoxy-, Alkylthio-, Alkylsufonyl-, Acylamino-, Alkoxycarbonylamino-, Alkanoyl-, Acyloxy-, Carboxyl-, Sulphat- oder Phosphat-Gruppen. Beispiele für Alkoxy-Gruppen sind Methoxy, Ethoxy, Propoxy, Isopropoxy, Butoxy und tert-Butoxy. Der Begriff "Halogen" bedeutet Fluor, Chlor, Brom oder Iod.

Eine Alkenyl-Gruppe ist eine olefinische Gruppe, die zwei bis sieben Kohlenstoffatome enthält, wie beispielsweise Methylen, Ethylen, n-Propylen, Isopropylen, n-Butylen, Isobutylen, sec-Butylen und tert-Butylen. Eine Alkinyl-Gruppe ist eine Gruppe mit zwei bis sieben Kohlenstoffatomen, wie beispielsweise Ethinyl-, Propinyl- oder Butinyl-Gruppe.

Der Begriff Aryl allein oder in Kombination bedeutet eine unsubstituierte Phenyl-Gruppe oder eine Phenyl-Gruppe, die einen oder mehrere und vorzugsweise einen bis drei Substituenten führt, wovon Beispiele Halogen, Alkyl, Halogenalkyl, Hydroxy, Nitro, Cyano, Amino und Alkoxy sind. Eine Halogenalkyl-Gruppe kann ein oder mehrere Halogenatome führen, wovon Beispiele solche Gruppen sind wie Trifluormethyl und Dichlormethyl.

Der Begriff Heteroaryl ist hierin festgelegt als eine mono- oder bicyclische, aromatische Gruppe, die ein bis vier Heteroatome enthält, die in einer beliebigen Kombination von N-, S- oder O-Atomen ausgewählt sind, sowie eine maximale Zahl von 9 Kohlenstoffatomen. Beispiele für Heteroaryl-Gruppen schließen ein: Pyridyl-, Pyrimidyl-, Furyl-, Thienyl-, Pyrrolyl-, Pyrazolyl-, Indolyl-, Benzofuryl-, Benzothienyl-, Benzothiazolyl, Oxazolyl-, Isoxazolyl-, Thiazolyl-, Isothiazolyl-, Imidazolyl-, Triazolyl-, Chinolyl- und Isochinolyl-Gruppen.

Der Begriff Aralkyl ist hierin festgelegt als eine Alkyl-Gruppe, wie sie vorstehend definiert wurde, worin eines der Wasserstoffatome durch eine Aryl- oder Heteroaryl-Gruppe ersetzt ist, wie sie hierin festgelegt wurde.

Wo eine oder mehrere funktionelle Gruppen in den Verbindungen der Formeln I, II, IIA ausreichend basisch oder sauer sind, ist die Bildung von Salzen möglich. Geeignete Salze schließen ein: pharmazeutisch unbedenkliche Salze, wie beispielsweise Säureadditionssalze, einschließend: Hydrochloride, Hydrobromide, Phosphate, Sulfate, Hydrogensulfate, Alkylsulfonate, Arylsulfonate, Acetate, Benzoate, Citrate, Maleate, Fumarate, Succinate, Lactate und Tartrate, sowie Salze deriviert von anorganischen Basen, einschließend Alkalimetallsalze, wie beispielsweise Natrium- oder Kaliumsalze, Erdalkalimetallsalze, wie beispielsweise Magnesium- oder Kalziumsalze, und von organischen Aminen derivierte Salze, wie beispielsweise Morpholin-, Piperidin- oder Dimethylaminsalze.

Der Fachmann auf dem Gebiet erkennt, dass Verbindungen der Formeln I, II, IIA als Stereoisomere und/oder geometrische Isomere bestehen können und dementsprechend in die vorliegende Erfindung alle derartigen Isomere und Mischungen davon einbezogen sind.

Eine der verwendbaren Gruppen von Verbindungen schließt solche ein, worin R1, R2 und R3 jeweils Alkyl sind.

Eine andere verwendbare Gruppe von Verbindungen schließt solche ein, worin R1, R2 und R3 jeweils Alkyl sind und R5 und R7 jeweils Wasserstoff. Eine besonders nützliche Untergruppe dieser Gruppe schließt Verbindungen ein, worin R1, R2 und R3 jeweils Methyl sind und R6 Wasserstoff, Alkyl oder PO3H2 ist.

Besonders verwendbare Verbindungen gemäß der Erfindung schließen ein:

N-Acetylcolchinol-O-phosphat und dessen Salze, Solvate und Hydrate. Verbindungen der Formeln I, II oder IIA können hergestellt werden mit Hilfe einer Reihe von Verfahren, wie sie allgemein nachfolgend und spezieller in den nachfolgenden Beispielen beschrieben werden. In der folgenden Beschreibung des Verfahrens sind die dargestellten Symbole R1, R2, R3, R4, R5, R6 und R7 bei Verwendung in den Formeln so zu verstehen, dass sie, sofern nicht anders angegeben, solche Gruppen repräsentieren, wie sie vorstehend in Verbindung mit den Formeln I, II oder IIA beschrieben wurden. In den nachfolgend beschriebenen Reaktionsschemen kann es notwendig sein, Schutzgruppen einzusetzen, die anschließend während der letzten Synthesestufen entfernt werden. Die geeignete Verwendung derartiger Schutzgruppen sowie Verfahren zu ihrer Entfernung sind für die Fachwelt mühelos erkennbar.

Damit können nach einem weiteren Aspekt der Erfindung die Verbindungen der Formeln II oder IIA, worin R5, R6 und R7 jeweils Wasserstoff sind, mit Hilfe einer Behandlung einer Verbindung der Formel (2) mit alkalischem Wasserstoffperoxid hergestellt werden. Die Reaktion lässt sich leicht in einer wässrigen Natriumhydroxid-Lösung in Abwesenheit oder Anwesenheit eines Co-Lösemittels, wie beispielsweise einem Alkohol, z.B. Ethanol, bei einer Temperatur im Bereich von beispielsweise 0° bis 100°C und bevorzugt bei oder in der Nähe von 60°C, ausführen.

Intermediate der Formel (2) können mit Hilfe einer Säurehydrolyse von Verbindungen der Formel (3) hergestellt werden. Die Reaktion wird mühelos in einer wässrigen Säure ausgeführt, wie beispielsweise Salzsäure, bei einer erhöhten Temperatur von beispielsweise bei oder in der Nähe von 100°C.

Verbindungen der Formel (3) sind entweder bekannt oder lassen sich aus Colchicin mit Hilfe konventioneller Prozeduren herstellen.

Verbindungen der Formeln I, II oder IIA können auch aus anderen Verbindungen der Formeln I, II oder IIA durch chemische Modifikation hergestellt werden. Beispiele für derartige chemische Modifikationen, die zur Anwendung gelangen können, sind standardgemäße Alkylierung, Arylierung, Heteroarylierung, Acylierung, Thioacylierung, Sulfonylierung, Sulfatierung, Phosphorylierung, aromatische Halogenierung und Kupplungsreaktionen. Diese Reaktionen können verwendet werden, um neue Substituenten hinzuzufügen oder bestehende Substituenten zu modifizieren. Alternativ lassen sich bestehende Substituenten in Verbindungen der Formeln I, II oder IIA beispielsweise modifizieren durch Oxidation, Reduktion, Eliminierung, Hydrolyse oder mit Hilfe anderer Reaktionen zur Abspaltung, um andere Verbindungen der Formeln I, II oder IIA zu liefern.

So lässt sich beispielsweise eine Verbindung der Formeln II oder IIA, die eine Amino-Gruppe enthält, an der Amino-Gruppe acylieren durch Behandlung beispielsweise mit einem Acylhalogenid oder -anhydrid in Gegenwart einer Base, wie beispielsweise einer tertiären Amin-Base, z.B. Triethylamin, in beispielsweise einem Lösemittel, wie z.B. ein Kohlenwasserstoff-Lösemittel z.B. Dichlormethan, bei einer Temperatur im Bereich von beispielsweise –30° bis 120°C und bequemerweise bei oder in der Nähe der Umgebungstemperatur.

In einem anderen allgemeinen Beispiel eines Umwandlungsprozesses kann eine Amino-Gruppe in einer Verbindung der Formeln II oder IIA sulfonyliert werden durch Behandlung beispielsweise eines Alkyl- oder Arylsulfonylchlorids oder eines Alkyl- oder Arylsulfonsäureanhydrids in Gegenwart einer Base, z.B. einer tertiären Amin-Base, wie beispielsweise Triethylamin, in beispielsweise einem Lösemittel, z.B. ein Kohlenwasserstoff-Lösemittel, beispielsweise Dichlormethan, bei einer Temperatur im Bereich von beispielsweise –30° bis 120°C und bequemerweise bei oder in der Nähe der Umgebungstemperatur.

In einem weiteren allgemeinen Beispiel kann eine Verbindung der Formel II oder IIA, die eine Hydroxy-Gruppe enthält, umgewandelt werden zu dem entsprechenden Dihydrogenphosphatester durch Behandlung beispielsweise mit Di-tert-butyldiethylphosphoramidit in Gegenwart eines geeigneten Katalysators, z.B. Tetrazol. In einem Lösemittel, wie beispielsweise einem Ether-Lösemittel, z.B.

Tetrahydrofuran, bei einer Temperatur im Bereich von –40° bis 40°C und bequemerweise bei oder in der Nähe von Raumtemperatur eine Behandlung mit einem oxidierenden Mittel, wie beispielsweise 3-Chlorperoxybenzoesäure, bei einer Temperatur im Bereich von –78° bis 40°C und bevorzugt –40° bis –10°C. Der resultierende intermediäre Phosphattriester wird mit einer Säure behandelt, wie beispielsweise Trifluoressigsäure, in einem Lösemittel, wie beispielsweise einem chlorierten Lösemittel, z.B. Dichlormethan, bei einer Temperatur im Bereich von –30° bis 40°C und bequemerweise bei oder in der Nähe von 0°C, um die Verbindung der Formel (2) zu ergeben, die einen Dihydrogenphosphatester enthält.

In einem weiteren allgemeinen Beispiel kann eine Verbindung der Formel (2), die ein Amid enthält, hydrolysiert werden durch Behandlung mit beispielsweise einer Säure, z.B. Salzsäure, in einem Lösemittel, wie beispielsweise einem Alkohol, z.B. Methanol, bei einer erhöhten Temperatur und bequemerweise bei der Rückflusstemperatur.

In einem weiteren allgemeinen Beispiel kann eine O-Alkyl-Gruppe zu dem entsprechenden Alkohol (OH) durch Reaktion mit Bortribromid in einem Lösemittel abgespalten werden, wie beispielsweise einem chlorierten Lösemittel, z.B. Dichlormethan, bei einer geringen Temperatur, z.B. etwa –78°C.

In einem weiteren allgemeinen Beispiel können Verbindungen der Formel II oder IIA alkyliert werden durch Reaktion mit einem geeigneten Alkylierungsmittel, wie beispielsweise einem Alkylhalogenid, einem Alkyltoluolsulfonat, einem Alkylmethansulfonat oder einem Alkyltriflat. Die Alkylierungsreaktion kann in Gegenwart einer Base ausgeführt werden, wie beispielsweise einer anorganischen Base, z.B. einem Carbonat, z.B. Caesium- oder Kaliumcarbonat, einem Hydrid, wie beispielsweise Natriumhydrid, oder einem Alkoxid, wie beispielsweise Kalium-tert-butoxid, und zwar in einem geeigneten Lösemittel, wie beispielsweise einem aprotischen Lösemittel, z.B. Dimethylformamid, oder einem Ether-Lösemittel, wie beispielsweise Tetrahydrofuran, bei einer Temperatur von etwa –10° bis 80°C.

Die Herstellung einer Verbindung der Formeln II oder IIA als ein einzelnes Enantiomer oder, sofern geeignet, Diastereomer kann mit Hilfe der Synthese von einem Enantiomer reinem Ausgangsmaterial oder einem Intermediat oder durch Auflösung des Endproduktes in konventioneller Weise erfolgen.

Säureadditionssalze der Verbindung der Formeln II oder IIA werden in konventioneller Weise hergestellt, indem eine Lösung oder Suspension der freien Base II oder IIA mit etwa einem Äquivalent einer pharmazeutisch unbedenklichen Säure behandelt wird. Salze der Verbindungen der Formeln I, II oder IIA, die von anorganischen oder organischen Basen deriviert sind, werden in konventioneller Weise durch Behandeln einer Lösung oder Suspension der freien Säure I, II oder IIA mit etwa einem Äquivalent einer pharmazeutisch unbedenklichen organischen oder anorganischen Base hergestellt. Alternativ lassen sich sowohl Säureadditionssalze als auch Salze, die von Basen deriviert sind, durch Behandlung der Ausgangsverbindung mit dem entsprechenden Ionenaustauschharz in üblicher Weise herstellen. Zur Abtrennung der Salze werden konventionelle Methoden der Konzentration und Umkristallisation eingesetzt.

Verbindungen gemäß der Erfindung sind in der Lage, die Tumorgefäßversorgung und das Gefäßsystem zu zerstören, die erneut gebildet worden sind, während ein normales, ausgereiftes Gefäßsystem unbeeinflusst bleibt. Die Fähigkeit der Verbindungen, auf diese Weise eine Wirkung hervorzurufen, lässt sich mit Hilfe von Tests bestimmen, die in den "Beispielen" nachfolgend beschrieben werden.

Die erfindungsgemäßen Verbindung sind damit von besonderem Nutzen in der Prophylaxe und Behandlung von Krebsgeschwulsten, zur Auflösung massiver Tumore und in der Prophylaxe und Behandlung von Erkrankungen, bei denen eine unangemessene Angiogenese auftritt, wie beispielsweise diabetische Retinopathie, Psoriasis, rheumatoide Arthritis, Atherosclerose und Makuladegeneration.

Die Verbindungen der Erfindung können als alleinige Therapie oder in Kombination mit anderen Behandlungen verabreicht werden. Bei der Behandlung massiver Tumore können die Verbindungen der Erfindung in Kombination mit Radiotherapie oder in Kombination mit anderen Antitumorsubstanzen verabreicht werden, wie sie beispielsweise aus mitotischen Inhibitoren ausgewählt werden, z.B. Vinblastin, Paclitaxel und Docetaxel; Alkylierungsmittel, z.B. Cisplatin, Carboplatin und Cyclophosphamid, Anitmetabolite, z.B. 5-Fluoruracil, Cytrosinarabinosid und Hydroxyharnstoff; interkalierende Mittel, wie beispielsweise Adriamycin und Bleomycin; Enzyme, wie beispielsweise Asparaginase; Topoisomerase-Hämmer, wie beispielsweise Etoposid, Topotecan und Irinotecan; Thymidylat-Synthasehämmer, wie beispielsweise Raltitrexed; biologisch ansprechende Modifikatoren, wie beispielsweise Interferon; Antikörper, wie beispielsweise Edrecolomab; und Antihormone, wie beispielsweise Tamoxifen. Eine derartige Kombinationsbehandlung kann die gleichzeitige oder aufeinander folgende Anwendung der einzelnen Komponenten der Behandlung umfassen.

Für die Prophylaxe und Behandlung von Erkrankungen lassen sich die Verbindungen gemäß der Erfindung als pharmazeutische Zusammensetzungen verabreichen, die in Bezug auf den vorgesehenen Verabreichungsweg ausgewählt sind sowie entsprechend der pharmazeutischen Standardpraxis. Derartige pharmazeutischen Zusammensetzungen können Formen annehmen, die geeignet sind für die orale, buccale, nasale, topische, rektale oder parenterale Verabreichung und die in konventioneller Weise unter Anwendung konventioneller Arzneimittelträgersubstanzen hergestellt werden können. Beispielsweise können die pharmazeutischen Zusammensetzungen für die orale Verabreichung die Form von Tabletten oder Kapseln haben. Bei nasaler Verabreichung oder bei Verabreichung durch Inhalation können die Verbindungen bequemerweise als Pulver oder in Lösung gegeben werden. Die topische Verabreichung kann als eine Creme oder Salbe und die rektale Verabreichung als ein Suppositorium erfolgen. Bei parenteraler Injektion (einschließlich intravenös, subkutan, intramuskulär, intravaskulär oder durch Infusion) kann die Zusammensetzung beispielsweise die Form einer sterilen Lösung, Suspension oder Emulsion haben.

Die Dosis einer erfindungsgemäßen Verbindung, die für die Prophylaxe oder Behandlung einer speziellen Erkrankung benötigt wird, wird von der ausgewählten Verbindung abhängen, von dem Verabreichungsweg, von der Form und Schwere der Erkrankung und davon, ob die Verbindung allein verabreicht werden soll oder in Kombination mit einem anderen Medikament. Die genaue Dosierung wird daher von dem behandelnden Arzt bestimmt werden, wobei jedoch die Tagesdosis in der Regel im Bereich von 0,001 bis 100 mg/kg und vorzugsweise 0,1 bis 50 mg/kg liegen wird.

Biologische Wirksamkeit

Die folgenden Tests wurden verwendet, um die Wirksamkeit und Selektivität der erfindungsgemäßen Verbindungen zu demonstrieren.

Wirksamkeit gegen Tumorgefäßversorgung; gemessen mit Hilfe von radioaktivem Tracer

Das folgende Experiment demonstriert die Fähigkeit der Verbindungen, die Tumorgefäßversorgung selektiv zu zerstören.

Es wurden subkutan CaNT-Tumore initiiert, indem in 12 bis 16 Wochen alten Mäusen 0,05 ml einer rohen Tumorzellensuspension, näherungsweise 106 Zellen, unter die über den hinteren Dorsum liegende Haut injiziert wurden. Die Tiere wurden auf Behandlung nach näherungsweise 3 bis 4 Wochen selektiert, wenn deren Tumore einen geometrischen mittleren Durchmesser von 5,5 bis 6,5 mm erreichten. Die Verbindungen wurden in steriler physiologischer Kochsalzlösung aufgelöst und intraperitoneal in einem Volumen von 0,1 ml pro 10 g Körpergewicht injiziert. Die Tumorperfusion wurde 6 Stunden nach intraperitonealer Verabreichung im Tumor, Niere, Leber, Hautmuskel, Darm und Hirn mit Hilfe der 86RbCl-Extraktionsmethode (Sapirstein, Amer J Physiol, 193, 161–168, 1958) gemessen. Die 1 Minute nach einer intravenösen Injektion von 86RbCl gemessene Geweberadioaktivität wurde zur Berechnung des relativen Blutstroms als Anteil des Herzminutenvolumens berechnet (Hill und Denekamp, Brit J Radiol, 55, 905–913, 1982). In den Kontroll- und behandelten Gruppen wurden fünf Tiere verwendet. Die Ergebnisse wurden in Prozentanteile des Blutstroms in den entsprechenden Geweben in mit Arzneimittelträger behandelten Tieren ausgedrückt.

Wirksamkeit gegen Tumorgefäßversorgung; gemessen mit Hilfe eines Fluoreszenzfarbstoffes

Das folgende Experiment demonstriert ferner die Fähigkeit der Verbindungen, zur Zerstörung der Tumorgefäßversorgung.

Das funktionelle Tumorgefäßvolumen in Mäusen mit CaNT-Tumor wurde unter Verwendung des Fluoreszenzfarbstoffes Hoechst 33342 nach einer Methode von Smith et al. gemessen (Brit j Cander 57, 247–253, 1988). In den Kontroll- und behandelten Gruppen wurden fünf Tiere verwendet. Der Fluoreszenzfarbstoff wurde in physiologischer Kochsalzlösung mit 6,25 mg/ml aufgelöst und intravenös mit 10 mg/kg 6 Stunden nach intraperitonealer Arzneimittelbahandlung injiziert. Eine Minute danach wurden die Tiere getötet und die Tumore exzisiert und tiefgefroren; es wurden 10 &mgr;m-Schnitte in drei verschiedenen Höhen ausgeführt und unter UV-Beleuchtung unter Verwendung eines Olympus-Mikroskops betrachtet, das mit Epifluoreszenz ausgestattet war. Die Blutgefäße wurden mit Hilfe ihrer Fluoreszenzumrisse identifiziert und das Gefäßvolumen unter Verwendung eines Punktbewertungssystems auf der Grundlage quantifiziert, das von Chalkley beschrieben wurde (J Natl Canter Inst, 4, 47–53, 1943). Alle Berechnungen basierten auf der Auszählung eines Minimums von 100 Gebieten aus den Schnitten, die in den drei verschiedenen Höhen ausgeführt wurden. Die erfindungsgemäßen Verbindungen reduzierten das tumorfunktionelle Gefäßvolumen um mehr als 20 % bei Dosismengen von 50 mg/kg oder darunter.

Die folgenden nichteinschränkenden Beispiele veranschaulichen die Erfindung. In den Beispielen wurde, sofern nicht anders angegeben, die gesamte 1HNMR bei 300 MHz betrieben. Die Säulenchromatographie wurde auf Silicagel ausgeführt. Alle Temperaturen sind in °C angegeben. Es wurden die folgenden Abkürzungen verwendet: THF – Tetrahydrofuran; DMSO – Dimethylsulfoxid; MCPBA – 3-Chlorperoxybenzoesäure.

Beispiel 1 N-Acetylcolchinol-O-phosphat

Es wurde eine Lösung von N-Acetylcolchinol (260 mg, 0,76 mMol) in wasserfreiem THF (2 ml) unter einer Stickstoffatmosphäre mit Di-tert-butyldiethylphosphoramidit (189 mg, 0,75 mMol) und 1(H)-Tetrazol (0,14 g, 1,99 mMol) behandelt und die Lösung für 0,5 Stunden bei 20°C gerührt. Die Lösung wurde bis –40°C gekühlt und eine Lösung von 85 % MCPBa (202 mg, 0,99 mMol) in wasserfreiem Dichlormethan (2 ml) mit einer solchen Geschwindigkeit heruntergefahren, dass die Temperatur unterhalb von –10°C blieb. Die Lösung ließ man bis auf Raumtemperatur anwärmen, fügte Ether (30 ml) hinzu und wusch die resultierende Lösung nacheinander mit 10%iger wässrigem Natriumdisulfit (zwei Portionen mit 25 ml), 5-%igem wässrigen Natriumhydrogencarbonat (zwei Portionen mit 25 ml), 5-%iger wässriger Citronensäure (30 ml), 5-%igem wässrigen Natriumhydrogencarbonat und Kochsalzlösung. Die organische Lösung wurde unter vermindertem Druck eingeengt und der Rückstand einer Säulenchromatographie unterworfen, um einen weißen Schaumstoff (170 mg) zu ergeben, der N-Acetylcolchinol-O-di-tertbutylphosphat enthielt, das erneut in Dichlormethan (5 ml) aufgelöst und bis 0°C gekühlt und mit Trifluoressigsäure (0,5 ml) behandelt wurde.

Die Lösung ließ man bis auf Raumtemperatur anwärmen und wurde für eine Stunde vor dem Einengen unter vermindertem Druck und dem Anreiben mit Ether gerührt, um die Titelverbindung (110 mg) als einen weißen Feststoff zu ergeben, Fp 233° bis 235°C. &dgr;H (d6-DMSO) 8,38 (d, 1H, J=8 Hz), 7,27 (d, 1H, J=7 Hz), 7,12 (d, 1H, J=8 Hz), 7,10 (s, 1H), 6,77 (s, 1H), 4,48 (m, 1H), 3,81 (s, 3H), 3,76 (s, 3H), 3,49 (s, 3H), 2,5 (Signal teilweise durch DMSO-Peak verdunkelt), 1,9-2,2 (m, 2H), 1,86 (s, 3H).

Die Aktivität der Phosphat-Verbindung wurde mit Hilfe des vorstehend beschriebenen Assays mit radioaktivem Tracer gemessen: Die Verbindung dieses Beispiels ergab eine 65-%ige Abnahme des Tumor-Blutflusses bei einer Dosierung von 125 mg/kg ohne signifikante Verminderung des Blutstroms in der Haut, im Muskel, Leber, Niere, Darm oder Herz.

Die Phosphat-Verbindung wurde mit dem Ausgangs-N-acetylcolchinol auf tolerierbare Höchstdosis (MTD) (keine Toten bei drei Tieren), wirksame Mindestdosis (MED) verglichen, gemessen mit Hilfe der Methode des Fluoreszenzfarbstoffes, wie sie bereits beschrieben wurde, und dem therapeutischen Fenster (MTD/MED).

Obgleich das Phosphat einen etwas höheren MED-Wert hatte, war das "Fenster" bedeutend größer. Dieses war unerwartet. Das Phosphat zeigte außerdem eine größere Löslichkeit.

Zum Vergleich des "therapeutischen Fensters" für Colchicin (der am nächsten verwandten Struktur mit den erfindungsgemäßen Verbindungen) und Docetaxel (ein Tubulin-bindendes Arzneimittel, vertrieben als "Taxotere", das keinerlei gefäßschädigende Wirksamkeit hat) wurden diese Daten in der folgenden Tabelle zusammengestellt:

Tabelle 1

Beispiel 2 N-Ethylcolchinol

Es wurde eine Lösung von N-Acetylcolchinol (500mg, 1,4 mMol) in THF (15 ml) tropfenweise im Verlaufe von 15 Minuten zu einer Suspension von Lithiumaluminiumhydrid (106 mg, 2,74 mMol) in THF (10 ml) unter Kühlung im Eisbad zugegeben. Die Mischung wurde unter dem Rückfluss für 15 Stunden erhitzt, kühlen gelassen und mit weiterem Lithiumaluminiumhydrid (53 mg, 1,4 mMol) vor dem Erhitzen unter dem Rückfluss für weitere 3 Stunden erhitzt. Die Mischung wurde gekühlt (Eisbad) und Wasser (10 ml) tropfenweise vor der Extraktion mit drei Portionen Ethylacetat zugegeben. Die vereinten, getrockneten (MgSO4) Extrakte wurden unter vermindertem Druck zu einer grünen Gummisubstanz eingeengt, die beim Anreiben mit Ether die Titelverbindung als einen hellgrünen Feststoff ergab, Fp 185°C (dec.), m/e 343 (M+). Analyse, berechnet auf C20H25NO4, H2O: C 66,46; H 7,53; N 3,88. Gefunden: C 66,50; H 7,17; N 3,79.

Beispiel 3 N-Benzyloxycarbonylcolchinol

Es wurde eine Lösung von Colchinol (625 mg, 1,98 mMol) in wasserfreiem Pyridin (10 ml) tropfenweise mit Benzylchloroformiat (0,566 ml, 3,97 mMol) behandelt und die Mischung für 16 Stunden gerührt. Das Lösemittel wurde unter vermindertem Druck abgetrieben, Wasser zugegeben und die resultierende Mischung mit drei Portionen Chloroform extrahiert. Die vereinten, getrockneten (MgSO4) Extrakte wurden unter vermindertem Druck zu einer dunkelbraunen Gummisubstanz eingeengt, die einer Säulenchromatographie auf Silicagel unterworfen wurde, indem mit 50 % Ethylacetat/Petrolether eluiert wurde. Die resultierende orangefarbene Gummisubstanz wurde aus Ether/Petrolether auskristallisiert, um die Titelverbindung (346 mg) als einen blassgelben Feststoff zu ergeben, Fp 79–81 °C, m/e 449 (M+). Analyse, berechnet auf C26H27NO6: 0,33 H2O; C 68,57; H 6,07; N, 3,08. Gefunden: C 68,71; H 6,18; N 2,91.

Beispiel 4 N-(Phenylcarbamoyl)colchinol

Es wurde eine Lösung von Colchinol (400 mg, 1,27 mMol) in wasserfreiem Pyridin (10 ml) tropfenweise mit Phenylisocyanat (0,151 ml, 1,39 mMol) behandelt und die Mischung für 18 Stunden gerührt, bevor am Rückfluss für 2 Stunden erhitzt wurde. Das Lösemittel wurde unter vermindertem Druck abgetrieben, Wasser zugegeben und die resultierende Mischung mit drei Portionen Chloroform extrahiert. Die vereinten, getrockneten (MgSO4) Extrakte wurden unter vermindertem Druck zu einer dunkelbraunen Gummisubstanz eingeengt, die einer Säulenchromatographie auf Silicagel unterworfen wurde, indem mit 35 % Ethylacetat/Petrolether eluiert wurde. Die resultierende Gummisubstanz wurde aus Ether/Petrolether auskristallisiert, um die Titelverbindung (261 mg) als einen blassorangefarbenen Feststoff zu ergeben, Fp 145–146°C, m/e 434 (M+).

Beispiel 5 N-Mesylcolchinol

Es wurde eine Lösung von N,O-Dimesylcolchinol (234 mg, 0,5 mMol) in Methanol (8 ml) mit Natriumhydroxid (40 mg, 1 mMol) behandelt und die Mischung für 3 Stunden am Rückfluss erhitzt. Das Lösemittel wurde unter vermindertem Druck abgetrieben und Wasser (5 ml) zugegeben. Die Lösung wurde durch Zugabe von 1 M Salzsäure neutralisiert und mit drei Portionen Dichlormethan extrahiert. Die vereinten, getrockneten (MgSO4) Extrakte wurden unter vermindertem Druck eingeengt, um die Titelverbindung (123 mg) als einen rosa Feststoff zu ergeben, Fp 234–236°C, m/e 393 (M+).

Das als Ausgangsmaterial verwendete N,O-Dimesylcolchinol wurde wie folgt hergestellt: Es wurde eine Lösung von Colchinol (500 mg, 1,6 mMol) in wasserfreiem O-Pyridin (15 ml) mit Mesylchlorid (0,135 ml, 1,7 mMol) behandelt und die Mischung bei Raumtemperatur für 36 Stunden gerührt. Eine weitere Portion von Mesylchlorid (0,135 ml, 1,7 mMol) wurde zugegeben und für 16 Stunden mit dem Rühren fortgefahren. Das Lösemittel wurde unter vermindertem Druck abgetrieben und Wasser (5 ml) zugegeben. Die Lösung wurde mit drei Portionen Chloroform extrahiert und die vereinten, getrockneten (MgSO4) Extrakte unter vermindertem Druck eingeengt, um eine braune Gummisubstanz zu ergeben, die der Säulenchromatographie auf Silicagel unterworfen wurde, indem mit Ethylacetat eluiert wurde, um N,O-Dimesylcolchinol (292 mg) als einen hellen organgefarbenen Feststoff zu ergeben.

Beispiel 6 N-Dimethylsulfamoylcolchinol

Es wurde eine Lösung von Colchinol (50 mg, 0,16 mMol) in wasserfreiem Acetonitril (3 ml) und Triethylamin (0,022 ml, 0,16 mMol) mit Dimethylsulfamoylchlorid behandelt und die Mischung für 30 Minuten gerührt, bevor am Rückfluss für 15 Stunden erhitzt wurde. Das Lösemittel wurde unter vermindertem Druck abgegeben, Wasser zugesetzt und die resultierende Mischung mit drei Portionen Chloroform extrahiert. Die vereinten, getrockneten (Na2SO4) Extrakte wurden unter vermindertem Druck zu einer dunkelbraunen Gummisubstanz eingeengt, die der Säulenchromatographie auf Silicagel unterworfen wurde, indem mit Ethylacetat eluiert wurde, um die Titelverbindung (46 mg) als eine blassorangefarbene Gummisubstanz verfestigt zu ergeben, Fp 82–85°C, m/e 422 (M+).

Beispiel 7 N-Acetyl-O-methoxycarbonylmethylcolchinol

Es wurde eine Lösung von N-Acetylcolchinol (500 mg, 1,4 mMol) in wasserfreiem DMF (5 ml) bei 0°C mit Methylbromacetat (322 mg, 2,1 mMol) und Natriumhydrid (84 mg einer 60-%igen Suspension in Öl, 2,1 mMol) behandelt und die Mischung für 30 Minuten gerührt. Es wurde Wasser (50 ml) zugegeben und die Mischung mit vier Portionen Ethylacetat extrahiert. Die vereinten Extrakte wurden nacheinander mit vier Portionen Wasser und zwei Portionen gesättigter wässriger Natriumchlorid-Lösung extrahiert, getrocknet (MgSO4) und das Lösemittel unter vermindertem Druck abgetrieben, um die Titelverbindung (280 mg) als einen weißen Feststoff zu ergeben, Fp 82–83°C, m/e 429,2 (M+). Analyse, berechnet auf C23H27NO7: 0,33 H2O; C 63,45; H 6,40; N 3,22. Gefunden: C 63,53; H 6,29; N 3,17.

Beispiel 8 N-Acetyl-O-carboxymethylcolchinol

Es wurde eine Lösung von N-Acetyl-O-methoxycarbonylmethylcolchinol (140 mg, 0,33 mMol) in Acetonitril (5 ml) mit einer wässrigen Kaliumhydroxid-Lösung (1,0 M, 5 ml) behandelt und die Mischung für 30 Minuten bei 80°C erhitzt. Die gekühlte Mischung wurde durch Zugabe von 2M Salzsäure auf pH 3 eingestellt und mit vier Portionen Ethylacetat extrahiert. Die vereinten Extrakte wurden mit zwei Portionen gesättigter wässriger Natrimchlorid-Lösung gewaschen, getrocknet (MgSO4) und unter vermindertem Druck eingeengt. Die Zugabe von Aceton (2 ml) und Hexan (1 ml) erzeugte die Titelverbindung (58 mg) als einen weißen Feststoff, Fp 220–221 °C, m/e 415,3 (M+). Analyse, berechnet auf C22H25NO7: 0,33 H2O; C 62,71; H 6,14; N 3,32. Gefunden: C 62,63; H 6,02; N 3,26.

Beispiel 9 N-Acetyl-O-cyclopentylcolchinol

Es wurde eine Lösung von N-Acetylcolchinol (200 mg, 0,56 mMol) in wasserfreiem DMF (2 ml) bei 0°C mit Natriumhydrid (33 mg einer 60-%igen Suspension in Öl, 0,84 mMol) behandelt, gefolgt von Cyclopentylbromid (125 mg, 0,84 mMol) und die Mischung 1 Stunde gerührt. Es wurde eine weitere Portion von Natriumhydrid (17 mg einer 60-%igen Suspension in Öl, 0,42 mMol) und Cyclopentylbromid (63 mg, 0,42 mMol) zugegeben und die Mischung über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Es wurde Wasser (10 ml) zugesetzt und die Mischung mit vier Portionen Ethylacetat extrahiert. Die vereinten Extrakte wurden mit zwei Portionen gesättigter, wässriger Natriumchlorid-Lösung gewaschen, getrocknet (MgSO4) und unter vermindertem Druck eingeengt. Die Titelverbindung (160 mg) wurde als ein weißer Feststoff erhalten, Fp 89–94°C, m/e 425,3 (M+). Analyse, berechnet auf C25H31NO5:C 70,54; H 7,35; N 3,29. Gefunden: C 70,55; H 7,35; N 3,25.

Beispiel 10 N-Acetyl-10-nitrocolchinol

Es wurde eine Lösung von N-Acetylcolchinol (100 mg, 0,27 mMol) in Eisessig (20 ml) langsam mit 20 ml einer Lösung konzentrierter Salpetersäure (0,34 ml) in Essigsäure (100 ml) behandelt und die Temperatur bei etwa 12°C gehalten. Die Mischung wurde bei Raumtemperatur für 18 Stunden gerührt, weitere 1 ml der Lösung von Salpetersäure/Essigsäure zugegeben und das Rühren für 2 Stunden fortgesetzt. Die Mischung wurde auf Eis gegossen und mit drei Portionen Ethylacetat extrahiert. Die vereinten Extrakte wurden mit zwei Portionen gesättigter, wässriger Natriumchlorid-Lösung gewaschen, getrocknet (MgSO4) und unter vermindertem Druck eingeengt. Die Reinigung auf Silicagel und das Eluieren mit Ethylacetat ergaben die Titelverbindung (50 mg) als einen blassgelben Feststoff, Fp 117-8°C, m/e 401,9 (M+). Analyse, berechnet auf C20H22N2O7 0,33 H2O; C 58,82; H 5,56; N 6,86. Gefunden: C 58,87; H 5,66; N 6,55.

Beispiel 11

Die Wirksamkeit gegen Tumorgefäßversorgung wurde mit Hilfe der vorstehend für die Verbindungen der Beispiele 1 bis 10 beschriebenen Fluoreszenzfarbstoffmethode gemessen, die mit 50 mg/kg und N-Acetylcolchinol verabreicht wurden.


Anspruch[de]
Verbindungen der Formel (I): wobei:

R1, R2, R3 und R6 jeweils unabhängig voneinander für H, gegebenenfalls substituiertes Alkyl, Cycloalkyl, Alkenyl, Alkinyl, Aralkyl, Alkanoyl oder PO3H2 stehen;

X für Carbonyl (CO), Thiocarbonyl (CS), Methylen (CH2) oder eine Gruppe CHR4 steht;

R4 für OH, O-Alkyl oder NR8R9 steht;

R5 und R7 jeweils unabhängig voneinander für H, Alkyl, Halogen, Hydroxy, Alkoxy, Nitro oder Amino stehen;

R8 für H, gegebenenfalls substituiertes Alkyl, Cycloalkyl, Alkanoyl, Thioalkanoyl, Aryl, Heteroaryl, Arylcarbonyl, Heteroarylcarbonyl, Alkoxycarbonyl, Aryloxycarbonyl, Aminocarbonyl, Alkylaminocarbonyl, Dialkylaminocarbonyl, Arylaminocarbonyl, Alkylsulfonyl, Arylsulfonyl, Aminosulfonyl, Alkylaminosulfonyl, Dialkylaminosulfonyl oder Arylaminosulfonyl steht;

und R9 für H, Alkyl oder Cycloalkyl steht; und wobei wenigstens einer der Reste R1, R2, R3 und R6 für PO3H2 steht;

und deren pharmazeutisch annehmbare Salze, Solvate und Hydrate.
Verbindungen nach Anspruch 1, in denen R6 für PO3H2 steht. Verbindungen nach Anspruch 2, in denen R1, R2 und R3 für Alkyl stehen und R4 für Acylamino steht. Verbindungen nach Anspruch 1 der Formel (II): wobei:

R1, R2 und R3 unabhängig voneinander für H, gegebenenfalls substituiertes Alkyl, Cycloalkyl, Alkenyl, Alkinyl, Alkanoyl oder PO3H2 stehen;

R6 für PO3H2 steht;

R4 für H oder NR8R9 steht;

R5 und R7 jeweils unabhängig voneinander für H, Alkyl, Halogen, Alkoxy, Nitro oder Amino stehen;

R8 für H, gegebenenfalls substituiertes Alkyl, Cycloalkyl, Alkanoyl, Thioalkanoyl, Aryl, Heteroaryl, Arylcarbonyl, Heteroarylcarbonyl, Alkoxycarbonyl, Aryloxycarbonyl, Aminocarbonyl, Alkylaminocarbonyl, Dialkylaminocarbonyl, Arylaminocarbonyl, Alkylsulfonyl, Arylsulfonyl, Aminosulfonyl, Alkylaminosulfonyl, Dialkylaminosulfonyl oder Arylaminosulfonyl steht;

und R9 für H, Alkyl oder Cycloalkyl steht;

und deren pharmazeutisch annehmbare Salze, Solvate und Hydrate.
Verbindungen der Formel (IIA): wobei:

R1, R2 und R3 unabhängig voneinander für H, gegebenenfalls substituiertes Alkyl, Cycloalkyl, Alkenyl, Alkinyl, Alkanoyl oder PO3H2 stehen;

R6 für H, gegebenenfalls substituiertes Alkyl, Cycloalkyl, Alkenyl, Alkinyl oder PO3H2 steht; R4 für H oder NR8R9 steht;

R5 und R7 jeweils unabhängig voneinander für H, Alkyl, Halogen, Nitro oder Amino stehen;

R8 für H, gegebenenfalls substituiertes Alkyl, Cycloalkyl, Alkanoyl, Thioalkanoyl, Aryl, Heteroaryl, Arylcarbonyl, Heteroarylcarbonyl, Alkoxycarbonyl, Aryloxycarbonyl, Aminocarbonyl, Alkylaminocarbonyl, Dialkylaminocarbonyl, Arylaminocarbonyl, Alkylsulfonyl, Arylsulfonyl, Aminosulfonyl, Alkylaminosulfonyl, Dialkylaminosulfonyl oder Arylaminosulfonyl steht;

und R9 für H, Alkyl oder Cycloalkyl steht, mit der Maßgabe, daß, wenn R1, R2 und R3 alle für Methylgruppen stehen und R4 für Wasserstoff, Acetylamino, Acetylmethylamino, Amino, Methylamino oder Dimethylamino steht, R5 nicht für Wasserstoff, Methyl, Hydroxyethyl oder Acetoxyethyl steht;

und deren pharmazeutisch annehmbare Salze, Solvate und Hydrate.
Verbindungen nach Anspruch 5, in denen R1, R2 und R3 für Alkyl stehen und R4 für Acylamino steht. Die Verbindung N-Acetylcolchinol-O-phosphat und deren Salze, Solvate und Hydrate. Pharmazeutische Zusammensetzung, enthaltend eine Verbindung nach einem der vorhergehenden Ansprüche und einen Hilfsstoff. Pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 7, wobei es sich bei der Verbindung um N-Acetylcolchinol-O-phosphat oder ein Salz, Solvat oder Hydrat davon handelt. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel II oder IIA nach einem der Ansprüche 4 bis 7, bei dem man eine Verbindung der Formel (2) mit alkalischem Wasserstoffperoxyd behandelt: wobei:

R5, R6 und R7 für Wasserstoff stehen; und

R1, R2, R3 und R4 wie in einem der Ansprüche 4 bis 7 definiert sind.
Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel I, II oder IIA nach einem der Ansprüche 1 bis 7 durch chemische Modifikation einer anderen wie in einem der Ansprüche 1 bis 7 definierten Verbindung der Formel I, II bzw. IIA.






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