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Dokumentenidentifikation DE69836095T2 12.04.2007
EP-Veröffentlichungsnummer 0001027047
Titel EPROSARTAN ARGINYL-LADUNGSNEUTRALISATIONSKOMPLEX UND VERFAHREN ZU DESSEN HERSTELLUNG UND FORMULIERUNG
Anmelder SmithKline Beecham Corp., Philadelphia, Pa., US
Erfinder GUDIPATI, R., Manga, Hatfield, PA 19440, US;
JUSHCHYSHYN, M., John, Lansdowne, PA 19050, US;
PALEPU, Nageswara R., Harlow, Essex CM19 5AW, GB;
VENKATESH, M., Gopadi, King of Prussia, PA 19406, US
Vertreter Vossius & Partner, 81675 München
DE-Aktenzeichen 69836095
Vertragsstaaten AT, BE, CH, CY, DE, DK, ES, FI, FR, GB, GR, IE, IT, LI, LU, MC, NL, PT, SE
Sprache des Dokument EN
EP-Anmeldetag 04.08.1998
EP-Aktenzeichen 989392139
WO-Anmeldetag 04.08.1998
PCT-Aktenzeichen PCT/US98/16245
WO-Veröffentlichungsnummer 1999007365
WO-Veröffentlichungsdatum 18.02.1999
EP-Offenlegungsdatum 16.08.2000
EP date of grant 04.10.2006
Veröffentlichungstag im Patentblatt 12.04.2007
IPC-Hauptklasse A61K 31/415(2006.01)A, F, I, 20051017, B, H, EP
IPC-Nebenklasse

Beschreibung[de]
Gebiet der Erfindung

Diese Erfindung betrifft eine pharmazeutisch wirksame Verbindung, ein Verfahren zu deren Herstellung, die Verbindung enthaltende Zusammensetzungen und Verfahren zur Verwendung der Verbindung bei der Behandlung von bestimmten Erkrankungszuständen bei Säugern, insbesondere beim Menschen. Speziell betrifft die vorliegende Erfindung einen Ladungsneutralisationskomplex von (E)-&agr;-[2-n-Butyl-1-[(4-carboxyphenyl)-methyl]-1H-imidazol-5-yl]methylen-2-thiophenpropionsäure oder ihrer Salzform, speziell dem Methansulfonatsalz, und L-Arginin. Ganz speziell betrifft diese Erfindung einen 1:1 bis 1:3 molaren Ladungsneutralisationskomplex von (E)-&agr;-[2-n-Butyl-1-[(4-carboxyphenyl)-methyl]-1H-imidazol-5-yl]methylen-2-thiophenpropionsäure oder ihrem Monomethansulfonatsalz und L-Arginin (hierin als Arginyl-Ladungsneutralisationskomplex von (E)-&agr;-[2-n-Butyl-1-[(4-carboxyphenyl)-methyl]-1H-imidazol-5-yl]methylen-2-thiophenpropionsäure oder als Arginyl-Ladungsneutralisationskomplex von Eprosartan bezeichnet), ein Feuchtgranulierungsverfahren zur Herstellung des Ladungsneutralisationskomplexes, diesen Ladungsneutralisationskomplex enthaltende Zusammensetzungen und Verfahren zur Verwendung des Arginyl-Ladungsneutralisationskomplexes von (E)-&agr;-[2-n-Butyl-1-[(4-carboxyphenyl)-methyl]-1H-imidazol-5-yl]methylen-2-thiophenpropionsäure zum Blockieren von Angiotensin-II-Rezeptoren (AII-Rezeptoren) und zum Behandeln von Hypertonie, Stauungsinsuffizienz und Nierenversagen.

Hintergrund der Erfindung

Die Verbindung (E)-&agr;-[2-n-Butyl-1-[(4-carboxyphenyl)-methyl]-1H-imidazol-5-yl]methylen-2-thiophenpropionsäure ist unter dem Namen Eprosartan bekannt und ihr Methansulfatsalz ist als Eprosartan-Mesylat bekannt. Eprosartan und Eprosartan-Mesylat sind Gegenstand von US-Patent Nr. 5,185,351 (das '351-Patent), erteilt 9. Februar 1993. Dieses Patent offenbart in Beispiel 41 ein Verfahren zur Herstellung der wasserfreien Form von (E)-&agr;-[2-n-Butyl-1-[(4-carboxyphenyl)-methyl]-1H-imidazol-5-yl]methylen-2-thiophenpropionsäure-monomethansulfonat. Außerdem offenbart das '351-Patent herkömmliche Verfahren zur Formulierung von (E)-&agr;-[2-n-Butyl-1-[(4-carboxyphenyl)-methyl]-1H-imidazol-5-yl]methylen-2-thiophenpropionsäure-monomethansulfonat und die Beispiele 108–111 beschreiben speziell genau die Herstellung von bestimmten Formulierungen. Es wird behauptet, dass diese Verbindung Nutzen beim Blockieren von Angiotensin-II-Rezeptoren bietet und bei der Behandlung von Hypertonie, Stauungsinsuffizienz und Nierenversagen verwendbar ist.

Klinische Studien am Menschen zeigen, dass (E)-&agr;-[2-n-Butyl-1-[(4-carboxyphenyl)-methyl]-1H-imidazol-5-yl]methylen-2-thiophenpropionsäure-monomethansulfonat sicher ist und selbst bis zu Dosen von 800 mg pro Tag gut vertragen wird. Die Zeit bis zur Maximalkonzentration liegt zwischen 1 und 2,5 Stunden im nüchternen Zustand und 2,5 bis 4 Stunden im nicht nüchternen Zustand. (E)-&agr;-[2-n-Butyl-1-[(4-carboxyphenyl)-methyl]-1H-imidazol-5-yl]methylen-2-thiophenpropionsäure-monomethansulfonat weist eine mittlere absolute Bioverfügbarkeit von etwa 13 % auf.

Überraschend wurde festgestellt, dass der Arginyl-Ladungsneutralisationskomplex von (E)-&agr;-[2-n-Butyl-1-[(4-carboxyphenyl)-methyl]-1H-imidazol-5-yl]methylen-2-thiophenpropionsäure oder ihrem Monomethansulfonatsalz eine erhöhte Lipophilität, ein besseres Auflösungsprofil und eine erhöhte In-vitro-Permeabilität durch das Kaninchenkolon besitzt, im Vergleich zu dem Monomethansulfonatsalz. Das ist besonders wichtig bei Formulierung von (E)-&agr;-[2-n-Butyl-1-[(4-carboxyphenyl)-methyl]-1H-imidazol-5-yl]methylen-2-thiophenpropionsäure oder ihres Monomethansulfonatsalzes zur therapeutischen Verwendung.

Zusammenfassung der Erfindung

Die vorliegende Erfindung stellt einen neuen Ladungsneutralisationskomplex von L-Arginin und (E)-&agr;-[2-n-Butyl-1-[(4-carboxyphenyl)-methyl]-1H-imidazol-5-yl]methylen-2-thiophenpropionsäure oder ihres Monomethansulfonatsalzes in Arzneimitteln zur Behandlung von Erkrankungen zur Verfügung, bei denen das Blockieren von Angiotensin-II-Rezeptoren indiziert ist, z. B. zur Behandlung von Hypertonie, Stauungsinsuffizienz und Nierenversagen.

Die vorliegende Erfindung stellt außerdem ein Verfahren zur Herstellung des Arginyl-Ladungsneutralisationskomplexes von (E)-&agr;-[2-n-Butyl-1-[(4-carboxyphenyl)-methyl]-1H-imidazol-5-yl]methylen-2-thiophenpropionsäure während der Feuchtgranulierung der wasserfreien Form von (E)-&agr;-[2-n-Butyl-1-[(4-carboxyphenyl)-methyl]-1H-imidazol-5-yl]methylen-2-thiophenpropionsäure-monomethansulfonat mit Wasser in Gegenwart von L-Arginin zur Verfügung.

Kurzbeschreibung der Figuren

Die 1 und 2 stellen das Thermogramm der Differentialscanningkalorimetrie (DSK-Thermogramm) bzw. das Röntgenpulverdiffraktogramm (XRD-Diagramm) der wasserfreien Form von (E)-&agr;-[2-n-Butyl-1-[(4-carboxyphenyl)-methyl]-1H-imidazol-5-yl]methylen-2-thiophenpropionsäure, ihres Monomethansulfonatsalzes und von L-Arginin dar. Die wasserfreie Form von (E)-&agr;-[2-n-Butyl-1-[(4-carboxyphenyl)-methyl]-1H-imidazol-5-yl]methylen-2-thiophenpropionsäure (als Eprosartan-Zwitterion bezeichnet) weist einen einzigen thermischen Vorgang auf, eine Schmelzendotherme bei etwa 269 °C, gefolgt von Zersetzung des Arzneistoffs (1A). Die wasserfreie Form von (E)-&agr;-[2-n-Butyl-1-[(4-carboxyphenyl)-methyl]-1H-imidazol-5-yl]methylen-2-thiophenpropionsäuremonomethansulfonat (als Eprosartan-Mesylat oder ihr Methansulfonatsalz bezeichnet) weist einen einzigen thermischen Vorgang auf, eine Schmelzendotherme bei etwa 251 °C, gefolgt von Zersetzung des Arzneistoffs (1B). Es wurden keine wesentlichen Gewichtsverluste vor dem Schmelzen bei ihren thermogravimetrischen Analysen beobachtet, was darauf hinweist, dass diese Verbindungen keine wesentlichen Mengen an oberflächenadsorbiertem Wasser und/oder Restlösungsmitteln enthalten. L-Arginin (das Beispiel ist nicht zu 100 % das L-Isomer) scheint bei 246 °C zu schmelzen, gefolgt von starker Zersetzung des Salzes. Ein geringes endothermes Signal bei etwa 223 °C, welches dem Schmelzen des Arginin-Isomers entspricht, wird außerdem beobachtet (1C). Die Röntgenpulverdiffraktogramme (2) zeigen charakteristische Beugungslinien, die den 2&thgr;-Werten von 6,5; 7,25; 16,6; 21,8; 22,7 und 27° für das Zwitterion (2A) und 7; 14; 18,9; 22,2 und 29° für das Mesylatsalz (2B) entsprechen. L-Arginin zeigt charakteristische Röntgenbeugungspeaks bei 2&thgr;-Werten von 18; 18,7; 19,2; 22,8 und 27,2° (2C).

Die DSK-Thermogramme von 1:1 molarem und 1:2 molarem Arginin-Zwitterion-Ladungsneutralisationskomplex und 1:1 und 1:3 molarem Arginin-Mesylatsalz-Ladungsneutralisationskomplex sind in 3 dargestellt. Der 1:1 molare und 1:2 molare Ladungsneutralisationskomplex des L-Arginin-Zwitterions zeigen geringe endotherme Signale bei etwa 213 °C. Der 1:1 und 1:3 molare Arginin-Methansulfonatsalz-Ladungsneutralisationskomplex zeigen zwei endotherme Signale bei etwa 213 und 252 °C. Die in 4 dargestellten XRD-Diagramme von Arginin-Ladungsneutralisationskomplexen sind erheblich anders als jene von ihren 1:1 molaren physikalischen Gemischen (5).

6 veranschaulicht die bildliche Darstellung des durch Energieminimierung erzeugten Molekülmodells des Eprosartan-Arginin-Ladungsneutralisationskomplexes.

7 ist eine Abbildung des Auflösungsprofils für Eprosartan und seinen Arginyl-Ladungsneutralisationskomplex.

8 veranschaulicht die Vergleichswerte der Auflösung von 200 mg Eprosartan/Arginin-Granulat in Milieus mit pH-Wert 4 und pH-Wert 5.

Detaillierte Beschreibung der Erfindung

Von (E)-&agr;-[2-n-Butyl-1-[(4-carboxyphenyl)-methyl]-1H-imidazol-5-yl]methylen-2-thiophenpropionsäure-monomethansulfonat ist bekannt, dass es in einer wasserfreien Form vorliegt. Diese Verbindung hat die folgende Struktur: (E)-&agr;-[2-n-Butyl-1-[(4-carboxyphenyl)-methyl]-1H-imidazol-5-yl]methylen-2-thiophenpropionsäure-monomethansulfonat, Eprosartan-Mesylat, wird in US-Patent Nr.5,185,351 beansprucht. Es sollte auf dieses Patent in seiner vollständigen Offenbarung, einschließlich der Verfahren zur Herstellung und Verwendung dieser Verbindung, verwiesen werden.

Klinische Studien am Menschen zeigen, dass (E)-&agr;-[2-n-Butyl-1-[(4-carboxyphenyl)-methyl]-1H-imidazol-5-yl]methylen-2-thiophenpropionsäure-monomethansulfonat sicher ist und selbst bis zu Dosen von 800 mg pro Tag gut vertragen wird. (E)-&agr;-[2-n-Butyl-1-[(4-carboxyphenyl)-methyl]-1H-imidazol-5-yl]methylen-2-thiophenpropionsäure-monomethansulfonat weist eine geringe und veränderliche Bioverfügbarkeit mit einer mittleren absoluten Bioverfügbarkeit von etwa 13 % auf. Es wird erkannt, dass die geringe und veränderliche Bioverfügbarkeit wahrscheinlich auf ein Absorptionsfenster zwischen dem Duodenum und dem Jejunum zurückzuführen ist.

Eprosartan ist ein amphiphiles Molekül, das zwei saure funktionelle Gruppen (Allylcarbonsäure, AH, und Phenylcarbonsäure, PH) und eine basische funktionelle Gruppe (Imidazol, I) enthält. Das Ionisationsverhalten des Arzneistoffs kann wie folgt dargestellt werden:

Bei niedrigerem pH-Wert (unter 2) wird der Imidazolstickstoff protoniert werden (i). Während der pH-Wert steigt, wird die Allylcarbonsäure deprotoniert werden (iii). Der berechnete pKa-Wert der Allylcarbonsäure ist 2,9. Während der pH-Wert weiter ansteigt, wird die Phenylcarbonsäuregruppe deprotoniert werden (iv), gefolgt von der Deprotonierung der protonierten Imidazolgruppe (v). Der berechnete pKa-Wert der Phenylcarbonsäure beträgt 5,9 und der der Imidazolgruppe ist 6,8. Gemäß der pH-Verteilungstheorie der Absorption werden nur nichtionisierte Spezies (ii) oder innenneutrale Spezies (iii) durch passive Diffusion absorbiert werden. Deshalb kann, durch Ionenpaarung oder Ladungsneutralisationskomplexbildung mit Amphiphilen mit ionischen Eigenschaften entgegengesetzt zu denen des Arzneistoffs, die Konzentration an nichtionisierten oder ionenneutralen Spezies maximiert werden und daher wird die Absorption erhöht. Basische Aminosäuren, wie Arginin, Lysin, Ornithin, besitzen derartige gewünschte Eigenschaften. Arginin wurde für die Bewertung als Mittel zur Verbesserung des biologischen Profils ausgewählt, weil es ein amphoterer Stoff mit Ionencharakter entgegengesetzt zu dem Arzneistoff bei den meisten der biologisch relevanten pH-Werte ist, was die Möglichkeit einer starken Assoziation entweder als Ionenpaar oder als Ladungsneutralisationskomplex erhöht.

Gemäß der vorliegenden Erfindung wurde festgestellt, dass ein stabiler Ladungsneutralisationskomplex von (E)-&agr;-[2-n-Butyl-1-[(4-carboxyphenyl)-methyl]-1H-imidazol-5-yl]methylen-2-thiophenpropionsäure in situ während der Feuchtgranulierungsverarbeitung der wasserfreien Form der Verbindung mit Wasser in Gegenwart von L-Arginin hergestellt wird. Der Arginin-Ladungsneutralisationskomplex von Eprosartan wird dann bei der Herstellung von festen Dosierungsformen (z. B. Kapseln und Tabletten) des Arzneistoffs verwendet. Das Granulat, das den Arginyl-Ladungsneutralisationskomplex von (E)-&agr;-[2-n-Butyl-1-[(4-carboxyphenyl)-methyl]-1H-imidazol-5-yl]methylen-2-thiophenpropionsäure enthält, kann durch Mischen der wasserfreien Form der Verbindung mit Arginin oder einem derartigen ähnlichen amphiphilen Stoff und einem oder mehreren pharmazeutisch verträglichen Trägern, gefolgt von Granulierung mit Wasser, hergestellt werden.

Der in situ während des Feuchtgranulierungsverfahrens gebildete Arginin-Ladungsneutralisationskomplex von (E)-&agr;-[2-n-Butyl-1-[(4-carboxyphenyl)-methyl]-1H-imidazol-5-yl]methylen-2-thiophenpropionsäure oder ihrem Monomethansulfonat wird unter Verwendung eines Planetengranulators/Granulators mit hoher Scherung zur Herstellung fester Dosierungsformen der wasserfreien Form dieser Verbindung mit Wasser in Gegenwart von Arginin hergestellt. Wenn eine Schlagpresse oder ein Walzenkompaktor zum Herstellen des Trockengranulats verwendet wird oder ein Wirbelschichtgranulator zur Herstellung des in die festen Dosierungsformen einzubringenden Granulats verwendet wird, wird der Arginin/Eprosartan-Ladungsneutralisationskomplex nur bei Kontakt mit Wasser oder Körperflüssigkeit gebildet, und der Ladungsneutralisationskomplex löst sich in dem Medium.

Das Molverhältnis von (E)-&agr;-[2-n-Butyl-1-[(4-carboxyphenyl)-methyl]-1H-imidazol-5-yl]methylen-2-thiophenpropionsäure oder ihrem Methansulfatsalz zu Arginin variiert von 1:1 bis 1:5, am meisten bevorzugt variiert das Molverhältnis von 1:1 bis 1:3.

Die Beschaffenheit des Komplexes von Arginin und Eprosartan oder Eprosartan-Mesylat (ein echter Komplex oder ein echtes Salz) ist nicht vollkommen geklärt. Beispielsweise ist es vorstellbar, dass ein echtes Salz oder ein Komplex zwischen Arginin und Eprosartan-Methansulfonat gebildet wird und weiteres Arginin, wenn vorhanden, welches frei ist, das schnelle Auflösen des vorher in situ bei Kontakt mit Wasser oder Körperflüssigkeit gebildeten Ladungsneutralisationskomplexes und sein Halten in Lösung während der Verdünnung unterstützt. Weiteres in einer Dosierungsform vorliegendes Arginin kann die Lösungsstabilität im wechselnden pH-Milieu des Magen-Darm-Trakts weiter erhöhen und kann daher die Bioverfügbarkeit des bioaktiven Stoffs steigern.

Erfindungsgemäße Arginyl-Ladungsneutralisationskomplexe von (E)-&agr;-[2-n-Butyl-1-[(4-carboxyphenyl)-methyl]-1H-imidazol-5-yl]methylen-2-thiophenpropionsäure, hergestellt durch Mischen von Eprosartan-Zwitterion oder Eprosartan-Mesylat und L-Arginin in verschiedenen Molverhältnissen, werden durch die in den 3 und 4 dargestellten Daten charakterisiert.

Außerdem wird die Bildung des Ladungsneutralisationskomplexes durch Molekülmodellierung und UV-Spektroskopie weiter charakterisiert. 6 veranschaulicht die bildliche Darstellung des durch Energieminimierung erzeugten Molekülmodells (1:1 molarer Zwitterion-Arginin-Komplex). Das Modell zeigt eine starke Assoziation von (E)-&agr;-[2-n-Butyl-1-[(4-carboxyphenyl)-methyl]-1H-imidazol-5-yl]methylen-2-thiophenpropionsäure und L-Arginin über Wasserstoffbrückenbindung zwischen den beiden Carboxylgruppen des Arzneistoffs an die Guanidinogruppe von Arginin und eine starke elektrostatische Wechselwirkung zwischen dem Imidazolstickstoff des Arzneistoffs und der Carboxylgruppe von Arginin. Eine Spektralverschiebung wird in den UV-Spektren des Arzneistoff-Arginin-Ladungsneutralisationskomplexes im Vergleich zu dem Arzneistoff allein von &lgr;max von 274 auf 306 beobachtet. Es wird festgestellt, dass der Ladungsneutralisationskomplex lipophiler als der wasserfreie Arzneistoff ist, wie belegt durch die erhöhte Löslichkeit in Octanol; 1,023 mg/ml für den Ladungsneutralisationskomplex, verglichen mit 0,494 mg/ml für den wasserfreien Arzneistoff.

Die Bewertung des mit den erfindungsgemäßen Verfahren hergestellten Granulats des Arginyl-Ladungsneutralisationskomplexes von (E)-&agr;-[2-n-Butyl-1-[(4-carboxyphenyl)-methyl]-1H-imidazol-5-yl]methylen-2-thiophenpropionsäure hat ein verbessertes In-vitro-Auflösungsprofil im Vergleich zu dem Granulat von (E)-&agr;-[2-n-Butyl-1-[(4-carboxyphenyl)-methyl]-1H-imidazol-5-yl]methylen-2-thiophenpropionsäure-monomethansulfonat gezeigt. Ein Durchflussauflösungsgerät bei einer Durchflussgeschwindigkeit von 8 ml/min, 37 °C und dem folgenden pH-Gradienten wurde verwendet, wodurch sich die Ergebnisse der Untersuchung zur Durchflussauflösung ergaben, die in der nachstehenden Tabelle zusammengefasst sind.

7 ist eine Abbildung des Auflösungsprofils für Eprosartan-Mesylat und seinen Arginyl-Ladungsneutralisationskomplex.

Die Mukosa zu Serosa-Permeabilität von (E)-&agr;-[2-n-Butyl-1-[(4-carboxyphenyl)-methyl]-1H-imidazol-5-yl]methylen-2-thiophenpropionsäure-monomethansulfonat durch Kaninchenkolon erhöhte sich um 50 % in Gegenwart von L-Arginin als Lösung im Vergleich zu (E)-&agr;-[2-n-Butyl-1-[(4-carboxyphenyl)-methyl]-1H-imidazol-5-yl]methylen-2-thiophenpropionsäuremonomethansulfonat allein, was auf erhöhte Lipophilität und passive Diffusion des Arginyl-Ladungsneutralisationskomplexes von (E)-&agr;-[2-n-Butyl-1-[(4-carboxyphenyl)-methyl]-1H-imidazol-5-yl]methylen-2-thiophenpropionsäure oder des Ionenpaars in der Lösung hinweist.

Gemäß der vorliegenden Erfindung ist die Bildung des Ladungsneutralisationskomplexes gewöhnlich in etwa 2–10 Minuten unter Verwendung eines Feuchtgranulierungsverfahrens mit hoher Scherung bei der Herstellung von festen Dosierungsformen von (E)-&agr;-[2-n-Butyl-1-[(4-carboxyphenyl)-methyl]-1H-imidazol-5-yl]methylen-2-thiophenpropionsäure-monomethansulfonat-anhydrat abgeschlossen. Die so hergestellte Granulierung, welche den Arzneistoff in Form des Arginyl-Ladungsneutralisationskomplexes enthält, kann getrocknet werden, wobei der Arzneistoff in Form des Ladungsneutralisationskomplexes aufbewahrt werden kann.

Das Verfahren zur Herstellung der festen Dosierungsform, die die Verbindung enthält, umfasst: (i) Herstellen von Granulat, das (E)-&agr;-[2-n-Butyl-1-[(4-carboxyphenyl)-methyl]-1H-imidazol-5-yl]methylen-2-thiophenpropionsäure in Form ihres Arginin-Ladungsneutralisationskomplexes enthält, in Gegenwart von Wasser, Arginin und/oder einem oder mehreren pharmazeutisch verträglichen Trägern und (ii) Mischen des Granulats mit anderen pharmazeutisch verträglichen Trägern, zum Füllen in Kapseln oder zum Pressen in Tabletten, die eine unmittelbare Freisetzung (100 % Freisetzung in einer kurzen Zeitspanne in einem geeigneten Auflösungsmedium) oder Profile einer modifizierten Freisetzung (verlängerten Freisetzung oder verzögerten Freisetzung) liefern. Dieses Verfahren zur Herstellung von festen Dosierungsformen, die den Arginyl-Ladungsneutralisationskomplex von (E)-&agr;-[2-n-Butyl-1-[(4-carboxyphenyl)-methyl]-1H-imidazol-5-yl]methylen-2-thiophenpropionsäure enthalten, umfasst die In-situ-Bildung eines stabilen Ladungsneutralisationskomplexes während der Feuchtgranulierung, wobei diese Bildung gegebenenfalls durch einen Exzipienten erleichtert und stabilisiert wird. Die vollständige Ladungsneutralisationskomplexbildung erfolgt in etwa 2 Minuten bis 1 Stunde, vorzugsweise in etwa 2–10 Minuten.

Zur Herstellung von Granulat, das (E)-&agr;-[2-n-Butyl-1-[(4-carboxyphenyl)-methyl]-1H-imidazol-5-yl]methylen-2-thiophenpropionsäure in ihrem Arginin-Ladungsneutralisationskomplex enthält, werden die wasserfreie Form der Verbindung und L-Arginin mit oder ohne pharmazeutisch verträgliche Träger, wie Füllstoffe, Verdünnungsmittel, Sprengmittel und Bindemittel, gut gemischt, mit Wasser granuliert und auf einen vorbestimmten Wassergehalt (Trocknungsverlust) getrocknet. Gemäß der vorliegenden Erfindung sollte Arginin von etwa 1 % bis etwa dem zweifachen Gewicht von Eprosartan vorhanden sein. Jede Kombination von pharmazeutisch verträglichen Trägern, z. B. Verdünnungsmitteln, Füllstoffen, Bindemitteln und Sprengmitteln, in den gewünschten Anteilen kann gemäß dem erfindungsgemäßen Feuchtgranulierungsverfahren verwendet werden. Die in der pharmazeutischen Industrie im Allgemeinen verwendeten Träger sind in der Literatur gut beschrieben [Bezugnahme auf das Handbook of Pharmaceutical Carriers, A. Wade und P. J. Weller (Herausgeber), American Pharmaceutical Association (1994)]. Pharmazeutisch verträgliche Füllstoffe und Verdünnungsmittel schließen ein, aber sind nicht beschränkt auf, die folgenden: Lactose (sowohl wasserhaltige als auch wasserfreie), Stärke [unmodifizierte (Maisstärke) oder modifizierte (z. B. Starch 1500, erhältlich von Colorcon)], Mannit, Sorbit, Cellulose, anorganische Sulfate und Phosphate. Sprengmittel schließen ein, aber sind nicht beschränkt auf, die folgenden: Natriumstärkeglycolat, Carmellose-Natrium und vernetztes Polyvinylpyrrolidon; und Bindemittel schließen ein, aber sind nicht beschränkt auf, die folgenden: Gelatine, Maisstärke, modifizierte Stärke (Starch 1551, vorgelatinierte Stärke), Hydroxypropylmethylcellulose (HPMC) und Hydroxypropylcellulose (HPC), Natriumcarboxymethylcellulose. Beispiele von Trägern, die für Anwendungen mit modifizierter Freisetzung geeignet sind, schließen ein, aber sind nicht beschränkt auf, die folgenden: HPMCs mit hohem Molekulargewicht, als Eudragite bekannte Polymethacrylatpolymere, Polyethylenoxid, Polyox® (Union Carbide Corporation), modifizierte Ethylcellulose, Surelease® (Colorcon), vernetzte Acrylsäurepolymere, Carbopol® (BF Goodrich Specialty Chemicals) und wachsartige Stoffe, wie Glycerinbehenat (Compritol®), Glycerinpalmitostearat (Precirol®) und Gelucire® (alle von Gattefosse SA, Frankreich) und Carnaubawachs.

Vorzugsweise sind die pharmazeutisch verträglichen Träger, die als Bindemittel, Verdünnungsmittel und Füllstoffe während des erfindungsgemäßen Feuchtgranulierungsverfahrens verwendet werden, Lactose, Mannit, Sorbit, Stärke (Maisstärke, lösliche Stärke oder Starch 1551), Gelatine, Xanthan, Natriumalginat, Povidon (PVP) und mikrokristalline oder pulverisierte Cellulose, wobei jeweils eines von ihnen als Vermittler bei der Bildung eines stabilen Arginyl-Ladungsneutralisationskomplexes von Eprosartan wirken kann. Stärker bevorzugt sind die Träger Lactose, Starch 1551, Cellulose und Povidon (PVP). Am meisten bevorzugt sind die Träger Lactose, Cellulose und Starch 1551.

Vorzugsweise sind die im Feuchtgranulierungsverfahren verwendeten Träger in 0–70 % auf einer Gewicht/Gewicht-Basis in Abhängigkeit von der benötigten Einzeldosisstärke von Eprosartan vorhanden. Am meisten bevorzugt können die Träger bis herab zu 0–7 % auf einer Gewicht/Gewicht-Basis zum Herstellen von Granulierungen mit einer hohen Arzneistoffbeladung vorliegen.

Das erfindungsgemäße Verfahren zur Herstellung der festen Dosierungsformen kann unter Verwendung eines Planetenmischers, eines V-Mischers, eines Granulators mit hoher Scherung, eines Wirbelschichtgranulators oder einer Tablettiermaschine durchgeführt werden. Gegebenenfalls kann die wasserfreie Form des Arginyl-Ladungsneutralisationskomplexes von (E)-&agr;-[2-n-Butyl-1-[(4-carboxyphenyl)-methyl]-1H-imidazol-5-yl]methylen-2-thiophenpropionsäure zuerst mit einem geeigneten Exzipienten unter Verwendung einer herkömmlichen Granulieranlage granuliert werden, wobei der Exzipient den Ladungsneutralisationskomplex, welcher in etwa 2–10 Minuten gebildet wird (Zeitdauer für eine Granulierung mit hoher Scherung), stabilisiert. Gegebenenfalls kann das Trocknen der Granulierung durch die Verwendung von weniger Wasser im Granulierungsschritt vermieden werden, und die so hergestellte Granulierung ist zur Herstellung der direkt gepressten Dosierungsformen mit unmittelbarer oder modifizierter Freisetzung geeignet. Die Feucht- und Trockengranulierungen können in Hartgelatinekapseln gefüllt oder in Tabletten gepresst werden. Gegebenenfalls können die Tablettenkerne mit unmittelbarer Freisetzung mit einer Membran eines Polymers, die eine Wirkung der verzögerten oder verlängerten Freisetzung vermittelt, überzogen werden. Beispielsweise können die Kapseln oder Tabletten mit einer Reihe von Polymeren mit verlängerter/modifizierter Freisetzung oder von magensaftresistenten Polymeren zur Herstellung von Dosierungsformen mit gezielter Freisetzung überzogen werden.

So stellt die vorliegende Erfindung ein Arzneimittel, welches den Arginyl-Ladungsneutralisationskomplex von (E)-&agr;-[2-n-Butyl-1-[(4-carboxyphenyl)-methyl]-1H-imidazol-5-yl]methylen-2-thiophenpropionsäure und einen pharmazeutisch verträglichen Träger umfasst, zur Verfügung. Das Arzneimittel ist zur oralen Verabreichung angepasst. Das Mittel wird als Einheitsdosis-Arzneimittel dargereicht, das von etwa 50 mg bis etwa 1,0 g des Arginyl-Ladungsneutralisationskomplexes von (E)-&agr;-[2-n-Butyl-1-[(4-carboxyphenyl)-methyl]-1H-imidazol-5-yl]methylen-2-thiophenpropionsäure, bevorzugt von etwa 200 bis etwa 400 mg, enthält. Solch ein Mittel wird in der Regel 1- bis 4-mal täglich, bevorzugt 1- bis 2-mal täglich, genommen. Die bevorzugten Einheitsdosierungsformen schließen Tabletten oder Kapseln ein. Die erfindungsgemäßen Zusammensetzungen können mit herkömmlichen Verfahren des Zusatzes, wie Mischen, Füllen und Pressen, formuliert werden. Geeignete pharmazeutisch verträgliche Träger zur Verwendung in dieser Erfindung schließen Verdünnungsmittel, Füllstoffe, Bindemittel und Sprengmittel ein.

Der Arginyl-Ladungsneutralisationskomplex von (E)-&agr;-[2-n-Butyl-1-[(4-carboxyphenyl)-methyl]-1H-imidazol-5-yl]methylen-2-thiophenpropionsäure kann mit anderen pharmazeutischen Wirkstoffen, z. B. in physikalischer Verbindung oder durch sequenzielle Verabreichung, mitverabreicht werden. Günstig werden die erfindungsgemäße Verbindung und der andere Wirkstoff in einem Arzneimittel formuliert. Daher betrifft diese Erfindung auch Arzneimttel, die den Arginyl-Ladungsneutralisationskomplex von (E)-&agr;-[2-n-Butyl-1-[(4-carboxyphenyl)-methyl]-1H-imidazol-5-yl]methylen-2-thiophenpropionsäure, einen pharmazeutisch verträglichen Träger und einen zweiten pharmazeutischen Wirkstoff, ausgewählt aus einem Diuretikum, einem Calciumkanalblocker, einem &bgr;-Adrenozeptorblocker, einem Renininhibitor und einem Inhibitor des Angiotensin-Konversions-Enzyms, umfassen. Beispiele von Verbindungen, welche in Arzneimitteln in Kombination mit dem Arginyl-Ladungsneutralisationskomplex von (E)-&agr;-[2-n-Butyl-1-[(4-carboxyphenyl)-methyl]-1H-imidazol-5-yl]methylen-2-thiophenpropionsäure enthalten sein können, sind Diuretika, insbesondere ein Thiaziddiuretikum, wie Hydrochlorothiazid, oder ein Schleifendiuretikum, wie Furosemid, Calciumkanalblocker, insbesondere Dihydropyridin-Antagonisten, wie Nifedipin, &bgr;-Adrenozeptorblocker, wie Propranolol, Renininhibitoren, wie Enalkinen, und Inhibitoren des Angiotensin-Konversions-Enzyms, wie Captopril oder Enalapril. Vorzugsweise enthält das Arzneimittel 200–400 mg des Arginyl-Ladungsneutralisationskomplexes von (E)-&agr;-[2-n-Butyl-1-[(4-carboxyphenyl)-methyl]-1H-imidazol-5-yl]methylen-2-thiophenpropionsäure in Kombination mit 6,25–25 mg Hydrochlorothiazid.

Keine unzulässigen toxikologischen Wirkungen werden erwartet, wenn der Arginyl-Ladungsneutralisationskomplex von (E)-&agr;-[2-n-Butyl-1-[(4-carboxyphenyl)-methyl]-1H-imidazol-5-yl]methylen-2-thiophenpropionsäure gemäß der vorliegenden Erfindung verabreicht wird.

Der Arginyl-Ladungsneutralisationskomplex von (E)-&agr;-[2-n-Butyl-1-[(4-carboxyphenyl)-methyl]-1H-imidazol-5-yl]methylen-2-thiophenpropionsäure ist zur Behandlung von Erkrankungen, bei denen das Blockieren des Angiotensin-II-Rezeptors günstig wäre, verwendbar. Vorzugsweise wird diese Verbindung allein oder in Kombination mit dem zweiten pharmazeutischen Wirkstoff bei der Behandlung von Hypertonie, Stauungsinsuffizienz und Nierenversagen verwendet. Außerdem ist der Arginyl-Ladungsneutralisationskomplex von (E)-&agr;-[2-n-Butyl-1-[(4-carboxyphenyl)-methyl]-1H-imidazol-5-yl]methylen-2-thiophenpropionsäure von Nutzen bei der Behandlung von linksventrikulärer Hypertrophieregression, diabetischer Nephropathie, diabetischer Retinopathie, Makuladegeneration, hämorrhagischem Schlaganfall, bei der primären und sekundären Vorbeugung von Infarkt, bei der Vorbeugung von Atheromentwicklung und dem Rückgang von Atherom, bei der Vorbeugung von Restinosis nach Angioplastie oder Bypass-Operation, bei der Verbesserung der kognitiven Funktion, bei Angina, Glaukom und ZNS-Erkrankungen, wie Angstgefühlen.

Die folgenden Beispiele sind veranschaulichend für die vorliegende Erfindung.

In den nachstehenden Beispielen 1–13 bedeutet der Begriff „innere" die Bestandteile, welche granuliert werden, und der Begriff „äußere" bedeutet die Bestandteile, welche mit der Granulierung gemischt werden.

Beispiele Beispiele 1–2 Herstellung und Formulierung des Arginyl-Ladungsneutralisationskomplexes von (E)-&agr;-[2-n-Butyl-1-[(4-carboxyphenyl)-methyl]-1H-imidazol-5-yl]methylen-2-thiophenpropionsäure

  • * (E)-&agr;-[2-n-Butyl-1-[(4-carboxyphenyl)-methyl]-1H-imidazol-5-yl]methylen-2-thiophenpropionsäure-monomethansulfonat, wasserfreie Form
  • ** (E)-&agr;-[2-n-Butyl-1-[(4-carboxyphenyl)-methyl]-1H-imidazol-5-yl]methylen-2-thiophenpropionsäure (Zwitterion)
  • *** Zusammensetzung berücksichtigt nicht die Bildung des Ladungsneutralisationskomplexes während der Granulierung.

Die vorstehende Tabelle II fasst die Mengen der Verbindung A und der Träger auf einer Gewicht/Gewicht-Basis zusammen, die in den Formulierungen, die in den nachstehenden Beispielen 1 und 2 genau beschrieben werden, verwendet werden.

Beispiel 1

Ein Collette-Granulator mit hoher Scherung wird mit der wasserfreien Form von (E)-&agr;-[2-n-Butyl-1-[(4-carboxyphenyl)-methyl]-1H-imidazol-5-yl]methylen-2-thiophenpropionsäure-monomethansulfonat und L-Arginin gefüllt und über 10 min durch Zusetzen von Wasser (zugegeben in Teilen) bei niedriger Geschwindigkeit und niedriger Hackereinstellung granuliert, gefolgt von Mischen über 2 Minuten bei hoher Geschwindigkeit und hoher Hackereinstellung. Das Granulat wird dann durch ein geeignetes Sieb gedrückt und bis zu einem LOD-Wert von 1,5 bis 3,0 % getrocknet. Das getrocknete Granulat wird gemahlen oder gesiebt. Es hat sich gezeigt, dass das gesiebte Granulat den Arginyl-Ladungsneutralisationskomplex enthält. Das gesiebte Granulat wird entweder in Hartgelatinekapseln mit oder ohne Vermischen zusammengemischter äußerer Bestandteile gefüllt oder in Tabletten gepresst. Es hat sich gezeigt, dass die Tabletten und die Kapselinhalte den Arzneistoff als Arginyl-Ladungsneutralisationskomplex enthalten.

Beispiel 2

Die wasserfreie Form von (E)-&agr;-[2-n-Butyl-1-[(4-carboxyphenyl)-methyl]-1H-imidazol-5-yl]methylen-2-thiophenpropionsäure (Zwitterion) und L-Arginin werden mit einem Mörser und Pistill durch Zusetzen von Wasser (zugegeben in Teilen) und ständiges Mischen bis zum Erhalten einer geeigneten feuchten Masse gemischt und granuliert. Das Granulat wird anschließend durch ein passendes Sieb gedrückt und bis zu einem LOD-Wert von 1,5 bis 3,0 % getrocknet. Das getrocknete Granulat wird gemahlen oder gesiebt. Es hat sich gezeigt, dass das gesiebte Granulat den Arginyl-Ladungsneutralisationskomplex enthält.

Beispiele 3–7 Herstellung und Formulierung des Arginyl-Ladungsneutralisationskomplexes von (E)-&agr;-[2-n-Butyl-1-[(4-carboxyphenyl)-methyl]-1H-imidazol-5-yl]methylen-2-thiophenpropionsäure

  • * (E)-&agr;-[2-n-Butyl-1-[(4-carboxyphenyl)-methyl]-1H-imidazol-5-yl]methylen-2-thiophenpropionsäure-monomethansulfonat, wasserfreie Form
  • ** Zusammensetzung berücksichtigt nicht die Bildung des Ladungsneutralisationskomplexes während der Granulierung.

Das Verhältnis 1:1 (w/w) von Eprosartan zu Arginin entspricht etwa einem Verhältnis von 1:3 auf Molbasis.

Die vorstehende Tabelle III fasst die Mengen der Verbindung A und der Träger auf einer Gewicht/Gewicht-Basis zusammen, die in den Formulierungen, die in den nachstehenden Beispielen 3–8 genau beschrieben werden, verwendet werden.

Beispiel 3

Die wasserfreie Form von (E)-&agr;-[2-n-Butyl-1-[(4-carboxyphenyl)-methyl]-1H-imidazol-5-yl]methylen-2-thiophenpropionsäure-monomethansulfonsäuresalz und L-Arginin werden mit einem Mörser und Pistill durch Zusetzen von Wasser (zugegeben in Teilen) und ständiges Mischen bis zum Erhalten einer geeigneten feuchten Masse gemischt und granuliert. Das Granulat wird anschließend durch ein passendes Sieb gedrückt und bis zu einem LOD-Wert von 1,5 bis 3,0 % getrocknet. Das getrocknete Granulat wird gemahlen oder gesiebt. Das gesiebte Granulat wurde so in Hartgelatinekapseln gefüllt, dass ein Dosisäquivalent von 200 mg Eprosartan pro Kapsel enthalten war. Die Auflösung in vitro wurde unter Verwendung entweder eines USP-Paddelgerätes bei 100 rpm oder eines Durchflussauflösungsgerätes bei einer Durchflussgeschwindigkeit von 8 ml/min unter Verwendung von 0,05 M Phosphatpuffer entweder mit pH-Wert 4 oder pH-Wert 5 durchgeführt. Die Ergebnisse der Auflösung sind in 8 zusammengefasst. Eine Vergleichsstudie der Bioverfügbarkeit bei Hunden zeigte eine erhöhte Bioverfügbarkeit der Eprosartan-Triarginyl-Formulierung bei intraduodenaler Verabreichung im Vergleich zu der intraduodenalen oder peroralen Verabreichung des Mesylatsalzes.

Beispiele 4–6

Entweder wurde ein Wirbelschichttrockner Strea-1, Niro-Aeromatic, oder ein Wirbelschichtgranulator Glatt 5/9 verwendet. Die Verarbeitungsbedingungen sind: Sieben des Arzneistoffs und des Arginins durch ein Sieb von 20 mesh. Füllen der Trommel des Wirbelschichttrockners/-granulators mit dem Arzneistoff, Arginin und weiteren inneren Granulierungsträgern. Sprühen des Wassers, Regeln der geeigneten Fluidisierungsgeschwindigkeit. Nach Abschluss des Wasserzusatzes Trocknen des Granulats bis zu einem Endfeuchtigkeitsgehalt von 1,5 bis 3 %. Drücken des Granulats durch ein geeignetes Sieb, Mischen der äußeren Bestandteile und Pressen auf einer Rotationstablettenpresse unter Verwendung passender Stempel. Die Tabletten wurden unter Verwendung eines Beschichters Vector mini-hi überzogen. Die Verarbeitungsbedingungen waren: Trommelgeschwindigkeit 20 rpm Zerstäubungsdruck 1,1 bar Sprühgeschwindigkeit 3 ml/min Zulufttemperatur 70 °C Ablufttemperatur 40 °C Sprühlösung 10 % w/v Opadry Clear oder

20 % w/v Sureteric oder

20 % w/v Eudragit L30D
Anzahl der Spritzpistolen 1

Die Dragiertrommel wurde mit Tablettenkernen gefüllt, die Schicht wurde 10 Minuten vorgewärmt und durch Versprühen der Überzugslösung überzogen. Die überzogenen Tabletten wurden nach Beendigung des Beschichtens 2 Minuten trommelgetrocknet. Die typischen Auflösungsprofile haben einen ausreichenden magensaftresistenten Schutz in simulierten Magenflüssigkeiten (pH-Wert 1,2 und pH-Wert 2,0) über zwei Stunden und eine vollständige Freisetzung in 0,05 M Phosphatpuffer mit pH-Wert 5,0 in 30 Minuten gezeigt.

Beispiel 7

Ein Collette-Granulator mit hoher Scherung wird mit der wasserfreien Form von (E)-&agr;-[2-n-Butyl-1-[(4-carboxyphenyl)-methyl]-1H-imidazol-5-yl]methylen-2-thiophenpropionsäure-monomethansulfonat und L-Arginin und Avicel PH 102 gefüllt und durch langsames Zusetzen von Wasser bei einer Einstellung der Lauf- und Hackerschaufeln auf hohe Geschwindigkeit bis zum Formen einer mittelgranulierten Masse granuliert. Das Granulat wird dann durch ein geeignetes Sieb gedrückt und bis zu einem LOD-Wert von 0,5 bis 3,0 % getrocknet. Das getrocknete Granulat wird gemahlen oder gesiebt. Es hat sich gezeigt, dass das gesiebte Granulat den Arzneistoff als Arginyl-Ladungsneutralisationskomplex von Eprosartan enthält. Das gesiebte Granulat wird in Tabletten gepresst. Die Tablettenkerne werden anschließend mit Opadry Clear versiegelt und mit Sureteric magensaftresistent überzogen. Die Prüfung der Auflösung wurde durch Verwendung des USP-Auflösungstestes für magensaftresistent überzogene Tabletten durchgeführt. Das typische Auflösungsprofil zeigte einen ausreichenden magensaftresistenten Schutz in simulierter Magenflüssigkeit über zwei Stunden und eine vollständige Freisetzung in simulierter Darmflüssigkeit in 30 Minuten.

Beispiele 8–13

Herstellung und Formulierung des Arginyl-Ladungsneutralisationskomplexes von (E)-&agr;-[2-n-Butyl-1-[(4-carboxyphenyl)-methyl]-1H-imidazol-5-yl]methylen-2-thiophenpropionsäure

  • * (E)-&agr;-[2-n-Butyl-1-[(4-carboxyphenyl)-methyl]-1H-imidazol-5-yl]methylen-2-thiophenpropionsäure (Zwitterion), wasserfreie Form
  • ** Zusammensetzung berücksichtigt nicht die Bildung des Ladungsneutralisationskomplexes während der Granulierung.

Ein Verhältnis von 53,55/43,95 (w/w) von Eprosartan (Zwitterion) zu Arginin entspricht einem Molverhältnis von 1:3.

Die vorstehende Tabelle IV fasst die Mengen der Verbindung A und der Träger auf einer Gewicht/Gewicht-Basis zusammen, die in den Formulierungen, die in den nachstehenden Beispielen 8–13 genau beschrieben werden, verwendet werden.

Ein Key-Granulator mit hoher Scherung wird mit der wasserfreien Form von (E)-&agr;-[2-n-Butyl-1-[(4-carboxyphenyl)-methyl]-1H-imidazol-5-yl]methylen-2-thiophenpropionsäure (Zwitterion) und L-Arginin und Avicel PH102 (in den Beispielen 12 und 13) gefüllt und durch langsames Zusetzen von Wasser bei einer Einstellung der Lauf- und Hackerschaufeln auf hohe Geschwindigkeit bis zum Formen einer mittelgranulierten Masse granuliert. Das Granulat wird dann durch ein geeignetes Sieb gedrückt und bis zu einem LOD-Wert von 0,5 bis 3,0 % getrocknet. Das getrocknete Granulat wird gemahlen oder gesiebt. Es hat sich gezeigt, dass das gesiebte Granulat den Arginyl-Ladungsneutralisationskomplex enthält. Das gesiebte Granulat wird in Tabletten gepresst.


Anspruch[de]
Verbindung, die der Arginyl-Ladungsneutralisationskomplex von (E)-&agr;-[2-n-Butyl-1-[(4-carboxyphenyl)-methyl]-1H-imidazol-5-yl]methylen-2-thiophenpropionsäure ist. Verfahren zur Herstellung der Verbindung nach Anspruch 1, umfassend Mischen von (E)-&agr;-[2-n-Butyl-1-[(4-carboxyphenyl)-methyl]-1H-imidazol-5-yl]methylen-2-thiophenpropionsäure oder seines Methansulfonatsalzes mit L-Arginin in der Gegenwart von Wasser. Verfahren nach Anspruch 2, wobei (E)-&agr;-[2-n-Butyl-1-[(4-carboxyphenyl)-methyl]-1H-imidazol-5-yl]methylen-2-thiophenpropionsäure oder sein Methansulfonatsalz und L-Arginin in einem Molverhältnis von 1:1 bis 1:5 gemischt werden. Verfahren nach Anspruch 3, wobei (E)-&agr;-[2-n-Butyl-1-[(4-carboxyphenyl)-methyl]-1H-imidazol-5-yl]methylen-2-thiophenpropionsäure oder sein Methansulfonatsalz und L-Arginin in einem Molverhältnis von 1:1 bis 1:3 gemischt werden. Arzneimittel, umfassend die Verbindung nach Anspruch 1 und einen pharmazeutisch verträglichen Träger. Verfahren zur Herstellung des Arzneimittels nach Anspruch 5, umfassend:

(i) Mischen von (E)-&agr;-[2-n-Butyl-1-[(4-carboxyphenyl)-methyl]-1H-imidazol-5-yl]methylen-2-thiophenpropionsäure oder seines Methansulfonats und L-Arginin mit einem oder mehreren pharmazeutisch verträglichen Trägern;

(ii) Granulieren des Gemisches mit Wasser; und

(iii) Trocknen der Granulierung auf einen vorbestimmten Wassergehalt.
Verfahren zur Herstellung einer festen Verabreichungsform, die die Verbindung nach Anspruch 1 enthält, umfassend:

(i) Herstellen von Granulat, das den Arginyl-Ladungsneutralisationskomplex von (E)-&agr;-[2-n-Butyl-1-[(4-carboxyphenyl)-methyl]-1H-imidazol-5-yl]methylen-2-thiophenpropionsäure enthält; und

(ii) Mischen des Granulats mit anderen pharmazeutisch verträglichen Trägern, zum Füllen in eine Kapsel oder zum Pressen in eine Tablette.
Arzneimittel, umfassend die Verbindung nach Anspruch 1, einen pharmazeutisch verträglichen Träger und einen zweiten pharmazeutischen Wirkstoff, ausgewählt aus einem Diuretikum, einem Calciumkanalblocker, einem &bgr;-Adrenoceptorblocker, einem Renininhibitor und einem Inhibitor des Angiotensin-Konversions-Enzyms. Arzneimittel nach Anspruch 8, wobei das Diuretikum Hydrochlorthiazid ist, das Schleifendiuretikum Furosemid ist, der Calciumkanalblocker Nifedipin ist, der &bgr;-Adrenoceptorblocker Propranolol ist, der Inhibitor des Angiotensin-Konversions-Enzyms Captopril oder Enalapril ist und der Renininhibitor Enalkinen ist. Verbindung nach Anspruch 1 zur Verwendung als Medikament. Verwendung einer Verbindung nach Anspruch 1 zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung von Erkrankungen, bei denen das Blockieren des Angiotensin II-Rezeptors indiziert ist. Verwendung einer Verbindung nach Anspruch 1 zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung von Hypertonie. Verwendung einer Verbindung nach Anspruch 1 zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung von Stauungsinsuffizienz. Verwendung einer Verbindung nach Anspruch 1 zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung von Nierenversagen. Verwendung einer Verbindung nach Anspruch 1 und eines zweiten pharmazeutischen Wirkstoffs, wie in Anspruch 8 oder 9 definiert, zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung von Hypertonie. Arzneimittel, umfassend (E)-&agr;-[2-n-Butyl-1-[(4-carboxyphenyl)-methyl]-1H-imidazol-5-yl]methylen-2-thiophenpropionsäure oder sein Methansulfonatsalz, ein Mittel zur Ladungsneutralisationskomplexierung, das Arginin, Lysin oder Ornithin ist, und einen pharmazeutisch verträglichen Träger. Arzneimittel nach Anspruch 16, wobei (E)-&agr;-[2-n-Butyl-1-[(4-carboxyphenyl)-methyl]-1H-imidazol-5-yl]methylen-2-thiophenpropionsäure oder sein Methansulfonatsalz und L-Arginin in einem Molverhältnis von 1:1 bis 1:5 vorliegen. Arzneimittel nach Anspruch 16, wobei (E)-&agr;-[2-n-Butyl-1-[(4-carboxyphenyl)-methyl]-1H-imidazol-5-yl]methylen-2-thiophenpropionsäure oder sein Methansulfonatsalz und L-Arginin in einem Molverhältnis von 1:1 bis 1:3 vorliegen.






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